PL246299B1 - Sposób poprawy zdolności płynięcia naproksenu sodu - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób poprawy zdolności płynięcia naproksenu sodu, poprzez domieszkowanie krzemionki charakteryzujący się tym, że w pierwszej kolejności naproksen sodu o wilgotności początkowej wynoszącej do 2% wag. oraz o początkowej wielkości ziaren zawierającej się w zakresie od 10 do 750 µm miesza się dynamicznie z krzemionką o rozdrobnieniu wynoszącym poniżej 20 nm, w stosunku masowym naproksenu sodu do krzemionki wynoszących od 99,5:0,5 do 98:2.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób poprawy zdolności płynięcia proszkowego naproksenu sodu mający zastosowanie zwłaszcza w przemyśle farmaceutycznym.

Procesy produkcyjne w przemyśle farmaceutycznym i przemyśle suplementów diety obejmują szereg operacji z materiałami sypkimi, czyli proszkami. Zdecydowana większość postaci gotowego wyrobu farmaceutycznego, parafarmaceutycznego bądź suplementu diety ma pierwotnie postać proszku, który w dalszych etapach jest poddawany tabletkowaniu, granulowaniu, kapsułkowaniu, bądź innym procesom nadawania ostatecznej postaci. Zastosowania farmaceutyczne materiałów sypkich wymagają od producentów ścisłej kontroli charakterystyki zarówno pojedynczych ziaren, jak i całej masy proszku stanowiącej zbiór ziaren. Jest to szczególnie ważne, ze względu na tendencję drobnoziarnistych proszków (o rozmiarach cząstek poniżej 100 μm) do samorzutnej aglomeracji, zbrylania, blokowania przepływu, przywierania do powierzchni aparatury, tworzenia sklepień u wylotu z zasobników, opróżniania lawinowego zasobników, czy ograniczenia zdolności do fluidyzacji. Zjawiska te powodują problemy projektowe i eksploatacyjne podczas operacji z udziałem materiałów sypkich, wpływają na niejednolitość zawartości substancji aktywnej, czy nieodpowiednie wypełnienie matrycy tabletkarki, przez co skutecznie ograniczają stosowalność wielu mieszanek i kompozycji proszkowych (Prescott J. K., Barnum R.A., On powder flowability, Pharmaceutical Technology, October 2000; Morin G., Briens L., The effect of lubricants on powder flowability for pharmaceutical application, AAPS PharmSciTech, 14 (3), 1158-1168, 2013; Kirsch D., Fixing tableting problems, Pharmaceutical Technology, 39 (5), 58-59, 2015; Peng T., Lin S., Niu B., Wang X., Huang Y., Zhang X., Li G., Pan X., Wu C., Influence of physical properties of carrier on the performance of dry powder inhalers, Acta Pharmaceutica Sinica B, 6 (4), 308-318, 2016.). Powyższe problemy przetwórcze dotyczą także innych, pokrewnych branż przemysłowych, w których materiały proszkowe stanowią surowce, produkty pośrednie oraz produkty finalne, tj. przemysł, spożywczy, kosmetyczny, budowlany czy przemysł tworzyw sztucznych i stałych elektrolitów.

Ogólnie rozumiana zdolność swobodnego płynięcia materiałów proszkowych jest zdeterminowana wielkością i rozkładem wielkości cząstek, ich kształtem, a także składem chemicznym ziaren, czyli parametrami właściwymi dla danego materiału sypkiego. Jednocześnie na zdolność płynięcia istotny wpływ mają także czynniki zewnętrzne tj. temperatura i wilgotność, a także wcześniejsze operacje, którym poddany był materiał - tzw. „efekt pamięci”. Z tego powodu zdolność płynięcia proszków pierwotnie sypkich i dobrze płynących może ulec pogorszeniu na skutek zmian wilgotności otoczenia, długotrwałego magazynowania pod obciążeniem, mieszania wywołującego modyfikację powierzchni ziaren, oraz innych procesów. Z tego powodu nie istnieją adekwatne modele teoretyczne, które byłyby w stanie uwzględnić jednoczesny wpływ wszystkich istotnych czynników i pozwolić na skuteczne przewidywanie zdolności płynięcia proszku w określonych warunkach procesowych. Dużo łatwiej jest stwierdzić zdolność płynięcia materiału sypkiego na określonym etapie procesu produkcyjnego poprzez badanie eksperymentalne przy pomocy urządzeń testujących, umożliwiających oznaczanie charakterystycznych wielkości powiązanych ze zdolnością płynięcia materiałów rozdrobnionych (Schulze D., Powders and bulk solids - behavior, characterization, storage and flow, 1st edition, Springer-Verlag, Heidelberg, 2008.).

Zdolność płynięcia materiałów sypkich może być oceniana na podstawie różnych kryteriów, do których zalicza się m.in. system wskaźników Carra, opisany w normie ASTM D6393 (6. PN-EN 1991-4 Eurokod 1 „Oddziaływania na konstrukcje - Część 4: Silosy i zbiorniki”). System ten stanowi uniwersalną i standaryzowaną metodę oceny zdolności płynięcia materiałów sypkich, stosowaną powszechnie w przypadku wyrobów farmaceutycznych. Na podstawie zmierzonych wartości: kąta nasypu, kąta zsypu, kąta różnicowego, gęstości usypowej, gęstości upakowanej i ściśliwości ustalany jest poziom zdolności płynięcia materiału sypkiego. Z kolei wyznaczony poziom zdolności płynięcia implikuje konieczność stosowania określonych rozwiązań konstrukcyjnych i aparaturowych, umożliwiających skuteczne prowadzenie procesu produkcyjnego.

Innym kryterium oceny zdolności płynięcia materiału proszkowego jest czynnik płynięcia ffc wyznaczany metodą bezpośredniego ścinania próbki proszku w komórce Jenike’go. Procedura pomiaru jest opisana w normach PN-EN 1991-4 Eurokod 1 „Oddziaływania na konstrukcje - Część 4: Silosy i zbiorniki”; ASTM D6128 „Standard Test Method for Shear Testing of Bulk Solids Using the Jenike Shear Tester” i dotyczy materiałów poddawanych znacznym obciążeniom podczas składowania i przetwarzania.

Powszechnie stosowane metody poprawy zdolności płynięcia proszków polegają głównie:

• na granulacji, celem uzyskania ziaren o większych rozmiarach i poprawionych właściwościach przetwórczych;

• na modyfikowaniu procesu wytwarzania wyrobu proszkowego już na etapie syntezy chemicznej, oraz przede wszystkim • na domieszkowaniu substancji przeciwzbrylających i poślizgowych o rozmiarach nanometrycznych, których działanie polega na zredukowaniu oddziaływań odpowiedzialnych za przyciąganie i wzajemne tarcie cząstek w modyfikowanym proszku.

Najczęściej stosowane domieszki o rozmiarach nanometrycznych stanowią tlenki nieorganiczne (m.in. krzemionka, tlenek cyrkonu, tlenek tytanu) osłabiające siły van der Waalsa między ziarnami proszku (Jurgen T., Kleinschmidt S., Improvement of flowability of fine cohesive powders by flow additives, Chemical Engineering & Technology., 32 (10), 1470-1483, 2009). Z kolei, jako domieszkowe środki poślizgowe, redukujące tarcie wewnętrzne, używane są sole kwasów tłuszczowych (np. stearynian magnezu), które adsorbują się na powierzchni cząstek w złożu w postaci monowarstwy.

Poprawa zdolności płynięcia proszków poprzez domieszkowanie nanoproszków o zmodyfikowanej powierzchni jest znana m.in. z międzynarodowego opisu wynalazku WO 2007019229 A1.

Podobne rozwiązania z wykorzystaniem modyfikatora o rozmiarach nanometrycznych i mniejszej gęstości nasypowej do poprawy płynięcia mieszanek farb proszkowych zawarto w międzynarodowym opisie zgłoszeniowym wynalazku WO 2004007594 A1 oraz w polskim opisie patentowym PL 184278 B1.

Pomimo wyraźnej poprawy zdolności płynięcia poprzez domieszkowanie modyfikatorów w pewnych przypadkach zaobserwowano trudności w dystrybucji nanoproszków, w złożu modyfikowanego materiału i uzyskaniu jednorodnej mieszaniny. Przyczyna takiej sytuacji wynika z faktu, że energia dostarczana w trakcie mieszania jest niewystarczająca do rozbicia aglomeratów zarówno substancji podstawowej, jak i wprowadzanych dodatków, co skutkuje uzyskaniem mieszaniny o niezadowalającej jednorodności (Zhou, Q., Armstrong, B., Larson, I., Stewart, P.J., Morton, D.A.V., Improving powder flow properties of a cohesive lactose monohydrate powder by intensive mechanical dry coating, Journal of Pharmaceutical Sciences, 99, 969-981,2010; Zhou, Q., Qu L., Larson, I., Stewart, P J., Morton, D.A.V., Effect of mechanical dry particle coating on the improvement of powder flowability for lactose monohydrate: A model cohesive pharmaceutical powder, Powder Technology, 207, 414-421, 2011.).

Ponadto, z analizy rozwiązań dla różnych materiałów wynika, że dodatek modyfikatora może wprawdzie spowodować poprawę zdolności płynięcia, ale także równoczesne pogorszenie innych właściwości przetwórczych proszków (Jurgen T., Kleinschmidt S., Improvement of flowability of fine cohesive powders by flow additives, Chemical Engineering & Technology., 32 (10), 1470-1483, 2009) segregację i tryboelektryzację (PL 184278 B1).

Odmianą metody poprawy zdolności płynięcia proszków przez domieszkowanie jest suche powlekanie uzyskiwane w procesie mieszania wysokoenergetycznego. Takie rozwiązanie eliminuje problem dostarczania energii koniecznej do rozbicia aglomeratów w złożu i zostało skutecznie zastosowane w licznych przypadkach, m.in. w przemyśle farmaceutycznym, kosmetycznym, ceramicznym, i innych (Zhou, Q., Armstrong, B., Larson, I., Stewart, P.J., Morton, D.A.V., Improving powder flow properties of a cohesive lactose monohydrate powder by intensive mechanical dry coating, Journal of Pharmaceutical Sciences, 99, 969-981, 2010; Zhou, Q., Qu L., Larson, I., Stewart, P.J., Morton, D.A.V., Effect of mechanical dry particle coating on the improvement of powder flowability for lactose monohydrate: A model cohesive pharmaceutical powder, Powder Technology, 207, 414-421, 2011; Naito M., Kondo A., Yokoyama T., Applications of comminution techniques for the surface modification of powder materials, ISU International, 33 (9), 915-924, 1993; Qu L., Zhou Q., Denman Q., Stewart P. J., Hapgood K. P., Morton D. A. V., Influence of coating material on the flowability and dissolution of dry-coated fine ibuprofen powders, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 78, 264-272, 2015; Yang J., Silva A., Banerjee A., Dave R. N., Pfeffer R., Dry particle coating for improving the flowability of cohesive powders, Powder Technology, 158, 21-33, 2005). Proces powlekania na sucho wymaga zastosowania aparatury, przy pomocy której możliwe jest dostarczenie do materiału dużej energii mechanicznej, koniecznej do rozbicia aglomeratów i jednocześnie umożliwia odpowiednią liczbę kolizji cząstek. Do najczęściej stosowanych aparatów zaliczyć można produkowane w Japonii mieszalniki ścinające (Mechanofusion device: AMS-Mini, Cyclomix - Lefebvre G., Galet L., Chamayou A., Dry coating of talc particles with fumed silica: Influence of the silica concentration on the wettability and dispersibility of the composite particles, Powder Technology, 208, 372-377,2011), mieszalniki udarowe (Hybridizer - Yang J., Silva A., Banerjee A., Dave R. N., Pfeffer R., Dry particle coating for improving the flowability of cohesive powders, Powder Technology, 158, 21-33, 2005), czy udarowo-ścinające (Theta Composer - Zhou, Q., Qu L., Larson, I., Stewart, P.J., Morton, D.A.V., Effect of mechanical dry particle coating on the improvement of powder flowability for lactose monohydrate: A model cohesive pharmaceutical powder, Powder

Technology, 207, 414-421,2011), a także mieszalniki magnetyczne (MAIC - Yang J., Silva A., Banerjee A., Dave R. N., Pfeffer R., Dry particle coating for improving the flowability of cohesive powders, Powder Technology, 158, 21-33, 2005), mieszalniki rotacyjne ze złożem fluidalnym (Rotating fluidized bed coater - Watano S., Nakamura H., Hamada K., Wakamatsu Y., Tanabe Y., Dave R. N., Pfeffer R., Fine particle coating by a novel rotating fluidized bed coater, Powder Technology, 141, 172-176, 2004) wykonywane w Stanach Zjednoczonych oraz kanadyjskie młyny stożkowe (Comil - Huang Z., Scicolone J. V., Gurumuthy L., Dave R. N., Flow and bulk density enhancements of pharmaceutical powders using a conical screen mill: A continuous dry coating device, Chemical Engineering Science, 125, 209-224, 2015), a także młyn planetarno-kulowy (Sonoda R., Horibe M., Oshima T., Iwasaki T., Watano S., Improvement of dissolution property of poorly water-soluble drug by novel dry coating method using planetary ball mill, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 56, 1243-1247, 2008; Leś K., Poprawa zdolności płynięcia materiałów proszkowych metodą mieszania wysokoenergetycznego z wykorzystaniem technik planowania eksperymentów, Praca doktorska, Rzeszów, 2018).

Niezależnie od zastosowanej metody poprawy zdolności płynięcia proszku przez domieszkowanie, nieodzowna jest optymalizacja ilości wprowadzanego modyfikatora, ponieważ jego udział nie zawsze jest wprost proporcjonalny do wzrostu wskaźników zdolności płynięcia proszku (Jurgen T., Kleinschmidt S., Improvement of flowability of fine cohesive powders by flow additives, Chemical Engineering & Technology., 32 (10), 1470-1483, 2009; Armstrong B., Clayton J., Powder handling: make the most of flow additives, Chemical Processing, Powder & Solids, 17.03.2014). Ustalenie rodzaju, ilości, czystości i sposobu dystrybucji domieszkowanego modyfikatora, a także aparatu dla konkretnego materiału proszkowego, pracującego w określonych warunkach procesowych, stanowi zatem unikalne zadanie optymalizacyjne. Przeniesienie jednego rozwiązania na inny przypadek może, ale nie musi okazać się równie skuteczne. Każdy przypadek materiału proszkowego wymaga specyficznego podejścia wymagającego doboru rodzaju i ilości domieszkowanego modyfikatora oraz technologii jego dystrybucji.

Z amerykańskiego opisu zgłoszeniowego US 2017112768 A1 znany jest sposób poprawy zdolności płynięcia naproksenu sodu, w którym do naproksenu sodu zmieszanego z substancją pomocniczą zawierającą celulozę mikrokrystaliczną w ilości 89%, hydroksypropylometylocelulozę w ilości 2% i krospowidon w ilości 9%.

Celem wynalazku jest poprawa zdolności płynięcia naproksenu sodu poprzez określenie rodzaju i ilości domieszkowanego modyfikatora oraz technologii jego dystrybucji.

Sposób poprawy zdolności płynięcia naproksenu sodu, poprzez domieszkowanie krzemionki, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszej kolejności naproksen sodu o wilgotności początkowej wynoszącej do 2% wag. oraz o początkowej wielkości ziaren zawierającej się w zakresie od 10 do 750 μm miesza się dynamicznie z krzemionką o rozdrobnieniu wynoszącym poniżej 20 nm, w stosunku masowym naproksenu sodu do krzemionki wynoszących od 99,5 : 0,5 do 98 : 2, przy czym mieszanie prowadzi się w mieszalniku przesypowym typu V, a do mieszania stosuje się kule z tlenku cyrkonu w stosunku masowym do mieszaniny naproksenu sodu i krzemionki wynoszącym od 4 : 1 do 7 : 1, przy stopniu wypełnienia mieszalnika surowcem oraz kulami wynoszącym od 30 do 45% jego pojemności.

Korzystnie kąt pomiędzy ramionami mieszalnika wynosi 45°.

Dalsze korzyści uzyskuje się, jeśli stosuje się kule o średnicy 5 mm.

Następne korzyści uzyskuje się, jeśli mieszanie prowadzi się w temperaturze pokojowej.

Kolejne korzyści uzyskiwane są, jeżeli mieszanie prowadzi się z prędkością obrotową wynoszącą od 5 do 15 rpm, w czasie wynoszącym od 7 do 10 minut.

Dalsze korzyści uzyskiwane są, jeśli stosuje się naproksen sodu o wilgotności wynoszącej do 0,5% wag.

Kolejne korzyści uzyskiwane są, jeżeli stosuje się naproksen sodu o początkowej wielkości ziaren z przedziału od 10 do 250 μm.

W rozwiązaniu wskazany został modyfikator nanometryczny, wraz z jego charakterystyką fizyczną (rozmiar ziaren), określony został właściwy zakres stosunku masowego naproksenu sodu i modyfikatora, a także urządzenie wraz z jego parametrami procesowymi, pozwalające na możliwie jednorodną dystrybucję modyfikatora. Pozwala to na poprawę zdolności płynięcia proszkowego naproksenu sodu, bez jednoczesnego pogorszenia jego innych właściwości przetwórczych, przy ograniczonej ingerencji w jego czystość.

Sposób poprawy zdolności płynięcia naproksenu sodu, według wynalazku, w pierwszym przykładzie realizacji prowadzi się tak, że w pierwszej kolejności 98 g naproksenu sodu, o zawartości wilgoci wynoszącej 0,5% wag. i wielkości ziaren w zakresie od 10 do 250 μm oraz 2 g krzemionki płomieniowej o rozmiarach ziaren poniżej 20 nm poddaje się mieszaniu w mieszalniku typu V, o objętości 700 cm³ i kącie rozwarcia ramion 45°, w temperaturze pokojowej, w czasie 10 minut. Do mieszalnika wprowadza się kule z tlenku cyrkonu o średnicy 5 mm oraz stosunku masowym do mieszanki proszkowej 7 : 1. Stopień wypełnienia mieszalnika surowcem oraz kulami wynosi 30%. Mieszanie prowadzi się z zastosowaniem prędkości obrotowej mieszalnika równej 5 rpm. Podczas mieszania zachodzi proces suchego powlekania cząstek naproksenu sodu cząstkami nanometrycznej krzemionki. Uzyskano poprawę zdolności płynięcia mierzoną wartością kąta nasypu oraz poprawę czynnika płynięcia ffc o 10-15%.

Sposób poprawy zdolności płynięcia naproksenu sodu, według wynalazku, w drugim przykładzie realizacji prowadzi się tak, jak w przykładzie pierwszym, z tym że stosuje się 99,5 g naproksenu sodu o wilgotności 0,5% wag. oraz 0,5 g krzemionki płomieniowej, mieszanie prowadzi się przy stosunku masowym kul do mieszanki proszkowej wynoszącym 7 : 1, z prędkością 10 rpm, przez 7 minut. Stopień wypełnienia mieszalnika surowcem oraz kulami cyrkonowymi wynosi 40%. Zastosowano naproksen o wielkości ziaren w zakresie od 50 do 750 μm. Uzyskano poprawę zdolności płynięcia mierzoną wartością kąta nasypu oraz poprawę czynnika płynięcia ffc o 10-15%.

Sposób poprawy zdolności płynięcia naproksenu sodu, według wynalazku, w trzecim przykładzie realizacji prowadzi się tak, jak w przykładzie pierwszym, z tym, że stosuje się 99 g naproksenu sodu o wilgotności 0,5% wag. oraz 1 g krzemionki płomieniowej, a mieszanie prowadzi się z prędkością wynoszącą 15 rpm, przez 7 minut, przy stosunku masowym kul do mieszanki proszkowej wynoszącym 4 : 1. Zastosowano naproksen o wielkości ziaren w zakresie od 50 do 750 μm. Stopień wypełnienia mieszalnika surowcem oraz kulami cyrkonowymi wynosi 45%. Uzyskano poprawę zdolności płynięcia mierzoną wartością kąta nasypu oraz poprawę czynnika płynięcia ffc o 10-15%.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób poprawy zdolności płynięcia naproksenu sodu, poprzez domieszkowanie krzemionki, znamienny tym, że naproksen sodu o wilgotności początkowej wynoszącej do 2% wag. oraz o początkowej wielkości ziaren zawierającej się w zakresie od 10 do 750 μm miesza się dynamicznie z krzemionką o rozdrobnieniu wynoszącym poniżej 20 nm, w stosunku masowym naproksenu sodu do krzemionki wynoszących od 99,5 : 0,5 do 98 : 2, przy czym mieszanie prowadzi się w mieszalniku przesypowym typu V, a do mieszania stosuje się kule z tlenku cyrkonu w stosunku masowym do mieszaniny naproksenu sodu i krzemionki wynoszącym od 4 : 1 do 7 : 1, przy stopniu wypełnienia mieszalnika surowcem oraz kulami wynoszącym od 30 do 45% jego pojemności.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kąt pomiędzy ramionami mieszalnika wynosi 45°.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się kule o średnicy 5 mm.
4. 4. Sposób według jednego z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że mieszanie prowadzi się w temperaturze pokojowej.
5. 5. Sposób według jednego z zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że mieszanie prowadzi się z prędkością obrotową wynoszącą od 5 do 15 rpm, w czasie wynoszącym od 7 do 10 minut.
6. 6. Sposób według jednego z zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że stosuje się naproksen sodu o wilgotności wynoszącej do 0,5% wag.
7. 7. Sposób według jednego z zastrz. od 1 do 6, znamienny tym, że stosuje się naproksen sodu o początkowej wielkości ziaren z przedziału od 10 do 250 μm.