PL245285B1 - Conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate and method of their preparation - Google Patents

Conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate and method of their preparation Download PDF

Info

Publication number
PL245285B1
PL245285B1 PL441127A PL44112722A PL245285B1 PL 245285 B1 PL245285 B1 PL 245285B1 PL 441127 A PL441127 A PL 441127A PL 44112722 A PL44112722 A PL 44112722A PL 245285 B1 PL245285 B1 PL 245285B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
solvent
methylene groups
synthesis
Prior art date
Application number
PL441127A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL441127A1 (en
Inventor
Ewa Mironiuk-Puchalska
Mariola Koszytkowska-Stawińska
Original Assignee
Politechnika Warszawska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Warszawska filed Critical Politechnika Warszawska
Priority to PL441127A priority Critical patent/PL245285B1/en
Publication of PL441127A1 publication Critical patent/PL441127A1/en
Publication of PL245285B1 publication Critical patent/PL245285B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza przynajmniej jedną grupę metylenową, korzystnie n oznacza 1-5 grup metylenowych oraz sposób ich otrzymywania, który polega na reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 w obecności odczynnika sprzęgającego w rozpuszczalniku aprotonowym, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze 4, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku protonowym przekształcany jest podczas katalitycznego uwodornienia w związek o wzorze 5, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku aprotonowym w reakcji ze związkiem o wzorze 6 w obecności odczynnika sprzęgającego daje związek o wzorze ogólnym 1.The subject of the application are conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate of the general formula 1, in which n represents at least one methylene group, preferably n represents 1-5 methylene groups, and a method of obtaining them, which consists in reacting the compound of formula 2 with a compound of formula 3 in the presence of a coupling reagent in an aprotic solvent, which gives a compound of formula 4, which, after dissolution in a protic solvent, is transformed during catalytic hydrogenation into a compound of formula 5, which, after dissolution in an aprotic solvent, reacts with a compound of formula 6 in the presence of a coupling reagent gives a compound of general formula 1.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku są koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu, związki o potencjalnym działaniu przeciwnowotworym oraz sposób ich otrzymywania.The subject of the invention are conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate, compounds with potential anticancer activity, and a method of obtaining them.

Wstanie techniki znane są sposoby otrzymywania koniugatów 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)uracylu w reakcji z różnymi związkami biologicznie czynnymi jak np.: floretyna (Chang C.-K., Chiu P.-F., Yang H.-Y., Juang Y.-P., Lai Y.-H., Lin T.-S., Hsu L.-C, Yu L.C.-H., Liang P.-H. J. Med. Chem. 2021, 64, 4450), biotyna (Das S., Thakur Η. K., Kunnumakkara A. B., Kundu L. M. ChemistrySelect 2021, 6, 3256), w tym również ze związkami o działaniu przeciwnowotworowymjaknp. cytarabina (MengerF. M., Rourk M. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 9083) czy osoplatyna (Zhang R., Song X.-Q., Liu R.-P., Ma Z.-Y., Xu J.-Y. J. Med. Chem. 2019, 62, 4543).There are known methods of obtaining 5-fluoro-1-(hydroxymethyl)uracil conjugates in the state of the art in reaction with various biologically active compounds, such as: phloretin (Chang C.-K., Chiu P.-F., Yang H.-Y. , Juang Y.-P., Lai Y.-H., Lin T.-S., Hsu L.-C., Yu L.C.-H., Liang P.-H. Med. biotin (Das S., Thakur Η. K., Kunnumakkara A. B., Kundu L. M. ChemistrySelect 2021, 6, 3256), including also compounds with anticancer activity, e.g. cytarabine (MengerF. M., Rourk M. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 9083) or osoplatin (Zhang R., Song X.-Q., Liu R.-P., Ma Z.-Y., Xu J. -Y. J. Chem. 2019, 62, 4543).

W literaturze znane jest również zastosowanie pochodnych kwasu dichlorooctowego jako związków o działaniu przeciwnowotworowym (Kankotia S., Stacpoole P. W. Biochimica et Biophisica Acta 2014, 617; Bazanova D.R, Maximova N. A., Seliverstova M. Yu., Zefirova N. A., Sosonyuka S. E., Lozinskaya N. A. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57,1834).The use of dichloroacetic acid derivatives as compounds with anticancer activity is also known in the literature (Kankotia S., Stacpoole P. W. Biochimica et Biophisica Acta 2014, 617; Bazanova D.R, Maximova N. A., Seliverstova M. Yu., Zefirova N. A., Sosonyuka S. E., Lozinskaya N. A. Russ .J.Org.2021, 57,1834).

Do tej pory zsyntezowano kilka pochodnych kwasu dichloroocowego o potwierdzonym działaniu przeciwnowotworowym (James M. O., Jahn S. C, Smeltz M. G., Hu Z., Stacpoole P. W. Pharmacology & Therapeutics 2017,770,166). Jednakże do chwili obecnej, w literaturze chemicznej nie ma danych na temat syntezy koniugatów 5-fluorouracylu i pochodnych kwasu dichlorooctowego.So far, several dichloroacetic acid derivatives with confirmed anticancer activity have been synthesized (James M. O., Jahn S. C., Smeltz M. G., Hu Z., Stacpoole P. W. Pharmacology & Therapeutics 2017,770,166). However, to date, there is no data in the chemical literature on the synthesis of conjugates of 5-fluorouracil and dichloroacetic acid derivatives.

Istnieje zatem potrzeba opracowania właściwej metody syntezy koniugatów 5-fluorouracylu i pochodnych kwasu dichlorooctowego, zwłaszcza umożliwiającej syntezę selektywną tych związków, która będzie powtarzalna i przeprowadzana za pomocą standardowych odczynników chemicznych.Therefore, there is a need to develop an appropriate method for the synthesis of 5-fluorouracil and dichloroacetic acid derivatives conjugates, especially one enabling the selective synthesis of these compounds, which will be repeatable and carried out using standard chemical reagents.

Nieoczekiwanie okazało się, że nowe koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, można selektywnie, łatwo i wydajnie otrzymać w reakcji związku o wzorze 2 (Liu Z., Fullwood N., S. Rimer S., Journal of Materials Chemistry, 2010, 10, 1777), ze związkiem o wzorze 3 w obecności odczynnika sprzęgającego w rozpuszczalniku aprotonowym, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze 4, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku protonowym przekształcany jest podczas katalitycznego uwodornienia w związek o wzorze 5, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku aprotonowym w reakcji ze związkiem o wzorze 6 w obecności odczynnika sprzęgającego daje związek o wzorze ogólnym 1.Surprisingly, it turned out that new conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate of formula 1, in which n represents 1-5 methylene groups, can be selectively, easily and efficiently obtained in the reaction of the compound of formula 2 (Liu Z., Fullwood N. , S. Rimer S., Journal of Materials Chemistry, 2010, 10, 1777), with the compound of formula 3 in the presence of a coupling reagent in an aprotic solvent, resulting in a compound of formula 4, which, after dissolution in a protic solvent, is transformed during catalytic hydrogenation into a compound of formula 5, which, when dissolved in an aprotic solvent and reacted with a compound of formula 6 in the presence of a coupling reagent, gives a compound of general formula 1.

wz&Zwz&Z

Przedmiotem wynalazku są więc koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowychThe subject of the invention are therefore conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate of the general formula 1, in which n represents 1-5 methylene groups

oraz sposób ich otrzymywania charakteryzujący się tym, że obejmuje kolejne etapy syntezy, gdzie: - w pierwszym etapie związek o wzorze 2and a method of obtaining them characterized by the fact that it includes subsequent stages of synthesis, where: - in the first stage, a compound of formula 2

PL 245285 Β1PL 245285 Β1

poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej z związkiem o wzorze 3,is reacted at room temperature with the compound of formula 3,

w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych oraz w obecności odczynnika sprzęgającego w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, w atmosferze argonu, po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez filtr na bazie krzemianu, dostępny pod nazwą handlową Celit® (w dalszej części opisu Celit), a pozostałość rozpuszczalnika oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze 4, - w etapie drugim związek o wzorze 4where n is 1-5 methylene groups and in the presence of a coupling reagent in a polar aprotic solvent, under an argon atmosphere, then the reaction mixture is filtered through a silicate-based filter, available under the trade name Celit® (hereinafter Celit), and the remaining solvent is distilled off under reduced pressure to obtain the compound of formula 4, - in the second step, the compound of formula 4

rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym protonowym i poddaje się katalitycznemu uwodornieniu w temperaturze pokojowej, uzyskując związek o wzorze 5,dissolved in a polar protic solvent and subjected to catalytic hydrogenation at room temperature to obtain a compound of formula 5,

- w etapie trzecim związek o wzorze 5- in the third step, a compound of formula 5

rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym i poddaje się reakcji z odczynnikiem sprzęgającym oraz związkiem o wzorze 6,dissolves in a polar aprotic solvent and reacts with the coupling reagent and the compound of formula 6,

po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez warstwę Celitu, a przesącz oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, otrzymując związek o wzorze 1, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 38%.then the reaction mixture is filtered through a layer of Celite, the filtrate is distilled off under reduced pressure, and the obtained precipitate is purified on a chromatographic column to obtain the compound of formula 1, with the efficiency of the method being above 38%.

W sposobie według wynalazku jako odczynnik sprzęgający korzystnie stosuje się DCC (dicykloheksylokarbodiimid) i DMAP (dimetyloaminopirydynę) lub EDCI (chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu) i węglan potasu. Natomiast jako rozpuszczalnik do reakcji w pierwszym i trzecim etapie syntezy, korzystnie stosuje się acetonitryl. Z kolei jako rozpuszczalnik do reakcji w drugim etapie syntezy, korzystnie stosuje się metanol.In the method according to the invention, DCC (dicyclohexylcarbodiimide) and DMAP (dimethylaminopyridine) or EDCI (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride) and potassium carbonate are preferably used as coupling reagents. However, acetonitrile is preferably used as a solvent for the reaction in the first and third stages of the synthesis. In turn, methanol is preferably used as a solvent for the reaction in the second stage of the synthesis.

Korzystnie, sposób według wynalazku prowadzi się w obecności równomolowych ilości związków 2 do 6 lub w obecności nadmiaru molowego związku 2 do związku 3 albo związku 4 do związku 5, albo związku 5 do związku 6, przy czym nadmiary molowe każdego ze związków 2 lub 4 lub 5 nie przekraczają 30% mol., względem związków 3 lub 5 lub 6.Preferably, the process of the invention is carried out in the presence of equimolar amounts of compounds 2 to 6 or in the presence of a molar excess of compound 2 to compound 3 or of compound 4 to compound 5 or of compound 5 to compound 6, wherein the molar excesses of each of compounds 2 or 4 or 5 do not exceed 30 mol%, relative to compounds 3 or 5 or 6.

Wynalazek ilustruje następujący przykład wykonania.The invention is illustrated by the following embodiment.

Przykład 1Example 1

Sposób otrzymywania bursztynianu 2-(2,2-dichloroacetoksy)etylowo((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H )-ylo)metylowego.Method of obtaining 2-(2,2-dichloroacetoxy)ethyl((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H )-yl)methyl succinate.

Dichlorooctan 2-hydroksyetylu otrzymano w reakcji kwasu dichlorooctowego (45.00 g, 350.0 mmol) z glikolem (22.00 ml, 400.0 mmol) prowadzonej z dodatkiem kwasu siarkowego (0.1 ml) w temperaturze 80°C przez 2 godz. Z mieszaniny reakcyjnej nadmiar glikolu usunięto w destylacji azeotropowej z toluenem (200 ml), a surowy ester oczyszczono za pomocą destylacji próżniowej (Tw = 74-76°C, 1 mmHg), otrzymując dichlorooctan 2-hydroksyetylu w postaci bezbarwnej cieczy (39 g, 65%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5h (ppm): 6.00 (1H, s), 4.39-4.37 (2H, m), 3.90-3.88 (2H, m), 3.03 (1H, bs); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ (ppm): 164.91,68.72, 64.22, 60.39.2-Hydroxyethyl dichloroacetate was obtained by reacting dichloroacetic acid (45.00 g, 350.0 mmol) with glycol (22.00 ml, 400.0 mmol) with the addition of sulfuric acid (0.1 ml) at 80°C for 2 hours. Excess glycol was removed from the reaction mixture by azeotropic distillation with toluene (200 mL), and the crude ester was purified by vacuum distillation (Tw = 74-76°C, 1 mmHg) to obtain 2-hydroxyethyl dichloroacetate as a colorless liquid (39 g, 65%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5h (ppm): 6.00 (1H, s), 4.39-4.37 (2H, m), 3.90-3.88 (2H, m), 3.03 (1H, bs); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): 164.91,68.72, 64.22, 60.39.

Kwas 4-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2H)-ylo)metoksy)-4-oksobutanowy otrzymano w reakcji wodorolizy 4-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H)-ylo)metoksy)-4-oksobutanianu benzylu (835 mg, 2.4 mmol) rozpuszczonego w metanolu (70 ml). Reakcję prowadzono przez 1 godz. w warunkach lekkiego nadciśnienia wodoru (balon) z dodatkiem 10% Pd/C (75 mg). Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej przez Celit i oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej otrzymano osad, który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (chloroform-octan etylu; 95 : 5, v/v). Otrzymano związek w postaci białego osadu (498 mg, 80%, tt = 140-146°C).4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)methoxy)-4-oxobutanoic acid was obtained in the hydrogenolysis reaction of 4-((5-fluoro-2,4- Benzyl dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methoxy)-4-oxobutanoate (835 mg, 2.4 mmol) dissolved in methanol (70 mL). The reaction was carried out for 1 hour. under conditions of slight hydrogen overpressure (balloon) with the addition of 10% Pd/C (75 mg). After filtering the reaction mixture through Celite and distilling the solvent on a rotary evaporator, a precipitate was obtained, which was purified on a chromatographic column (chloroform-ethyl acetate; 95: 5, v/v). The compound was obtained as a white solid (498 mg, 80%, mp = 140-146°C).

1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 12.00 (1H, bs), 8.10 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.57 (2H, s), 2.56-2.51 (2H, m), 2.48-2.46 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 173.24, 171.99, 157.40 (d, J = 25 Hz), 149.21, 139.36 (d, J = 229 Hz), 129.49 (d, J = 34 Hz), 70.42, 28.54, 28.48. ESI-MS (m/z): obliczono C9H10FN2O6 [M+H]+ 261.0519, wyznaczono 261.0517.1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 12.00 (1H, bs), 8.10 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.57 (2H, s), 2.56-2.51 (2H, m), 2.48- 2.46 (2H, m); 13 C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 173.24, 171.99, 157.40 (d, J = 25 Hz), 149.21, 139.36 (d, J = 229 Hz), 129.49 (d, J = 34 Hz), 70.42, 28.54, 28.48. ESI-MS (m/z): calculated C9H10FN2O6 [M+H]+ 261.0519, determined 261.0517.

4-((5-Fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2 H)-ylo)metoksy-4-oksobutanian benzylu otrzymano w reakcji 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)pirymidyn-2,4(1 H ,3 H)-dionu (1.20 g, 7.5 mmol) z monobursztynianem benzylu (2.18 g, 10.5 mmol), DCC (2.16 g, 10.5 mmol) oraz DMAP (59 mg, 0.49 mmol) prowadzonej w bezwodnym acetonitrylu (22 ml) w atmosferze argonu przez noc. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej przez Celit i oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej suchą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton (2 : 1, v/v)), otrzymując biały osad (1.6 g, 60%, tt = 123-124°C).Benzyl 4-((5-Fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methoxy-4-oxobutanoate was obtained from the reaction of 5-fluoro-1-(hydroxymethyl)pyrimidin-2, 4(1H,3H)-dione (1.20 g, 7.5 mmol) with benzyl monosuccinate (2.18 g, 10.5 mmol), DCC (2.16 g, 10.5 mmol) and DMAP (59 mg, 0.49 mmol) conducted in anhydrous acetonitrile ( 22 ml) under argon overnight. After filtering the reaction mixture through Celite and distilling the solvent on a rotary evaporator, the dry residue was purified by column chromatography (hexane-acetone (2 : 1, v/v)) to obtain a white precipitate (1.6 g, 60 %, mp = 123-124°C).

1H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ (ppm): 9.04 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.95 (1H, s), 5.64 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 3.38-2.40 (4H, m), 1.38-1.50 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ (ppm): 173.59, 164.67, 157.21 (d, J = 26 Hz), 149.57, 140.30 (d, J = 239 Hz), 128.65 (d, J = 34), 69.87, 67.28, 64.41,33.62, 27.97, 25.17, 24.04.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δΗ (ppm): 9.04 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.95 (1H, s), 5.64 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 3.38-2.40 (4H, m), 1.38-1.50 (2H, m); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173.59, 164.67, 157.21 (d, J = 26 Hz), 149.57, 140.30 (d, J = 239 Hz), 128.65 (d, J = 34), 69.87 , 67.28, 64.41,33.62, 27.97, 25.17, 24.04.

Do roztworu kwasu 4-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidin-1(2 H)-ylo)metoksy)-4-oksobutanowego (260 mg, 1.00 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (5 ml) dodano dichlorooctan 2-hydroksyetylu (0.14 ml, 1.20 mmol), DCC (250 mg, 1.20 mmol) oraz DMAP (90 mg, 0.70 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącony dicykloheksylomocznik (DCU) odsączono przez warstwę Celitu, z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, a otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton; 4 : 1,3 : 1, 1 : 1, v/v). Otrzymano związek (bursztynianu 2-(2,2-dichloroacetoksy)etylowo((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H) -ylo)metylowy) w postaci białego ciała amorficznego (166 mg, 40%).To a solution of 4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H)-yl)methoxy)-4-oxobutanoic acid (260 mg, 1.00 mmol) in anhydrous acetonitrile (5 ml ) 2-hydroxyethyl dichloroacetate (0.14 ml, 1.20 mmol), DCC (250 mg, 1.20 mmol) and DMAP (90 mg, 0.70 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated dicyclohexylurea (DCU) was filtered off through a pad of Celite, the solvent was distilled from the filtrate on a rotary evaporator, and the obtained oily residue was purified on a column chromatography (hexane-acetone; 4:1.3:1, 1:1, v/v). The compound (2-(2,2-dichloroacetoxy)ethyl succinate ((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H)-yl)methyl) was obtained in the form of a white amorphous body (166 mg , 40%).

1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 11.98 (1H, bs), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.89 (1H, s); 5.57 (2H, s), 4.46-4.44 (2H, m), 4.29-4.27 (2H, m), 2.62-2.52 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 171.63, 171.61, 164.50, 157.42 (d, J =26 Hz), 149.23, 139.39 (d, J =230 Hz), 129.78 (d, J =34 Hz), 70.59, 64.99, 64.81,61.66, 28.36, 28.27; ESI-MS (m/z): obliczono dla C13H14CI2FN2O8 [M+H]+ 415.0105; wyznaczono 415.0106.1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 11.98 (1H, bs), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.89 (1H, s); 5.57 (2H, s), 4.46-4.44 (2H, m), 4.29-4.27 (2H, m), 2.62-2.52 (2H, m); 13 C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 171.63, 171.61, 164.50, 157.42 (d, J =26 Hz), 149.23, 139.39 (d, J =230 Hz), 129.78 (d, J =34 Hz) ), 70.59, 64.99, 64.81,61.66, 28.36, 28.27; ESI-MS (m/z): calculated for C13H14CI2FN2O8 [M+H] + 415.0105; designated 415.0106.

Przykład 2Example 2

Sposób otrzymywania adypinianu 2-(2,2-dichloroacetoksy)etylowo-6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H )-ylo)metylowego.Method of preparing 2-(2,2-dichloroacetoxy)ethyl-6-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H )-yl)methyl adipate.

Kwas 6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2 H)-ylo)metoksy)-6-oksoheksanowy otrzymano w reakcji wodorolizy 6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2 H)-ylo)metoksy)-6-oksoheksanianu benzylu (2.44 g, 6.4 mmol). Reakcję prowadzono w metanolu (150 ml) w warunkach lekkiego nadciśnienia wodoru (balon) z dodatkiem 10% Pd/C (250 mg) przez 45 min. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej do objętości 1/3 i wytrącono produkt, dodając octan etylu. Strącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto octanem etylu i otrzymano produkt w postaci białego osadu (1,82 g, 98%).6-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methoxy)-6-oxohexanoic acid was obtained in the hydrogenolysis reaction of 6-((5-fluoro-2,4 Benzyl-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methoxy)-6-oxohexanoate (2.44 g, 6.4 mmol). The reaction was carried out in methanol (150 ml) under slight hydrogen overpressure (balloon) with the addition of 10% Pd/C (250 mg) for 45 min. The reaction mixture was filtered through Celite, the solvent was distilled off on a rotary evaporator to 1/3 volume, and the product was precipitated by adding ethyl acetate. The precipitate was filtered off under reduced pressure and washed with ethyl acetate to give the product as a white solid (1.82 g, 98%).

1H NMR (500 MHz, DMSO) 5h (ppm): 11.99 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.56 (2H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.46 (4H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 174.25, 172.45, 157.41 (d, J = 26 Hz), 149.25, 139.44 (d, J = 228 Hz), 129.42 (d, J = 35 Hz), 70.50, 33.26, 32.84, 23.78, 23.64; ESI-MS (m/z): obliczono C11H14FN2O6 [M+H]+ 289.0830, wyznaczono 289.0830.1H NMR (500 MHz, DMSO) 5h (ppm): 11.99 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.56 (2H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.46 (4H, m); 13 C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 174.25, 172.45, 157.41 (d, J = 26 Hz), 149.25, 139.44 (d, J = 228 Hz), 129.42 (d, J = 35 Hz), 70.50, 33.26, 32.84, 23.78, 23.64; ESI-MS (m/z): calculated C11H14FN2O6 [M+H]+ 289.0830, determined 289.0830.

6-((5-Fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2H)-ylo)metoksy-6-oksoheksanian benzylu otrzymano w reakcji 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)pirymidyn-2,4(1 H ,3 H)-dionu (2.13 g, 13.3 mmol) z adypinianem benzylu (3.45 g, 14.0 mmol), EDCI (2.80 g, 14.6 mmol), węglanem potasu (2.01 g, 14.5 mmol) oraz NHS (1.68 g, 14.0 mmol) prowadzonej w bezwodnym DMF (26 ml) w atmosferze argonu przez noc. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej przez Celit i oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej suchą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (150 ml) i przemyto wodą (50 ml), 1% HCI (50 ml) oraz solanką (50 ml). Po wysuszeniu frakcji organicznej siarczanem sodu i oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej suchą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton (3 : 1, v/v)), otrzymując biały osad (1.8 g, 60%).Benzyl 6-((5-Fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)methoxy-6-oxohexanoate was obtained from the reaction 5-fluoro-1-(hydroxymethyl)pyrimidin-2,4 (1H,3H)-dione (2.13 g, 13.3 mmol) with benzyl adipate (3.45 g, 14.0 mmol), EDCI (2.80 g, 14.6 mmol), potassium carbonate (2.01 g, 14.5 mmol) and NHS (1.68 g , 14.0 mmol) in anhydrous DMF (26 mL) under argon overnight. After the reaction mixture was filtered through Celite and the solvent was distilled off on a rotary evaporator, the dry residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL) and washed with water (50 mL), 1%. HCl (50 ml) and brine (50 ml). After drying the organic fraction with sodium sulfate and distilling the solvent on a rotary evaporator, the dry residue was purified by column chromatography (hexane-acetone (3: 1, v/v)) to obtain a white precipitate (1.8). g, 60%).

1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 11.98 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.38-7.34 (5H, m), 5.56 (2H, s), 5.08 (2H, s), 2.38-2.34 (4H, m), 1.59-1.52 (4H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 172.59, 172.59, 172.45, 157.43 (d, J = 26 Hz), 149.26, 139.46 (d, J = 229 Hz), 136.27, 129.46 (d, J = 35 Hz), 128.44 (2xC), 127.99, 127.95 (2XC), 70.51,65.38, 33.06, 32.76, 23.72, 23.55.1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 11.98 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.38-7.34 (5H, m), 5.56 (2H, s), 5.08 ( 2H, s), 2.38-2.34 (4H, m), 1.59-1.52 (4H, m); 13 C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 172.59, 172.59, 172.45, 157.43 (d, J = 26 Hz), 149.26, 139.46 (d, J = 229 Hz), 136.27, 129.46 (d, J = 35 Hz), 128.44 (2xC), 127.99, 127.95 (2XC), 70.51,65.38, 33.06, 32.76, 23.72, 23.55.

Adypinian benzylu otrzymano w reakcji monoadypinianu sodu z bromkiem benzylu. Kwas adypiniowy (12.23 g, 83.71 mmol) rozpuszczono w ługu sodowym (NaOH: 4.69 g, 83.71 mmnol; H2O: 42 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, a do suchej pozostałości dodano toluen (40 ml). Całość mieszano przez 2 min i ponownie oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej. Czynność powtórzono trzykrotnie. Do otrzymanego białego osadu dodano ponownie toluen (250 ml), bromek tetrabutyloamoniowy (2.5 g) oraz bromek benzylu (19.25 ml, 83.71 mmol). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godz., a następnie oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej. Otrzymaną pozostałość ostrożnie rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu (200 ml) i frakcję wodną przemyto eterem dietylowym (2x50 ml), a następnie zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 3 i ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Frakcje organiczne wysuszono siarczanem magnezu, oddestylowano rozpuszczalnik i otrzymano bezbarwny olej, który krzepnie w biały osad (6.9 g, 35%).Benzyl adipate was obtained by reacting sodium monoadipate with benzyl bromide. Adipic acid (12.23 g, 83.71 mmol) was dissolved in sodium hydroxide solution (NaOH: 4.69 g, 83.71 mmol; H2O: 42 mL) and stirred for 1 hour. The solvent was then distilled off on a rotary evaporator, and toluene (40 ml) was added to the dry residue. The mixture was stirred for 2 minutes and the solvent was distilled off again on a rotary evaporator. The operation was repeated three times. To the resulting white precipitate, toluene (250 ml), tetrabutylammonium bromide (2.5 g) and benzyl bromide (19.25 ml, 83.71 mmol) were added again. The whole was heated at reflux temperature for 6 hours, and then the solvent was distilled off on a rotary evaporator. The obtained residue was carefully dissolved in saturated sodium bicarbonate solution (200 ml) and the aqueous fraction was washed with diethyl ether (2x50 ml), then acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 3 and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The organic fractions were dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off to give a colorless oil that solidified into a white solid (6.9 g, 35%).

1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 7.45-7.27 (5H, m), 5.12 (2H, s), 2.41-2.36 (4H, m), 1.75-1.64 (4H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ (ppm): 179.29, 173.27, 136.08, 128.71 (2xC), 128.36 (2xC), 66.41,34.01,33.69, 24.40, 24.18.1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 7.45-7.27 (5H, m), 5.12 (2H, s), 2.41-2.36 (4H, m), 1.75-1.64 (4H, m); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): 179.29, 173.27, 136.08, 128.71 (2xC), 128.36 (2xC), 66.41,34.01,33.69, 24.40, 24.18.

Do roztworu kwasu 6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidin-1(2 H)-ylo)metoksy)-6-oksoheksanowego (440 mg, 1.71 mmol) w mieszaninie bezwodnego acetonitrylu (17 ml) i DMF (5 ml) dodano dichlorooctan 2-hydroksyetylu (0.26 ml, 2.22 mmol), DCC (577 mg, 2.22 mmol) oraz DMAP (18 mg, 0.15 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącony dicykloheksylomocznik (DCU) odsączono przez warstwę Celitu, z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, a otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton; 4 : 1, 3 : 1, 1 : 1, v/v). Otrzymano związek (adypinianu 2-(2,2-dichloroacetoksy)etylowo-6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H)-ylo)metylu) w postaci białego ciała amorficznego (270 mg, 38%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ (ppm): 9.04 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.99 (1H, s); 5.64 (2H, s), 4.49-4.47 (2H, m), 4.36-4.34 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.70 (4H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ (ppm): 173.48, 172.90, 164.57, 156.78 (d, J = 26 Hz), 149.18, 140.33 (d, J = 230 Hz), 128.63 (d, J = 32 Hz), 69.82, 65.07, 64.16, 61.58, 33.53, 24.09, 24.02; ESI-MS (m/z): obliczono dla C15H18CI2FN2O8 [M+H]+ 443.0420; wyznaczono 443.0419.To a solution of 6-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H)-yl)methoxy)-6-oxohexanoic acid (440 mg, 1.71 mmol) in a mixture of anhydrous acetonitrile (17 ml) and DMF (5 ml) 2-hydroxyethyl dichloroacetate (0.26 ml, 2.22 mmol), DCC (577 mg, 2.22 mmol) and DMAP (18 mg, 0.15 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated dicyclohexylurea (DCU) was filtered off through a pad of Celite, the solvent was distilled off from the filtrate on a rotary evaporator, and the obtained oily residue was purified on a column chromatography (hexane-acetone; 4:1, 3:1, 1:1, v/v). The compound (2-(2,2-dichloroacetoxy)ethyl-6-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl adipate) was obtained in the form of a white amorphous body (270 mg, 38%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δΗ (ppm): 9.04 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.99 (1H, s); , s), 4.49-4.47 (2H, m), 4.36-4.34 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.70 ( 4H, m); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173.48, 172.90, 164.57, 156.78 (d, J = 26 Hz), 149.18, 140.33 (d, J = 230 Hz), 128.63 (d , J = 32 Hz), 69.82, 65.07, 64.16, 61.58, 33.53, 24.09, 24.02; ESI-MS (m/z): calculated for C15H18CI2FN2O8 [M+H] + 443.0420;

Claims (6)

1. Koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych1. Conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate of formula 1, where n is 1-5 methylene groups PL 245285 Β1PL 245285 Β1 2. Sposób otrzymywania koniugatów 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych2. Method of obtaining conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate of formula 1, in which n represents 1-5 methylene groups znamienny tym, że obejmuje kolejne etapy syntezy, gdzie: - w etapie pierwszym związek o wzorze 2characterized in that it includes subsequent stages of synthesis, where: - in the first stage, a compound of formula 2 poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej z związkiem o wzorze 3,is reacted at room temperature with the compound of formula 3, Wzór 3 w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, przy czym reakcję prowadzi się w obecności odczynnika sprzęgającego i w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym w atmosferze argonu, po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez Celit, a pozostałość rozpuszczalnika oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek o wzorze 4,Formula 3 in which n represents 1-5 methylene groups, the reaction is carried out in the presence of a coupling reagent and in a polar aprotic solvent under an argon atmosphere, after which the reaction mixture is filtered through Celite, and the remaining solvent is distilled off under reduced pressure, obtaining a compound with formula 4, - w etapie drugim związek o wzorze 4- in the second step, a compound of formula 4 w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym protonowym i poddaje się katalitycznemu uwodornieniu w temperaturze pokojowej, uzyskując związek o wzorze 5,where n is 1-5 methylene groups, dissolved in a polar protic solvent and subjected to catalytic hydrogenation at room temperature to obtain a compound of formula 5, PL 245285 Β1PL 245285 Β1 - w etapie trzecim związek o wzorze 5- in the third step, a compound of formula 5 Wzór 5 w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym i poddaje się reakcji z odczynnikiem sprzęgającym oraz związkiem o wzorze 6 Formula 5 in which n represents 1-5 methylene groups, dissolves in a polar aprotic solvent and reacts with a coupling reagent and a compound of formula 6 po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez warstwę celitu, a przesącz oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując osad, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, otrzymując związek o wzorze 1, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 38%.then the reaction mixture is filtered through a pad of celite, and the filtrate is distilled under reduced pressure to obtain a precipitate that is purified on a column chromatography to obtain a compound of formula 1, the yield of the method being above 38%. 3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że odczynnikiem sprzęgającym jest DCC (dicykloheksylokarbodiimid) i DMAP (dimetyloaminopirydyna) lub EDCI (chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid) i węglan potasu.3. The method according to claim 2, characterized in that the coupling reagent is DCC (dicyclohexylcarbodiimide) and DMAP (dimethylaminopyridine) or EDCI (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride) and potassium carbonate. 4. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem polarnym aprotonowym w pierwszym i trzecim etapie syntezy jest acetonitryl.4. The method according to claim 2, characterized in that the polar aprotic solvent in the first and third stage of the synthesis is acetonitrile. 5. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem polarnym protonowym w drugim etapie syntezy jest metanol.5. The method according to claim 2, characterized in that the polar protic solvent in the second stage of the synthesis is methanol. 6. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 2-5, znamienny tym, że syntezę prowadzi się w obecności równomolowych ilości związków 2 do 6 lub w obecności nadmiaru molowego związku 2 do związku 3 albo związku 4 do związku 5, albo związku 5 do związku 6, przy czym nadmiary molowe każdego ze związków 2 lub 4 lub 5 nie przekraczają 30% mol., względem związków 3 lub 5 lub 6.6. A method according to any of claims 2-5, characterized in that the synthesis is carried out in the presence of equimolar amounts of compounds 2 to 6 or in the presence of a molar excess of compound 2 to compound 3 or compound 4 to compound 5 or compound 5 to compound 6, wherein the molar excesses of each of the compounds 2 or 4 or 5 do not exceed 30 mol%, relative to the compounds 3 or 5 or 6.
PL441127A 2022-05-09 2022-05-09 Conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate and method of their preparation PL245285B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL441127A PL245285B1 (en) 2022-05-09 2022-05-09 Conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate and method of their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL441127A PL245285B1 (en) 2022-05-09 2022-05-09 Conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate and method of their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL441127A1 PL441127A1 (en) 2023-11-13
PL245285B1 true PL245285B1 (en) 2024-06-17

Family

ID=88789774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL441127A PL245285B1 (en) 2022-05-09 2022-05-09 Conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate and method of their preparation

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL245285B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
PL441127A1 (en) 2023-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5144670B2 (en) 2-Phenyl-6-aminocarbonyl-pyrimidine derivatives and their use as P2Y12 receptor antagonists
JP2013539462A (en) Process for the preparation of intermediates for producing NEP inhibitors
US8198442B2 (en) Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids
WO2002060880A1 (en) Pyrimidine acyclonucleoside derivatives, preparation method and use thereof
HU177482B (en) Process for preparing new uracyl derivatives
PL245285B1 (en) Conjugates of 5-fluorouracil and 2-hydroxyethyl dichloroacetate and method of their preparation
JP5289331B2 (en) Synthesis of 4-amino-pyrimidine
US20090171084A1 (en) Production method of aminopyrimidine compound
JP5785622B2 (en) Novel method for producing a folic acid antagonist having a glutamic acid moiety in its structure
CN101475536A (en) Polysubstituted S-DACO derivative, synthesizing method and use thereof
CA2727911C (en) Phenyl-alkyl-piperazines having modulating activity for tnf
WO2006083012A1 (en) Method for producing pyrimidine compound
JP3511788B2 (en) 7-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-pyrido [2,3-d] pyrimidine and method for producing the same
JP2891572B2 (en) Method for producing optically active cyclobutylamines
PL245284B1 (en) Conjugates of 5-fluorouracil and dichloroacetic acid and method of their preparation
JP3527255B2 (en) 6-N-substituted aminopicolinic acid derivatives and their production
JP2002155059A (en) Method for producing 4-amino-5-cyanoimidazole derivative and intermediate thereof
JPH083143A (en) Process for producing 6-aralkyl-substituted pyrimidine derivative
EP0269841B1 (en) 1-hydroxyalkyl xanthines, processes for their preparation and medicaments containing them
JPS6053039B2 (en) N-Acetyl/Iramic acid derivative and method for producing the same
JPH10168068A (en) Method for producing acyclonucleoside
WO2016016446A1 (en) Process for preparing 2-fluoropropionaldehyde
CN120112512A (en) Method for preparing (Z)-3-(2-(5-bromo-1H-indol-3-yl)-2-cyanovinyl)-4-methoxybenzonitrile
JPH10130245A (en) Method for producing acyclonucleoside
JPH07116213B2 (en) Novel N-6,2'-O-disubstituted-adenosine-3 ', 5'-cyclic phosphate and process for producing the same