PL240243B1 - Sposób wytwarzania implantów z bioresorbowalnych termoplastycznych kompozytów polimerowych, zwłaszcza w postaci trójwymiarowych rusztowań, przeznaczonych do rekonstrukcji ubytków tkanki chrząstnej i kostnej, metodą druku 3D - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania implantów z bioresorbowalnych termoplastycznych kompozytów polimerowych, zwłaszcza w postaci trójwymiarowych rusztowań, przeznaczonych do rekonstrukcji ubytków tkanki chrzęstnej i kostnej, metodą druku 3D w technologii FDM (z ang. Fused Deposition Modeling).

Wytwarzanie implantów w postaci trójwymiarowych rusztowań z biomateriałów jest jednym z głównych zagadnień inżynierii tkankowej, która jest nowoczesną, interdyscyplinarną dziedziną medycyny regeneracyjnej. Trójwymiarowe rusztowania z biomateriałów są mikroporowatymi strukturami o wysoce rozwiniętej, trójwymiarowej budowie, służącymi do hodowli komórek. Przestrzenna struktura oddaje naturalne warunki panujące w organizmie. Implanty w postaci rusztowań mogą być zbudowane z polimerów bioresorbowalnych, pochodzenia naturalnego oraz syntetycznych i stosowane są jako biodegradowalne implanty do regeneracji uszkodzonych tkanek chrzęstnych i kostnych, co jest alternatywą wobec tradycyjnych metod leczenia uszkodzeń.

Trójwymiarowe rusztowanie tkankowe z biomateriałów, czyli biomateriał wszczepiany w miejsce ubytku tkanki kostnej lub chrzęstnej, ma przestrzenną, porowatą strukturę umożliwiającą penetracje formującej się tkanki, doprowadzenie substancji odżywczych oraz ułatwiającą adhezję, wzrost i tworzenie własnej matrycy przez komórki. Rozmiar porów dostosowany jest dla wzrostu i proliferacji określonego typu komórek. Biomateriał stosowany, jako rusztowanie posiada zbliżone, do zastępowanych tkanek, właściwości: fizyczne, chemiczne i mechaniczne, które nie ulegają zmianie do czasu wygojenia tkanki. Rusztowanie wykazuje zdolność do biodegradacji po spełnieniu wyznaczonej funkcji, przy czym produkty degradacji nie mogą być szkodliwe i nie powinny inicjować procesu zapalnego.

Trójwymiarowe rusztowania z biomateriałów, jako zbudowane z materiałów abiotycznych wykorzystywane są w charakterze urządzeń medycznych, które w założeniu mają wchodzić w interakcję z systemami biologicznymi.

Większość narządów ma swoją szczególną trójwymiarową organizację i potrzebuje stałego podłoża do uformowania narządu z komórek. Stelaż stanowiący takie podłoże nazywany jest rusztowaniem, matrycą lub sztuczną macierzą zewnątrzkomórkową. Pełni tę samą funkcję co naturalna macierz: wspomaga proliferację, różnicowanie i biosyntezę komórek, zapobiega także napływowi komórek z sąsiednich tkanek i substancji produkowanych przez fibroblasty masowo kolonizujące ubytek (ich obecność utrudnia regenerację narządu). Biomateriał, który pełni rolę zastępczej macierzy zewnątrzkomórkowej powinien przede wszystkim charakteryzować się odpowiednią porowatością, co oznacza, że w jego wnętrzu znajdą się skomunikowane ze sobą mikropory, które zostaną zasiedlone przez komórki. Jednocześnie komórki powinny mieć swobodę migracji, namnażania się i łatwy dostęp do składników odżywczych oraz możliwość odprowadzania ubocznych produktów metabolizmu. Struktura matrycy nie może być również zbyt „gąbczasta” i musi przy tym zachować odpowiednią wytrzymałość mechaniczną.

Drugą krytyczną dla regeneracji tkanki kwestią jest kinetyka absorpcyjna materiału. Materiał nie ustępujący miejsca odtwarzającej się tkance tylko zahamuje procesy regeneracyjne.

Istnieje wiele technik formowania rusztowań z polimerów. Wśród nich możemy wymienić np. przędzenie, spiekanie, wypłukiwanie porotwórczych dodatków, wytłaczanie. W procesie produkcji trójwymiarowych macierzy ważnym etapem jest utworzenie porów wewnątrz materiału przez selektywne wypłukiwanie cząsteczek, rozdział faz lub metody wykorzystujące powstawanie pęcherzyków gazu. Materiał powinien mieć także odpowiednią teksturę, ponieważ kształt implantu wpływa na fizjologiczną reakcję organizmu, w tym adhezję komórek, ich proliferację i różnicowanie. Odpowiednia powierzchnia powstaje wskutek fałdowania, splatania i cięcia.

Kierunkiem najczęściej wykorzystywanym w rozwoju inżynierii tkankowej jest drukowanie matryc. Opracowano metody drukowania trójwymiarowych rusztowań z biomateriałów, które pozwalają na skuteczną regenerację ubytków tkanki chrzęstnej i kostnej.

Najbardziej rozpowszechnioną metodą druku 3D służącą do wytwarzania implantów jest technologia FDM. Technologia ta, podobnie jak wszystkie technologie druku 3D pozwala na szybsze i tańsze tworzenie prototypów.

Technologia FDM wykorzystuje w procesie wytwórczym termoplasty, czyli tworzywa sztuczne wykorzystywane do formowania geometrii pod wpływem temperatury. Modele drukowane w tej technologii powstają poprzez nakładanie kolejnych warstw półpłynnego materiału, który jest wytłaczany

PL 240 243 B1 (tzw. „ekstrudowany’) z podgrzewanej dyszy. Materiał wejściowy ma formę żyłki o stałej średnicy (1,75 mm lub 2,85 mm) nawiniętej na szpulę, a jego zwyczajowa nazwa to „filament’.

Drukowanie 3D jest coraz częściej wykorzystywane do wytwarzania trójwymiarowych rusztowań z biomateriałów dla zastosowań w inżynierii tkankowej. Zwykle wykorzystywana jest odmiana technologii druku 3D określana jako FDM/FFF (z ang. Fused Deposition Modeling/Fused Filament Fabrication), w której materiał bazowy (filament), jest wprowadzany do głowicy drukującej. Filament ma postać długiej żyłki np. o średnicy 1,75 mm. W głowicy drukarki polimerowy filament jest podgrzewany do odpowiedniej temperatury i następnie w postaci ścieżek wytłaczany na platformę roboczą drukarki, warstwa po warstwie tworząc drukowany obiekt.

Filamenty do druku 3D wytwarzane są najczęściej w postaci długiej żyłki nawiniętej na szpulę. W inżynierii tkankowej, najczęściej wymagane jest wytwarzanie trójwymiarowych rusztowań z różnego rodzaju materiałów kompozytowych. W celu wytworzenia konstrukcji 3D naśladującej naturalne narządy, niezbędne jest wytwarzanie trójwymiarowych rusztowań z kilku rodzajów biomateriałów o różnych funkcjach i właściwościach. Obecnie, aby móc wytworzyć podłoże metodą druku 3D, w którym zastosowane byłyby różnie modyfikowane filamenty, każdorazowo należy wstrzymać proces druku i wymienić filament co sprawia, że sam proces wytwarzania rusztowania jest bardzo czasochłonny. Ponadto biomateriały stosowane do celów biomedycznych są bardzo drogie i do leczenia niewielkich ubytków kostnych czy chrzęstnych nie ma potrzeby zużywania całego filamentu nawiniętego na szpulę.

Znana jest m.in. metoda zaprezentowana przez badaczy z Harvard University umożliwiająca przygotowanie unaczynionej tkanki z wieloma typami komórek oraz macierzą pozakomórkową. Powstanie skomplikowanych heterostruktur wymaga zdolności urządzenia do precyzyjnego drukowania wielu materiałów. W związku z tym, naukowcy zaprojektowali niestandardową, wielkopowierzchniową (725 mm χ 650 mm χ 150 mm) biodrukarkę 3D z czterema niezależnie sterowanymi głowicami. Szczegółowe wyniki badań zostały opublikowane w internetowym wydaniu czasopisma Advanced Materials. (3D Bioprinting of Vascularized, Heterogeneous Cell-Laden Tissue Constructs. David B. Kolesky, Ryan L. Truby, A. Sydney Gladman, Travis A. Busbee, Kimberly A. Homan, Jennifer A. Lewis. Advanced Materials DOI: 10.1002/adma.201305506, z dnia 18 lutego 2014 r.).

Znany jest ze zgłoszenia patentowego CN107412876 A sposób wytwarzania implantu biodegradowalnego z wykorzystaniem metody druku 3D w technologii FDM. Struktura implantu jest wytwarzana poprzez układanie kolejnych warstw z elementarnych jednostek konstrukcyjnych w postaci filamentów zgodnie z wcześniej zaprojektowanym trójwymiarowym modelem cyfrowym. Korzystnie drukowana jest warstwa grubości 0,08-0,35 mm, a minimalna szerokość ścieżki jest w zakresie 0,1-0,4 mm. Filamenty są wytwarzane z degradowalnych materiałów kompozytowych metodą wytłaczania. W sposobie stosuje się druty magnezowe i biodegradowalne materiały wielkocząsteczkowe takie jak kwas polimlekowy (PLA), kwas poliglikolowy (PGA), ich kopolimery, polikaprolakton (PCL), polioksanon (PPDO), polihydroksakrylan (PACA) i in., które można mieszać z jednym lub większą liczbą leków. Materiały wielkocząsteczkowe podgrzewane są do temperatury poniżej punktu stapiania metalu ulegającego degradacji, następnie powlekane są degradowalnymi metalowymi drutami wewnątrz dyszy i wytłaczane jako druty kompozytowe współosiowe, typu rdzeń-otoczka. Implanty takie mogą być używane do celów medycznych lub farmaceutycznych.

Ze zgłoszenia międzynarodowego WO201893145A znany jest sposób wytwarzania rusztowania o dwóch rodzajach porów: jedne o średniej średnicy od 10 do 100 μm, a drugie od 100 do 1000 μm, przy użyciu metody druku 3D w technologii FDM, z filamentów wytłaczanych z biodegradowalnych polimerów z dodatkiem środka spieniającego. Biodegradowalny polimer jest wybrany z grupy obejmującej m.in. bursztynian polibutylenu, kwas polimlekowy, polidioksanon, poli(e-hydroksymaślan), poli(hydroksywalerianian), poli(ε-kaprolakton), kwas poliglikolowy, natomiast jako środek porotwórczy stosuje się np. azodikarbonamid, toluenosulfonyl lub semikarbazyd. Filamenty mają średnią średnicę 1,8 mm.

Ze zgłoszenia patentowego CN106474566A znany jest sposób wytwarzania biodegradowalnych kompozytów polikaprolakton/hydroksyapatyt (PCL/HAp). Flydroksyapatyt dodaje się do roztworu polikaprolaktonu w chloroformie, roztwór podgrzewa się w celu odparowania rozpuszczalnika, a z uzyskanego materiału wytwarza się elementy przy użyciu metody druku 3D. Kompozyt zawiera wagowo 30-95% hydroksyapatytu i 5-70% polikaprolaktonu i może być stosowany jako wypełnienie ubytków tkanki kostnej oraz jako nośnik farmaceutyczny. Drukowanie prowadzi się z szybkością 1-15 m/min przy ciśnieniu 30-90 psi.

PL 240 243 B1

Znany jest także sposób wytwarzania metodą druku 3D biodegradowalnego implantu korpusu nosa opisany w zgłoszeniu CN107874872A. W pierwszej kolejności zbiera się dane pacjenta, u którego ma nastąpić rekonstrukcja nosa poprzez skanowanie i zostaje wykonany odpowiedni cyfrowy, spersonalizowany, porowaty model trójwymiarowy do wydrukowania. W oparciu o model cyfrowy tworzony jest projekt wykonania implantu określający tryb pracy drukarki 3D. Jako materiał biodegradowalny stosowany jest kwas polimlekowy lub polikaprolakton.

Problem skutecznego i efektywnego wykorzystania implantu do rekonstrukcji ubytków tkanki chrzęstnej i kostnej wymaga, dla poszerzenia funkcji medycznej, zastosowania w procesie wytwarzania trójwymiarowych rusztowań wykonanych z kilku rodzajów biomateriałów, o różnych funkcjach i właściwościach.

Obecnie stosowane w inżynierii tkankowej rusztowania polimerowe dla chrząstki lub kości, pomimo dużej biozgodności, po implantacji bywają odrzucone przez organizm z powodu infekcji bakteryjnej. Podczas implantacji bakterie mogą łatwo przylegać i kolonizować na powierzchni rusztowania polimerowego, prowadząc do poważnego zakażenia. Zastosowanie jako zewnętrznej warstwy rusztowania biomateriałów modyfikowanych środkami antybakteryjnymi (nanosrebro, grafen) zmniejszy adhezję bakteryjną do powierzchni rusztowania i pozwoli wyeliminować przyczynę infekcji.

Materiałami wykorzystywanymi do produkcji podłoży, dla inżynierii tkankowej, są zwykle polimery takie jak polilaktyd (PLA) oraz polikaprolakton (PCL). PCL po implantacji charakteryzuje się lepszymi własnościami mechanicznymi oraz dłuższym czasem degradacji niż PLA. Jednakże słaba hydrofilowość podłoży wykonanych z tych polimerów oraz brak właściwości bioaktywnych wpływa na gorszą adhezję, proliferację i różnicowanie się komórek. Modyfikacja tych biomateriałów bioaktywnymi dodatkami (hydroksyapatyt, bioszkło) pozwala uzyskać własności bioaktywne w wytworzonych podłożach, a tym samym umożliwia uzyskanie bezpośredniego połączenia z kością po implantacji podłoża wykonanego z biomateriałów modyfikowanych bioaktywnymi dodatkami.

W chorobach kości leczenie poprzez doustne czy dożylne podanie leku nie zawsze gwarantuje pomyślny efekt terapeutyczny, z uwagi na utrudnioną penetrację leku do chorej tkanki. Korzystne jest wbudowanie leku do wnętrza implantu tak, aby w wyniku działania płynów fizjologicznych lek stopniowo był uwalniany do organizmu. Mniejsza zawartość lub brak leków w zewnętrznych warstwach implantu umożliwia tłumienie tzw. wyrzutu początkowego leku. Jednocześnie istnieje możliwość wprowadzenia do implantu kilku leków jednocześnie lub leków i bioaktywnych cząstek odpowiedzialnych za bezpośrednie połączenie z kością. Ponadto w różnych warstwach może występować różny dodatek modyfikatora, który sprawia, że ulegają one szybszej lub dłuższej degradacji. Warstwy mogą różnić się także procentową zawartością bioaktywnych dodatków lub leków.

Możliwości wytwarzania rusztowań składających się z kilku rodzajów biomateriałów tworzy profesjonalna drukarka stosowana w badaniach prowadzonych na Uniwersytecie Harvarda. Jest to jednak urządzenie unikalne, wysokospecjalistyczne i niezwykle drogie, co ogranicza możliwość jego wykorzystania w powszechnie stosowanej metodzie wytwarzania trójwymiarowych rusztowań z biomateriałów technologią FDM. Z kolei wykorzystanie dostępnych i stosownych powszechnie urządzeń dla druku trójwymiarowych rusztowań z kilku rodzajów biomateriałów o różnych właściwościach jest możliwe na dwa sposoby. Pierwszy sposób polega na zestawieniu kilku urządzeń drukujących, z których każde drukuje odmienny rodzaj biomateriału oraz takie zorganizowanie procesu produkcji, aby platforma robocza na której powstaje drukowana struktura była przemieszczana pomiędzy poszczególnymi urządzeniami, zgodnie z algorytmem pracy drukarek 3D wynikającym z projektu implantu. Sposób ten jest kosztowny i skomplikowany, a jego skuteczność zależy od minimalizacji przerw w procesie wytwarzania implantu. Drugi sposób polega natomiast na wymianie w trakcie drukowania filamentu jednego rodzaju, na filament innego rodzaju. Niedogodnością tych znanych sposobów jest konieczność wymiany lub czyszczenia dyszy drukarki. Przerwy potrzebne na wymianę filamentu i czyszczenie zespołu podającego powodują przerwy w łączeniu poszczególnych rodzajów biomateriałów. Problemem są także straty materiałowe związane z wymianą unikatowych i z reguły kosztownych filamentów kompozytowych, przygotowanych dla konkretnego rodzaju implantu.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania implantów, zwłaszcza w postaci trójwymiarowych rusztowań z kilku różnych biomateriałów w postaci bioresorbowalnych termoplastycznych kompozytów polimerowych, o odmiennych funkcjach i właściwościach, technologią FDM, na urządzeniach powszechnie dostępnych do druku 3D w sposób ciągły, bez przerw w procesie druku oraz przy wyeliminowaniu strat materiałowych zastosowanych filamentów.

PL 240 243 Β1

Istota sposobu wytwarzania implantów z bioresorbowalnych termoplastycznych kompozytów polimerowych, zwłaszcza w postaci trójwymiarowych rusztowań, przeznaczonych do rekonstrukcji ubytków tkanki chrzestnej i kostnej, metodą druku 3D, w technologii FDM, przy wykorzystaniu komercyjnie dostępnych drukarek, z kompozytów biodegradowalnych polimerów termoplastycznych modyfikowanych dodatkami o właściwościach bioaktywnych, wspierających proces regeneracji tkanek i/lub antybakteryjnych, w oparciu o projekt druku opracowany dla trójwymiarowego projektu implantu, zwłaszcza trójwymiarowego rusztowania, utworzonego na podstawie modelu cyfrowego uzyskanego ze skanowania ubytku chrząstki lub kości, który ma zostać odtworzony oraz dla ustalonych rodzajów biomateriałów, z których ma być wytworzone to rusztowanie a także dla ustalonych miejsc w modelu, w których mają znaleźć się warstwy z poszczególnych rodzajów biomateriałów charakteryzuje się tym, że sporządza się co najmniej dwie różne mieszanki zawierające granulaty polimerowe oraz bioaktywne i/lub antybakteryjne dodatki i wytwarza metodą wtrysku dla każdego kompozytu oddzielnie elementarne jednostki konstrukcyjne w postaci sztyftów o długości 3-15 cm, stanowiące składowe zespołu filamentu.

Obliczenie objętości danej warstwy również odbywa się w oprogramowaniu do modelowania bryłowego. Sprowadza się ono do wybrania standardowego polecenia z listy rozwijalnej lub wpisania komendy. Otrzymujemy wartość liczbową, np. =Xmm³.

Wymaganą długość filamentu dla danej warstwy obliczamy z warunku:

V_w = v_f

.. nd² , gdzie i, jest objętością filamentu o długości I. Stąd po przekształceniu otrzymujemy zależność na wymaganą łączną długość odcinków filamentu dla danej warstwy:

^{l = Vw}'^ przy czym d jest średnicą filamentu.

Następnie łączy się ze sobą zgodnie z wcześniej zaprojektowaną ilością i kolejnością warstw zespoły filamentów poprzez zwilżenie ich końców rozpuszczalnikiem, korzystnie chloroformem i tworzy się jeden filament roboczy, którego początkiem jest biomateriał dla wytworzenia pierwszej warstwy, zaś zakończeniem materiał umożliwiający pełne ekstrudowanie kompozytu ostatniej warstwy. Filament roboczy składający się z co najmniej dwóch rodzajów biomateriałów np. A i B jest efektem połączenia odpowiedniej długości sztyftów biomateriału A oraz sztyftów biomateriału B, o ile struktura rusztowania składa się z dwóch warstw: na dole struktura z biomateriału A nad nią struktura z biomateriału B lub np. z trzech warstw A - B - A lub też trzech rodzajów biomateriałów A - B - C. Długość części filamentu roboczego dla jednego rodzaju biomateriału wyznacza się wydzielając w modelu 3D implantu, za pomocą programów do projektowania CAD, warstwy o zadanym składzie i własnościach, które mają być wytworzone z odpowiednich biomateriałów. Następnie filament roboczy jest podawany do głowicy drukarki 3D, gdzie jest topiony i wyciskany przez dyszę i drukuje się z niego w sposób ciągły, według wcześniej opracowanego projektu drukowania implant poprzez układanie kolejnych warstw na podgrzany do temperatury 40-50°C stół roboczy, przy temperaturze dyszy 150-220°C, a korzystnie 170-190°C.

Korzystnie sporządza się mieszankę zawierającą granulat polikaprolaktonu PCL z dodatkiem 0,5-5% wagowych bioaktywnego proszku bioszkła.

Również korzystnie sporządza się mieszankę zawierającą granulat polikaprolaktonu PCL z dodatkiem 0,5-5% wagowych antybakteryjnego proszku grafenu.

Sposób, według wynalazku, pozwala na wytworzenie metodą druku 3D, przy wykorzystaniu komercyjnie dostępnych drukarek, trójwymiarowych rusztowań z kilku rodzajów biomateriałów o różnych funkcjach i właściwościach, przeznaczonych do rekonstrukcji ubytków tkanki chrzestnej i kostnej, w sposób ciągły zapewniający spójność pomiędzy nakładanymi warstwami, różniącymi się składem chemicznym, bez przerw w pracy urządzenia drukującego oraz przy wyeliminowaniu strat biomateriałów poszczególnych rodzajów, co ma miejsce przy dotychczas stosowanej wymianie rodzaju filamentu w trakcie drukowania. Pozwala to na osiągnięcie na prostych urządzeniach rusztowań o znacznie poszerzonych możliwościach medycznych. Kompozytowe sztyfty z polimeru termoplastycznego (polikaprolaktonu) modyfikowanego różnymi dodatkami (grafen, hydroksyapatyt, bioszkło, leki), można łączyć ze sobą w dowolnej kolejności otrzymując filament złożony z biomateriałów o różnej kompozy

PL 240 243 B1 cji, uzależnionej od potrzeb użytkownika. Umożliwia to wydrukowanie trójwymiarowego rusztowania z różnych biomateriałów o odpowiedniej, zaprojektowanej wcześniej przestrzennej geometrii, zgodnie z opracowanym projektem drukowania. Metoda wtrysku stosowana do wykonania kompozytowych elementów filamentu w postaci krótkich sztyftów, umożliwia jednorazowe wytworzenie większej ich ilości. Sztyfty wykonane z różnie modyfikowanych biomateriałów zakończone są łącznikami pozwalającymi na ich proste łączenie. Poprawę efektu łączenia krótkich sztyftów uzyskuje się poprzez zwilżenie ich końców kroplą rozpuszczalnika typowego dla danego polimeru.

Przedmiot wynalazku objaśniono poniżej w praktycznym przykładzie jego realizacji oraz na rysunku, na którym na fig. 1 przedstawiono widok ogólny wytworzonego sposobem według wynalazku implantu w postaci rusztowania przegrody nosowej, w rzucie aksonometrycznym, na fig. 2 - widok ogólny rusztowania przegrody nosowej wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 1, z zaznaczonymi warstwami kompozytowymi PCL/bioszkło (A1, A2) oraz PCL/grafen (B), a na fig. 3 - rysunek katalogowy poszczególnych warstw rusztowania z fig. 2 w rzucie aksonometrycznym.

Przykładu tego nie należy uważać za ograniczający istotę lub zawężający zakres ochrony, gdyż stanowi on jedynie ilustrację wynalazku.

P r z y k ł a d

Wytworzono rusztowanie przegrody nosowej, którego model cyfrowy opracowany został w oparciu o diagnostykę obrazową ubytku tkanki chrzęstnej konkretnego pacjenta.

Rusztowanie zaprojektowano z dwóch warstw kompozytowych: PCL/grafen A przedzielone warstwą kompozytową PCL/bioszkło B o odpowiedniej, zaprojektowanej wcześniej przestrzennej geometrii. Rusztowania zostały zamodelowane przy użyciu oprogramowania komputerowego (CAD), wyeksportowane do pliku STL, który jest uniwersalnym rozszerzeniem plików wykorzystywanych w drukarkach 3D. Drukarka 3D przekształca cyfrowo udostępnione współrzędne pochodzące z pliku STL na sekwencję dwuwymiarowych poziomych przekrojów - warstw.

Zaprojektowane trójwymiarowe podłoże składa się z trzech warstw, każdej o szerokości 1 mm, wysokości 0,5 mm, ułożonych na przemian pod kątem 90°. Odległość między ścieżkami wynosi 0,7 mm.

Sporządza się biomateriał A w postaci mieszanki granulatu PCL z dodatkiem 0,5% wagowych proszku grafenu, poprzez mieszanie składników przez 20 minut w mieszadle mechanicznym. Otrzymany granulat wsypuje się do zasobnika wtryskarki Baby Plast. Wtrysk biomateriału B realizowany jest przy następujących parametrach: temperatura plastyfikacji 210°C, temperatura komory 205°C, temperatura dyszy 220°C, rozmiar wtrysku 18 mm, czas chłodzenia 45 sekund, pierwsze ciśnienie wtrysku 140 bar, czas pierwszego ciśnienia wtrysku 2 s, drugie ciśnienie wtrysku 36 bar, czas drugiego ciśnienia wtrysku 5 s, nastawy drugiego ciśnienia 1,5 mm, dekompresja 0 mm, szybkość wtrysku 80%, druga prędkość wtrysku 80%, punkt drugiej prędkości wtrysku 5,5 mm. Po ochłodzeniu formy z wypraski odrywane są krótkie sztyfty podstawowe biomateriału B o średnicy 0 1,75 mm i długości 5 cm zakończone z jednej strony gniazdem łącznika a z drugiej płetwą łączącą oraz przeprowadzana jest kontrola ich jakości.

Następnie sporządza się biomateriał B w postaci mieszanki granulatu PCL z dodatkiem 1% wagowego proszku bioszkło (dodatkowo zawierającego jony cynku, poprzez mieszanie składników przez 20 minut w mieszadle mechanicznym. Otrzymany granulat wsypuje się do zasobnika wtryskarki Baby Plast. Wtrysk biomateriału A realizowany jest przy następujących parametrach: temperatura plastyfikacji 230°C, temperatura komory 205°C, temperatura dyszy 190°C, rozmiar wtrysku 17,1 mm, czas chłodzenia 60 sekund, pierwsze ciśnienie wtrysku 130 bar, czas pierwszego ciśnienia wtrysku 4,5 s, drugie ciśnienie wtrysku 90 bar, czas drugiego ciśnienia wtrysku 4 s, nastawy drugiego ciśnienia 0 mm, dekompresja 0 mm, szybkość wtrysku 100%, druga prędkość wtrysku 100%, punkt drugiej prędkości wtrysku 3,5 mm. Po ochłodzeniu formy z wypraski odrywane są krótkie sztyfty podstawowe biomateriału A o średnicy 0 1,75 mm i długości 5 cm, zakończone z jednej strony gniazdem łącznika, a z drugiej płetwą łączącą oraz przeprowadzana jest kontrola ich jakości.

Z modelu cyfrowego implantu określa się objętość biomateriału potrzebną dla wykonania poszczególnych warstw i wynosi ona:

dla warstwy A1 Vai =129,5mm dla warstwy B Vbi =129,3mm dla warstwy A2 Va2 =128,1mm

PL 240 243 Β1

Na podstawie wyliczeń dobiera się ilość odcinków sztyftów określonego biomateriału, jeśli ich całkowita długość jest większa od wymaganego I ostatni odcinek jest przycinany.

Dla średnicy filamentu d = 1,75 mm obliczenie dokonywane jest na podstawie zależności:

l = 0,41575 V_w

Dla objętości warstwy A1 wymagana długość filamentu wyniosła:

l = 0,41575 · 129,51 = 53,8 mm .

Dla warstwy A1 składowa filamentu obejmowała jeden sztyft podstawowy o długości 50 mm oraz odcinek 3,8 mm, docięty z drugiego sztyftu podstawowego.

Dla objętości warstwy B wymagana długość filamentu wyniosła:

l = 0,41575 129,32 = 53,8 mm .

Dla warstwy B, składowa filamentu obejmowała jeden sztyft podstawowy o długości 50 mm oraz odcinek 3,8 mm, docięty z drugiego sztyftu podstawowego.

Dla objętości warstwy A2 wymagana długość filamentu wyniosła:

l = 0,41575 128,05 = 53,2 mm .

Dla warstwy A2, składowa filamentu obejmowała jeden sztyft podstawowy o długości 50 mm oraz odcinek 3,20 mm, docięty z drugiego sztyftu podstawowego. Poszczególne rodzaje sztyftów (A, B) łączy się ze sobą poprzez zwilżenie ich końców chloroformem i tworzy zespoły filamentu, każdy odpowiadający objętości filamentu konkretnego rodzaju, który jest niezbędny do wydrukowania odpowiedniej warstwy implantu. Dodatkowo przygotowuje się zespół filamentu doprowadzającego (FD), którego rolą jest doprowadzenie do wylotu dyszy całości filamentu ostatniej, w kolejności projektu drukowania, warstwy realizowanej struktury. Długość filamentu doprowadzającego wykonanego z polikaprolaktonu (PCL) bez dodatków stanowi równowartość długości równej odległości wylotu dyszy drukującej od wejścia do ekstrudera zaciągającego filamentu do głowicy drukującej. Następnie cztery zespoły filamentów, A1, B, A2 oraz FD, wykonanych z różnych biomateriałów, łączy się zgodnie z kolejnością programu drukowania w jeden filament roboczy, który umieszcza się w głowicy drukarki 3D, za pośrednictwem podajnika liniowego. Następnie warstwa po warstwie, zgodnie z projektem drukowania, wytworzone zostaje 3-warstwowe trójwymiarowe rusztowanie z dwóch rodzajów kompozytowych biomateriałów A i B. Dla warstwy A1 i A2 temperatura stołu wynosiła 50°C, temperatura głowicy 190°C, natomiast dla warstwy B temperatura stołu wynosiła 40°C a temperatura głowicy 170°C.

Rozwiązanie według wynalazku stwarza możliwość wydrukowania gotowego implantu zgodnie z wcześniej przygotowanym modelem w miejscu przeprowadzania zabiegu (np. w klinice) bez konieczności posiadania drogiego, specjalistycznego sprzętu. Umożliwia również wydrukowanie wzorca do wstępnej oceny anatomicznej kształtu ubytku, z materiału bez domieszek, a po weryfikacji i skorygowaniu projektu wykonanie metodą druku gotowego implantu wielowarstwowego zawierającego dodatki zawarte w poszczególnych warstwach, które znacznie poszerzają możliwości medyczne wszczepianego implantu.

Claims (4)

1. Sposób wytwarzania implantów z bioresorbowalnych termoplastycznych kompozytów polimerowych, zwłaszcza w postaci trójwymiarowych rusztowań, przeznaczonych do rekonstrukcji ubytków tkanki chrzestnej i kostnej, metodą druku 3D, w technologii FDM, przy wykorzystaniu komercyjnie dostępnych drukarek, z kompozytów biodegradowalnych polimerów termoplastycznych modyfikowanych dodatkami o właściwościach bioaktywnych i/lub antybakteryjnych, w oparciu o projekt druku opracowany dla trójwymiarowego projektu implantu, zwłaszcza trójwymiarowego rusztowania, utworzonego na podstawie modelu cyfrowego uzyskanego ze skanowania ubytku chrząstki lub kości, który ma zostać odtworzony oraz dla ustalonych rodzajów biomateriałów, z których ma być wytworzone to rusztowanie a także dla ustalonych miejsc w modelu, w których mają znaleźć się warstwy z poszczególnych ro

PL 240 243 Β1 dzajów biomateriałów, znamienny tym, że sporządza się co najmniej dwie różne mieszanki zawierające granulaty polimerowe oraz bioaktywne i/lub antybakteryjne dodatki i wytwarza metodą wtrysku dla każdego kompozytu oddzielnie elementarne jednostki konstrukcyjne w postaci sztyftów o długości 3-15 cm, stanowiące składowe zespołu filamentu, przy czym określa się objętość każdej zaprojektowanej do wykonania warstwy implantu i na podstawie objętości warstwy określa sie długość zespołu filamentu I, zgodnie ze wzorem 4 / = Fw'^7, w którym d oznacza średnicę filamentu, następnie łączy się ze sobą zgodnie z wcześniej zaprojektowaną ilością i kolejnością warstw zespoły filamentów co najmniej dwóch różnych biomateriałów poprzez zwilżenie ich końców rozpuszczalnikiem, korzystnie chloroformem i tworzy się jeden filament roboczy, którego początkiem jest biomateriał dla wytworzenia pierwszej warstwy, zaś zakończeniem materiał umożliwiający pełne ekstrudowanie kompozytu ostatniej warstwy, następnie filament roboczy jest podawany do głowicy drukarki 3D, gdzie jest topiony i wyciskany przez dyszę i drukuje się z niego w sposób ciągły, według opracowanego projektu drukowania, implant poprzez układanie warstw na podgrzany do temperatury 40-50°C stół roboczy, przy temperaturze dyszy 150-220°C.

2. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że sporządza się mieszankę zawierającą granulat polikaprolaktonu PCL z dodatkiem 0,5-5% wagowych bioaktywnego proszku bioszkła.

3. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że sporządza się mieszankę zawierającą granulat polikaprolaktonu PCL z dodatkiem 0,5-5% wagowych antybakteryjnego proszku grafenu.

4. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że implant drukuje się przy temperaturze dyszy 170-190°C.