PL240302B1 - Solid lipid nanoparticles stablized with phosphatidylcholine and method of their preparation - Google Patents
Solid lipid nanoparticles stablized with phosphatidylcholine and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- PL240302B1 PL240302B1 PL430301A PL43030119A PL240302B1 PL 240302 B1 PL240302 B1 PL 240302B1 PL 430301 A PL430301 A PL 430301A PL 43030119 A PL43030119 A PL 43030119A PL 240302 B1 PL240302 B1 PL 240302B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lipid
- nanoparticles
- surfactant
- sln
- lipid nanoparticles
- Prior art date
Links
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 26
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical group CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 10
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 5
- -1 polyoxyethylene monooleate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 claims 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 claims 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 11
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N honokiol Natural products OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 5
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N Hinokiol Natural products CC(C)c1cc2CCC3C(C)(CO)C(O)CCC3(C)c2cc1O BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 2
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADHKSJXSZBQFB-HHHXNRCGSA-N lipid fragment Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCC[C@@H](C)CCCCCCCC(C)C ZADHKSJXSZBQFB-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical class C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical group C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000010935 mono and diglycerides of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007560 sedimentation technique Methods 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy stałych nanocząstek lipidowych SLN, charakteryzujących się tym, że stabilizowane są amfoterycznym surfaktantem z grupy fosfolipidów a mianowicie 1,2-di-(10E,12Z-oktadekadienoilo)-sn-glicero-3-fosfocholiną oraz niejonowym surfaktan-tem polioksyetylenowanym monooleinianem sorbitanu. Wynalazek dotyczy również sposobu jego otrzymywania.The invention concerns solid lipid nanoparticles SLN, characterized by the fact that they are stabilized with an amphoteric surfactant from the phospholipid group, namely 1,2-di-(10E,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine and a non-ionic surfactant - polyoxyethylene sorbitan monooleate . The invention also relates to a method of obtaining it.
Description
PL 240 302 B1PL 240 302 B1
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku są stałe nanocząstki lipidowe stabilizowane fosfatydylocholiną, które mogą znaleźć zastosowanie w formulacjach kosmetycznych oraz farmaceutycznych jako nośniki hydrofobowych związków aktywnych.The subject of the invention are solid lipid nanoparticles stabilized with phosphatidylcholine, which can be used in cosmetic and pharmaceutical formulations as carriers for hydrophobic active compounds.
Koloidalne systemy dostarczania leków, takie jak stałe nanocząsteczki lipidowe (SLN) oraz nanostrukturalne nośniki lipidowe (NLC), od kilku dekad zyskują coraz większe zainteresowanie. W sensie fizykochemicznym są to cząstki lipidowe zdyspergowane w wodzie i stabilizowane dodatkiem środków powierzchniowo czynnych (surfaktantów). Charakteryzują się one kulistym kształtem, dużym stosunkiem pola powierzchni do objętości oraz rozmiarami w zakresie od 50 do 1000 nm. Ich głównymi zaletami jest: brak toksyczności względem organizmów żywych, zwiększenie biodostępności hydrofobowych związków aktywnych, których są nośnikami, ukierunkowanie działania oraz selektywności tych związków pozwalające ograniczyć ich możliwe skutki uboczne i negatywne oddziaływanie na komórki zdrowe. Dodatkowo enkapsulacja związku aktywnego umożliwia jego kontrolowane uwalnianie oraz ochronę przed degradacją wynikającą z działania czynników środowiska, takich jak: tlen, światło czy wilgoć. Tego typu nośniki lipidowe mogą więc być wykorzystywane w opracowywaniu terapii celowanej (S. M. Pyo i inni, Muller, Encapsulation by nanostructured lipid carriers. In Nanoencapsulation Technologies for the Food and Nutraceutical Industries, 2017, 114-137).Colloidal drug delivery systems, such as solid lipid nanoparticles (SLN) and nano-structured lipid carriers (NLC), have gained increasing interest for several decades. In the physicochemical sense, these are lipid particles dispersed in water and stabilized by the addition of surfactants (surfactants). They are characterized by a spherical shape, high surface area to volume ratio and sizes ranging from 50 to 1000 nm. Their main advantages are: no toxicity to living organisms, increased bioavailability of hydrophobic active compounds they are carriers, targeting of action and selectivity of these compounds allowing to limit their possible side effects and negative impact on healthy cells. In addition, the encapsulation of the active compound enables its controlled release and protection against degradation resulting from environmental factors such as oxygen, light or moisture. Such lipid carriers can therefore be used in the development of targeted therapy (S. M. Pyo et al., Muller, Encapsulation by nanostructured lipid carriers. In Nanoencapsulation Technologies for the Food and Nutraceutical Industries, 2017, 114-137).
Dokumenty US5250236(A1) oraz EP605497(B2) ujawniają pierwszą generację lipidowych nanonośników leków jakimi są stałe nanocząstki lipidowe (SLN), które opracowane zostały jednocześnie przez dwie grupy badawcze. SLN składają się z lipidowego rdzenia o strukturze krystalicznej, który pozostaje stały w temperaturze pokojowej oraz temperaturze ciała. Opracowanie tego typu nośników było odpowiedzią na wady dotychczas stosowanych formulacji na bazie nanoemulsji, wynikające z dużej mobilności (dyfuzji) enkapsułowanego związku z lipidu ciekłego do fazy wodnej. Zastosowanie stałego lipidu o dużej lepkości pozwoliło na ograniczenie procesu dyfuzji, jednakże z uwagi na niską rozpuszczalność związków aktywnych w lipidach stałych, wynikającą z wysokiego stanu uporządkowania rdzenia krystalicznego, zdolność załadunku jest ograniczona, jak również możliwe jest szybsze jego wypieranie podczas długotrwałego przechowywania w wyniku zmian polimorficznych struktury lipidu.Documents US5250236 (A1) and EP605497 (B2) disclose the first generation of lipid drug nanocarriers, which are solid lipid nanoparticles (SLN), which were developed simultaneously by two research groups. SLNs consist of a lipid core with a crystal structure that remains constant at room temperature and body temperature. The development of this type of carriers was a response to the disadvantages of the so far used formulations based on nanoemulsions, resulting from the high mobility (diffusion) of the encapsulated compound from the liquid lipid to the water phase. The use of a solid lipid with high viscosity allowed to limit the diffusion process, however, due to the low solubility of active compounds in solid lipids, resulting from the high order of the crystal core, the loading capacity is limited, as well as its faster displacement during long-term storage due to changes polymorphic lipid structure.
Podstawowymi składnikami formulacji lipidowych nanocząsteczek jest faza dyspersyjna - woda lub jednorodna mieszanina wody i rozpuszczalników organicznych, która stanowi od 70 do nawet 99%. Składnikami fazy zdyspergowanej, w której zamykany jest związek aktywny są związki niepolarne lipidy, takie jak: woski, mono-, di- lub trójglicery średnio lub długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, wolne kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe czy steroidy (np. cholesterol). Stanowią one zwykle od kilku do kilkunastu procent składu formulacji. Większość z lipidowych komponentów nanocząstek SLN posiada status GRAS (z ang. Generally Recognised As Safe) co oznacza, że są one nietoksyczne dla organizmów żywych. Najczęściej wykorzystywanymi lipidami stałymi do produkcji nanocząstek lipidowych są: trimirystynian oraz tristearynian glicerolu, monobehenian, monostearynian lub monopalmitynian glicerolu, kwas stearynowy, palmitynowy, behenowy, palmitynian cetylu, alkohol stearynowy lub cetylowy (S. U. Rawal i M. M. Patel, Lipid nanoparticulate systems. Lipid Nanocarriers for Drug Targeting, 2018, 49-138).The basic components of the lipid nanoparticle formulations are the dispersion phase - water or a homogeneous mixture of water and organic solvents, which makes up from 70 to even 99%. The components of the dispersed phase in which the active compound is enclosed are non-polar compounds, lipids, such as waxes, mono-, di- or triglycers of medium or long-chain fatty acids, free fatty acids, fatty alcohols or steroids (e.g. cholesterol). They usually constitute from a few to a dozen or so percent of the formulation composition. Most of the lipid components of SLN nanoparticles have GRAS (Generally Recognized As Safe) status, which means that they are non-toxic to living organisms. The most commonly used solid lipids for the production of lipid nanoparticles are: glycerol trimristate and tristearate, glycerol monobehenate, glycerol monostearate or monopalmitate, stearic acid, palmitic acid, behenic acid, cetyl palmitate, stearic alcohol or cetyl alcohol (M. U. Drug Targeting, 2018, 49-138).
Surfaktanty i emulgatory w swojej budowie posiadają hydrofilową głowę oraz hydrofobowy ogon. Dzięki swojej amfipatycznej budowie powodują obniżenie napięcia powierzchniowego pomiędzy dwoma niemieszającymi się fazami - fazą wodną oraz lipidem. Odgrywają dzięki temu dwie bardzo ważne role: ułatwiają dyspergowanie roztopionego lipidu w fazie wodnej, co jest niezbędne do wytworzenia odpowiednio małych cząstek oraz stabilizują nanocząstki po ochłodzeniu wytworzonej w wyniku homogenizacji emulsji. Surfaktanty, ze względu na ich chemiczną strukturę, można sklasyfikować jako: jonowe (kationowe i anionowe), niejonowe i amfoteryczne. Dobierając odpowiedni surfaktant podczas opracowywania składu formulacji nanocząstek lipidowych należy wziąć pod uwagę szereg czynników takich jak: wpływ na wielkość i polidyspersyjność, sposób podania postaci leku, rolę jaką będzie odgrywał surfaktant podczas degradacji lipidu w układach in vivo. Co więcej, należy również zwrócić uwagę na toksyczność, kompatybilność z innymi składnikami formulacji, możliwie jak najmniejszą jego ilość użytą do przygotowania formulacji, niski koszt wytworzenia formulacji i jej, wszechstronne zastosowanie (R. Shah i inni, Springer Briefs in Pharmaceutical Science & Drug Development, 2015, 1-93). Zwykle zawartość surfaktantu w formulacjach SLN zawiera się w zakresie od 0,5% do 5% (w/v) (J. Pardeike, i inni, International Journal of Pharmaceutics, 2009, 366 (1-2), 170-184). Surfaktanty niejonowe mają tą przewagę nad jonowymi, że charakteryzują się znacznie niższą toksycznością i efektem drażniącym,Surfactants and emulsifiers in their structure have a hydrophilic head and a hydrophobic tail. Due to their amphipathic structure, they reduce the surface tension between the two immiscible phases - the water phase and the lipid phase. Thanks to this, they play two very important roles: they facilitate the dispersion of the lipid melt in the aqueous phase, which is necessary to produce sufficiently small particles, and they stabilize the nanoparticles after cooling the emulsion produced as a result of homogenization. Due to their chemical structure, surfactants can be classified as: ionic (cationic and anionic), non-ionic and amphoteric. When selecting the appropriate surfactant when developing the composition of lipid nanoparticle formulations, a number of factors should be taken into account, such as: the influence on the size and polydispersity, the way of administration of the drug form, the role that the surfactant will play during lipid degradation in in vivo systems. Moreover, attention should also be paid to the toxicity, compatibility with other ingredients of the formulation, the smallest possible amount used to prepare the formulation, the low cost of the formulation and its versatile application (R. Shah et al., Springer Briefs in Pharmaceutical Science & Drug Development , 2015, 1-93). Typically the surfactant content of SLN formulations ranges from 0.5% to 5% (w / v) (J. Pardeike, et al., International Journal of Pharmaceutics, 2009, 366 (1-2), 170-184). Non-ionic surfactants have the advantage over ionic surfactants that they are characterized by a much lower toxicity and irritating effect,
PL 240 302 B1 co jest istotne gdy lek ma być podawany doustnie lub pozajelitowo (D. McCIements i J. Rao, Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2011,51 (4), 285-330).Which is essential when the drug is to be administered orally or parenterally (D. McCIements and J. Rao, Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2011, 51 (4), 285-330).
Ze względu na małą biozgodność stosowanych syntetycznych surfaktantów i możliwość wywołania przez nie niepożądanych efektów ubocznych, coraz większą uwagę kieruje się w stronę wykorzystania w tej roli związków naturalnych, a zatem nietoksycznych, mających właściwości emulgujące i dyspergujące, takich jak na przykład fosfolipidy (PL).Due to the low biocompatibility of the synthetic surfactants used and the possibility of causing undesirable side effects by them, more and more attention is being paid to the use of natural compounds, therefore non-toxic, having emulsifying and dispersing properties, such as, for example, phospholipids (PL).
Fosfolipidy to związki naturalne będące podstawowym składnikiem budulcowym błon komórkowych organizmów żywych, a zatem wykazujące z nimi biozgodność. W swojej strukturze fosfolipidy posiadają fragment hydrofilowy składający się z reszty fosforanowej połączonej estrowo z alkoholoaminą (choliną lub etanoloaminą) lub inozytolem, wykazujący duże powinowactwo do wody i innych polarnych rozpuszczalników oraz część niepolarną (hydrofobową) składającą się z dwóch łańcuchów reszt kwasów tłuszczowych związanych estrowo ze szkieletem węglowym glicerolu w pozycji sn-1 i sn-2. W literaturze naukowej i patentowej dostępnych jest wiele doniesień na temat wytwarzania lipidowych nanocząstek z wykorzystaniem naturalnych fosfolipidów w charakterze surfaktantu, takich jak chemicznie czysta fosfatydylocholina (PC), lecytyna pochodząca z żółtka jaja kurzego lub lecytyna sojowa.Phospholipids are natural compounds that are the basic building blocks of cell membranes in living organisms, and therefore exhibit biocompatibility with them. In their structure, phospholipids have a hydrophilic fragment consisting of a phosphate residue ester linked to an alcoholamine (choline or ethanolamine) or inositol, showing a high affinity for water and other polar solvents, and a non-polar (hydrophobic) part consisting of two chains of fatty acid residues esterically bound to carbon skeleton of glycerol in sn-1 and sn-2 positions. There are many reports in the scientific and patent literature on the preparation of lipid nanoparticles using natural phospholipids as a surfactant, such as chemically pure phosphatidylcholine (PC), egg yolk-derived lecithin or soy lecithin.
W publikacji międzynarodowej zgłoszenia WO2013105101(A1) opisano sposób wytwarzania nanocząstek lipidowych do enkapsulacji hydrofilowych i amfifilowych leków takich jak izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid i innych. Jako składnik matrycy lipidowej stałych nanocząstek lipidowych (SLN) w podanych przykładach przygotowania wykorzystano behenian glicerolu lub kwas stearynowy lub mieszaninę tych dwóch lipidów, a jako stabilizator użyto niejonowych surfaktantów - polisorbatu 80 oraz lecytyny sojowej (PHOSPHOLIPON® 90H), gdzie lecytyna stanowiła 99% całkowitej ilości surfaktantów. Zastosowana metoda tworzenia mikroemulsji opierała się na przygotowaniu w pierwszej fazie mieszaniny surfaktantów w wodzie oraz stopienia lipidów. Obie fazy podgrzewano do temperatury 90°C, a następnie do lipidu dodawano roztwór surfaktantów i leku przy ciągłym mieszaniu. Tak przygotowaną mikroemulsję wlewano do zimnej wody (2°C) przy ciągłym mieszaniu (5 000 rpm), które kontynuowano przez 30 minut lub przez roztwór mikroemulsji przepuszczano azot przez czas 2 h w celu uzyskania nanocząstek SLN. Otrzymane w ten sposób nanocząstki lipidowe charakteryzowały się wielkością w przedziale 110-130 nm oraz niskim indeksem polidyspersyjności (<0,3).The international publication WO2013105101 (A1) describes a method of producing lipid nanoparticles for the encapsulation of hydrophilic and amphiphilic drugs such as isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and others. As a component of the lipid matrix of solid lipid nanoparticles (SLN) in the given preparation examples, glycerol behenate or stearic acid or a mixture of these two lipids were used, and non-ionic surfactants - polysorbate 80 and soy lecithin (PHOSPHOLIPON® 90H) were used as a stabilizer, where lecithin constituted 99% of the total the amount of surfactants. The method of creating a microemulsion was based on the preparation in the first phase of a mixture of surfactants in water and the melting of lipids. Both phases were heated to 90 ° C, and then a solution of surfactants and drug was added to the lipid with continuous mixing. The microemulsion prepared in this way was poured into cold water (2 ° C) with continuous stirring (5,000 rpm) which was continued for 30 minutes or nitrogen was purged through the microemulsion solution for 2 h in order to obtain SLN nanoparticles. The obtained lipid nanoparticles were characterized by a size in the range of 110-130 nm and a low polydispersity index (<0.3).
W amerykańskim opisie US20130243848(A1) ujawniono sposób wytwarzania nanocząstek lipidowych o przedłużonym uwalnianiu mogących znaleźć zastosowanie w terapii genowej. Skład tych nanocząstek zawierał koniugat siRNA z lipidem kationowym znajdujący się w matrycy złożonej z lipidu stałego (tristearynian glicerolu) otoczonego monowarstwą lipidową złożoną z lecytyny sojowej oraz 1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfoetanolamino-N-(metoksy(polietylenoglikolu) (DSPE-PEG) w proporcji lecytyna : DSPE-PEG 0,2-0,5 : 0,1-0,2. Zgodnie z opisaną metodą otrzymano nanocząstki o wymiarach 150-800 nm.US20130243848 (A1) discloses a method for producing sustained release lipid nanoparticles that can be used in gene therapy. The composition of these nanoparticles consisted of a siRNA conjugate with a cationic lipid contained in a matrix composed of a solid lipid (glycerol tristearate) surrounded by a lipid monolayer composed of soy lecithin and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (methoxy (polyethylene glycol) (DSPE-PEG) in the ratio of lecithin: DSPE-PEG 0.2-0.5: 0.1-0.2 According to the method described, nanoparticles with dimensions of 150-800 nm were obtained.
Z amerykańskiego opisu zgłoszenia US20170035701(A1) znany jest również sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznych będącymi dyspersją lipidów stabilizowanych przez naturalne fosfolipidy lub glikol polialkilenowy zakończony fragmentem lipidowym. Wskazano ich zastosowanie jako nanonośniki leków (docetaksel, amfoterycyna B, irynotekan), składników aktywnych nutraceutycznie (kurkumina, resweratrol, honokiol, magnolol, kwercetyna) lub tych słabo rozpuszczalnych w wodzie. Jako surfaktant stosowano lecytynę sojową, lecytynę z żółtka jaja kurzego lub syntetyczne fosfolipidy osobno lub wraz z koniugatami lipidu z polietylenoglikolem lub PEGylowanymi fosfolipidami. Otrzymane nośniki charakteryzowały się wielkością cząstek w zakresie 90-155 nm, indeksem polidyspersyjności w przedziale 0,05-0,8 i stopniem enkapsulacji powyżej 50%.From the US application US20170035701 (A1) there is also known a method of producing pharmaceutical formulations being a dispersion of lipids stabilized by natural phospholipids or a polyalkylene glycol terminated with a lipid fragment. Their use as nanocarriers for drugs (docetaxel, amphotericin B, irinotecan), nutraceutical active ingredients (curcumin, resveratrol, honokiol, magnolol, quercetin) or poorly soluble in water has been indicated. Soy lecithin, egg yolk lecithin or synthetic phospholipids alone or together with lipid conjugates with polyethylene glycol or PEGylated phospholipids were used as the surfactant. The obtained carriers had a particle size in the range of 90-155 nm, a polydispersity index in the range of 0.05-0.8 and the degree of encapsulation over 50%.
Z amerykańskiego opisu zgłoszenia US20170035701(A1) znany jest również sposób wytwarzania formulacji farmaceutycznych będącymi dyspersją lipidów stabilizowanych przez naturalne fosfolipidy lub glikol polialkilenowy zakończony fragmentem lipidowym. Wskazano ich zastosowanie jako nanonośniki leków (docetaksel, amfoterycyna B, irynotekan), składników aktywnych nutraceut ycznie (kurkumina, resweratrol, honokiol, magnolol, kwercetyna) lub tych słabo rozpuszczalnych w wodzie. Jako surfaktant stosowano lecytynę sojową, lecytynę z żółtka jaja kurzego lub syntetyczne fosfolipidy osobno lub wraz z koniugatami lipidu z polietylenoglikolem lub PEGylowanymi fosfolipidami. Otrzymane nośniki charakteryzowały się wielkością cząstek w zakresie 90155 nm, indeksem polidyspersyjności w przedziale 0,05-0,8 i stopniem enkapsulacji powyżej 50%.From the US application US20170035701 (A1) there is also known a method of producing pharmaceutical formulations being a dispersion of lipids stabilized by natural phospholipids or a polyalkylene glycol terminated with a lipid fragment. Their use as nanocarriers for drugs (docetaxel, amphotericin B, irinotecan), nutraceutical active ingredients (curcumin, resveratrol, honokiol, magnolol, quercetin) or poorly soluble in water has been indicated. Soy lecithin, egg yolk lecithin or synthetic phospholipids alone or together with lipid conjugates with polyethylene glycol or PEGylated phospholipids were used as the surfactant. The obtained carriers had a particle size in the range of 90-155 nm, a polydispersity index in the range of 0.05-0.8 and an encapsulation degree over 50%.
PL 240 302 B1PL 240 302 B1
Powyższe przykłady zastosowania fosfolipidów w formulacjach farmaceutycznych odnoszą się do związków, których główną funkcją jest emulgowanie i stabilizowanie dyspersji nanocząsteczek lipidowych. Do tej pory w literaturze naukowej i patentowej opisano nieliczne zastosowania fosfolipidów będących koniugatami z biologicznie aktywnymi związkami pochodzenia naturalnego (PL-BAC, z ang. biologically active compound), takimi jak izomery sprzężonego kwasu linolowego (CLA), gdzie fosfolipid występuje w charakterze surfaktantu, będącego składnikiem powierzchni międzyfazowej lipidowych nanonośników. Przykładem może być zastosowanie fosfatydylocholiny związanej kowalencyjnie w pozycji sn-1 i sn-2 z mieszaniną izomerów cis-9,trans-11 (46%) i trans-10,cis-12 CLA (45%). W opisanej w publikacji (A. Pucek, N. Niezgoda i inni, Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2017, 532, 377-388) metodzie homogenizacji wysokociśnieniowej otrzymano nanocząstki SLN i NLC z zastosowaniem mieszaniny polioksyetylenowej pochodnej sorbitanu (Tween® 80) oraz fosfatydylocholiny modyfikowanej sprzężonym kwasem linolowym w stosunku, odpowiednio 1:1 do 1:5 jako surfaktantów. Opracowana metoda pozwoliła uzyskać nanonośniki lipidowe charakteryzujące się wielkością w zakresie 160-230 nm o indeksie polidyspersyjności poniżej 0,29 oraz wartości potencjału zeta (ζ) pomiędzy -2,7 a -10,4 mV.The above examples of the use of phospholipids in pharmaceutical formulations relate to compounds whose main function is to emulsify and stabilize the dispersion of lipid nanoparticles. So far, the scientific and patent literature describes a few applications of phospholipids that are conjugates with biologically active compounds of natural origin (PL-BAC), such as conjugated linoleic acid (CLA) isomers, where the phospholipid acts as a surfactant, which is a component of the interface of lipid nanocarriers. An example would be the use of phosphatidylcholine covalently linked at sn-1 and sn-2 with a mixture of cis-9, trans-11 (46%) and trans-10, cis-12 CLA (45%) isomers. In the high-pressure homogenization method described in the publication (A. Pucek, N. Niezgoda et al., Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2017, 532, 377-388), SLN and NLC nanoparticles were obtained using a polyoxyethylene sorbitan derivative mixture (Tween® 80) and phosphatidylcholine modified with conjugated linoleic acid in a ratio of 1: 1 to 1: 5, respectively, as surfactants. The developed method allowed to obtain lipid nanocarriers with a size in the range of 160-230 nm with a polydispersity index below 0.29 and zeta potential (ζ) values between -2.7 and -10.4 mV.
Sprzężony kwas linolowy (CLA) to grupa izomerów pozycyjnych i geometrycznych (cis,trans) kwasu linolowego, w którego strukturze występuje układ dwóch sprzężonych ze sobą wiązań podwójnych. Zostało udowodnione, że CLA wykazuje szereg prozdrowotnych właściwości, między innymi wpływa pozytywnie na funkcjonowanie układu immunologicznego, działa przeciwnowotworowo, przeciwmiażdżycowo, przeciwcukrzycowo, obniża ciśnienie krwi oraz wpływa na redukcję tkanki tłuszczowej i przyrost masy mięśniowej (B. Yang i inni, Journal of functional foods, 2015, 15, 314-325; K. Koba i inni, Obesity Research & Clinical Practice, 2014, 8(6), e525-e532). Do najlepiej poznanych izomerów CLA należy cis-9,trans-11 występujący naturalnie głównie w mleku i tłuszczu zwierząt przeżuwających, a który stanowi od 76 do 84% wszystkich izomerów CLA [Y. W. Park i inni, Small Ruminant Research, 2007, 68, 88] oraz trans-10,cis-12 CLA znajdujący się w produktach naturalnych w nieznacznej ilości. CLA otrzymywany jest głównie na drodze syntetycznej w procesie izomeryzacji kwasu linolowego w środowisku zasadowym w obecności wysokowrzących polarnych rozpuszczalników organicznych takich jak glikol etylenowy, glikol propylenowy i glicerol. W wyniku tak przeprowadzonego procesu w zależności od stosowanych warunków temperaturowych otrzymuje się około równomolową mieszaninę izomerów cis-9,trans-11 i trans-10,cis-12.Conjugated linoleic acid (CLA) is a group of positional and geometric (cis, trans) isomers of linoleic acid, in the structure of which there is a system of two conjugated double bonds. It has been proven that CLA has a number of pro-health properties, including a positive effect on the functioning of the immune system, has anti-cancer, anti-atherosclerotic and anti-diabetic properties, lowers blood pressure, and reduces body fat and increases muscle mass (B. Yang et al., Journal of functional foods , 2015, 15, 314-325; K. Koba et al., Obesity Research & Clinical Practice, 2014, 8 (6), e525-e532). The best known CLA isomers include cis-9, trans-11, found naturally mainly in the milk and fat of ruminants, and which accounts for 76 to 84% of all CLA isomers [Y. W. Park et al., Small Ruminant Research, 2007, 68, 88] and trans-10, cis-12 CLA found in small amounts in natural products. CLA is obtained mainly by synthetic isomerization of linoleic acid in alkaline medium in the presence of high-boiling polar organic solvents such as ethylene glycol, propylene glycol and glycerol. As a result of the process carried out in this way, depending on the temperature conditions used, an approximately equimolar mixture of cis-9, trans-11 and trans-10, cis-12 isomers is obtained.
Poszczególne izomery CLA różnią się między sobą właściwościami biologicznymi. Badania cytotoksyczne przeprowadzone w warunkach in vitro w stosunku do różnych typów komórek nowotworowych udowodniły, że dany izomer może posiadać silną aktywność antyproliferacyjną względem jednego rodzaju nowotworu, natomiast w stosunku do innego może nie wykazywać takiego efektu, bądź nawet stymulować komórki do wzrostu. Na przykład izomer trans-10,cis-12 posiada zdolność do inhibicji wzrostu komórek raka jelita grubego (HT-29) podczas gdy cis-9,trans-11 nie wykazuje takiego efektu (H. J. Cho, i inni, 2006, Journal of Nutrition, 136(4), 893-898). W innych badaniach dotyczących komórek raka jelita grubego (HCT116, SW480) obserwowano apoptozę wywołaną działaniem izomeru trans-10,cis12 w dawce 25-50 μM po czasie inkubacji 72 h, natomiast nie zaobserwowano takiego efektu w przypadku izomeru cis-9,trans-11. Podobne zjawisko selektywnego działania izomeru trans-10,cis-12 ale nie cis-9,trans-11 CLA zaobserwowano w przypadku hamowania proliferacji komórek raka prostaty (PC-3) oraz raka piersi (MCF-7) (J.D. Palombo i inni, 2002, Cancer letters, 177(2), 163-172; P. Tanmahasamut i inni, 2004, The Journal of Nutrition, 134(3), 674-680).Individual CLA isomers differ in their biological properties. In vitro cytotoxic studies on various types of cancer cells have proven that a given isomer may have a strong antiproliferative activity against one type of cancer, while against another it may not have such an effect, or even stimulate cells to grow. For example, the trans-10, cis-12 isomer has the ability to inhibit the growth of colon cancer cells (HT-29) while cis-9, trans-11 does not (H. J. Cho, et al., 2006, Journal of Nutrition, 136 (4), 893-898). In other studies on colorectal cancer cells (HCT116, SW480), apoptosis induced by the trans-10, cis12 isomer at a dose of 25-50 μM was observed after an incubation time of 72 h, but no such effect was observed for the cis-9, trans-11 isomer. . A similar phenomenon of the selective action of the trans-10, cis-12, but not cis-9, trans-11 CLA isomer was observed in the inhibition of the proliferation of prostate cancer (PC-3) and breast cancer (MCF-7) cells (J.D. Palombo et al., 2002 , Cancer letters, 177 (2), 163-172; P. Tanmahasamut et al., 2004, The Journal of Nutrition, 134 (3), 674-680).
W obliczu tych doniesień korzystnym wydaje się stosowanie aktywnych biologicznie izomerów CLA w formie czystej izomerycznie (>90%) zarówno jako preparatów w postaci wolnych kwasów tłuszczowych lub też koniugatów fosfolipidowych gdzie aktywny izomer CLA związany jest z sn-glicero-3-fosfocholiną wiązaniem estrowym. W publikacji (N. Niezgoda i inni, Australian Journal of Chemistry, 2015, 68(7), 1065-1075), opisano metodę syntezy 1,2-di-(10E,12Z-octadekadienoilo)-sn-glicero-3-fosfocholiny (PC-t10,c12-CLA). Badania in vitro wykazały, że PC-t10,c12-CLA hamował proliferację komórek raka jelita grubego (HT-29) przy dawce 95,5±39,9 μΜ po 24 godzinnej inkubacji komórek z tym związkiem.In view of these reports, it seems advantageous to use biologically active CLA isomers in pure isomeric form (> 90%), both as preparations in the form of free fatty acids or phospholipid conjugates, where the active CLA isomer is bound to sn-glycero-3-phosphocholine by an ester bond. The publication (N. Niezgoda et al., Australian Journal of Chemistry, 2015, 68 (7), 1065-1075) describes the method of synthesis of 1,2-di- (10E, 12Z-octadecadienoyl) -sn-glycero-3-phosphocholine (PC-t10, c12-CLA). In vitro studies showed that PC-t10, c12-CLA inhibited the proliferation of colon cancer cells (HT-29) at a dose of 95.5 ± 39.9 μΜ after 24 hours incubation of cells with this compound.
Nieoczekiwanie okazało się, że wprowadzenie związku wykazującego aktywność biologiczną, takiego jak izomer trans-10,cis-12 CLA do struktury fosfatydylocholiny jako cząsteczki o amfifilowym charakterze, posiadającej zdolności do łatwego przenikania przez błony biologiczne, jest korzystne ze względu na możliwość zwiększenia przyswajalności związku aktywnego oraz wykorzystania takiej fosUnexpectedly, it turned out that the introduction of a compound showing biological activity, such as the trans-10 isomer, cis-12 CLA, into the structure of phosphatidylcholine as a molecule of amphiphilic nature, having the ability to easily penetrate biological membranes, is advantageous due to the possibility of increasing the bioavailability of the active compound and the use of such a moat
PL 240 302 B1 fatydylocholiny w charakterze proleku. Z uwagi na właściwości powierzchniowo czynne koniugaty fostatydylocholiny z biologicznie aktywnymi związkami posiadają również duży potencjał jako surfaktant stabilizujący dyspersję nanonośników.Phosphatidylcholine as a prodrug. Due to their surfactant properties, conjugates of phosphatidylcholine with biologically active compounds also have great potential as a surfactant stabilizing the dispersion of nanocarriers.
Zlokalizowanie różnych związków aktywnych w dwóch obszarach nanocząstki ogranicza ich wzajemną chemiczną i fizyczną interakcję oraz powoduje, że zwiększa się sumaryczna ilość substancji aktywnych możliwych do wprowadzenia w strukturę nośnika. Powyższa koncepcja budowy lipidowych nanocząsteczek ma na celu skorelowanie aktywności terapeutycznych poszczególnych jego komponentów w jednej nanocząstce, by zapewnić wzmocnienie efektu terapeutycznego, stwarzając możliwość ich zastosowania w medycynie personalizowanej, gdzie terapia antynowotworowa może być dobrana indywidualnie do potrzeb pacjenta.Locating different active compounds in two areas of the nanoparticle limits their mutual chemical and physical interaction and increases the total amount of active substances that can be incorporated into the structure of the carrier. The above concept of the structure of lipid nanoparticles is aimed at correlating the therapeutic activities of its individual components in one nanoparticle to ensure the enhancement of the therapeutic effect, making it possible to use them in personalized medicine, where anti-cancer therapy can be individually tailored to the patient's needs.
Istotą rozwiązania według wynalazku są stałe nanocząstki lipidowe stabilizowane surfaktantem z grupy fosfolipidów, a mianowicie 1,2-di-(10E,12Z-octadekadienoilo)-sn-glicero-3-fosfocholiną, o wzorze 1 oraz niejonowym surfaktantem polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu, gdzie fazę lipidową stanowi mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych o długości łańcucha C8-C18.The essence of the solutions according to the invention are solid lipid nanoparticles stabilized with a phospholipid surfactant, namely 1,2-di- (10E, 12Z-octadecadienoyl) -sn-glycero-3-phosphocholine, of the formula 1 and a non-ionic surfactant, polyoxyethylene sorbitan monooleate, where the phase The lipid component is a mixture of glycerides of fatty acids with a chain length of C8-C18.
Korzystnie jest, gdy niejonowym surfaktantem polioksyetylenowanym monooleinianem sorbitanu jest polisorbat 80.Preferably, the nonionic polyoxyethylene sorbitan monooleate surfactant is polysorbate 80.
Sposób otrzymywania stałych nanocząstek lipidowych polega na tym, że w pierwszej kolejności przygotowuje się fazę wodną ze związkami powierzchniowo czynnymi stanowiącą mieszaninę 1,2-di-(10E,12Z-oktadekadienoilo)-sn-glicero-3-fosfocholiny, w ilości wagowej od 0,15 do 0,45% oraz niejonowego surfaktantu polioksyetylenowanego monooleinianu sorbitanu, korzystnie polisorbatu 80, w ilości od 0,25 do 0,75%. Całość podgrzewa się przy delikatnym mieszaniu do całkowitego zdyspergowania fosfatydylocholiny ale w temperaturze nie wyższej niż 70°C. Kolejno przygotowuje się fazę lipidową będącą stopionym lipidem, stałym w temperaturze pokojowej i temperaturze ciała człowieka, której stężenie wynosi od 2 do 4% wag. wszystkich składników formulacji. Następnie wlewa się fazę wodną do fazy lipidowej i poddaje się mieszaniu przy obrotach 16000-24000 rpm w temperaturze zapewniającej stan ciekły fazy lipidowej, do momentu zdyspergowania lipidu. Mikroemulsję poddaje się działaniu ultradźwięków, otrzymując po ochłodzeniu opalizującą lub mleczną, termodynamicznie stabilną zawiesinę stałych nanocząstek lipidowych.The method of obtaining solid lipid nanoparticles consists in the first preparation of an aqueous phase with surfactants consisting of a mixture of 1,2-di- (10E, 12Z-octadecadienoyl) -sn-glycero-3-phosphocholine in an amount by weight from 0 , 15 to 0.45% and a non-ionic polyoxyethylene sorbitan monooleate surfactant, preferably polysorbate 80, in an amount from 0.25 to 0.75%. The whole is heated with gentle stirring until the phosphatidylcholine is completely dispersed, but at a temperature not exceeding 70 ° C. Subsequently, a lipid phase, which is a molten lipid, which is solid at room temperature and human body temperature, is prepared, the concentration of which is from 2 to 4 wt.%. all formulation ingredients. The aqueous phase is then poured into the lipid phase and subjected to stirring at 16,000-24,000 rpm at a temperature ensuring the liquid state of the lipid phase until the lipid is dispersed. The microemulsion is sonicated to obtain an opalescent or milky thermodynamically stable suspension of solid lipid nanoparticles after cooling.
Jako lipid stały, można zastosować mieszaninę tri-, mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych o długości łańcucha węglowego C8-C18 albo wosk pszczeli, albo palmitynian cetylu.As the solid lipid, a mixture of tri-, mono- and diglycerides of fatty acids with a carbon chain length of C8-C18 or beeswax or cetyl palmitate may be used.
Zaletą wytwarzanych stałych nanonośników lipidowych według wynalazku są: bardzo duża homogeniczność produktu, jednorodność otrzymanych nanocząstek, nanoskopowa wielkość (<200 nm), właściwa dla efektywnego wnikania nanocząstek przez błony biologiczne komórek, duża stabilność fizyczna, mała lepkość. Zastosowanie formulacji nanocząsteczek według wynalazku jest potencjalnie korzystne dla aplikacji kosmetycznych i farmaceutycznych zwłaszcza dla terapii przeciwnowotworowej.The advantages of the produced solid lipid nanocarriers according to the invention are: very high homogeneity of the product, homogeneity of the obtained nanoparticles, nanoscopic size (<200 nm), appropriate for the effective penetration of nanoparticles through the biological membranes of cells, high physical stability, low viscosity. The use of the nanoparticle formulations according to the invention is potentially advantageous for cosmetic and pharmaceutical applications, especially for anti-cancer therapy.
Zaletą wykorzystania 1,2-di-(10E,12Z-octadekadienoilo)-sn-glicero-3-fosfocholiny jest uzyskanie przedziałowości w strukturze nanonośnika lipidowego, gdzie jeden związek aktywny, np. trans-10, cis-12 CLA, związany jest kowalencyjnie z PL, a zatem zlokalizowany jest w powierzchni międzyfazowej i stanowi prolek, podczas gdy inny składnik aktywny farmaceutycznie, np. lek przeciwnowotworowy może zostać załadowany w lipidowym rdzeniu nanocząstek.The advantage of using 1,2-di- (10E, 12Z-octadecadienoyl) -sn-glycero-3-phosphocholine is to obtain compartmentalization in the structure of the lipid nanocarrier, where one active compound, e.g. trans-10, cis-12 CLA, is covalently bound with PL and thus located at the interface and is a prodrug, while another pharmaceutically active ingredient, e.g. an anti-cancer drug, can be loaded into the lipid core of the nanoparticles.
Przedmiot wynalazku został przedstawiony bliżej w przykładzie wykonania, wzorem 1, a także na rysunku, o fig. 1-6, gdzie na fig. 1 przedstawione zostały wyniki badań wielkości średnicy hydrodynamicznej (Dh) uzyskanych w wyniku pomiaru metodą dynamicznego rozpraszania światła (DLS) dla formulacji stałych nanocząstek lipidowych opisanych w przykładzie wykonania. Na fig. 2 przedstawiono wyniki pomiaru potencjału zeta (ζ) uzyskanych metodą DLS. Na fig. 3 przedstawiono zdjęcie nanocząstek SLN wykonane transmisyjnym mikroskopem elektronowym (TEM). Fig. 4 przedstawia wyniki testów stabilności przechowalniczej otrzymanych dyspersji stałych nanocząstek lipidowych po czasie 2 i 7 dni przechowywania w temperaturze 4, 20 lub 40°C wyrażonych jako współczynnik niestabilności obliczony na podstawie wyników uzyskanych podczas wirowania w technice sedymentacji wirówkowej za pomocą analizatora dyspersji LUMiSizer®. Współczynnik niestabilności (z ang. instability index, Inl) oblicza się na podstawie zmian w transmitancji światła o danej długości fali (tutaj 865 nm) na całej długości wirowanej próbki spowodowanych separacją faz poprzez śmietankowanie powstałe na skutek działania siły odśrodkowej w warunkach wirowania (tutaj 4000 rpm, 25°C) w określonym czasie trwania analizy, podzielonym przez maksymalną uzyskaną transmitancję podczas wirowania. Indeks niestabilności jest liczbą bezwymiarową i waha się od 0 (bardziej stabilny) do 1 (bardziej niestabilny). Fig. 5 ukazuje profilThe subject of the invention is presented in more detail in the embodiment, by the formula 1, and also in the drawing in Figs. 1-6, where in Fig. 1 the results of the tests of the hydrodynamic diameter (Dh) values obtained as a result of the dynamic light scattering (DLS) method are presented. for the solid lipid nanoparticle formulations described in the embodiment. Fig. 2 shows the measurement results of the zeta potential (ζ) obtained by the DLS method. Fig. 3 shows a transmission electron microscope (TEM) image of SLN nanoparticles. Fig. 4 shows the results of storage stability tests of the obtained solid dispersions of lipid nanoparticles after 2 and 7 days storage at 4, 20 or 40 ° C expressed as a instability coefficient calculated on the basis of the results obtained during centrifugation in the centrifugal sedimentation technique with the LUMiSizer® dispersion analyzer. . The instability index (Inl) is calculated on the basis of changes in the transmittance of light of a given wavelength (here 865 nm) over the entire length of the spun sample caused by phase separation by creaming resulting from the centrifugal force under centrifugation conditions (here 4000 rpm, 25 ° C) for the specified analysis duration divided by the maximum transmittance obtained during the centrifugation. The instability index is a dimensionless number and ranges from 0 (more stable) to 1 (more volatile). Fig. 5 shows the profile
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430301A PL240302B1 (en) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | Solid lipid nanoparticles stablized with phosphatidylcholine and method of their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430301A PL240302B1 (en) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | Solid lipid nanoparticles stablized with phosphatidylcholine and method of their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL430301A1 PL430301A1 (en) | 2020-12-28 |
| PL240302B1 true PL240302B1 (en) | 2022-03-14 |
Family
ID=81127760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL430301A PL240302B1 (en) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | Solid lipid nanoparticles stablized with phosphatidylcholine and method of their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL240302B1 (en) |
-
2019
- 2019-06-21 PL PL430301A patent/PL240302B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL430301A1 (en) | 2020-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hippalgaonkar et al. | Injectable lipid emulsions—advancements, opportunities and challenges | |
| Lee et al. | Preparation, characterization and in vitro cytotoxicity of paclitaxel-loaded sterically stabilized solid lipid nanoparticles | |
| EP2129455B1 (en) | Method for preparing nano-emulsions | |
| JP5981997B2 (en) | Sustained release lipid initial preparation of pharmacologically active substance and pharmaceutical composition containing the same | |
| US9005666B2 (en) | Process for preparing lipid nanoparticles | |
| JP2019196398A (en) | Emulsion formulations of aprepitant | |
| Nikam et al. | Nanoemulsion: A brief review on development and application in Parenteral Drug Delivery | |
| KR20160146669A (en) | Compositions of nanoemulsion delivery systems | |
| US9333180B2 (en) | Nanocapsules with a liquid lipid core charged with water-soluble or water-dispersible active agents | |
| JP2011505235A (en) | Nanoemulsion | |
| TW201111382A (en) | Intravenous formulations of neurokinin-1 antagonists | |
| Negi | Nanolipid materials for drug delivery systems: A comprehensive Review | |
| CN102143764B (en) | Nanocrystal nano-emulsion | |
| A. Ochoa-Flores et al. | Enhanced bioavailability of curcumin nanoemulsions stabilized with phosphatidylcholine modified with medium chain fatty acids | |
| US20120308663A1 (en) | Lipid nanocapsules, method for preparing same and use thereof as a drug | |
| EP3157505B1 (en) | Stable formulations of testosterone undecanoate | |
| KR20250170051A (en) | Nanoemulsion formulation with improved tacrolimus stability and skin penetration | |
| US20240009122A1 (en) | Small Molecule Formulation | |
| PL240302B1 (en) | Solid lipid nanoparticles stablized with phosphatidylcholine and method of their preparation | |
| PL240303B1 (en) | Nanostructured lipid carriers stabilized with phosphatidylcholine and method of their preparation | |
| PL240300B1 (en) | Solid lipid nanoparticles stablized with phosphatidylcholine and method of their preparation | |
| PL240301B1 (en) | Nanostructured lipid carriers stabilized with phosphatidylcholine and method of their preparation | |
| PL239569B1 (en) | Nanostructured lipid carriers with conjugated linoleic acid isomer and method of their preparation | |
| Homyok et al. | Enhancement of n-3 PUFAs utilization for functional meat production in slow-growing Korat chicken: evaluation of characteristics of glucose transporter-targeted lipid nanoparticles | |
| PL239568B1 (en) | Nanostructured lipid carriers with conjugated linoleic acid isomer and method of their preparation |