PL240872B1 - Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL240872B1 PL240872B1 PL434141A PL43414120A PL240872B1 PL 240872 B1 PL240872 B1 PL 240872B1 PL 434141 A PL434141 A PL 434141A PL 43414120 A PL43414120 A PL 43414120A PL 240872 B1 PL240872 B1 PL 240872B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- sulfanylpyridine
- ylmethyl
- compound according
- mcf
- Prior art date
Links
- ZVANSRULPRVUSG-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-pyridine-2-thione Chemical class CC1=CC(C)=NC(S)=C1 ZVANSRULPRVUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- -1 4,6-dimethyl-N- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -5-thioxo-4,5 -dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl} -2-sulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 claims 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 claims 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 101150071892 snb-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEBRZKYXXZALY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]thiazine Chemical class C1=CN=C2C=CNSC2=C1 WQEBRZKYXXZALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSHOIGJDTBXHCB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical class O1C(S)=NN=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 CSHOIGJDTBXHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PL 240 872 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny wykazujące aktywność przeciwnowotworową, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie do leczenia nowotworów zwłaszcza czerniaka złośliwego oraz gruczolakoraka gruczołu sutkowego.
Z analizy stanu techniki wynika, że związki, które zawierają pierścień 1,3,4-oksadiazolu są ważną grupą pochodnych, wśród których poszukuje się nowych kandydatów na leki. Szczególnie dużo doniesień naukowych dotyczy aktywności antyproliferacyjnej czy też cytotoksycznej związków zawierających pierścień 1,3,4-oksadiazolu. Spośród wielu związków 1,3,4-oksadiazolowych aktywność cytostatyczną udowodniono również dla pochodnych o budowie zasad Mannicha. Wprowadzenie w pozycję 3-pierścienia 1,3,4-oksadiazolu odpowiedniej grupy aminometylowej skutkuje powstaniem związków o aktywności przeciwnowotworowej (S. Shahzad, M. Yar, M. Bajda, B. Jadoon, Z. Khan, S. Naqvi, A. Shaikh, K. Hayat, A. Mahmmod, N. Mahmood, S. Filipek, Bioorg. Med. Chem., 22, 3, 1008-1015, 2014;
N. Yadav, P. Kumer, A. Chhikara, M. Chopra, Biomedicine and Pharmacotherapy, 95, 721-730, 2017). Badania wpływu 4-fenylopiperazynylometylowych pochodnych 2-tiokso-1,3,4-oksadiazolu na linie komórek nowotworowych potwierdzają ich aktywność cytostatyczną (J. Sun, S. Z. Ren, X. Y. Lu, J. J. Li, F. Q. Shen, C. Xu i H. L. Zhu, Bioorg. Med. Chem., 25, 9, 2593-2600, 2017). Ponadto w porównaniu z innymi izomerycznymi oksadiazolami, pochodne 1,3,4- wykazują lepszą stabilność metaboliczną, rozpuszczalność w wodzie oraz mniejszą lipofilowość (J. Bostrom, A. Hogner, A. Llinas, E. Wellner i A .Plowright, Oxadiazoles in medicinal chemistry, J. Med. Chem., 55, 5, 1817-1830, 2012). Pierścień 1,3,4-oksadiazolu działa również jako bioizosteryczny akceptor wiązania wodorowego dla związków karbonylowych, takich jak ketony, estry, amidy i karbaminiany, będąc jednocześnie odpornym na rozkład przez peptydazy i esterazy hydrolityczne (J. R. Frost, C. Scully, A. K. Yudin, Oxadiazole grafts in peptide macrocycles, Nature Chemistry, 8, 12, 1105-1111,2016).
Z drugiej strony jako związki o potencjalnym zastosowaniu w terapii nowotworów badane są często pochodne pirydyny. Wykazano między innymi, że związki zawierające w swojej strukturze resztę pirydynową hamują angiogenezę (Lukasik P.M. et al., Eur. J. Med.Chem. 2012, 57, 311-322; Ahn C.M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 15, 3893-3896) czy też kierują komórki nowotworowe na drogę apoptozy (Ari F. et ah, Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 6427-6434; Zhang Y.B. et ah, Med. Chem.Res. 2013, 22, 3193-3203).
Dokument EP2740733 ujawnia związki heteroarylowe, pochodne 3,4-dihydro-pirazyno [2,3-b] pirazyno-2(1H)-onu jako inhibitory kinazy mTOR. Ujawniono możliwość stosowania tych związków w leczeniu lub zapobieganiu nowotworom oraz chorobom związanym ze szlakiem mTOR/P13K/AKT jak stany zapalne, choroby neurodegeneracyjne, cukrzyca, otyłość, zaburzenia neurologiczne, choroby związane z wiekiem lub choroby sercowo-naczyniowe.
Zgłoszenie P. 427105 ujawnia nową pochodną 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny wykazującą aktywność przeciwnowotworową. Hydrazyd kwasu N’-[(antracen-9-ylo)metyleno]-2-[4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyn-3-ylo-karboksamido]octowego wykazuje potencjał w leczeniu gruczolakoraka gruczołu sutkowego, gruczolakoraka jelita grubego z opornością lekową oraz ludzkiego czerniaka.
Dokument CN102807574 opisuje pochodne pirydotiazyny o szerokim zakresie aktywności przeciwnowotworowej, przy czym wspomniane związki wykazują doskonałe działanie hamujące wobec różnych nowotworowych linii komórkowych w testach komórkowych in vitro. Wspomniane linie komórkowe obejmują linię komórek ludzkiej białaczki OP-1, linię komórkową ludzkiego raka okrężnicy HT29, ludzką linię komórek raka płuc H460, oporną na paklitaksel ludzką linię komórek raka płuc H460TaxR i linię komórkową ludzkiego raka sutka opornych na doksorubicynę MCF-7 /Adr.
Zasadniczym problemem w stosowaniu chemioterapeutyków obecnych na rynku jak i związków znajdujących się na różnych etapach badań jest brak ich wybiórczego działania w stosunku do komórek nowotworowych. Leki obecnie stosowane są bardzo często toksyczne dla zdrowych komórek organizmu, w związku z tym wywołują szereg działań niepożądanych, często zagrażających życiu pacjenta. Poszukiwania nowych leków przeciwnowotworowych koncentrują się w chwili obecnej na związkach niszczących komórki nowotworowe a jednocześnie bezpiecznych dla zdrowych tkanek.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych związków będących kandydatami na leki o aktywności przeciwnowotworowej, działających antyproliferacyjnie i cytotoksycznie w sposób wybiórczy wobec komórek nowotworowych.
PL 240 872 BI
Nieoczekiwanie okazało się, że połączenie w jednej strukturze podstawionej pirydyny i ugrupowania 1,3,4-oksadiazolowego wpływa na właściwości farmakologiczne i toksykologiczne w sposób korzystny.
Przedmiotem wynalazku jest związek będący pochodną 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze 1
CH3 O
WZÓR 1 gdzie
Ri = Cl, CF3
R2= Cl, H przy czym gdy Ri = Cl, R2 # H gdy Ri = CF3, R2 # Cl
Korzystnie, pochodną 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny jest 4,6-dimetylo-N-{4-[4-(3,4-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylometylo]-5-tiokso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilometylo}-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid o wzorze 2.
WZÓR 2
Korzystnie, pochodną 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny jest 4,6-dimetylo-N-{4-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylometylo]-5-tiokso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilometylo}-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid o wzorze 3
WZÓR 3
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zdefiniowany powyżej związek do zastosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zdefiniowany powyżej związek do zastosowania w leczeniu chorób nowotworowych.
Korzystnie, chorobą nowotworową jest czerniak złośliwy oraz gruczolakorak gruczołu sutkowego.
Opis figur
Fig. 1 Ocena przeżywaIności komórkowej po 24 godzinach inkubacji ze związkiem o wzorze 2 (PS62) lub związkiem o wzorze 3 (PS63) w wybranych liniach komórkowych oraz wyznaczenie współczynnika ICso dla PS62 lub PS63 dla badanych linii komórkowych.
PL 240 872 B1
Przedmiot wynalazku ilustruje podany niżej przykład.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie 4,6-dimetylo-N-f4-r4-13,4-dichlorofenylo)piperazyn-1 -ylometylol-5-tiokso-
-4,5-di hydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilometyl}-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu (PS62) oraz 4,6-dimetylo-N-f4-r4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylometylo]-5-tiokso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilometylo}-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu (PS63)
Do roztworu 0,001 mola 4,6-dimetylo-2-sulfanylo-N-[(5-tiokso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)metylo]pirydyno-3-karboksamidu w 30 ml etanolu dodaje się 0,16 ml 40% roztworu formaldehydu i miesza się przez 15 minut. Następnie do uzyskanego roztworu dodaje się 0,001 mola 3,4-dichlorofenylopiperazyny w przypadku związku PS62 lub 3-trifluorometylofenylopiperazyny w przypadku związku PS63. W dalszej kolejności całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Powstały po tym czasie osad, następnie odsącza się i krystalizuje z metanolu, otrzymując czysty 4,6-dimetylo-N-{4-[4-(3,4-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylometylo]-5-tiokso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilometylo}-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu o temp. top. 499-501 K z wydajnością 62% wydajności teoretycznej lub 4,6-dimetylo-N-{4-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylometylo]-5-tiokso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilometylo}-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamidu o temp. top. 488-491 K z wydajnością 76% wydajności teoretycznej.
Charakterystykę właściwości nowych związków o czystości analitycznej przedstawiono poniżej:
Związek PS62
Wzór sumaryczny (m.cz.): C22H24CI2N6O2S2 (539.49)
Temp. top.(°K): 499-501
IR(KBr) (cm-1): 3158 (NH), 2835-3027 (CH),1646 (C=O) 1H NMR (DMSO de) (ppm): 2.06 (s, 3H, CH3-pirydyna), 2.26 (s, 3H, CH3-pirydyna), 2.77-2.83 (m, 4H, CH2CH2-piperazyna), 3.12-3.18 (m, 4H, CH2CH2-piperazyna), 4.44-4.46 (d, 2H, CH2, J=6 Hz), 5.00 (s, 2H, CH2), 6.48 (s, 1H, Hp-pirydyna), 6.88-6.93 (m, 1H, ArH), 7.08-7.10 (m, 1H, ArH), 7.34-7.37 (m, 1H, ArH), 8.82 (t, 1H, NH, J=6Hz), 13.27 (s, 1H, SH)
Związek PS63
Wzór sumaryczny (m.cz.): C23H25F3N6O2S2 (538.60)
Temp. top.(°K): 488-491
IR(KBr) (cm-1): 3164 (NH), 2835-3027 (CH),1648 (C=O) 1H NMR (DMSO d6) (ppm): 2.07 (s, 3H, CH3-pirydyna), 2.26 (s, 3H, CH3-pirydyna), 2.79-2.85 (m, 4H, CH2CH2-piperazyna), 3.17-3.23 (m, 4H, CH2CH2-piperazyna), 4.46-4.48 (d, 2H, CH2, J=6 Hz), 5.01 (s, 2H, CH2), 6.48 (s, 1H, Hp-pirydyna), 7.03-7.06 (m, 1H, ArH), 7.13-7.22 (m, 2H, ArH), 7.36-7.42 (m, 1H, ArH), 8.83 (t, 1H, NH, J=6Hz), 13.27 (s, 1H, SH)
Wyniki analizy elementarnej (C,H,N) dla wzoru sumarycznego C22H24CI2N6O2S2 i C23H25F3N6O2S2 mieściły się w granicach ± 0.4% w porównaniu z wartościami obliczonymi.
P r z y k ł a d 2
Ocena aktywności przeciwnowotworowej
Aktywność przeciwnowotworową oceniano testem MTT z zastosowaniem bromku 3-(4,5-dimetylotiazolo-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego. Test MTT jest kolorymetryczną metodą ilościową, stosowaną do oznaczania aktywności przemian energetycznych w mitochondriach. Żółta, rozpuszczalna w wodzie sól tetrazolowa (formazan błękitu triazolowego-MTT) w wyniku działania mitochondrialnej dehydrogenazy zostaje zredukowana do purpurowych nierozpuszczalnych w wodzie kryształów formazanu. Ilość wygenerowanych kryształów jest proporcjonalna do aktywności oksydacyjnej mitochondriów, a w ściśle określonych warunkach badań do liczby żywych komórek, wykazujących aktywności metaboliczne. Pomiar aktywności mitochondriów mierzy się spektroskopowo przy długości fali 570 nm. Do pomiaru spektroskopowego wymagany jest roztwór jednorodny optycznie w tym celu rozpuszcza się kryształy formazanu w izopropanolu. Komórki do testu rozsadzano po 10 tys. komórek na dołek płytki 96 dołkowej. Do badań wybrano następujące linie komórkowe: ludzkie komórki gruczolakoraka gruczołu sutkowego wrażliwe (MCF-7/WT) i oporne (MCF-7/DOX) na doksorubicynę; ludzkie komórki glejaka (SNB-19); ludzkie komórki czerniaka (amelanotyczne) (C32); ludzkie komórki czerniaka złośliwego (A375) oraz komórki kontrolne (HaCaT) - ludzkie keratynocyty. Po 24 godzinach dodawano C22H24CI2N6O2S2 lub C23H25F3N6O2S2 w stężeniu od 1 do 500 μΜ w co najmniej trzykrotnym powtórzeniu. Komórki ekspono-
Claims (6)
1. Związek będący pochodną 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny o wzorze 1
CH3 O
WZÓR 1 gdzie
R1 = Cl, CF3
R2= Cl, H przy czym gdy R1 = Cl, R2 # H gdy R1 = CF3, R2 # Cl
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny jest 4,6-dimetylo-N-{4-[4-(3,4-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylometylo]-5-tiokso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilometylo}-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid o wzorze 2.
PL 240 872 BI
WZÓR 2
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny jest 4,6-dimetylo-N-{4-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylometylo]-5-tiokso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilometylo}-2-sulfanylopirydyno-3-karboksamid o wzorze 3.
WZÓR 3
4. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-3 do zastosowania jako lek.
5. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-3 do zastosowania w leczeniu chorób nowotworowych.
6. Związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-3 do zastosowania według zastrz. 5, znamienny tym, że chorobą nowotworową jest czerniak złośliwy oraz gruczolakorak gruczołu sutkowego.
PL 240 872 BI
Rysunek przezywamec {% kom korrtrdrycb)
IC50 PS62
-► A375PS62
MCF-7/DK PS62
-* MCF-7WTPS52
C32PS62
SNB-1©PS62
£
I i j £ i
HaCaT IC50
— HaCaTPS62 — HaCaTPS©3
Fig.l
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434141A PL240872B1 (pl) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434141A PL240872B1 (pl) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL434141A1 PL434141A1 (pl) | 2021-12-06 |
| PL240872B1 true PL240872B1 (pl) | 2022-06-20 |
Family
ID=80002085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL434141A PL240872B1 (pl) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL240872B1 (pl) |
-
2020
- 2020-05-29 PL PL434141A patent/PL240872B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL434141A1 (pl) | 2021-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Alqahtani et al. | Synthesis and antiproliferative activity studies of new functionalized pyridine linked thiazole derivatives | |
| Grytsai et al. | Synthesis and biological evaluation of 3-amino-1, 2, 4-triazole derivatives as potential anticancer compounds | |
| Oubella et al. | Thiazolidinone-linked1, 2, 3-triazoles with monoterpenic skeleton as new potential anticancer agents: Design, synthesis and molecular docking studies | |
| CA2730314C (en) | Bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof | |
| Terzioglu et al. | Synthesis and anticancer evaluation of some new hydrazone derivatives of 2, 6-dimethylimidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazole-5-carbohydrazide | |
| Noolvi et al. | Synthesis and anticancer evaluation of novel 2-cyclopropylimidazo [2, 1-b][1, 3, 4]-thiadiazole derivatives | |
| Gürsoy et al. | Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of new imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives | |
| Sączewski et al. | Synthesis, structure and anticancer activity of novel 2, 4-diamino-1, 3, 5-triazine derivatives | |
| Hameed et al. | Synthesis, characterization and antioxidant activity of some 4-amino-5-phenyl-4h-1, 2, 4-triazole-3-thiol derivatives | |
| Congiu et al. | Synthesis and biological evaluation of novel acylhydrazone derivatives as potential antitumor agents | |
| Kattimani et al. | Synthesis, characterization and in vitro anticancer evaluation of novel 1, 2, 4-triazolin-3-one derivatives | |
| Tolan et al. | Synthesis, biological activities, molecular docking, theoretical calculations of some 1, 3, 4-oxadiazoles, 1, 2, 4-triazoles, and 1, 2, 4-triazolo [3, 4-b]-1, 3, 4-thiadiazines derivatives | |
| Briguglio et al. | Triazolopyridinyl-acrylonitrile derivatives as antimicrotubule agents: Synthesis, in vitro and in silico characterization of antiproliferative activity, inhibition of tubulin polymerization and binding thermodynamics | |
| Izmest’ev et al. | Design, synthesis and in vitro evaluation of the hybrids of oxindolylidene and imidazothiazolotriazine as efficient antiproliferative agents | |
| Channar et al. | Ibuprofen-thiadiazole hybrid compounds: synthesis, vibrational analysis and molecular structure of 5-(1-(4-isobutylphenyl) ethyl)-1, 3, 4-thiadiazol-2-amine hydrochloride | |
| Fernandez-Delgado et al. | Influence of ligand lipophilicity in Pt (II) complexes on their antiproliferative and apoptotic activities in tumour cell lines | |
| Baliram T et al. | Synthesis, spectral characterization and antitubercular study of novel quinoline schiff base and its metal complexes | |
| Hmood et al. | Synthesis, and anti-tumor evaluation of some new Flurbiprofen derivatives against MCF-7 and WRL-68 cell lines | |
| Al-Janabi et al. | Spectroscopic, anti-bacterial, anti-cancer and molecular docking of Pd (II) and Pt (II) complexes with (E)-4-((dimethylamino) methyl)-2-((4, 5-dimethylthiazol-2-yl) diazenyl) phenol ligand | |
| Abdelshaheed et al. | Discovery of new pyridine heterocyclic hybrids; design, synthesis, dynamic simulations, and in vitro and in vivo breast cancer biological assays | |
| Hasan et al. | Antioxidant, antibacterial and electrochemical activity of (E)-N-(4 (dimethylamino) benzylidene)-4H-1, 2, 4-triazol-4-amine ligand and its transition metal complexes | |
| Reddy et al. | Design, theoretical approaches and new framework of pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine as potent anticancer agents: Efficient synthesis, ADME-T and molecular docking | |
| Wang et al. | Indolo [3, 2-c] isoquinoline hydroxamic acid derivatives as novel orally topoisomerase-histone deacetylase dual inhibitors for NSCLC therapy | |
| PL240872B1 (pl) | Nowe pochodne 4,6-dimetylo-2-sulfanylopirydyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie | |
| Sawkmie et al. | Potent antimicrobial, antifungal, and antioxidant properties of ruthenium, rhodium, and iridium complexes with hydrazinyl-thiazolyl coumarin derivatives targeting Klebsiella pneumoniae, Candida albicans, and Fusarium solani |