PL247444B1 - Method of producing a hydrogel drug carrier and a PET radiotracer and a radiopharmaceutical composition containing such a carrier - Google Patents
Method of producing a hydrogel drug carrier and a PET radiotracer and a radiopharmaceutical composition containing such a carrier Download PDFInfo
- Publication number
- PL247444B1 PL247444B1 PL444574A PL44457423A PL247444B1 PL 247444 B1 PL247444 B1 PL 247444B1 PL 444574 A PL444574 A PL 444574A PL 44457423 A PL44457423 A PL 44457423A PL 247444 B1 PL247444 B1 PL 247444B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogel particles
- particles
- gaooh
- radiopharmaceutical composition
- gallium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G15/00—Compounds of gallium, indium or thallium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Niniejsze zgłoszenie dotyczy sposobu wytwarzania cząstek hydrożelowych do inkorporacji leków przeciwnowotworowych oraz związku nieorganicznego zawierającego radioizotop emitujący promieniowanie beta plus, sposobu wytwarzania nanoprętów wodorotlenku tlenku galu GaOOH w cząstkach hydrożelowych, a także kompozycji radiofarmaceutycznej zawierającej cząstki hydrożelowe jako nośnik i radioaktywny izotop galu oraz korzystnie lek przeciwnowotworowy.The present application relates to a method of producing hydrogel particles for incorporating anticancer drugs and an inorganic compound containing a beta plus emitting radioisotope, a method of producing nanorods of gallium oxide hydroxide GaOOH in hydrogel particles, and a radiopharmaceutical composition containing hydrogel particles as a carrier and a radioactive gallium isotope and preferably an anticancer drug.
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek hydrożelowych zdolnych do inkorporacji leków, zwłaszcza leków przeciwnowotworowych takich jak doksorubicyna oraz związku nieorganicznego zawierającego radioizotop emitujący promieniowanie beta plus. Cząstki hydrożelowe transportują lek w organizmie, podczas gdy obecność radioizotopu umożliwia monitorowanie dystrubucji leku w organizmie z wykorzystaniem tomografii PET. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja radiofarmaceutyczna zawierająca taki nośnik do zastosowania w metodach diagnostycznych oraz jako lek.The subject of the present invention is a method of producing hydrogel particles capable of incorporating drugs, especially anticancer drugs such as doxorubicin and an inorganic compound containing a beta plus emitting radioisotope. The hydrogel particles transport the drug in the body, while the presence of the radioisotope enables monitoring of the drug distribution in the body using PET tomography. The subject of the invention is also a radiopharmaceutical composition containing such a carrier for use in diagnostic methods and as a drug.
Nowotwory są wciąż jednymi z najpowszechniejszych chorób cywilizacyjnych. W Polsce liczba zachorowań na nowotwory złośliwe wzrosła dwukrotnie w ciągu ostatnich trzydziestu lat [U. Wojciechowska; J. Didkowska; Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie - Państwowy Instytut Badawczy, http://onkologia.org.pl/raporty/]. Tym mianem określa się schorzenia polegające na nieprawidłowym i niekontrolowanym podziale komórek organizmu, połączonym z zaburzeniem różnicowania się powstających komórek. Mogą być one spowodowane zarówno czynnikami zewnętrznymi, jak i wewnętrznymi począwszy od niewłaściwej diety, przez odziedziczone mutacje, promieniowanie, po palenie tytoniu. Niestety, zazwyczaj zmiany nowotworowe wykrywane są dopiero w późnym stopniu zaawansowania, co sprawia, że terapia w wielu przypadkach jest bardzo trudna, długotrwała, a często nawet niemożliwa [O. Tacar; P. Sriamornsak; C. R. Dass. (2012). Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems . Journal of Pharmacy and Pharmacology, 65, 157-170].Cancers are still one of the most common diseases of civilization. In Poland, the number of malignant tumors has doubled over the last thirty years [U. Wojciechowska; J. Didkowska; Cancer incidence and deaths in Poland. National Cancer Registry, Maria Skłodowska-Curie National Institute of Oncology - National Research Institute, http://onkologia.org.pl/raporty/]. This term refers to diseases consisting of abnormal and uncontrolled division of the body's cells, combined with a disorder of differentiation of the cells that are formed. They can be caused by both external and internal factors, starting from an improper diet, through inherited mutations, radiation, to smoking. Unfortunately, neoplastic changes are usually detected only at a late stage of advancement, which makes therapy in many cases very difficult, long-term, and often even impossible [O. Tacar; P. Sriamornsak; C. R. Dass. (2012). Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 65, 157-170].
Najczęściej stosowaną metodą terapii przeciwnowotworowej jest chemioterapia, której zadaniem jest zniszczenie komórek rakowych. Wykorzystuje się w tym celu głównie grupę leków zwanych lekami cytostatycznymi lub cytostatykami.The most commonly used method of anticancer therapy is chemotherapy, which is designed to destroy cancer cells. This is mainly achieved by using a group of drugs called cytostatic drugs or cytostatics.
W terapii nowotworów zwykle stosuje się kilka rodzajów cytostatyków, żeby maksymalnie zwiększyć skuteczność kuracji.In cancer therapy, several types of cytostatic drugs are usually used to maximize the effectiveness of the treatment.
Leki cytostatyczne można klasyfikować, biorąc pod uwagę różne czynniki, m.in. ich skład chemiczny oraz pełnione funkcje. Dla przykładu, leki alkilujące modyfikują zasady azotowe DNA przy pomocy podstawników alkilowych (grup metylowych bądź etylowych), co skutkuje zahamowaniem procesów replikacji i transkrypcji. Antymetabolity zaburzają syntezę DNA oraz RNA, zajmując miejsce normalnych elementów składowych niezbędnych do replikacji oraz translacji. Uniemożliwiają tym samym poprawny przebieg cyklu komórkowego. Inhibitory topoizomerazy zmniejszają aktywność enzymów potrzebnych do dalszej replikacji DNA. Działanie antracyklin polega na interkalowaniu DNA oraz zakłócaniu jego metabolizmu, a także zaburzeniu wytwarzania RNA [I. Mitrus; S. Szala. (2009). Chemioterapia - główne przyczyny niepowodzeń. Nowotwory, Journal of Oncology, 59, 368-376].Cytostatic drugs can be classified based on various factors, including their chemical composition and functions. For example, alkylating drugs modify DNA nitrogen bases using alkyl substituents (methyl or ethyl groups), which results in inhibition of replication and transcription processes. Antimetabolites disrupt DNA and RNA synthesis, taking the place of normal components necessary for replication and translation. In this way, they prevent the cell cycle from proceeding properly. Topoisomerase inhibitors reduce the activity of enzymes necessary for further DNA replication. Anthracyclines act by intercalating DNA and disrupting its metabolism, as well as disrupting RNA production [I. Mitrus; S. Szala. (2009). Chemotherapy - the main causes of failure. Cancers, Journal of Oncology, 59, 368-376].
Antracykliny są grupą antybiotyków znajdującą zastosowanie w leczeniu nowotworów od niemal 50 lat. Zostały odkryte w 1967 roku we Włoszech przez Federico Arcamone, któremu udało się wyizolować doksorubicynę z bakterii Streptomyces peuceticus [F. Arcamone; G. Franceschi; S. Penco; et al.; (1969). Adriamycin (14-hydroxydaunomycin), a novel antitumor antibiotic. Tetrahedron Letters, 13, 1007-1010]. Są to wielofunkcyjne pochodne antrachinonu. Do najczęściej stosowanych antracyklin zalicza się doksorubicynę, daunorubicynę, epirubicynę, idarubicynę oraz mitoksantron. Liczne badania kliniczne wykazały ich wysoką skuteczność terapeutyczną, dzięki czemu jest to jedna z najczęściej wykorzystywanych w onkologii grup leków [E. Bręborowicz; P. Bręborowicz; M. Litwiniuk; P. Tomczak. (2007). Kardiomiopatia po leczeniu antracyklinami jako istotny problem diagnostyczny i terapeutyczny w praktyce lekarza onkologa. Współczesna Onkologia, 11, 204-209.]. Stosowane są w leczeniu guzów litych - m.in. raka piersi, jajnika, pęcherza moczowego i żołądka oraz nowotworów szpiku [G. Minotti; P. Menna; E. Salvatorelli; G. Cairo; L. Gianni; (2004) Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacological Reviews, 56:185-229].Anthracyclines are a group of antibiotics that have been used in cancer treatment for almost 50 years. They were discovered in 1967 in Italy by Federico Arcamone, who managed to isolate doxorubicin from the bacteria Streptomyces peuceticus [F. Arcamone; G. Franceschi; S. Penco; et al.; (1969). Adriamycin (14-hydroxydaunomycin), a novel antitumor antibiotic. Tetrahedron Letters, 13, 1007-1010]. They are multifunctional anthraquinone derivatives. The most commonly used anthracyclines include doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, and mitoxantrone. Numerous clinical studies have shown their high therapeutic efficacy, making it one of the most commonly used groups of drugs in oncology [E. Bręborowicz; P. Bręborowicz; M. Litwiniuk; P. Tomczak. (2007). Cardiomyopathy after anthracycline treatment as a significant diagnostic and therapeutic problem in oncological practice. Contemporary Oncology, 11, 204-209.]. They are used in the treatment of solid tumors - including breast, ovarian, bladder and stomach cancer and bone marrow tumors [G. Minotti; P. Menna; E. Salvatorelli; G. Cairo; L. Gianni; (2004) Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacological Reviews, 56:185-229].
Stosowanie antracyklin w terapii antynowotworowej wiąże się niestety z licznymi działaniami niepożądanymi. Są to bowiem antybiotyki niespecyficzne wobec komórek rakowych i mogą atakować także komórki zdrowe. Do charakterystycznych skutków ubocznych zalicza się m.in. kardiotoksyczność, spadek poziomu hemoglobiny, leukocytów oraz płytek krwi, łysienie, czy niepłodność [I. Głogowska; R. Dubiański; A. Skrzypczyk; T. Pieńkowski. (2010). Rola antracyklin w leczeniu zaawansowanego raka piersi miejsce niepegylowanej doksorubicyny liposomalnej. Via Medica. A8-A17]. U około 70% pacjentów poddanych chemioterapii obserwuje się także wystąpienie nudności oraz wymiotów. Powyższe działania niepożądane wpływają na obniżenie jakości życia pacjentów oraz mogą znacząco zmniejszyć motywację do dalszego leczenia [A. Kawecki; M. Krzakowski (2018); Nudności i wymioty związane z chemioterapią i radioterapią. Via Medica. 2, 159-167].The use of anthracyclines in anticancer therapy is unfortunately associated with numerous side effects. These are antibiotics that are non-specific towards cancer cells and can also attack healthy cells. Characteristic side effects include, among others, cardiotoxicity, decreased hemoglobin, leukocyte and platelet levels, alopecia, or infertility [I. Głogowska; R. Dubiański; A. Skrzypczyk; T. Pieńkowski. (2010). The role of anthracyclines in the treatment of advanced breast cancer instead of non-pegylated liposomal doxorubicin. Via Medica. A8-A17]. Nausea and vomiting are also observed in approximately 70% of patients undergoing chemotherapy. The above side effects reduce the quality of life of patients and can significantly reduce motivation for further treatment [A. Kawecki; M. Krzakowski (2018); Nausea and vomiting associated with chemotherapy and radiotherapy. Via Medica. 2, 159-167].
W przypadku doksorubicyny najbardziej znaczącym efektem ubocznym jest kardiotoksyczność powodująca kardiomiopatię poantracyklinową, definiowaną jako toksyczne polekowe uszkodzenie mięśnia sercowego, występujące po leczeniu antracyklinami. Rozróżnia się trzy typy kardiotoksyczności, w zależności od czasu wystąpienia objawów: odmianę ostrą - pojawiającą się już w trakcie leczenia, przewlekłą - ujawniającą się po maksymalnie 12 miesiącach od przyjęcia ostatniej dawki antybiotyku, oraz przewlekłą opóźnioną, mogącą wystąpić nawet pięć lat po zakończeniu leczenia.In the case of doxorubicin, the most significant side effect is cardiotoxicity causing anthracycline cardiomyopathy, defined as toxic drug-induced damage to the heart muscle occurring after treatment with anthracyclines. There are three types of cardiotoxicity, depending on the time of onset of symptoms: acute - occurring during treatment, chronic - manifesting after a maximum of 12 months from the last dose of antibiotic, and chronic delayed, which can occur up to five years after the end of treatment.
Podaje się różne mechanizmy kardiotoksyczności, z czego najczęstszy zakłada powstawanie wolnych rodników hydroksylowych HO·, które nasilają stres oksydacyjny oraz prowadzą do uszkodzeń i śmierci komórki. Produkowane są one w wyniku oddziaływań doksorubicyny z błoną komórkową poprzez wiązanie z białkami osocza, czego następstwem jest enzymatyczna redukcja doksorubicyny. Ten sam mechanizm czyni doksorubicynę skutecznym lekiem antynowotworowym, przez co wykazuje ona wysoką efektywność w leczeniu różnych rodzajów nowotworów.Various mechanisms of cardiotoxicity are reported, the most common of which assumes the formation of free hydroxyl radicals HO·, which increase oxidative stress and lead to cell damage and death. They are produced as a result of doxorubicin's interactions with the cell membrane by binding to plasma proteins, which results in enzymatic reduction of doxorubicin. The same mechanism makes doxorubicin an effective anticancer drug, which is why it is highly effective in the treatment of various types of cancer.
Zmimalizowanie skutków ubocznych oraz poprawę przeciwnowotworowego działania leków można uzyskać przez opracowanie metody umożliwiającej dostarczenie leku w skutecznym oraz bezpiecznym terapeutycznie stężeniu do komórek guza bez narażania komórek zdrowych. Prowadzone są w tym celu badania nad systemami dostarczania leków (Drug Delivery System, DDS). DDS definiuje się jako sposób umożliwiający wprowadzenie substancji aktywnej do organizmu tak, by maksymalnie zwiększyć efektywność oraz bezpieczeństwo terapii poprzez kontrolę szybkości, czasu oraz miejsca uwolnienia leku [Bruschi, M. L. (2015). Strategies to Modify the Drug Release from Pharmaceutical Systems. Cambridge: Woodhead Publishing; K. Błaszczak-Swiątkiewicz; P. Olszewska; E. Mikiciuk-Olasik (2013). Zastosowanie nanocząstek w leczeniu i diagnostyce nowotworów. NOWOTWORY Journal of Oncology, 63, 320-330].Minimizing side effects and improving the anticancer effects of drugs can be achieved by developing a method that allows for the delivery of a drug in an effective and safe therapeutic concentration to tumor cells without endangering healthy cells. For this purpose, research is being conducted on drug delivery systems (Drug Delivery System, DDS). DDS is defined as a method that allows for the introduction of an active substance into the body in such a way as to maximize the effectiveness and safety of therapy by controlling the speed, time, and location of drug release [Bruschi, M. L. (2015). Strategies to Modify the Drug Release from Pharmaceutical Systems. Cambridge: Woodhead Publishing; K. Błaszczak-Swiątkiewicz; P. Olszewska; E. Mikiciuk-Olasik (2013). Application of nanoparticles in the treatment and diagnosis of cancer. NOWOTWORY Journal of Oncology, 63, 320-330].
Głównym elementem systemów dostarczania leków są odpowiednie nośniki substancji aktywnych. Nośnikami mogą być m.in. cząstki polimerowe, liposomy, micele, dendrymery lub nanorurki węglowe. Unieruchomienie leku na nośnikach może się odbywać z wykorzystaniem procesów fizycznych - np. absorpcji, adsorpcji lub enkapsulacji, bądź chemicznych - poprzez tworzenie wiązań kowalencyjnych, jonowych lub van der Waalsa. Nośnik powinien umożliwiać uwolnienie substancji aktywnej w docelowym miejscu, a także w stężeniu mieszczącym się w zakresie terapeutycznym. Bowiem zbyt niskie stężenie leku nie wywoła oczekiwanego efektu, a zbyt wysokie może być toksyczne.The main element of drug delivery systems are appropriate carriers of active substances. Carriers can be, among others, polymer particles, liposomes, micelles, dendrimers or carbon nanotubes. Immobilization of the drug on carriers can take place using physical processes - e.g. absorption, adsorption or encapsulation, or chemical - by creating covalent, ionic or van der Waals bonds. The carrier should enable the release of the active substance at the target site, as well as in a concentration within the therapeutic range. Too low a concentration of the drug will not produce the expected effect, and too high may be toxic.
Nośnik powinien wyróżniać się specyficznymi cechami, w zależności od tego, w którym obszarze organizmu ma znaleźć zastosowanie. Mowa tu m.in. o odpowiednim rozmiarze transportera, sposobie wiązania z lekiem, hydrofobowości bądź hydrofilowości oraz obecnością właściwych grup funkcyjnych. Istotne jest by sam nośnik nie był toksyczny.The carrier should have specific features, depending on the area of the body in which it is to be used. These include the appropriate size of the carrier, the way it binds to the drug, hydrophobicity or hydrophilicity, and the presence of appropriate functional groups. It is important that the carrier itself is not toxic.
Terapia przeciwnowotworowa z wykorzystaniem koniugatów nanonośnik-lek jest tańsza od klasycznej, a zastosowane farmaceutyki wykazują niższą toksyczność oraz są lepiej tolerowane przez pacjenta [K. Niemirowicz, H. Car (2012) Nanonośniki jako nowoczesne transportery w kontrolowanym dostarczaniu leków. Chemik, 66, 868-881].Anticancer therapy using nanocarrier-drug conjugates is cheaper than the classical one, and the pharmaceuticals used show lower toxicity and are better tolerated by the patient [K. Niemirowicz, H. Car (2012) Nanocarriers as modern transporters in controlled drug delivery. Chemik, 66, 868-881].
Rosnące zapotrzebowanie na nowe, bezpieczniejsze metody terapii przeciwnowotworowej oraz rozwój nowych technologii sprawiły, że prowadzonych jest obecnie wiele badań nad wyborem najefektywniejszych nośników leków. Opłaszczenie cząstek różnymi ligandami, pozwalającymi na utworzenie specyficznych wiązań z receptorami na powierzchni komórek nowotworowych, daje obiecujące możliwości wykorzystania nanonośników w terapii celowanej.The growing demand for new, safer methods of anticancer therapy and the development of new technologies have led to many studies being conducted on the selection of the most effective drug carriers. Coating particles with various ligands, allowing for the creation of specific bonds with receptors on the surface of cancer cells, offers promising possibilities for the use of nanocarriers in targeted therapy.
Cząstki polimerowe to stabilne, koloidalne struktury, dostępne w postaci sfer lub kapsułek. Znalazły szerokie zastosowanie w transporcie leków, przede wszystkim przeciwnowotworowych. Mogą pochodzić zarówno z polimerów syntetycznych, np. poliakrylamidu czy polimetakrylanu metylu), oraz z polimerów naturalnych - np. żelatyny lub albuminy.Polymer particles are stable, colloidal structures, available in the form of spheres or capsules. They have found wide application in the transport of drugs, primarily anticancer drugs. They can come from both synthetic polymers, e.g. polyacrylamide or polymethyl methacrylate), and natural polymers - e.g. gelatin or albumin.
Istnieją różne metody otrzymywania kapsułek polimerowych, np. metoda podwójnej emulsyfikacji oraz polimeryzacji powierzchniowej. Przy użyciu kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej można otrzymać wielofunkcyjne struktury o dokładnie określonej morfologii, kształcie i długości łańcucha. Jest to istotne, albowiem te właściwości mają wpływ na kinetykę oraz na akumulację leku w tkance nowotworowej. Wykazano na przykład, że polimery liniowe dużo łatwiej przechodzą przez nerki, w porównaniu do polimerów rozgałęzionych o tej samej masie cząsteczkowej.There are various methods for obtaining polymer capsules, e.g. double emulsification and surface polymerization. Using controlled radical polymerization, multifunctional structures with precisely defined morphology, shape and chain length can be obtained. This is important because these properties affect the kinetics and accumulation of the drug in cancer tissue. For example, it has been shown that linear polymers pass through the kidneys much more easily, compared to branched polymers of the same molecular weight.
Liczne badania kliniczne prowadzone z wykorzystaniem doksorubicyny potwierdzają, że użycie cząstek polimerowych jako nośników leków przeciwnowotworowych daje lepsze wyniki terapeutyczne niż tradycyjna metoda podawania wolnego leku [K. Kik; F. Lwow; L. Szmigiero (2007) Polimerowe i oligomerowe nośniki doksorubicyny. Polimery w Medycynie, 37, 47-55].Numerous clinical studies conducted with the use of doxorubicin confirm that the use of polymer particles as anticancer drug carriers gives better therapeutic results than the traditional method of administering the free drug [K. Kik; F. Lwow; L. Szmigiero (2007) Polymer and oligomer carriers of doxorubicin. Polymers in Medicine, 37, 47-55].
Celem niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu dostarczania leku przeciwnowotworowego, zwłaszcza doksorubicyny oraz markera umożliwiającego detekcję zmian nowotworowych na podstawie miejsca akumulacji nanocząstek w danej tkance.The aim of the present invention was to develop a method of delivering an anticancer drug, especially doxorubicin, and a marker enabling the detection of neoplastic lesions based on the site of accumulation of nanoparticles in a given tissue.
Cel ten został zrealizowany przez sposób wytwarzania cząstek hydrożelowych zdolnych do inkorporacji leków, zwłaszcza leków przeciwnowotworowych takich jak doksorubicyna oraz związku nieorganicznego zawierającego radioizotop emitujący promieniowanie beta plus.This objective was achieved by a method for manufacturing hydrogel particles capable of incorporating drugs, especially anticancer drugs such as doxorubicin and an inorganic compound containing a beta plus emitting radioisotope.
A zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek hydrożelowych do inkorporacji leków przeciwnowotworowych oraz związku nieorganicznego zawierającego radioizotop emitujący promieniowanie beta plus, charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy, w których:Therefore, the subject of the present invention is a method for producing hydrogel particles for incorporating anticancer drugs and an inorganic compound comprising a beta plus emitting radioisotope, characterized in that it comprises the steps of:
a) cząstki polistyrenowe o średnicy w zakresie od 500 nm do 5 μm poddaje się reakcji sulfonowania przy użyciu 98% wagowo roztworu kwasu siarkowego (VI) z wytworzeniem cząstek hydrożelowych;(a) polystyrene particles having a diameter in the range of 500 nm to 5 μm are sulfonated using a 98% by weight solution of sulfuric acid to form hydrogel particles;
b) otrzymane cząstki hydrożelowe inkubuje się z jonami galu izotopu trwałego oraz radioaktywnego;b) the obtained hydrogel particles are incubated with gallium ions of a stable and radioactive isotope;
c) następnie dodaje się roztwór zasady, korzystnie amoniaku, i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się z wytworzeniem nanoprętów z wodorotlenku tlenku galu GaOOH;c) a solution of a base, preferably ammonia, is then added and the resulting mixture is heated to form gallium hydroxide GaOOH nanorods;
d) struktury hydrożelowe z osadzonym GaOOH inkubuje się z lekiem przeciwnowotworowym w celu jego akumulacji;d) the hydrogel structures with embedded GaOOH are incubated with the anticancer drug to accumulate it;
przy czymwherein
- w etapie a) reakcję sulfonowania prowadzi się w temperaturze 50-60°C przez 15-25 godzin, a następnie otrzymany osad przemywa się wodą destylowaną i zobojętnia wodnym roztworem zasady;- in step a), the sulfonation reaction is carried out at a temperature of 50-60°C for 15-25 hours, and then the obtained precipitate is washed with distilled water and neutralized with an aqueous solution of alkali;
- w etapie d) dodaje się roztwór leku przeciwnowotworowego i całość wytrząsa się, odwirowuje i przemywa wodą destylowaną.- in step d), the anticancer drug solution is added and the whole is shaken, centrifuged and washed with distilled water.
Korzystnie, lekiem przeciwnowotworowym jest lek z grupy antracyklin, taki jak doksorubicyna, daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna oraz mitoksantron.Preferably, the anticancer drug is an anthracycline such as doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin and mitoxantrone.
Korzystnie, w etapie a) reakcję sulfonowania prowadzi się w temperaturze 55°C przez 19 godzin.Preferably, in step a) the sulfonation reaction is carried out at a temperature of 55°C for 19 hours.
Korzystnie, reakcję sulfonowania prowadzi się przy użyciu ultradźwięków.Preferably, the sulfonation reaction is carried out using ultrasound.
Korzystnie, w etapie a) stosuje się cząstki polistyrenowe o średnicy 3 μm.Preferably, polystyrene particles having a diameter of 3 μm are used in step a).
Korzystnie, w etapie a) na 1 mg cząstek polistyrenowych stosuje się 100 μl H2SO4 o stężeniu 98% wag.Preferably, in step a) 100 μl of 98 wt% H2SO4 is used per 1 mg of polystyrene particles.
Korzystnie, w etapie a) otrzymane cząstki hydrożelowe przemywa się wodą destylowaną, a następnie zobojętnia przy użyciu roztworu NaOH o stężeniu 60 mM.Preferably, in step a) the obtained hydrogel particles are washed with distilled water and then neutralized with a 60 mM NaOH solution.
Korzystnie, w etapie b) otrzymaną mieszaninę inkubuje się w temperaturze 78°C przez 2 godziny, a następnie ogrzewa się przez kolejne 15 minut w temperaturze 100°C w celu przekształcenia Ga(OH)3 w GaOOH.Preferably, in step b) the obtained mixture is incubated at 78°C for 2 hours and then heated for a further 15 minutes at 100°C to convert Ga(OH)3 to GaOOH.
Korzystnie, stosuje się radioaktywny izotop galu Ga-68 o aktywności wynoszącej co najmniej 10 MBq, korzystnie 100 MBq.Preferably, a radioactive gallium isotope Ga-68 is used having an activity of at least 10 MBq, preferably 100 MBq.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania nanoprętów wodorotlenku tlenku galu GaOOH w cząstkach hydrożelowych, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:The subject of the invention is also a method of producing gallium oxide hydroxide GaOOH nanorods in hydrogel particles, characterized in that it comprises the steps of:
a) cząstki polistyrenowe o średnicy w zakresie od 500 nm do 5 μm poddaje się reakcji sulfonowania przy użyciu 98% wagowo roztworu kwasu siarkowego (VI) z wytworzeniem cząstek hydrożelowych;(a) polystyrene particles having a diameter in the range of 500 nm to 5 μm are sulfonated using a 98% by weight solution of sulfuric acid to form hydrogel particles;
b) otrzymane cząstki hydrożelowe inkubuje się z jonami galu izotopu trwałego oraz radioaktywnego; c) następnie dodaje się roztwór zasady, korzystnie amoniaku, i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się z wytworzeniem nanoprętów z wodorotlenku tlenku galu GaOOH, przy czym w etapie a) reakcję sulfonowania prowadzi się w temperaturze 50-60°C przez 15-25 godzin, a następnie otrzymany osad przemywa się wodą destylowaną i zobojętnia wodnym roztworem zasady.b) the obtained hydrogel particles are incubated with gallium ions of a stable and radioactive isotope; c) then a solution of a base, preferably ammonia, is added and the obtained mixture is heated to form nanorods of gallium oxide hydroxide GaOOH, wherein in step a) the sulfonation reaction is carried out at a temperature of 50-60°C for 15-25 hours, and then the obtained precipitate is washed with distilled water and neutralized with an aqueous solution of a base.
Korzystnie, w etapie a) reakcję sulfonowania prowadzi się w temperaturze 55°C przez 19 godzin.Preferably, in step a) the sulfonation reaction is carried out at a temperature of 55°C for 19 hours.
Korzystnie, reakcję sulfonowania prowadzi się przy użyciu ultradźwięków.Preferably, the sulfonation reaction is carried out using ultrasound.
Korzystnie, w etapie a) stosuje się cząstki polistyrenowe o średnicy 3 μm.Preferably, polystyrene particles having a diameter of 3 μm are used in step a).
Korzystnie, w etapie a) na 1 mg cząstek polistyrenowych stosuje się 100 μl H2SO4 o stężeniu 98% wag.Preferably, in step a) 100 μl of 98 wt% H2SO4 is used per 1 mg of polystyrene particles.
Korzystnie, w etapie a) otrzymane cząstki hydrożelowe przemywa się wodą destylowaną, a następnie zobojętnia przy użyciu roztworu NaOH o stężeniu 60 mM.Preferably, in step a) the obtained hydrogel particles are washed with distilled water and then neutralized with a 60 mM NaOH solution.
Korzystnie, w etapie b) otrzymaną mieszaninę inkubuje się w temperaturze 78°C przez 2 godziny, a następnie ogrzewa się przez kolejne 15 minut w temperaturze 100°C w celu przekształcenia Ga(OH)3 w GaOOH.Preferably, in step b) the obtained mixture is incubated at 78°C for 2 hours and then heated for a further 15 minutes at 100°C to convert Ga(OH)3 to GaOOH.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja radiofarmaceutyczna zawierająca cząstki hydrożelowe jako nośnik i radioaktywny izotop galu, charakteryzująca się tym, że radioaktywny izotop galu jest zawarty w nanoprętach wodorotlenku tlenku galu GaOOH osadzonych w cząstkach polistyrenowych otrzymanych sposobem zdefiniowanym w którymkolwiek z zastrz. 10-16.Another subject of the invention is a radiopharmaceutical composition comprising hydrogel particles as a carrier and a radioactive gallium isotope, characterized in that the radioactive gallium isotope is contained in gallium oxide hydroxide GaOOH nanorods embedded in polystyrene particles obtained by the method defined in any one of claims 10-16.
Korzystnie, kompozycja radiofarmaceutyczna dodatkowo zawiera lek przeciwnowotworowy.Preferably, the radiopharmaceutical composition additionally comprises an anti-cancer drug.
Korzystnie, lekiem przeciwnowotworowym jest lek z grupy antracyklin, taki jak doksorubicyna, daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna oraz mitoksantron.Preferably, the anticancer drug is an anthracycline such as doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin and mitoxantrone.
Przedmiotem wynalazku jest też wyżej zdefiniowana kompozycja radiofarmaceutyczna do zastosowania w metodach diagnostycznych nowotworów, korzystnie do zastosowania w metodach diagnostycznych nowotworów piersi i jelita grubego.The subject of the invention is also a radiopharmaceutical composition as defined above for use in diagnostic methods for cancers, preferably for use in diagnostic methods for breast and colon cancers.
Przedmiotem wynalazku jest też wyżej zdefiniowana kompozycja radiofarmaceutyczna do zastosowania jako lek, korzystnie do zastosowania jako lek do leczenia nowotworów, bardziej korzystnie do zastosowania jako lek do leczenia nowotworów piersi i jelita grubego.The subject of the invention is also a radiopharmaceutical composition as defined above for use as a medicament, preferably for use as a medicament for treating cancer, more preferably for use as a medicament for treating breast and colon cancer.
Korzystnie, kompozycja radiofarmaceutyczna zawiera radioaktywny izotop galu Ga-68 o aktywności wynoszącej od 10 MBq do 200 MBq.Preferably, the radiopharmaceutical composition comprises a radioactive gallium isotope Ga-68 having an activity of from 10 MBq to 200 MBq.
Niniejszy wynalazek zilustrowano na figurach rysunku, gdzie:The present invention is illustrated in the drawings, wherein:
na Fig. 1 pokazano obrazy z mikroskopu optycznego cząstek hydrożelowych: a) niepoddawanych działaniu ultradźwięków podczas reakcji sulfonowania, b) poddawanych działaniu ultradźwięków podczas reakcji sulfonowania;Fig. 1 shows optical microscope images of hydrogel particles: a) not sonicated during the sulfonation reaction, b) sonicated during the sulfonation reaction;
na Fig. 2 pokazano zdjęcia SEM cząstek hydrożelowych modyfikowanych związkiem galu oraz zainkorporowaną doksorubicyną (mniejsze powiększenie z lewej, większe powiększenie z prawej);Fig. 2 shows SEM images of hydrogel particles modified with a gallium compound and incorporated doxorubicin (lower magnification on the left, higher magnification on the right);
na Fig. 3 pokazano zdjęcia z mikroskopu optycznego hydrożelowych cząstek z inkorporowaną doksorubicyną: tryb światła białego (z lewej), tryb fluorescencyjny (z prawej);Fig. 3 shows optical microscope photos of hydrogel particles with incorporated doxorubicin: white light mode (left), fluorescence mode (right);
na Fig. 4 zilustrowano widmo promieniowania γ roztworu cząstek hydrożelowych modyfikowanych GaOOH (domieszkowanym izotopem Ga-68);Figure 4 shows the γ-radiation spectrum of a solution of hydrogel particles modified with GaOOH (doped with the Ga-68 isotope);
na Fig. 5 zilustrowano histogram pokazujący zawartość 68GaOOH w próbce na kolejnych etapach preparatywnych;Figure 5 is a histogram showing the 68GaOOH content in the sample at subsequent preparatory stages;
na Fig. 6 zilustrowano wyniki badań przeżywalności komórek nowotworowych raka sutka MDA-MB-231 oraz prawidłowych MCF-10A po 72-godzinnej inkubacji w obecności cząstek hydrożelowych;Figure 6 shows the results of the survival studies of MDA-MB-231 breast cancer cells and normal MCF-10A cells after 72-hour incubation in the presence of hydrogel particles;
na Fig. 7 pokazano zdjęcia mikroskopowe komórek MDA-MB-231 oraz MCF-10A wybarwionych jodkiem propidyny oraz dioctanem fluoresceiny, po 72-godzinnej inkubacji w obecności badanych struktur polimerowych;Fig. 7 shows microscopic photos of MDA-MB-231 and MCF-10A cells stained with propidium iodide and fluorescein diacetate after 72-hour incubation in the presence of the tested polymer structures;
na Fig. 8 zilustrowano histogramy przeżywalności wykonane dla linii komórkowych HT-29 oraz CRL-1790 po 72-godzinnej inkubacji w obecności cząstek;Fig. 8 shows the survival histograms obtained for HT-29 and CRL-1790 cell lines after 72 h of incubation in the presence of particles;
na Fig. 9 przedstawiono zdjęcia mikroskopowe komórek HT-29 oraz CR.L-1790 wybarwionych jodkiem propidyny oraz dioctanem fluoresceiny, po 72-godzinnej inkubacji w obecności badanych struktur polimerowych.Figure 9 shows microscopic photos of HT-29 and CR.L-1790 cells stained with propidium iodide and fluorescein diacetate after 72-hour incubation in the presence of the tested polymer structures.
Jak wskazano wyżej znaczącym problemem współczesnej terapii przeciwnowotworowej jest występowanie uciążliwych i często niebezpiecznych skutków ubocznych. Sposobem na utrzymanie skuteczności leków jest opracowanie metody ich dostarczania bezpośrednio do komórek guza bez narażania komórek zdrowych. Niniejszy wynalazek zapewnia sposób otrzymywania nośników dla leków przeciwnowotworowych i radioizotopów do zastosowania w terapiach przeciwnowotworowych z jednoczesnym monitorowaniem akumulacji leków w organizmie z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).As indicated above, a significant problem of modern anticancer therapy is the occurrence of troublesome and often dangerous side effects. A way to maintain the effectiveness of drugs is to develop a method of delivering them directly to tumor cells without endangering healthy cells. The present invention provides a method of obtaining carriers for anticancer drugs and radioisotopes for use in anticancer therapies while monitoring the accumulation of drugs in the body using positron emission tomography (PET).
Jednym z kluczowych założeń systemu dostarczania leków jest dotarcie nośnika zawierającego substancję aktywną dokładnie do zmienionego chorobowo miejsca w organizmie. Pozwala to na zwiększenie indeksu terapeutycznego leku oraz poprawę bezpieczeństwa terapii. Umieszczenie w nośniku markera pozwala na detekcję zmian nowotworowych na podstawie miejsca akumulacji cząstek w danej tkance. Takim markerem może być radioaktywny izotop galu-68, wykorzystywany przede wszystkim w metodzie obrazowania PET.One of the key assumptions of a drug delivery system is for the carrier containing the active substance to reach the exact site of disease in the body. This allows for increasing the therapeutic index of the drug and improving the safety of the therapy. Placing a marker in the carrier allows for the detection of neoplastic changes based on the place of particle accumulation in a given tissue. Such a marker can be the radioactive isotope gallium-68, used primarily in the PET imaging method.
PRZYKŁADYEXAMPLES
Przykład 1Example 1
Sposób wytwarzania cząstek hydrożelowych z inkorporowaną doksorubicyną i związkiem galuMethod of producing hydrogel particles with incorporated doxorubicin and a gallium compound
1. Do 5 mg cząstek polistyrenowych o średnicy w zakresie od 500 nm - 5 μm (korzystnie 3 μm) dodano 500 μΙ H2SO4 o stężeniu 98% wag. Próbkę ogrzewano w łaźni wodnej w temperaturze 55°C przez 19 godzin. Próbkę przeniesiono do eppendorfu i zobojętniono przy użyciu roztworu NaOH o stężeniu 60 mM wobec papierka wskaźnikowego. Wielokrotnie odwirowywano i przemywano osad wodą destylowaną w celu oczyszczenia otrzymanych cząstek hydrożelowych.1. To 5 mg of polystyrene particles with a diameter in the range of 500 nm - 5 μm (preferably 3 μm) was added 500 μΙ H2SO4 at a concentration of 98 wt. %. The sample was heated in a water bath at 55°C for 19 hours. The sample was transferred to an eppendorf and neutralized using a 60 mM NaOH solution against indicator paper. The precipitate was repeatedly centrifuged and washed with distilled water to purify the obtained hydrogel particles.
2. Do cząstek hydrożelowych (wytworzonych w wyniku procedury opisanej w pkt. 1) dodano 1 ml roztworu zawierającego 20 mM Ga(NO3)3 oraz radioizotop Ga-68 o aktywności wynoszącej co najmniej 10 MBq. Następnie dodano 0,38 ml roztworu amoniaku o stężeniu 60 mM i inkubowano w temperaturze 78°C przez dwie godziny, po czym ogrzewano przez kolejne 15 minut w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu próbkę przeniesiono do eppendorfu, aby kilkukrotnie odwirować i przemyć wodą destylowaną.2. 1 ml of a solution containing 20 mM Ga(NO3)3 and the radioisotope Ga-68 with an activity of at least 10 MBq was added to the hydrogel particles (produced by the procedure described in point 1). Then 0.38 ml of 60 mM ammonia solution was added and incubated at 78°C for two hours, then heated for another 15 minutes at 100°C. After cooling, the sample was transferred to an eppendorf for several centrifugations and washing with distilled water.
3. Do cząstek hydrożelowych z inkroporowanym związkiem galu (pkt. 2) dodano wodę destylowaną do objętości 0,5 ml i wytrząsano na wstrząsarce typu vortex przez około 1 minutę. Następnie do zawiesiny dodano 0,5 ml roztworu doksorubicyny o stężeniu 30 mM. Próbkę wytrząsano, a następnie odwirowano i przemywano wodą destylowaną, aż do zaniku czerwonej barwy roztworu nad osadem.3. Distilled water was added to the hydrogel particles with the incroporated gallium compound (item 2) to a volume of 0.5 ml and shaken on a vortex mixer for approximately 1 minute. Then, 0.5 ml of a 30 mM doxorubicin solution was added to the suspension. The sample was shaken, then centrifuged and washed with distilled water until the red color of the solution above the precipitate disappeared.
Opisana wyżej procedura obejmuje trzy etapy. W pierwszym wyjściowe cząstki z polistyrenu ulegają reakcji sulfonowania, w wyniku której przekształcane są w cząstki hydrożelowe. W drugim etapie cząstki hydrożelowe inkubowane są z jonami galu (izotopu trwałego oraz radioaktywnego), po czym dodawany jest roztwór zasady (amoniak) prowadzący (po ogrzewaniu) do wytworzenia nanoprętów z wodorotlenku tlenku galu (GaOOH). W etapie trzecim struktury hydrożelowe z osadzonym GaOOH inkubowane są z doksorubicyną, co skutkuje zakumulowaniem w nich leku. Struktury takie mogą znaleźć zastosowanie jako nośniki leku przeciwnowotworowego jak doksorubicyną w leczeniu chorób nowotworowych. Inkorporacja radioizotopu galu umożliwia z kolei śledzenie cząstek po podaniu do organizm u z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej PET.The procedure described above involves three stages. In the first stage, the initial polystyrene particles undergo a sulfonation reaction, as a result of which they are transformed into hydrogel particles. In the second stage, the hydrogel particles are incubated with gallium ions (a stable and radioactive isotope), after which a base solution (ammonia) is added, leading (after heating) to the formation of nanorods made of gallium oxide hydroxide (GaOOH). In the third stage, the hydrogel structures with embedded GaOOH are incubated with doxorubicin, which results in the accumulation of the drug in them. Such structures can be used as carriers of an anticancer drug such as doxorubicin in the treatment of cancer diseases. Incorporation of the gallium radioisotope enables tracking of the particles after administration to the body using positron emission tomography (PET).
Przykład 2Example 2
Cząstki hydrożelowe otrzymywano na dwa różne sposoby, różniące się zastosowaniem ultradźwięków podczas prowadzenia reakcji sulfonowania.Hydrogel particles were obtained in two different ways, differing in the use of ultrasound during the sulfonation reaction.
W przypadku zastosowania ultradźwięków, eppendorf umieszczany był w płuczce ultradźwiękowej o mocy 150 W i częstotliwości 45 kHz, przez cały czas prowadzenia reakcji - 19 h, dodatkowo próbka utrzymywana jest w temperaturze 55°C (identycznie jak w przypadku prowadzenia reakcji bez poddawania działaniu ultradźwięków).In the case of using ultrasound, the eppendorf was placed in an ultrasonic washer with a power of 150 W and a frequency of 45 kHz, for the entire reaction time - 19 h, additionally the sample was maintained at a temperature of 55°C (identically as in the case of conducting the reaction without exposure to ultrasound).
Zastosowanie ultradźwięków powoduje, że reakcja sulfonowania zachodzi szybciej. Aby sprawdzić efekt działania ultradźwięków, zawiesinę cząstek hydrożelowych nałożono na mikroskopowe szkiełko podstawowe i przykryto szkiełkiem nakrywkowym.The use of ultrasound causes the sulfonation reaction to proceed more quickly. To test the effect of ultrasound, a suspension of hydrogel particles was applied to a microscope slide and covered with a coverslip.
Otrzymane struktury badano przy użyciu mikroskopu optycznego w trybie światła białego. Na Fig. 1 pokazano zdjęcia mikroskopowe cząstek niepoddanych (a) i poddanych (b) działaniu ultradźwięków. W pierwszym przypadku na zdjęciu mikroskopowym widoczne cząstki zawierają rdzeń z polistyrenu o średnicy ok. 1 μm, otoczony warstwą hydrożelową. W drugim przypadku, rdzeń taki nie jest widoczny, gdyż reakcja sulfonowania zaszła do końca - wtedy cała cząstka jest zsulfonowana.The obtained structures were examined using an optical microscope in the white light mode. Fig. 1 shows microscopic images of particles not subjected to (a) and subjected to (b) ultrasound. In the first case, the visible particles in the microscopic image contain a polystyrene core of about 1 μm in diameter, surrounded by a hydrogel layer. In the second case, such a core is not visible, because the sulfonation reaction has completed - then the entire particle is sulfonated.
Zaletą cząstek całkowicie zsulfonowanych, tj. takich które nie posiadają rdzenia jest możliwość inkorporacji większych ilości GaOOH i doksorubicyny (leku przeciwnowotworowego) w porównaniu do cząstek hydrożelowych posiadających rdzeń i otrzymanych bez udziału ultradźwięków według przykładu 1.The advantage of fully sulfonated particles, i.e. those without a core, is the possibility of incorporating larger amounts of GaOOH and doxorubicin (an anticancer drug) in comparison to hydrogel particles having a core and obtained without the participation of ultrasound according to Example 1.
Przykład 3Example 3
Otrzymane struktury hydrożelowe z GaOOH i doksorubicyną badano z wykorzystaniem skaningowej mikroskopii elektronowej.The obtained hydrogel structures with GaOOH and doxorubicin were examined using scanning electron microscopy.
Fig. 2 przedstawia zdjęcia SEM cząstek hydrożelowych modyfikowanych związkiem galu oraz zainkorporowaną doksorubicyną. Średnica cząstek hydrożelowych wynosi 3,81 ±0,09 μm. Na powierzchni cząstek widoczne są nanopręty GaOOH o rozmiarach 155 ±44 nm.Fig. 2 shows SEM images of hydrogel particles modified with gallium compound and incorporated doxorubicin. The diameter of hydrogel particles is 3.81 ± 0.09 μm. GaOOH nanorods with dimensions of 155 ± 44 nm are visible on the surface of the particles.
Przykład 4Example 4
Otrzymane struktury badano przy użyciu mikroskopu optycznego w trybie światła białego oraz w trybie fluorescencyjnym. Wyniki przedstawiono na Fig. 3. Na zdjęciu w trybie światła białego widoczne są sferyczne struktury o średnicy około 3,5 μm. Z kolei na zdjęciu w trybie fluorescencyjnym widoczna jest emisja światła czerwonego ze struktur. Świadczy to o obecności w cząstkach hydrożelowych zainkorporowanej doksorubicyny (doksorubicyna wykazuje właściwości fluorescencyjne).The obtained structures were examined using an optical microscope in white light mode and in fluorescence mode. The results are presented in Fig. 3. The photo in white light mode shows spherical structures with a diameter of about 3.5 μm. In turn, the photo in fluorescence mode shows emission of red light from the structures. This indicates the presence of incorporated doxorubicin in the hydrogel particles (doxorubicin exhibits fluorescent properties).
Przykład 5Example 5
Przeprowadzono pomiar widma promieniowania gamma zawiesiny cząstek hydrożelowych modyfikowanych 68GaOOH. Na widmie (Fig. 4) widoczny jest pik przy energii 511 keV pochodzący od anihilacji pozytonu. Jego obecność potwierdza inkorporację radioizotopu Ga-68 w cząstkach hydrożelowych.The gamma radiation spectrum of the suspension of hydrogel particles modified with 68GaOOH was measured. The spectrum (Fig. 4) shows a peak at 511 keV energy, which comes from positron annihilation. Its presence confirms the incorporation of the Ga-68 radioisotope in the hydrogel particles.
Przykład 6Example 6
Przeprowadzono pomiary aktywności Ga-68 na poszczególnych etapach procedury preparatywnej w celu określenia wydajności inkorporacji nanoprętów GaOOH w cząstkach hydrożelowych. Zbierano odwirowane supernatanty po wytrąceniu GaOOH na cząstkach hydrożelowych roztworem amoniaku oraz po inkorporacji doksorubicyny. Dokonywano pomiaru aktywności supernatantów, a następnie (uwzględniając początkową aktywność próbki) przeliczano dane na wydajność inkorporacji, tj. zawartość GaOOH zaabsorbowanego przez cząstki hydrożelowe. Oznacza to, że z kolejnymi odwirowaniami usuwano nanopręty niezwiązane z cząstkami hydrożelowymi, tylko te znajdujące się w roztworze obok cząstek hydrożelowych, które nie zostały zainkorporowane przez cząstki hydrożelowe.Ga-68 activity measurements were performed at individual stages of the preparative procedure to determine the efficiency of incorporation of GaOOH nanorods in hydrogel particles. Centrifuged supernatants were collected after precipitation of GaOOH on hydrogel particles with ammonia solution and after incorporation of doxorubicin. The activity of the supernatants was measured and then (taking into account the initial activity of the sample) the data were converted into incorporation efficiency, i.e. the content of GaOOH absorbed by hydrogel particles. This means that with subsequent centrifugations, nanorods not bound to hydrogel particles were removed, only those located in the solution next to hydrogel particles, which were not incorporated by hydrogel particles.
Na Fig. 5 przedstwiono histogram pokazujący zawartość 68GaOOH w próbce cząstek hydrożelowych podczas kolejnych etapów preparatywnych. Początkowa aktywność próbki wynosiła ok. 10 MBq.Fig. 5 shows a histogram showing the 68GaOOH content of the hydrogel particle sample during the subsequent preparative steps. The initial activity of the sample was approximately 10 MBq.
Z danych wynika, że przy kolejnych odwirowaniach usuwane są niezwiązane z cząstkami hydrożelowymi nanopręty GaOOH, przy czym końcowa wydajność osadzania związku galu wynosi około 75%.The data show that during subsequent centrifugations, GaOOH nanorods not bound to the hydrogel particles are removed, with the final deposition efficiency of the gallium compound being approximately 75%.
Przykład 7Example 7
Przeprowadzono badania cytotoksyczności in vitro cząstek hydrożelowych modyfkowanych GaOOH z zainkorporowaną doksorubicyną na linii komórek nowotworowych raka sutka MDA-MB-231. Komórki te reprezentują podtyp raka piersi potrójnie negatywnego wykazującego brak receptorów progesteronowych i estrogenowych, co czyni je niewrażliwymi na leczenie antyestrogenami, powszechnie stosowanymi w terapii raka piersi. Referencyjną linię komórek stanowiły prawidłowe komórki pochodzące z gruczołu piersiowego MCF-10A.In vitro cytotoxicity studies of GaOOH-modified hydrogel particles with incorporated doxorubicin were performed on the MDA-MB-231 breast cancer cell line. These cells represent a triple-negative breast cancer subtype that lacks progesterone and estrogen receptors, which makes them insensitive to antiestrogens commonly used in breast cancer therapy. The reference cell line was normal mammary gland-derived cells MCF-10A.
Do oceny aktywności przeciwnowotworowej wykorzystywano dwa testy: MTT oraz CVS. Test MTT jest jednym z najbardziej popularnych testów oceniających aktywność potencjalnego leku przeciwnowotworowego i jest testem pośrednim. Test oparty jest na zdolności redukcji soli tetrazolowej (bromek 3-(4,5dimetylotiazol-2-yl)-2,5-difenylotetrazoliowy) do formazanu. Reakcja katalizowana jest przez dehydrogenazę mitochondrialną aktywną wyłącznie w żywych komórkach (w komórkach martwych czy uszkodzonych formazan nie powstaje). Otrzymany formazan ma barwę fioletową, której intensywność jest proporcjonalna do ilości powstałego produktu, a pośrednio proporcjonalna do ilości żywych komórek. Drugim testem, który wykorzystywano był bezpośredni test CVS niezależny od metabolizmu komórkowego. Test CVS ocenia ilość wchłoniętego barwnika (fiolet krystaliczny) przez komórkę, która zależna jest od zawartości DNA w hodowli i pozwala na oszacowanie liczby żyjących komórek.Two tests were used to assess anticancer activity: MTT and CVS. The MTT test is one of the most popular tests assessing the activity of a potential anticancer drug and is an indirect test. The test is based on the ability to reduce a tetrazolium salt (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) to formazan. The reaction is catalyzed by mitochondrial dehydrogenase active only in living cells (formazan is not formed in dead or damaged cells). The obtained formazan has a violet color, the intensity of which is proportional to the amount of the product formed, and indirectly proportional to the number of living cells. The second test used was the direct CVS test independent of cellular metabolism. The CVS test evaluates the amount of dye (crystal violet) absorbed by the cell, which depends on the DNA content in the culture and allows for the estimation of the number of living cells.
Na Fig. 6 przedstawiono wyniki badań przeżywalności komórek nowotworowych MDA-MB-231 i prawidłowych komórek sutka MCF-10A inkubowanych w obecności cząstek hydrożelowych zawierających GaOOH oraz doksorubicynę.Figure 6 shows the results of the survival studies of MDA-MB-231 cancer cells and MCF-10A normal breast cells incubated in the presence of hydrogel particles containing GaOOH and doxorubicin.
Na histogramach dla komórek nowotworowych MDA-MB-231 oraz komórek prawidłowych MCF-10 inkubowanych w obecności cząstek hydrożelowych z GaOOH i doksorubicyną widać, że wraz ze wzrostem stężenia cząstek przeżywalność komórek maleje. Porównując histogramy dla komórek nowotworowych i prawidłowych dla wysokich stężeń odnotowano nieco wyższą przeżywalność komórek prawidłowych w porównaniu do nowotworowych.The histograms for MDA-MB-231 cancer cells and MCF-10 normal cells incubated in the presence of hydrogel particles with GaOOH and doxorubicin show that cell survival decreases with increasing particle concentration. Comparing the histograms for cancer and normal cells, a slightly higher survival of normal cells compared to cancer cells was noted for high concentrations.
Przykład 8Example 8
Przeprowadzono jakościową obserwację mikroskopową hodowli komórkowych MDA-MB-231 oraz MCF-10A. Wybarwienie komórek jodkiem propidyny (PI) oraz dioctanem fluoresceiny (FDA) pozwala uwidocznić komórki żywe i martwe oraz zobrazować procesy wywołane działaniem badanych cząstek polimerowych w komórkach. Na Fig. 7 przedstawiono zdjęcia mikroskopowe wybarwionych komórek MDA-MB-231 (A, B) oraz MCF-10A (C, D) po czasie inkubacji 72 godzin w obecności cząstek o stężaniach: 15, 1,67, 0,18, 0,02 ppm w świetle przechodzącym (A,D) oraz w trybie fluorescencyjnym (B, C). Belka skali znajdująca się w lewym dolnym rogu każdej fotografii wynosi 10 μm.Qualitative microscopic observation of MDA-MB-231 and MCF-10A cell cultures was performed. Staining of cells with propidium iodide (PI) and fluorescein diacetate (FDA) allows to visualize live and dead cells and to visualize processes induced by the action of the tested polymer particles in cells. Fig. 7 presents microscopic photos of stained MDA-MB-231 (A, B) and MCF-10A (C, D) cells after 72 hours of incubation in the presence of particles at concentrations: 15, 1.67, 0.18, 0.02 ppm in transmitted light (A, D) and in fluorescence mode (B, C). The scale bar located in the lower left corner of each photo is 10 μm.
Dla stężeń 1,67 ppm oraz 15 ppm nie odnotowano komórek żywych ani martwych zarówno dla linii nowotworowych raka sutka MDA-MB-231 jak i prawidłowych MCF10A. Otrzymany wynik może świadczyć o bardzo dużej cytotoksyczności badanych struktur wobec komórek w tym zakresie stężeń. Na zdjęciach mikroskopowych komórek prawidłowych MCF10A inkubowanych z 0,18 ppm obserwowano komórki martwe (kolor czerwony), które nie były widoczne dla komórek nowotworowych MDA-MB-231, co może świadczyć o odmiennym mechanizmie działania cząstek polimerowych na poszczególne linie komórkowe.For concentrations of 1.67 ppm and 15 ppm, no live or dead cells were observed for either the MDA-MB-231 breast cancer tumor lines or the normal MCF10A lines. The obtained result may indicate a very high cytotoxicity of the tested structures towards cells in this concentration range. In the microscopic images of normal MCF10A cells incubated with 0.18 ppm, dead cells (red) were observed, which were not visible for the MDA-MB-231 tumor cells, which may indicate a different mechanism of action of polymer particles on individual cell lines.
Przykład 9Example 9
Przeprowadzono badania cytotoksyczności in vitro cząstek hydrożelowych modyfkowanych GaOOH z zainkorporowaną doksorubicyną na linii komórek nowotworowych jelita grubego HT-29, która w kulturach in vitro wykazuje morfologię typową dla komórek nabłonkowych. Dodatkowo linia ta produkuje sporą ilość śluzu jelitowego, gdyż dużą część jej populacji stanowią komórki kubkowe. Referencyjną linię komórek prawidłowych stanowiły prawidłowe komórki jelita grubego CRL-1790.In vitro cytotoxicity studies of GaOOH-modified hydrogel particles with incorporated doxorubicin were conducted on the colon cancer cell line HT-29, which in in vitro cultures shows morphology typical of epithelial cells. Additionally, this line produces a large amount of intestinal mucus, as a large part of its population consists of goblet cells. The reference normal cell line was normal colon cells CRL-1790.
Na Fig. 8 przedstawiono wyniki badania przeżywalności komórek nowotworowych HT-29 i prawidłowych CRL-1790 jelita grubego inkubowanych w obecności cząstek hydrożelowych zawierających GaOOH oraz doksorubicynę.Figure 8 shows the results of the survival study of HT-29 cancer cells and normal CRL-1790 colon cells incubated in the presence of hydrogel particles containing GaOOH and doxorubicin.
Na histogramach przedstawionych na Fig. 8 dla komóre k nowotworowych HT-29 zaobserwowano, że wraz ze wzrostem stężenia cząstek przeżywalność komórek maleje. Efekt cytotoksyczny badanych struktur dla komórek HT-29 był najsilniejszy w zakresie stężeń 1,67-15 ppm, gdzie przeżywalność komórek w tym zakresie nie przekraczała 15% (test CVS) i około 23% (test MTT). Należy zauważyć, że najwyższe stężenie 15 ppm okazało się natomiast 3 razy mniej toksyczne dla komórek CRL-1790 (test MTT) i 4 razy mniej toksyczne dla komórek CRL-1790 (test CVS) niż dla komórek nowotworowych HT-29. Uzyskane wyniki wyraźnie wskazują na zmniejszoną toksyczność wobec komórek prawidłowych.In the histograms presented in Fig. 8 for HT-29 cancer cells it was observed that with increasing particle concentration cell survival decreased. The cytotoxic effect of the tested structures for HT-29 cells was the strongest in the concentration range of 1.67-15 ppm, where cell survival in this range did not exceed 15% (CVS test) and about 23% (MTT test). It should be noted that the highest concentration of 15 ppm turned out to be 3 times less toxic for CRL-1790 cells (MTT test) and 4 times less toxic for CRL-1790 cells (CVS test) than for HT-29 cancer cells. The obtained results clearly indicate reduced toxicity towards normal cells.
Przykład 10Example 10
Przeprowadzono jakościową obserwację mikroskopową hodowli komórkowych HT-29 (A, B) oraz CRL-1790. Wybarwienie komórek jodkiem propidyny (PI) oraz dioctanem fluoresceiny (FDA) pozwoliło uwidocznić komórki żywe i martwe oraz zobrazować procesy wywołane działaniem badanych cząstek polimerowych w komórkach. Na Fig. 9 przedstawiono zdjęcia mikroskopowe wybarwionych komórek po 72-godzinnej inkubacji w obecności badanych struktur polimerowych. Są to zdjęcia mikroskopowe wybarwionych komórek HT-29 (A, B) oraz CRL-1790 (C, D) po czasie inkubacji 72 godziny w obecności cząstek o stężaniach: 15, 1,67, 0,18, 0,02 ppm w świetle przechodzącym (A, D) oraz w trybie fluorescencyjnym (B, C). Belka skali znajdująca się w lewym dolnym rogu każdej fotografii wynosi 10 μm.Qualitative microscopic observation of HT-29 (A, B) and CRL-1790 cell cultures was performed. Staining of cells with propidium iodide (PI) and fluorescein diacetate (FDA) allowed to visualize live and dead cells and to visualize processes induced by the action of the tested polymer particles in cells. Fig. 9 presents microscopic photos of stained cells after 72-hour incubation in the presence of the tested polymer structures. These are microscopic photos of stained HT-29 (A, B) and CRL-1790 (C, D) cells after 72 hours of incubation in the presence of particles at concentrations of: 15, 1.67, 0.18, 0.02 ppm in transmitted light (A, D) and in fluorescence mode (B, C). The scale bar in the lower left corner of each photo is 10 μm.
Dla wysokich stężeń testowanych cząstek (15 ppm, 1,67 ppm) nie obserwowano żywych komórek nowotworowych HT-29, (jedynie zarejestrowano cząstki hydrożelowe w postaci czerwonych plamek). Odmienny obraz zaobserwowano dla komórek prawidłowych CRL-1790, gdzie oprócz cząstek hydrożelowych licznie występują żywe komórki. Na podstawie zdjęć mikroskopowych można wnioskować, że testowany preparat jest znacznie bardziej toksyczny dla komórek nowotworowych HT-29 niż komórek prawidłowych CRL-1790.For high concentrations of tested particles (15 ppm, 1.67 ppm) no live HT-29 cancer cells were observed (only hydrogel particles were recorded in the form of red spots). A different picture was observed for normal CRL-1790 cells, where in addition to hydrogel particles, live cells are present in large numbers. Based on microscopic images, it can be concluded that the tested preparation is much more toxic to HT-29 cancer cells than to normal CRL-1790 cells.
Claims (25)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL444574A PL247444B1 (en) | 2023-04-25 | 2023-04-25 | Method of producing a hydrogel drug carrier and a PET radiotracer and a radiopharmaceutical composition containing such a carrier |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL444574A PL247444B1 (en) | 2023-04-25 | 2023-04-25 | Method of producing a hydrogel drug carrier and a PET radiotracer and a radiopharmaceutical composition containing such a carrier |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL444574A1 PL444574A1 (en) | 2024-10-28 |
| PL247444B1 true PL247444B1 (en) | 2025-06-30 |
Family
ID=93289645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL444574A PL247444B1 (en) | 2023-04-25 | 2023-04-25 | Method of producing a hydrogel drug carrier and a PET radiotracer and a radiopharmaceutical composition containing such a carrier |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL247444B1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2625271C1 (en) * | 2016-06-08 | 2017-07-12 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБУ "РНЦРХТ" Минздрава России) | Method for treatment of resectable primary locally advanced malignant neuroendocrinal tumours of pancreas head |
| CN107126426A (en) * | 2017-05-12 | 2017-09-05 | 辽宁大学 | A kind of doxorubicin hydrochloride self-assembling polymers nanoparticle and preparation method thereof |
| CN107841785A (en) * | 2017-10-27 | 2018-03-27 | 浙江理工大学 | A kind of gallium oxide mutually ties nano column array and preparation method thereof |
| WO2019006099A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | The Regents Of The University Of California | Composite embolization beads |
-
2023
- 2023-04-25 PL PL444574A patent/PL247444B1/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2625271C1 (en) * | 2016-06-08 | 2017-07-12 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБУ "РНЦРХТ" Минздрава России) | Method for treatment of resectable primary locally advanced malignant neuroendocrinal tumours of pancreas head |
| CN107126426A (en) * | 2017-05-12 | 2017-09-05 | 辽宁大学 | A kind of doxorubicin hydrochloride self-assembling polymers nanoparticle and preparation method thereof |
| WO2019006099A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | The Regents Of The University Of California | Composite embolization beads |
| CN107841785A (en) * | 2017-10-27 | 2018-03-27 | 浙江理工大学 | A kind of gallium oxide mutually ties nano column array and preparation method thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL444574A1 (en) | 2024-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | On-demand biodegradable boron nitride nanoparticles for treating triple negative breast cancer with boron neutron capture therapy | |
| Della Rocca et al. | Polysilsesquioxane nanoparticles for triggered release of cisplatin and effective cancer chemoradiotherapy | |
| Xie et al. | Layered MoS2 nanosheets modified by biomimetic phospholipids: Enhanced stability and its synergistic treatment of cancer with chemo-photothermal therapy | |
| CN110101684A (en) | A kind of cellular membrane biomimetic nano particle and its preparation method and application of bio-orthogonal targeting | |
| Qian et al. | Minimizing adverse effects of Cerenkov radiation induced photodynamic therapy with transformable photosensitizer-loaded nanovesicles | |
| CN103768600B (en) | A kind of magnetic thermal sensitive liposome nano-Au composite, preparation method and application | |
| Chen et al. | Co-delivery of hydrophilic/hydrophobic drugs by multifunctional yolk-shell nanoparticles for hepatocellular carcinoma theranostics | |
| CN107308457A (en) | A kind of deep layer degraded with tumor microenvironment response penetrates nanoscale medicine delivery system | |
| Yektamanesh et al. | Characterization of multifunctional β-cyclodextrin-coated Bi2O3 nanoparticles conjugated with curcumin for CT imaging-guided synergetic chemo-radiotherapy in breast cancer | |
| CN101879427A (en) | Natural polymer-poly(3-acrylamidophenylboronic acid) composite nanospheres loaded with doxorubicin hydrochloride and its preparation method and application | |
| CN112773766A (en) | Liposome delivery system for tumor treatment and preparation method and application thereof | |
| Ma et al. | Polyacrylic acid functionalized Co0. 85Se nanoparticles: An ultrasmall pH-responsive nanocarrier for synergistic photothermal-chemo treatment of cancer | |
| Wu et al. | Using host–guest interactions at the interface of quantum dots to load drug molecules for biocompatible, safe, and effective chemo-photodynamic therapy against cancer | |
| Song et al. | Synthesis of drug-loaded H-ZIF-8@ CaCO3-PEG nanocarrier for synergistic therapy | |
| WO2023040130A1 (en) | Pharmaceutical composition for radiation protection, and preparation method therefor and use thereof | |
| CN110382010A (en) | Bismuth-gadolinium nano particle | |
| CN106420664A (en) | Application of adopting aspirin conjugate with antitumor activity as drug carrier or molecular probe carrier | |
| Luo et al. | A pH/ROS dual-responsive nanoparticle system for tumor targeting combined chemotherapy/phototherapy | |
| Kashani et al. | Development of modified polymer dot as stimuli-sensitive and 67Ga radio-carrier, for investigation of in vitro drug delivery, in vivo imaging and drug release kinetic | |
| KR20230161891A (en) | Liposome and pharmaceutical composition including the same | |
| CN114209850B (en) | Preparation and application of a targeted carbon dot loaded with doxorubicin | |
| Jin et al. | Co-delivery of doxorubicin-dihydroartemisinin prodrug/TEPP-46 nano-liposomes for improving antitumor and decreasing cardiotoxicity in B16-F10 tumor-bearing mice | |
| PL247444B1 (en) | Method of producing a hydrogel drug carrier and a PET radiotracer and a radiopharmaceutical composition containing such a carrier | |
| Zhao et al. | A pH-response multifunctional nanoplatform based on NaGdF4: Yb, Er, Fe@ Ce6@ mSiO2-DOX for synergistic photodynamic/chemotherapy of cancer cells | |
| Zhang et al. | Engineering small extracellular vesicles with multivalent DNA probes for precise tumor targeting and enhanced synergistic therapy |