PL245697B1 - Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC 1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego - Google Patents
Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC 1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego Download PDFInfo
- Publication number
- PL245697B1 PL245697B1 PL441358A PL44135822A PL245697B1 PL 245697 B1 PL245697 B1 PL 245697B1 PL 441358 A PL441358 A PL 441358A PL 44135822 A PL44135822 A PL 44135822A PL 245697 B1 PL245697 B1 PL 245697B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- abcc1
- cells
- leukotriene
- inhibitor
- protein
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 21
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 title claims description 4
- 101000969812 Homo sapiens Multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 18
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 29
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 26
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 102100038496 Cysteinyl leukotriene receptor 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100033539 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Human genes 0.000 description 8
- 101000882759 Homo sapiens Cysteinyl leukotriene receptor 1 Proteins 0.000 description 7
- 101000945072 Homo sapiens Cysteinyl leukotriene receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 7
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 6
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 6
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 101150024940 ABCC1 gene Proteins 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 2
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 1
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241001625326 Commellus colon Species 0.000 description 1
- 108050009460 Cysteinyl leukotriene receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000655 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100033366 Glutathione hydrolase 1 proenzyme Human genes 0.000 description 1
- 101710205562 Glutathione hydrolase 1 proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010090306 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007990 Organic Anion Transporters Human genes 0.000 description 1
- 108010089503 Organic Anion Transporters Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005911 anti-cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- -1 captropril Chemical compound 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania w hamowaniu zdolności inwazyjnej komórek nowotworowych oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego.
Leukotrieny, znane jako lipidowe mediatory zapalenia powstają w komórkach w wyniku przemiany kwasu arachidonowego pod wpływem enzymu 5-lipooksygenazy i są one wydzielane przez transportery ABCC1 do macierzy pozakomórkowej w postaci leukotrienu C4 (LTC4), który łączy się preferencyjnie do receptora cysteinylowego typu 2 (CysLT(2)R). Ponadto jest on przekształcany do leukotrienu D4 (LTD4), poprzez obecną w przestrzeni pozakomórkowej gamma glutamylotransferazę 1 (GGT-1). Powstający LTD4 łączy się preferencyjnie do obecnego w błonie komórek nowotworu receptora cysteinylowego typu 1 (CysLT(1)R).
Dotychczasowe badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju nowotworu wykazały zależność wiążącą poziom ekspresji receptorów cysteinylowych z rokowaniem i przewidywaniem oczekiwanego czasu przeżycia pacjenta. W publikacji Magnusson C. et al., 2010 zbadano znaczenie ekspresji CysLT(1)R oraz CysLT(2)R w tkankach nowotworu złośliwego jelita grubego i znaczenie dla przeżycia pacjentów. Ustalono, że wysoki poziom ekspresji jądrowej CysLT(1)R jest związany ze złym rokowaniem, podczas gdy wysoki poziom ekspresji CysLT(2)R jest związany z dobrym rokowaniem. Zaobserwowano również, że pacjenci z nowotworem jelita grubego, który charakteryzuje wysoka ekspresja CysLT(1)R, ale niska ekspresja CysLT(2)R mają najniższy czas przewidywanego przeżycia, podczas gdy u pacjentów z nowotworami jelita grubego wykazującymi niską ekspresję CysLT(1)R, ale wysoką ekspresję CysLT(2)R wydłuża się czas oczekiwanego przeżycia. W szczególności, zwiększony poziom CysLT(1)R obserwuje się u pacjentów, u których zdiagnozowano nowotwór w stadium inwazyjnym, natomiast podwyższony poziom CysLT(2)R charakteryzuje zróżnicowane morfologicznie nowotwory, obserwowane w stadiach przedinwazyjnych rozwoju guza (Magnusson C. et al., 2011). Ponieważ skuteczność leczenia pacjentów, u których nowotwór występuje w wyższych stadiach zaawansowania, jest znacząco niższa (White A., et al., 2017) z tego względu rokowania u pacjentów, u których poziom CysLT(1)R jest podwyższony, są gorsze niż u pacjentów z podwyższonym poziomem CysLT(2)R.
W stanie techniki znane są również dokumenty, które ujawniają związki i sposoby selektywnej inhibicji transporterów w tym transportera ABCC1.
W patencie europejskim EP1976828 ujawniono związki, jako pojedyncze stereoizomery lub jako mieszaniny stereoizomerów lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, polimorfy itd., które są inhibitorami hydrolazy A4 leukotrienu i dzięki temu są użyteczne do leczenia chorób i zaburzeń, w tym do leczenia nowotworu wybranego z grupy składającej się z białaczki, chłoniaka, raka prostaty, raka piersi, raka płuc, czerniaka, raka nerki, nowotworów głowy i szyi oraz nowotworu jelita.
W zgłoszeniu patentowym US2009/0208493 ujawniono związki, które hamują białka transportowe ABCB1 oraz sposoby identyfikacji inhibitorów trzech białek transportowych ABCB1, ABCG2 i ABCC1 za pomocą wysokoprzepustowej cytometrii przepływowej.
W zgłoszeniu patentowym WO2012058269 ujawniono związki do traktowania chorych komórek, na przykład komórek wielolekoopornych. Wynalazek zapewnia zmniejszenie ilości lub aktywności mRNA i/lub białka z rodziny ABC, zmniejszenie ilości lub aktywności mRNA i/lub białka ABCB1 lub zmniejszenie ilości lub aktywność mRNA i/lub białka ABCC1 i/lub zmniejszenie ilość lub aktywność glutationu i/lub Bcl2 w komórkach nowotworowych. Wśród związków o działaniu hamującym aktywność transporterów z rodziny ABC znalazły się np. tiopronina, glutation, glicyna, kaptropril, cystamina, cystyna, ditiotreitol, N-etylomaleimid.
W patencie EP1997491 ujawniono zastosowanie antagonisty receptora leukotrienu C4 i D4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do hamowania przerzutów nowotworu bez obecności innego środka o właściwościach przeciwinwazyjnych, przeciwprzerzutowych lub przeciwadhezyjnych. Antagonista receptora leukotrienu C4 i D4 jest wybrany z grupy składającej się z pranlukastu, zafirlukastu, montelukastu i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów. Korzystnie tym antagonistą jest pranlukast lub jego farmaceutycznie dopuszczana sól. Ponadto ujawniono zastosowanie do hamowania adhezji komórek nowotworowych do komórek nabłonka i/lub hamowania przepuszczalności naczyń włosowatych w postaci przezśródbłonkowej migracji komórek nowotworowych, obejmujące kontaktowanie efektywnej ilości antagonisty receptora leukotrienu C4 i D4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z komórkami śródbłonka w celu zahamowania przepuszczalności.
W niniejszym zgłoszeniu patentowym przedstawiono, po raz pierwszy, że leukotrien jest odpowiedzialny za wzrost inwazyjności raka jelita grubego. Ponadto, zaobserwowano, że poziom wydzielanego leukotrienu jest wyższy w liniach komórkowych nowotworu jelita grubego izolowanych z inwazyjnych stadiów rozwoju guza oraz, że dodanie zewnątrzkomorkowe leukotrienu do komórek nowotworu jelita grubego izolowanych z przedinwazyjnych stadiów rozwoju guza zwiększa ich zdolności inwazyjne. Fig. 1.
W niniejszym zgłoszeniu patentowym przedstawiono również, po raz pierwszy, że inhibicja wydzielania leukotrienu poprzez zahamowanie aktywności transportera ABCC1 hamuje zdolności inwazyjne raka jelita grubego. Należy przy tym zauważyć, że zastosowane dawki inhibitorów ABCC1 nie wykazywały, lub wykazywały niewielkie właściwości anty-proliferacyjne w stosunku do komórek raka jelita grubego. Ponadto zaobserwowano, że obniżenie poziomu białka ABCC1 poprzez zastosowanie techniki małego interferującego RNA (siRNA) powodowało obniżenie zdolności inwazyjnych komórek raka jelita grubego. Ponadto zaobserwowano, że nadekspresja białka ABCC1 powodowała zwiększenie wydzielania leukotrienu oraz wzrost zdolności inwazyjnych komórek raka jelita grubego. Ponadto, zaobserwowano, że wzrost poziomu białka ABCC1 koreluje ze stopniem inwazyjności raka jelita grubego (jego poziom jest podwyższony w liniach komórkowych nowotworu jelita grubego izolowanych z inwazyjnych stadiów rozwoju guza, oraz w skrawkach histopatologicznych uzyskanych od pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworu jelita grubego). Zwiększenie poziomu białka sprzyja więc wzrostowi transportu leukotrienu do przestrzeni pozakomórkowej. Fig. 2.
Badania prowadzone na liniach komórkowych raka jelita grubego pokazały, że zastosowanie małocząsteczkowych inhibitorów ABCC1 (MK571 lub probenecydu) (Priyadarshini R., 2019) skutkowało spadkiem zdolności inwazyjnych komórek. Przy czym należy wyraźnie zaznaczyć, że zastosowane dawki inhibitorów nie wykazywały, lub wykazywały słabe właściwości anty-proliferacyjne w stosunku do komórek raka jelita grubego. Obserwowane zahamowanie inwazyjności nie jest zatem konsekwencją działania anty-proliferacyjnego czy cytotoksycznego zastosowanych związków. Bazując na powyższych danych ustalono, że każdy z wymienionych związków może doprowadzić do zahamowania zdolności inwazyjnych komórek. Co więcej, wykazano również, że zahamowanie transportu leukotrienu poprzez obniżenie poziomu białka ABCC1 z wykorzystaniem techniki siRNA (a przez to zmniejszenie liczby cząstek ABCC1 mogących ulec aktywacji) skutkuje spadkiem zdolności inwazyjnych komórek. Wynika z tego bezpośrednio, że każda cząsteczka hamująca aktywność transportera ABCC1 (inhibitor oraz przeciwciało blokujące) będzie również hamowała zdolności inwazyjne komórek.
Ponadto, wskazane inhibitory małocząsteczkowe mogą być zastosowane jako sposób leczenia skojarzonego inwazyjnych stadiów raka z zastosowaniem standardowych procedur leczenia.
Przedmiotem wynalazku niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego.
Korzystnie, niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 stanowi MK571 lub probenecyd.
Korzystnie, niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 stosowany jest jako terapia skojarzona w standardowym sposobie leczenia.
Korzystnie, niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 stosowany jest jako terapia wspomagająca w chemioterapii lub radioterapii.
Korzystnie, stężenie niskocząsteczkowego inhibitora białka ABCC1 jakim jest MK57 1 wynosi 0,01-100 μΜ.
Korzystnie, stężenie niskocząsteczkowego inhibitora białka ABCC1 jakim jest probenecyd wynosi 0,1-1000 μΜ.
Wynalazek został zilustrowany na poniższych figurach:
Fig. 1 przedstawia wpływ leukotrienu na inwazyjność komórek raka jelita grubego. Komórki raka jelita grubego izolowane z różnych stadiów złośliwości raka jelita grubego rosły w naczyniu hodowlanym przez 48 godzin, a następnie oznaczono (A) poziom wydzielanego przez komórki leukotrienu do medium za pomocą testu ELISA, oraz (B) poziom białka ABCC1 w komórkach, za pomocą cytometrii przepływowej. Wyniki podano jako wartości średnie ± SD. (n = 4). (C) Komórki SW620 były stymulowane wzrastającym stężeniem leukotrienu przez 48 godzin, a następnie określono zdolność do inwazji komórek. Wyniki podano jako wartości średnie ± SD. (n = 3).
Fig. 2 przedstawia hamowanie inwazyjności komórek przez niecytotoksyczne dawki inhibitorów białka ABCC1. (A) Komórki raka jelita grubego izolowane z różnych stadiów złośliwości raka jelita grubego były poddane działaniu wzrastających stężeń inhibitorów białka ABCC1 przez 72 godziny. Następnie przeprowadzono test SRB w celu przeanalizowania wpływu inhibitorów na przeżycie komórek. Wyniki podano jako średnie ± SD. (n = 4). (B) Komórki raka jelita grubego izolowane z różnych stadiów złośliwości raka jelita grubego były traktowane niecytotoksycznymi dawkami inhibitorów białka ABCC1 przez 48 godziny, a następnie określono zdolność do inwazji komórek. Wyniki podano jako wartości średnie ± SD. (n = 3).
Fig. 3 przedstawia zahamowanie wydzielenia leukotrienu przez niecytotoksyczne dawki inhibitorów białka ABCC1. Komórki raka j elita grubego izolowane z różnych stadiów złośliwości raka jelita grubego były traktowane niecytotoksycznymi dawkami inhibitorów białka ABCC1 (MK571 - 10 μΜ, probenecyd - 100 μΜ) przez 48 godziny, a następnie określono poziom wydzielanego leukotrienu do medium za pomocą testu ELISA. Wyniki podano jako wartości średnie ± SD. (n = 4).
Fig. 4 przedstawia, że obniżenie poziomu białka ABCC1 wpływa na zmniejszenie potencjału inwazyjnego komórek. W komórkach LoVo, w których wyciszono ekspresję genu ABCC1 przez 48 godzin za pomocą techniki interferującego RNA, (A) określono poziom białka ABCC1 za pomocą cytometrii przepływowej. Wyniki podano jako wartości średnie ± SD. (n = 4); (B) zdolność do inwazji komórek. Wyniki podano jako wartości średnie ± SD. (n = 3); oraz (C) poziom wydzielanego leukotrienu do medium za pomocą testu ELISA. Wyniki podano jako wartości średnie ± SD. (n = 4).
Wynalazek został przedstawiony szczegółowo w przykładach wykonania, które jednak nie ograniczają jego zakresu.
PRZYKŁADY
W opisanych przykładach przeprowadzono analizę w oparciu o zastosowanie linii komórkowych izolowanych z różnych stadiów złośliwości raka jelita grubego: SW620 (model komórek o niższym potencjale inwazyjnym) i LoVo (model komórek o wyższym potencjale inwazyjnym). Linie komórkowe hodowano w monowarstwie w medium DMEM z GlutaMAX™ z dodatkiem 10% (o/o) inaktywowanej termicznie płodowej surowicy bydlęcej (FBS), 100 μg/ml streptomycyny i 100 U/ml penicyliny. Hodowle prowadzono w inkubatorze w warunkach standardowych (temperatura 37°C, stężenie CO2 5%, wilgotność względna 85%), utrzymując komórki w fazie wzrostu logarytmicznego i nie dopuszczając do osiągnięcia stanu konfluencji. Poziom białka w liniach komórkowych oznaczono metodą cytometrii przepływowej. Wyciszenie ekspresji genu ABCC1 i w konsekwencji obniżenie poziomu białka przeprowadzono za pomocą techniki interferującego RNA (siRNA) z zastosowaniem odczynnika Xfect® firmy TakaraBio zgodnie z instrukcją producenta. Wpływ inhibitorów na proliferację komórek zbadano metodą opartą na barwieniu komórek sulforodaminą B. Poziom leukotrienu oznaczono za pomocą komercyjnie dostępnych testów ELISA (Leukotriene C4 ELISA Kit), zgodnie z instrukcją producenta. Ponadto potencjał inwazyjny testowanych linii komórkowych określony został w oparciu o analizę zdolności transmigracji komórek do chemoatraktanta (20% FBS) przez membranę z porami o średnicy 8,0 μm pokrytą matriżelem.
Przykład 1. Testowanie wpływu leukotrienu na podwyższenie zdolności inwazyjnych w komórkach raka jelita grubego
Komórki rozsiano na płytkę 6-dołkową i po 24-godzinnej inkubacji zmieniono medium hodowlane na świeże. Po 48-godzinnej hodowli w inkubatorze w warunkach standardowych (temperatura 37°C, stężenie CO2 5%, wilgotność względna 85%) zmierzono poziom wydzielonego do macierzy pozakomórkowej LTC4, za pomocą testu ELISA. Zaobserwowano, że komórki LoVo, izolowane z przerzutu metastatycznego raka jelita grubego (klasa D klasyfikacji Dukesa) wydzielają około 8 razy więcej leukotrienu, niż komórki SW620, które wyizolowano z węzła limfatycznego (klasa C klasyfikacji Dukesa), fig. 1A. Określono również w komórkach poziom białka ABCC1, z zastosowaniem cytometrii przepływowej. Zaobserwowano, że poziom białka ABCC1 był wyższy w komórkach izolowanych ze stadium inwazyjnego raka jelita grubego (LoVo). Następnie, określono wpływ leukotrienu na regulacje zdolności inwazyjnych komórek o niższym potencjale inwazyjnym, czyli komórek SW620. Do komórek rosnących w warunkach jak powyżej dodano wzrastające dawki leukotrienu (0,5; 1 i 2 nM) i po 48-godzinnej inkubacji w inkubatorze w warunkach standardowych (temperatura 37°C, stężenie CO2 5%, wilgotność względna 85%) określono zdolności inwazyjne komórek. Zaobserwowano wprost proporcjonalny wzrost potencjału inwazyjnego komórek od stężenia leukotrienu, fig. 1B.
Przykład 2. Testowanie wpływu zahamowania aktywności transportera ABCC1 na inwazyjność komórek raka jelita grubego
Komórki rozsiano na płytkę 96-dołkową i po 24 godzinnej inkubacji w inkubatorze w warunkach standardowych (temperatura 37°C, stężenie CO2 5%, wilgotność względna 85%) dodano małocząsteczkowe inhibitory białka ABCC1: MK571 w zakresie stężeń 0,01-100 μΜ i probenecyd w zakresie stężeń 0,1-1000 μM. Po 72 godzinnej inkubacji określono wpływ zastosowanych inhibitorów na proliferacje komórek metodą kolorymetryczną z wykorzystaniem barwinka sulforodaminy B (fig. 2A). Zaobserwowano, że inhibitor MK571 do wartości 10 μΙ^ nie wpływał (SW620), lub wpływał nieznacznie na proliferację komórek (spadek proliferacji komórek LoVo o 10%). W przypadku probenecydu nie zaobserwowano jego wpływu na proliferację komórek do wartości 300 μM dla SW620 i 100 μM dla LoVo. Następnie komórki rozsiano na płytkę 6-dołkową i po 24 godzinnej inkubacji w inkubatorze w warunkach standardowych (temperatura 37°C, stężenie CO2 5%, wilgotność względna 85%) dodano małocząsteczkowe inhibitory białka ABCC1: MK571 i probenecyd, odpowiednio w stężeniach 1 i 10 μM oraz 10 i 100 μM tj. dawkach nie modulujących proliferacji komórek. Po 48 godzinnej inkubacji przeprowadzono oznaczenie potencjału inwazyjnego testowanych linii komórkowych (fig. 2B). Zaobserwowano zahamowanie potencjału inwazyjnego komórek SW620 i LoVo odpowiednio o 28 i 83% dla probenecydu, oraz 74 i 95% dla MK571 dla wyższych stężeń i odpowiednio o 27 i 41% oraz 22 i 57% dla niższych stężeń użytych inhibitorów (fig. 2B). Następnie sprawdzono, czy inhibitory MK571 oraz probenecyd, wpływały na poziom wydzielonego do macierzy pozakomórkowej leukotrienu. Komórki rozsiano na płytkę 6-dołkową i po 24-godzinnej inkubacji dodano małocząsteczkowe inhibitory białka ABCC1: MK571 lub probenecyd, odpowiednio w stężeniach 10 i 100 μM. Po 48-godzinnej hodowli w warunkach standardowych (temperatura 37°C, stężenie CO2 5%, wilgotność względna 85%) zmierzono poziom wydzielonego do medium leukotrienu. Zaobserwowano, że inhibitor MK571 powodował obniżenie wydzielania leukotrienu 2-3-krotnie, a probenecyd 2-2,4-krotnie odpowiednio dla linii SW620 i LoVo (fig. 3).
Przykład 3. Testowanie wpływu obniżenia poziomu białka transportera ABCC1 na inwazyjność komórek raka jelita grubego
Sprawdzono również, czy obniżenie poziomu białka ABCC1 będzie wpływało na wydzielanie leukotrienu i zmianę potencjału inwazyjnego komórek. W komórkach LoVo, charakteryzujących się wysokim potencjałem inwazyjnym, wysianych na płytkę 6-dołkową wyciszano ekspresję genu ABCC1 przez 48 godzin za pomocą techniki interferującego RNA (siRNA) z zastosowaniem odczynnika Xfect® firmy Takara Bio zgodnie z instrukcją producenta (stężęnie siRNA 50 nM). Po potwierdzeniu wyciszania genu ABCC1, określono wpływ spadku poziomu białka ABCC1 na potencjał inwazyjny komórek oraz poziom wydzielanego leukotrienu. Zaobserwowano, że 4-krotnemu zmniejszeniu poziomu białka ABCC1 w komórkach linii LoVo (fig. 4A) towarzyszyło 3-krotne obniżenie potencjału inwazyjnego komórek (fig. 4B) oraz przeszło 2-krotny spadek poziomu leukotrienu w medium hodowlanym (fig. 4C).
Literatura
1. Magnusson C, Mezhybovska M, Lorinc E, Fernebro E, Nilbert M, Sjolander A. Low expression of CysLTR1 and high expression of CysLTR2 mediate good prognosis in colorectal cancer. Eur J Cancer. 2010 Mar; 46(4): 826-35.
2. Magnusson C, Liu J, Ehrnstrom R, Manjer J, Jirstrom K, Andersson T, Sjolander A. Cysteinyl leukotriene receptor expression pattern affects migration of breast cancer cells and survival of breast cancer patients. Int J Cancer. 2011 Jul 1; 129(1): 9-22.
3. White A, Joseph D, Rim SH, Johnson CJ, Coleman MP, Allemani C. Colon cancer survival in the United States by race and stage (2001-2009): Findings from the CONCORD-2 study. Cancer. 2017; 123 Suppl 24(Suppl 24): 5014-5036.
4. Csandl MA, Conseil G, Cole SP. Cysteinyl Leukotriene Receptor 1/2 Antagonists Nonselectively Modulate Organic Anion Transport by Multidrug Resistance Proteins (MRP1-4). Drug Metab Dispos. 2016 Jun; 44(6): 857-66.
5. He SM, Li R, Kanwar JR, Zhou SF. Structural and functional properties of human multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1). Curr Med Chem. 2011; 18(3): 439-81.
6. Priyadarshini R. (2019) Drug Transporters. In: Raj G., Raveendran R. (eds) Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology. Springer, Singapore.
7. Ihara A, Wada K, Yoneda M, Fujisawa N, Takahashi H, Nakajima A. Blockade of leukotriene B4 signaling pathway induces apoptosis and suppresses cell proliferation in colon cancer. J Pharmacol Sci. 2007 Jan; 103(1): 24-32.
8. Ohd J.F., Nielsen C.K, Campbell J., Landberg G., Lofberg H., Sjolander A., Expression of the leukotriene D4 receptor CysLT1, COX-2, and other cell survival factors in colorectal adenocarcinomas. Gastroenterology 2003; 125(1); 57-70.
Claims (6)
1. Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego.
2. Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że stanowi MK571 lub probenecyd.
3. Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że stosowany jest jako terapia skojarzona w standardowym sposobie leczenia.
4. Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania według zastrzeżenia 1-3, znamienny tym, że stosowany jest jako terapia wspomagająca w chemioterapii lub radioterapii.
5. Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 2-4, znamienny tym, że stężenie niskocząsteczkowego inhibitora białka ABCC1 jakim jest MK57 1 wynosi 0,01-100 pM.
6. Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC1 do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 2-4, znamienny tym, że stężenie niskocząsteczkowego inhibitora białka ABCC1 jakim jest probenecyd wynosi 0,1-1000 pM.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL441358A PL245697B1 (pl) | 2022-06-02 | 2022-06-02 | Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC 1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL441358A PL245697B1 (pl) | 2022-06-02 | 2022-06-02 | Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC 1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL441358A1 PL441358A1 (pl) | 2023-12-04 |
| PL245697B1 true PL245697B1 (pl) | 2024-09-23 |
Family
ID=89033605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL441358A PL245697B1 (pl) | 2022-06-02 | 2022-06-02 | Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC 1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL245697B1 (pl) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002069950A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Eli Lilly And Company | Tumor treatement with a combination of a substrate of mrp5 and modulators of mrp5 |
| WO2016029127A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Dot1l inhibitors and uses thereof |
-
2022
- 2022-06-02 PL PL441358A patent/PL245697B1/pl unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002069950A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Eli Lilly And Company | Tumor treatement with a combination of a substrate of mrp5 and modulators of mrp5 |
| WO2016029127A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Dot1l inhibitors and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| F. G. LOW ET AL.:: "Int. J. Mol. Sci.; 2020, 21, 7664", "ROLES OF ABCC1 AND ABCC4 IN PROLIFERATION AND MIGRATION OF BREAST CANCER CELL LINES" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL441358A1 (pl) | 2023-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Elevated NOX4 promotes tumorigenesis and acquired EGFR-TKIs resistance via enhancing IL-8/PD-L1 signaling in NSCLC | |
| EP2618146B1 (en) | Drug selection for breast cancer therapy using antibody-based arrays | |
| Terry et al. | Cross modulation between the androgen receptor axis and protocadherin-PC in mediating neuroendocrine transdifferentiation and therapeutic resistance of prostate cancer | |
| Griner et al. | Growth differentiation factor 15 stimulates rapamycin-sensitive ovarian cancer cell growth and invasion | |
| Petrella et al. | Interleukin‐1β mediates metalloproteinase‐dependent renal cell carcinoma tumor cell invasion through the activation of CCAAT enhancer binding protein β | |
| Boregowda et al. | RUNX2 is overexpressed in melanoma cells and mediates their migration and invasion | |
| Parvani et al. | Deptor enhances triple-negative breast cancer metastasis and chemoresistance through coupling to survivin expression | |
| Kaur et al. | G-protein coupled receptor kinase (GRK)-5 regulates proliferation of glioblastoma-derived stem cells | |
| Ballout et al. | APE1 redox function is required for activation of Yes-associated protein 1 under reflux conditions in Barrett’s-associated esophageal adenocarcinomas | |
| AU2012335548A1 (en) | Brown adipocyte progenitors in human skeletal muscle | |
| Wang et al. | CD133 promotes the self-renewal capacity of thyroid cancer stem cells through activation of glutamate aspartate transporter SLC1A3 expression | |
| Pohorelic et al. | Role of Src in breast cancer cell migration and invasion in a breast cell/bone-derived cell microenvironment | |
| Aceves-Luquero et al. | ERK2, but not ERK1, mediates acquired and “de novo” resistance to imatinib mesylate: implication for CML therapy | |
| Tian et al. | UCHL1 promotes cancer stemness in triple-negative breast cancer | |
| Brigant et al. | TRIM37 is highly expressed during mitosis in CHON-002 chondrocytes cell line and is regulated by miR-223 | |
| US10295530B2 (en) | Functional assay for cancer recurrence and malignant potential | |
| Aylon et al. | Breast cancer plasticity is restricted by a LATS1-NCOR1 repressive axis | |
| Wu et al. | Involvement of Ataxin-3 (ATXN3) in the malignant progression of pancreatic cancer via deubiquitinating HDAC6 | |
| Weeraphan et al. | Effective enrichment of cholangiocarcinoma secretomes using the hollow fiber bioreactor culture system | |
| PL245697B1 (pl) | Niskocząsteczkowy inhibitor białka ABCC 1 do zastosowania w hamowaniu metastatycznych komórek raka jelita grubego | |
| EP3942297B1 (en) | Methods and systems for evaluation of cell samples | |
| Zhang et al. | KIF18B drives the malignant progression of gliomas by activating the Notch pathway | |
| Duan et al. | Nuclear cholesterol regulates nuclear size and DNA damage responses in cancer stem cells | |
| Fan et al. | Cell density-dependent regulation of mdr-1 gene expression in murine colon cancer cells | |
| Chocarro-Calvo et al. | Phenotype-specific melanoma uptake of fatty acid from human adipocytes activates AXL and CAV1-dependent β-catenin nuclear accumulation |