PL238790B1

PL238790B1 - Method of preparing amino acid alkyl ester hydrochloride

Info

Publication number: PL238790B1
Application number: PL427720A
Authority: PL
Inventors: Paula Ossowicz; Ewa Janus; Joanna Klebeko
Original assignee: Univ West Pomeranian Szczecin Tech
Priority date: 2018-11-13
Filing date: 2018-11-13
Publication date: 2021-10-04
Also published as: PL427720A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania chlorowodorku estru alkilowego aminokwasu, o długości łańcucha w części estrowej poniżej C6, polegający na estryfikacji aminokwasów alkoholem w obecności czynnika chlorującego, charakteryzuje się tym, że stosuje się chlorotrimetylosilanu jako katalizator i czynnik wiążący wodę. Estryfikację prowadzi się w temperaturze od 25°C do 70°C w czasie od 4 godzin do 168 godzin. Chlorotrimetylosilan stosuje się w stosunku molowym do aminokwasu wynoszącym od 2: 1 do 6: 1. Alkohol stosuje się w ilości od 7,7 do 51,6 moli na 1 mol aminokwasu. Po zakończeniu estryfikacji lotne składniki oddestylowuje się w temperaturze od 60°C do 90°C pod obniżonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt przemywa się pierwszym rozpuszczalnikiem. Następnie rozpuszcza się surowy produkt w drugim rozpuszczalniku. Roztwór sączy się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, następnie z pozostałości po destylacji ogrzewając w temperaturze 60°C, pod obniżonym ciśnieniem, przez 12 - 48 godzin usuwa się pozostałości rozpuszczalnika wytwarzając chlorowodorek estru alkilowego aminokwasu.The subject of the application is a method for producing an amino acid alkyl ester hydrochloride with a chain length in the ester part below C6, consisting in the esterification of amino acids with alcohol in the presence of a chlorinating agent, characterized by the use of chlorotrimethylsilane as a catalyst and a water-binding agent. Esterification is carried out at temperatures from 25°C to 70°C for a period of 4 hours to 168 hours. Chlorotrimethylsilane is used in a molar to amino acid ratio of 2:1 to 6:1. Alcohol is used in an amount of 7.7 to 51.6 moles per 1 mole of amino acid. After esterification is completed, the volatile components are distilled off at a temperature of 60°C to 90°C under reduced pressure. The crude product thus obtained is washed with the first solvent. The crude product is then dissolved in a second solvent. The solution is filtered under reduced pressure. The solvent is distilled from the filtrate, then the residues of the solvent are removed from the distillation residue by heating at 60°C under reduced pressure for 12 - 48 hours, producing amino acid alkyl ester hydrochloride.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku estru alkilowego aminokwasu o długości łańcucha w części estrowej poniżej C6. Chlorowodorki estrów alkilowych aminokwasów znajdują szerokie zastosowanie, m.in. jako składniki suplementów diety dla ludzi i zwierząt, w syntezie peptydów, słodzików, w produkcji tworzyw sztucznych, w chromatografii cieczowej, jako chiralne odczynniki, w katalizie organicznej a także jako substraty i półprodukty w syntezie środków o działaniu leczniczym, w tym analogów znanych środków terapeutycznych i leczniczych tzw. proleków o zwiększonej biodostępności.The present invention relates to a process for the preparation of an amino acid alkyl ester hydrochloride with a chain length in the ester portion below C6. Amino acid alkyl ester hydrochlorides are widely used, incl. as ingredients in dietary supplements for humans and animals, in the synthesis of peptides, sweeteners, in the production of plastics, in liquid chromatography, as chiral reagents, in organic catalysis, as well as as substrates and intermediates in the synthesis of therapeutic agents, including analogues of known therapeutic agents and healing so-called prodrugs with increased bioavailability.

Znane są sposoby otrzymywania chlorowodorków estrów alkilowych aminokwasów polegające na estryfikacji aminokwasów odpowiednim alkoholem, w obecności czynnika chlorującego. Jako czynnik chlorujący stosowany jest gazowy chlorowodór, roztwór wodny kwasu chlorowodorowego (36%), chlorek tionylu, trifosgen.There are known methods of obtaining amino acid alkyl ester hydrochlorides based on the esterification of amino acids with an appropriate alcohol in the presence of a chlorinating agent. Gaseous hydrogen chloride, an aqueous solution of hydrochloric acid (36%), thionyl chloride, triphosgene are used as the chlorinating agent.

Estryfikacja aminokwasów alkoholem prowadząca do otrzymania chlorowodorków estrów aminokwasów może być przeprowadzana zarówno przy użyciu gazowego chlorowodoru, ale także innych czynników chlorujących. Z artykułu autorów B. White, J. Mallen, K. Arnold, w The Journal of Organie Chemistry 54 (1989) 937-947 znany jest sposób otrzymywania chlorowodorków estrów metylowych aminokwasów, takich jak izoleucyna, walina, seryna, tryptofan, w którym reakcję prowadzi się przepuszczając gazowy chlorowodór przez mieszaninę aminokwasu i alkoholu w temperaturze 0-5°C. J.R. Rachele, w The Journal of Organie Chemistry, 10 (1963) 2898-2898 opisał metodę otrzymywania chlorowodorków estrów metylowych glicyny, L-metioniny, L-leucyny, L-tyrozyny w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, z zastosowaniem 36% wodnego roztworu kwasu solnego i 2,2-dimetoksypropanu. Chlorowodorki estrów L-lizyny, kwasu L-glutaminowego otrzymywane były analogicznie, z tą różnicą, że reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia przez 2-5 godzin, a następnie 18 godzin w temperaturze pokojowej, a jako rozpuszczalnik zastosowano mieszaninę 2,2-dimetoksypropanu metanolu. Z artykułu w Tetrahedron 52 (1996) 225-232 znany jest także sposób syntezy chlorowodorku estru etylowego L-proliny z użyciem gazowego chlorowodoru, który przepuszczano przez mieszaninę L-proliny i etanolu w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Z artykułu C.L. Borders, D.M. Blech, K.D. McElvany, w Journal of Chemical Education 61 (1984) 814-815 znany jest sposób otrzymywania chlorowodorków estrów etylowych aminokwasów w wyniku reakcji aminokwasu (cysteiny, glicyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, seryny, tryptofanu, tyrozyny, waliny, lizyny, cystyny, kwasu glutaminowego, treoniny, histydyny, alaniny, argininy, proliny) z etanolem i gazowym chlorowodorem, otrzymanym poprzez działanie kwasem siarkowym(VI) na stężony kwas solny. Do otrzymywania estrów izopropylowych waliny, izoleucyny, seryny, metioniny i tryptofanu zastosowano gazowy chlorowodór wytwarzany in situ w wyniku reakcji chlorku acetylu z izopropanolem [H. Frank, D. Bomboes, G. J. Nocholson, Chromatographia 12 (1979) 168-170].The esterification of amino acids with alcohol to give the hydrochlorides of the amino acid esters can be carried out using both hydrogen chloride gas and other chlorinating agents. From the article by the authors of B. White, J. Mallen, K. Arnold, in The Journal of Organic Chemistry 54 (1989) 937-947, a method of obtaining amino acid methyl ester hydrochlorides such as isoleucine, valine, serine, tryptophan is known, carried out by bubbling gaseous hydrogen chloride through the mixture of the amino acid and alcohol at a temperature of 0-5 ° C. J.R. Rachele, in The Journal of Organic Chemistry, 10 (1963) 2898-2898 describes a method for the preparation of glycine methyl ester, L-methionine, L-leucine, L-tyrosine hydrochlorides at room temperature for 18 hours using 36% aqueous hydrochloric acid and 2,2-dimethoxypropane. The hydrochlorides of the L-lysine esters, L-glutamic acid were prepared analogously with the difference that the reaction was carried out at reflux for 2-5 hours and then 18 hours at room temperature, and a mixture of methanol 2,2-dimethoxypropane was used as the solvent. An article in Tetrahedron 52 (1996) 225-232 also discloses a synthesis of L-proline ethyl ester hydrochloride using gaseous hydrogen chloride which is passed through a mixture of L-proline and ethanol at reflux for 1 hour. From the article by C.L. Borders, D.M. Blech, K.D. McElvany, in Journal of Chemical Education 61 (1984) 814-815, there is a known method of obtaining amino acid ethyl ester hydrochlorides by reaction of an amino acid (cysteine, glycine, isoleucine, methionine, phenylalanine, serine, tryptophan, tyrosine, valine, lysine, cystine, acid glutamic acid, threonine, histidine, alanine, arginine, proline) with ethanol and gaseous hydrogen chloride obtained by treating concentrated hydrochloric acid with sulfuric acid. Gaseous hydrogen chloride generated in situ as a result of the reaction of acetyl chloride with isopropanol [H. Frank, D. Bomboes, G. J. Nocholson, Chromatographia 12 (1979) 168-170].

Znane jest również zastosowanie, jako czynnika chlorującego, chlorku tionylu do otrzymywania chlorowodorków estrów izopropylowych i izobutylowych glicyny, kwasu L-glutaminowego, L-alaniny, L-waliny oraz L-proliny. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C, a do oczyszczania stosuje się mieszaninę metanol/heksan [T. Trivedi, K. Rao, T. Singh, S.K. Mandail ChemSusChe m 5 (2011) 604-608]. Chlorek tionylu zastosowano do otrzymania chlorowodorków estrów etylowych L-proliny, prowadząc reakcję w temperaturze 0°C przez 6 godzin [R. Almansa, D. Guijarro, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 2828-2840]. Opisana została metoda otrzymywania chlorowodorków estrów metylowych glicyny, L-tryptofanu, L-alaniny, L-proliny, D- i L-fenyloalaniny oraz estrów etylowych D- i L-fenyloalaniny z użyciem trifosgenu. Reakcję prowadzono w temperaturze 55-60°C [A. Rivero, S. Heredia, A. Ochoa, Synthetie Communieations 31 (2001)2169-2175].It is also known to use thionyl chloride as chlorinating agent for the preparation of the hydrochlorides of isopropyl and isobutyl glycine esters, L-glutamic acid, L-alanine, L-valine and L-proline. The reaction is carried out at 0 ° C, and a mixture of methanol / hexane [T. Trivedi, K. Rao, T. Singh, S.K. Mandail ChemSusChe m 5 (2011) 604-608]. Thionyl chloride was used to prepare L-proline ethyl ester hydrochlorides by reacting at 0 ° C for 6 hours [R. Almansa, D. Guijarro, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 2828-2840]. The method of obtaining hydrochlorides of glycine methyl esters, L-tryptophan, L-alanine, L-proline, D- and L-phenylalanine and ethyl esters of D- and L-phenylalanine with the use of triphosgene is described. The reaction was carried out at a temperature of 55-60 ° C [A. Rivero, S. Heredia, A. Ochoa, Synthetie Communieations 31 (2001) 2169-2175].

Z artykułu J. Li, Y. Sha w Moleeules 13 (2008) 1111-1119 znany jest sposób otrzymywania chlorowodorków estrów metylowych aminokwasów, takich jak: glicyna, alanina, leucyna, fenyloalanina, metionina, tryptofan, lizyna, arginina, asparagina, cysteina, przy użyciu chlorotrimetylosilanu (TMSCI). Zgodnie z metodyką, TMSCI stosuje się w ilości 2 moli na 1 grupę karboksylową aminokwasu i dodaje do aminokwasu podczas mieszania. Następnie wprowadza się metanol i uzyskaną suspensję miesza się w temperaturze pokojowej przez 12-24 godziny, po czym oddestylowuje się alkohol uzyskując czysty produkt. Metodykę zastosowano do otrzymywania wyłącznie chlorowodorków estrów metylowych aminokwasów.The article by J. Li, Y. Sha in Moleeules 13 (2008) 1111-1119 describes a method of obtaining amino acid methyl ester hydrochlorides, such as: glycine, alanine, leucine, phenylalanine, methionine, tryptophan, lysine, arginine, asparagine, cysteine, with chlorotrimethylsilane (TMSCI). According to the methodology, TMSCI is used in an amount of 2 moles per 1 carboxyl group of the amino acid and added to the amino acid with mixing. Then methanol was introduced and the resulting suspension was stirred at room temperature for 12-24 hours, then the alcohol was distilled off to give pure product. The methodology was used to obtain only amino acid methyl ester hydrochlorides.

Sposób wytwarzania chlorowodorku estru alkilowego aminokwasu, według wynalazku, o długości łańcucha w części estrowej poniżej C6, polegający na estryfikacji aminokwasów alkoholem w obecnościA method for the preparation of an amino acid alkyl ester hydrochloride according to the invention with a chain length in the ester part below C6, consisting in the esterification of the amino acids with an alcohol in the presence of

PL 238 790 Β1 czynnika chlorującego, charakteryzuje się tym, że stosuje się chlorotrimetylosilan, jako katalizator i czynnik wiążący wodę. Estryfikację prowadzi się w temperaturze od 25°C do 70°C w czasie od 4 godzin do 168 godzin. Chlorotrimetylosilan stosuje się w stosunku molowym do aminokwasu wynoszącym od 2:1 do 6:1. Alkohol stosuje się w ilości od 7,7 do 51,6 moli na 1 mol aminokwasu. Po zakończeniu estryfikacji lotne składniki - nadmiar użytego alkoholu, nieprzereagowany TMSCI i powstający ubocznie eter alkilowotrimetylosililowy (TMSOR) oraz tlenek trimetylosililowy (TMS)2O - oddestylowuje się w temperaturze od 60°C do 90°C pod obniżonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt przemywa się pierwszym rozpuszczalnikiem w celu oczyszczenia z nieprzereagowanego chlorotrimetylosilanu, oraz powstającego ubocznie hydroksytrimetylosilanu. Następnie rozpuszcza się surowy produkt w drugim rozpuszczalniku. Roztwór sączy się pod obniżonym ciśnieniem w celu oddzielenia nierozpuszczonej pozostałości, którą stanowi nieprzereagowany aminokwas i/lub chlorowodorek nie zestryfikowanego aminokwasu. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, następnie z pozostałości po destylacji ogrzewając w temperaturze 60°C, pod obniżonym ciśnieniem, przez 12-48 godzin usuwa się resztki rozpuszczalnika otrzymując czysty chlorowodorek estru alkilowego aminokwasu.PL 238 790 Β1 of the chlorinating agent is characterized by the use of chlorotrimethylsilane as a catalyst and a water binding agent. The esterification is carried out at a temperature of 25 ° C to 70 ° C for 4 hours to 168 hours. Chlorotrimethylsilane is used in a molar ratio to the amino acid of 2: 1 to 6: 1. Alcohol is used in an amount of 7.7 to 51.6 moles per 1 mole of the amino acid. After esterification is complete, the volatile components - the excess of alcohol used, unreacted TMSCI and the incidental alkyl trimethylsilyl ether (TMSOR) and trimethylsilyl oxide (TMS) 2O - are distilled off at a temperature of 60 ° C to 90 ° C under reduced pressure. The thus-obtained crude product is washed with a first solvent to purify it from unreacted chlorotrimethylsilane as well as hydroxytrimethylsilane which is byproduct. The crude product is then dissolved in a second solvent. The solution is filtered under reduced pressure to separate the undissolved residue which is unreacted amino acid and / or non-esterified amino acid hydrochloride. The solvent was distilled off the filtrate, then the distillation residue was removed from the distillation residue under reduced pressure for 12-48 hours and the residual solvent was removed from the distillation residue to give pure amino acid alkyl ester hydrochloride.

Proces otrzymywania chlorowodorków estrów alkilowych aminokwasów przebiega zgodnie z równaniem reakcji:The process of obtaining amino acid alkyl ester hydrochlorides is according to the reaction equation:

^p\ ,^OH TMSCI \ /^Or2 ^p \, ^OH TMSCI \ / ^Or2

2--Z + R OH ---------► )--2 - Z + R OH --------- ►) -

H₂N O H^N ci °H ₂ NOH ^ N ci °

R¹ = CH3-, (CH3)2CH-, (CH3)2CHCH2-, ch3sch2ch2-, c6h6ch2R² = CH3, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ R ¹ = CH3-, (CH3) 2CH-, (CH3) 2CHCH2-, ch3sch2ch2-, c6h6ch2R ² = CH3, -CH ₂ CH ₃ , -CH ₂ CH ₂ CH ₃ , -CH (CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ , CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃

Jako aminokwas stosuje się L-alaninę lub, LD-alaninę lub L-walinę lub L-leucynę lub L-metioninę lub L-fenyloalaninę.The amino acid used is L-alanine or LD-alanine or L-valine or L-leucine or L-methionine or L-phenylalanine.

Jako alkohol stosuje się alkohol metylowy lub etylowy lub propylowy lub izopropylowy lub butylowy lub heksylowi.The alcohol used is methyl or ethyl or propyl or isopropyl or butyl or hexyl alcohol.

Jako pierwszy rozpuszczalnik stosuje się eter dietylowy lub octan metylu lub octan etylu lub tetrahydrofuran.Diethyl ether or methyl acetate or ethyl acetate or tetrahydrofuran is used as the first solvent.

Jako drugi rozpuszczalnik stosuje się chloroform lub chlorek metylenu.Chloroform or methylene chloride is used as the second solvent.

Zaletą rozwiązania według wynalazku jest to, że uzyskuje się chlorowodorki estrów alkilowych (od metylowego do heksylowego) aminokwasów z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości, a oddzielony nieprzereagowany aminokwas i chlorowodorek niezestryfikowanego aminokwasu, mogą być ponownie wykorzystane w reakcji estryfikacji. Dzięki użyciu odpowiednich proporcji chlorotrimetylosilanu, który pełni rolę kwaśnego katalizatora i jednocześnie czynnika wiążącego wodę nie ma konieczności stosowania ścisłych warunków bezwodnych.The advantage of the present invention is that the alkyl ester hydrochlorides (methyl to hexyl) of amino acids are obtained in high yield and with high purity, and the separated unreacted amino acid and the hydrochloride of the non-esterified amino acid can be reused in the esterification reaction. Due to the use of appropriate proportions of chlorotrimethylsilane, which acts as an acid catalyst and at the same time a water-binding agent, there is no need to use strict anhydrous conditions.

Rozwiązanie jest przedstawione bliżej w poniższych przykładach wykonania. Przykłady 1-3 dotyczą wykorzystania L-alaniny, Przykłady 4-22 dotyczą wykorzystania L-waliny, Przykłady 23-28 dotyczą wykorzystania L-leucyny, Przykład 29 dotyczy wykorzystania L-metioniny, Przykłady 30-33 dotyczą wykorzystania L-fenyloalaniny. Zestawienie warunków prowadzenia reakcji i otrzymanych wydajności chlorowodorków estrów alkilowych zestawiono w tabeli 1.The solution is presented in more detail in the following examples. Examples 1-3 relate to the use of L-alanine, Examples 4-22 relate to the use of L-valine, Examples 23-28 relate to the use of L-leucine, Example 29 relate to the use of L-methionine, Examples 30-33 relate to the use of L-phenylalanine. A summary of the reaction conditions and the yields of alkyl ester hydrochlorides obtained is summarized in Table 1.

Przykład 1Example 1

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło umieszcza się 5,0862 g (0,0571 mola) L-alaniny w 50 cm³ metanolu. Następnie wprowadza się do kolby 14,6 cm³ (12,4067 g, 0,1142 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 25°C po czym mieszaninę zatęża w temperaturze 60°C na wyparce pod obniżonym ciśnieniem, a następnie przemywa eterem dietylowym. Następnie produkt rozpuszcza się 20 cm³ chloroformu, sączy pod obniżonym ciśnieniem w celu wydzielenia nieprzereagowanego aminokwasu. Przesącz zatęża na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczony produkt suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru metylowego L-alaniny otrzymuje się z wydajnością 89%. Temperatura topnienia wynosi 106,8°C, a skręcałność właściwa [α]ο²⁰= +5,545 (c=0,5% (m/v) w H₂O).In a round bottom flask of 100 ml equipped with a stirrer is charged with 5.0862 g (0.0571 mole) of L-alanine in 50 cm ³ of methanol. ^{Then 14.6 cm 3} (12.4067 g, 0.1142 mol) of chlorotrimethylsilane was introduced into the flask. After the reaction is carried out for 24 hours at 25 ° C, the mixture is concentrated at 60 ° C in an evaporator under reduced pressure and then washed with diethyl ether. The product was then dissolved in 20 cm ^{3 of} chloroform, filtered under reduced pressure to isolate the unreacted amino acid. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The purified product is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-alanine methyl ester hydrochloride is 89%. The melting point is 106.8 ° C and the specific rotation [α] ο ²⁰ = +5.545 (c = 0.5% (m / v) in H ₂ O).

Widma ¹H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru metylowego L-alaniny. ¹ H NMR spectra and ¹³ C NMR, FT-IR data confirmed the structure of the methyl ester hydrochloride of L-alanine.

PL 238 790 B1 ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ w ppm: 8,66 (s, 3H); 4,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 1,72 (d, J = 7,1 Hz, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.66 (s, 3H); 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 3.81 (s, 3H); 1.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 170,60; 53,25; 49,28; 15,97. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 170.60; 53.25; 49.28; 15.97.

FT-IR: vmax (cienki film): 3495,21; 3440,87; 2987,80; 2705,59; 2620,85; 2495,75; 1741,15;FT-IR: vmax (thin film): 3495.21; 3440.87; 2987.80; 2705.59; 2620.85; 2495.75; 1741.15;

1621,98; 1583,32; 1492,83; 1456,70; 1445,92; 1396,21; 1382,15; 1332,53; 1240,62; 1220,24; 1185,97; 1140,26; 1110,02; 1010,11; 971,52; 901,03; 845,94; 755,32; 504,40 cm^-1;1621.98; 1583.32; 1492.83; 1456.70; 1445.92; 1396.21; 1382.15; 1332.53; 1240.62; 1220.24; 1185.97; 1140.26; 1110.02; 1010.11; 971.52; 901.03; 845.94; 755.32; 504.40 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (H2O) [α]ο²⁰ = +5,545Specific Rotation (H2O) [α] ο ²⁰ = +5.545

Temperatura topnienia Tt = 106,8°CMelting point, Mp = 106.8 ° C

P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2

W kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło umieszcza się 5,000 g (0,056 mola) L-waliny. Następnie wkrapla się powoli mieszaninę 12,1550 g (14,2 cm³, 0,1118 mola) chlorotrimetylosilanu i 50 cm³ alkoholu etylowego. Reakcję prowadzi się przez 168 godzin w temperaturze 20°C, intensywnie mieszając. Następnie z układu reakcyjnego oddestylowuje się etanol, produkt w postaci białego ciała stałego przemywa trzykrotnie eterem dietylowym, a następnie rozpuszcza w chloroformie, sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu usuwa się rozpuszczalnik, przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru etylowego L,D-alaniny otrzymuje się z wydajnością 39%. Produkt posiada temperaturę topnienia 89,5°C.5.000 g (0.056 mol) of L-valine are placed in a 100 ml flask equipped with a stirrer. A mixture of 12.1550 g (14.2 cm ³ , 0.1118 mol) of chlorotrimethylsilane and 50 cm ³ of ethyl alcohol is slowly added dropwise. The reaction is carried out for 168 hours at 20 ° C with thorough stirring. Then, ethanol was distilled off from the reaction system, the product in the form of a white solid was washed three times with diethyl ether, and then dissolved in chloroform, filtered under reduced pressure. The solvent of the filtrate was removed by distillation under reduced pressure and the residue was dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L, D-alanine ethyl ester hydrochloride is 39%. The product has a melting point of 89.5 ° C.

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru etylowego L,D-alaniny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L, D-alanine ethyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,68 (s, 3H); 4,22-4,31 (q+q, 3H); 1,72 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.68 (s, 3H); 4.22-4.31 (q + q, 3H); 1.72 (d, J = 7.3 Hz, 3H); 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Temperatura topnienia Tt = 89,5°CMelting point, Mp = 89.5 ° C

P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3

Do kolby okrągłodennej, o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadza się 5,0270 g (0,0564 mola) L-alaniny i 25 cm³ propanolu. Intensywnie mieszając wkrapla się 12,3306 g (14,4 cm³, 0,1135 mola) chlorotrimetylosilanu rozpuszczonego w 25 cm³ propanolu. Reakcję prowadzi się przez 168 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowuje nadmiar propanolu przy użyciu wyparki rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt w postaci białego ciała stałego przemywa dwukrotnie porcjami po 15 cm³ bezwodnego eteru dietylowego. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie w celu oczyszczenia z nieprzereagowanego aminokwasu, który odsącza się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem (60°C, 10 mBar) i pozostałość suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorowodorku estru propylowego L-alaniny wynosi 26%. Produkt posiada temperaturę topnienia 100,6°C, a jego skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +14,476 (c = 1% (m/v) w EtOH). ^{5.0270 g (0.0564 mol) of L-alanine and 25 cm 3 of} propanol are introduced into a 100 ml round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer. With vigorous stirring, 12.3306 g (14.4 cm ³ , 0.1135 mol) of chlorotrimethylsilane dissolved in 25 cm ^{3 of} propanol are added dropwise. The reaction is carried out for 168 hours at room temperature. The excess propanol is then distilled off using a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. Product as a white solid was washed twice with 15 cm ^{3 of} anhydrous diethyl ether. The product was then dissolved in chloroform to purify unreacted amino acid which was filtered off under reduced pressure. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure (60 ° C, 10 mBar) and the residue was dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-alanine propyl ester hydrochloride is 26%. The product has a melting point of 100.6 ° C and its specific rotation [a] D ²⁰ = +14.476 (c = 1% (m / v) in EtOH).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru propylowego L-alaniny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-alanine propyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,67 (s, 3H); 4,26-4,31 (q, 1H); 4,10-4,20 (m, 2H); 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 1,64-1,70 (m, 2H); 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.67 (s, 3H); 4.26-4.31 (q, 1H); 4.10-4.20 (m, 2H); 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 3H); 1.64-1.70 (m, 2H); 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 170,24; 67,93; 49,34; 21,78; 16,10; 10,28. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 170.24; 67.93; 49.34; 21.78; 16.10; 10.28.

Skręcalność właściwa (EtOH) [a]D²⁰ = -1,556Specific Rotation (EtOH) [a] D ²⁰ = -1.556

Temperatura topnienia Tt = 100,6°CMelting point, Mp = 100.6 ° C

P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4

W kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło umieszcza się 5,0255 g (0,043 mola) L-waliny oraz 50 cm³ metanolu. Do intensywnie mieszanego roztworu wprowadza się 10,863 g (12,7 cm³, 0,0999 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Następnie z układu reakcyjnego oddestylowuje się metanol, produkt w postaci ciała stałego przemywa eterem dietylowym, a następnie rozpuszcza w 20 cm³ chloroformu i sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru metylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 83%. Produkt posiada temperaturę topnienia 169,2°C, a skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +15,315 (c=0,5% (m/v) w H2O).5.0255 g (0.043 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} methanol are placed in a 100 ml flask equipped with a stirrer. ^{10.863 g (12.7 cm 3} , 0.0999 mol) of chlorotrimethylsilane are added to the vigorously stirred solution. The reaction is carried out for 24 hours at 25 ° C. Then, methanol was distilled off from the reaction system, the solid product was washed with diethyl ether and then dissolved in 20 cm ^{3 of} chloroform and filtered under reduced pressure. The solvent was removed from the filtrate by distillation under reduced pressure and the residue was dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-valine methyl ester hydrochloride is 83%. The product has a melting point of 169.2 ° C and a specific rotation [a] D ²⁰ = +15.315 (c = 0.5% (m / v) in H2O).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru metylowego L-waliny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-valine methyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, D2O) δ w ppm: 3,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,23-2,28 (m, 1H); 0,92 (t, J = 6,7 Hz, 6H).1 H NMR (400 MHz, D2O) δ in ppm: 3.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 3.74 (s, 3H); 2.23-2.28 (m, 1H); 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H).

PL 238 790 B1 ¹³C NMR (100 MHz, D2O) δ w ppm: 170,60; 53,25; 49,28; 15,97. ¹³ C NMR (100 MHz, D2O) δ in ppm: 170.60; 53.25; 49.28; 15.97.

FT-IR: vmax (cienki film): 2975,60; 2672,30; 2614,29; 1739,10; 1594,62; 1571,56; 1507,35;FT-IR: vmax (thin film): 2975.60; 2672.30; 2614.29; 1739.10; 1594.62; 1571.56; 1507.35;

1462,89; 1436,24; 1400,96; 1379,01; 1334,22; 1295,36; 1243,08; 1195,92; 1174,42; 1157,61; 1141,03; 1107,70; 1071,74; 1039,25; 1020,16; 973,47; 927,28; 879,52; 771,40; 651,32; 580,62; 521,88 cm^-1;1462.89; 1436.24; 1400.96; 1379.01; 1334.22; 1295.36; 1243.08; 1195.92; 1174.42; 1157.61; 1141.03; 1107.70; 1071.74; 1039.25; 1020.16; 973.47; 927.28; 879.52; 771.40; 651.32; 580.62; 521.88 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (H2O) [α]ο²⁰ = +15,315Specific Rotation (H2O) [α] ο ²⁰ = +15.315

Temperatura topnienia Tt = 169,2°CMelting point, Mp = 169.2 ° C

P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5

Do kolby o pojemności 100 ml, wyprażonej nad palnikiem w celu usunięcia wilgoci, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, zabezpieczoną u wylotu przed dostępem wilgoci z zewnątrz, przepłukaną argonem, wprowadza się 5,775 g (0,049 mola) L-waliny i 50 cm³ bezwodnego etanolu. Do zawiesiny wprowadza się strzykawką, przez gumowy korek, umieszczony w szlifie kolby, chlorotrimetylosilan w ilości 12,5 cm³ (10,711 g, 0,0986 mol). Reakcję prowadzi się przez 4 godziny w temperaturze 60°C intensywnie mieszając. Następnie oddestylowuje się nadmiar etanolu przy użyciu wyparki rotacyjnej, w temperaturze maksymalnie 60°C, pod obniżonym ciśnieniem. Produkt w postaci białego ciała stałego przemywa się trzykrotnie porcją 20 cm³ bezwodnego eteru dietylowego. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie w celu oczyszczenia z nieprzereagowanego aminokwasu i jego chlorowodorku, które odsącza się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem (60°C, 10 mbar) i pozostałość suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorowodorku estru etylowego L-waliny wynosi 42%. Produkt posiada temperaturę topnienia 105,6°C, a jego skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +14,057 (c = 1% (m/v) w EtOH). ^{5.775 g (0.049 mole) of L-valine and 50 cm 3 of} anhydrous ethanol are introduced into a 100 ml flask, calcined over a burner to remove moisture, equipped with a reflux condenser, protected at its outlet against external moisture and purged with argon. ^{12.5 cm 3 of} chlorotrimethylsilane (10.711 g, 0.0986 mol) is introduced into the suspension with a syringe through a rubber stopper placed in the ground of the flask. The reaction is carried out for 4 hours at 60 ° C with intense stirring. The excess ethanol is then distilled off using a rotary evaporator at a maximum temperature of 60 ° C under reduced pressure. Product as a white solid, washed three times with portion of 20 cm ^{3 of} anhydrous diethyl ether. The product was then dissolved in chloroform to purify from unreacted amino acid and its hydrochloride, which was filtered off under reduced pressure. The solvent is distilled off from the filtrate under reduced pressure (60 ° C, 10 mbar) and the residue is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 42%. The product has a melting point of 105.6 ° C and its specific rotation [a] D ²⁰ = +14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru etylowego L-waliny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-valine ethyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDO3) δ w ppm: 8,76 (s,‘3H); 4,17-4,27 (m, 2H); 3,89 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,39-2,43 (m, 1H); 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,08 (dd, J = 6,4 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDO 3) δ in ppm: 8.76 (s, '3H); 4.17-4.27 (m, 2H); 3.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H); 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.08 (dd, J = 6.4 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDO3) δ w ppm: 168,26; 62,29; 58,55; 29,88; 18,39; 18,23; 14,12. ¹³ C NMR (100 MHz, CDO3) δ in ppm: 168.26; 62.29; 58.55; 29.88; 18.39; 18.23; 14.12.

FT-IR: vmax (cienki film): 3404,70; 2970,11; 2938,32; 2906,54; 2880,28; 2633,02; 1742,85;FT-IR: vmax (thin film): 3404.70; 2970.11; 2938.32; 2906.54; 2880.28; 2633.02; 1742.85;

1594,29; 1513,22; 1468,27; 1381,23; 1397,71; 1293,97; 1227,55; 1166,20; 1106,42; 1031,15; 859,16; 757,48 cm^-1;1594.29; 1513.22; 1468.27; 1381.23; 1397.71; 1293.97; 1227.55; 1166.20; 1106.42; 1031.15; 859.16; 757.48 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (EtOH) [α]ο²⁰ = +14,057Specific Rotation (EtOH) [α] ο ²⁰ = +14.057

Temperatura topnienia Tt = 105,6°CMelting point, Mp = 105.6 ° C

P r z y k ł a d 6P r x l a d 6

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło umieszcza się 5,906 g (0,050 mola) L-waliny, do którego dodaje się 50 cm³ etanolu. Następnie wprowadza się do kolby 12,8 cm3 (10,711 g, 0,0986 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 60°C, po czym mieszaninę zatęża w temperaturze 60°C na wyparce pod obniżonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie przemywa eterem dietylowym. Następnie produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu, roztwór sączy się w celu oddzielenia nieprzereagowanego aminokwasu i jego chlorowodorku. Przesącz zatęża się na wyparce rotacyjnej, w temperaturze 60°C, pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczony produkt suszy się w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C, przez 48 godzin. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 62%. Temperatura topnienia wynosi 105,6°C, a skręcalność właściwa [a]D²⁰ =+14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).In a round bottom flask of 100 ml equipped with a stirrer is charged with 5.906 g (0.050 mol) of L-valine, to which are added 50 cm ³ of ethanol. Then 12.8 cm 3 (10.711 g, 0.0986 mol) of chlorotrimethylsilane was introduced into the flask. After the reaction is carried out for 24 hours at 60 ° C, the mixture is concentrated at 60 ° C in an evaporator under reduced pressure and then washed several times with diethyl ether. The product was then dissolved in methylene chloride, the solution was filtered to separate the unreacted amino acid and its hydrochloride. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The purified product is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 48 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 62%. The melting point is 105.6 ° C and the specific rotation [a] D ²⁰ = + 14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 7P r z k ł a d 7

W kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło, umieszcza się 5,857 g (0,050 mola) L-waliny oraz 50 cm³ etanolu. Do intensywnie mieszanego roztworu wprowadza się 10,863 g (12,7 cm³, 0,010 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 48 godzin w temperaturze 60°C. Następnie z układu reakcyjnego oddestylowuje się etanol, produkt w postaci ciała stałego przemywa pięciokrotnie octanem metylu, a następnie rozpuszcza w chloroformie. Uzyskany roztwór sączy się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się w ilości 7,696 g (wydajność 85%). Produkt posiada temperaturę topnienia 105,6°C, a skręcalność właściwa [a]D²⁰ =+14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).5.857 g (0.050 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} ethanol are placed in a 100 ml flask equipped with a stirrer. ^{10.863 g (12.7 cm 3} , 0.010 mol) of chlorotrimethylsilane are added to the vigorously stirred solution. The reaction is carried out for 48 hours at 60 ° C. Then, ethanol was distilled from the reaction system, the solid product was washed five times with methyl acetate, and then dissolved in chloroform. The resulting solution was filtered under reduced pressure. The solvent of the filtrate was removed by distillation under reduced pressure and the residue was dried in a vacuum oven at 50 ° C for 24 hours. 7.696 g of L-valine ethyl ester hydrochloride (85% yield). The product has a melting point of 105.6 ° C and a specific rotation [a] D ²⁰ = + 14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 8P r z k ł a d 8

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 6,012 g (0,051 mola) L-waliny, oraz 50 cm³ etanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 13,895 g (16,2 cm3, 0,128 mol) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 48 godzin w temperaturze 25°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roz6.012 g (0.051 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} ethanol ^{are placed in a 100 cm 3} round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer. With vigorous stirring, 13.895 g (16.2 cm3, 0.128 mol) of chlorotrimethylsilane are added. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 48 hours at 25 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. Then, from ch

PL 238 790 B1 tworu oddestylowuje się etanol pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe przemywa się kilkukrotnie octanem etylu, następnie rozpuszcza się w chloroformie, a uzyskany roztwór przesącza się, a następnie z przesączu, oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostałość suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 48 godzin. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 36%. Ma on postać białego ciała stałego o temperaturze topnienia Tt = 105,6°C i skręcalności właściwej [α]υ²⁰ = +14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).After the preparation, ethanol was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was washed several times with ethyl acetate, then dissolved in chloroform, the resulting solution was filtered, and then the solvent was distilled from the filtrate, and the residue was dried at 60 ° C under reduced pressure for 48 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 36%. It is in the form of a white solid with a melting point of Tt = 105.6 ° C and specific rotation [α] υ ²⁰ = +14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 9P r z k ł a d 9

Do szklanego reaktora o pojemności 100 ml, zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną, wprowadza się 5,215 g (0,044 mola) L-waliny i 50 cm3 bezwodnego etanolu. Intensywnie mieszając wkrapla się 14,1 cm³ (12,053 g, 0,111 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 48 godziny w temperaturze 40°C. Następnie oddestylowuje nadmiar etanolu przy użyciu wyparki rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt w postaci ciała stałego przemywa dwukrotnie porcjami 20 cm³ tetrahydrofuranu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie w celu oczyszczenia z nieprzereagowanego aminokwasu i jego chlorowodorku, które odsącza się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem (50°C, 10 mbar) i pozostałość suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorowodorku estru etylowego L-waliny wynosi 54%. Produkt posiada temperaturę topnienia 105,6°C, a jego skręcalność właściwa [α]υ²⁰ = +14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).5.215 g (0.044 mol) of L-valine and 50 cm 3 of anhydrous ethanol are introduced into a 100 ml glass reactor equipped with a magnetic stirrer and a reflux condenser. With vigorous stirring, 14.1 cm ³ (12.053 g, 0.111 mol) of chlorotrimethylsilane are added dropwise. The reaction is carried out for 48 hours at 40 ° C. The excess ethanol is then distilled off using a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The product solid was washed twice with 20 cm ³ of tetrahydrofuran. The product was then dissolved in chloroform to purify from unreacted amino acid and its hydrochloride, which was filtered off under reduced pressure. The solvent is distilled off from the filtrate under reduced pressure (50 ° C, 10 mbar) and the residue is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 54%. The product has a melting point of 105.6 ° C and its specific rotation [α] υ ²⁰ = +14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 10P r z k ł a d 10

W naczyniu reakcyjnym o pojemności 100 ml, zaopatrzonym w mieszadło magnetyczne umieszcza się 5,822 g (0,050 mola) L-waliny do którego dodano 50 cm³ etanolu. Następnie wprowadza się do kolby 12,6 cm³ (10,765 g, 0,099 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 48 godzin temperaturze 50°C, po czym mieszaninę zatęża w temperaturze 60°C na wyparce pod obniżonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie przemywa eterem dietylowym. Następnie produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu, sączy pod obniżonym ciśnieniem w celu wydzielenia nieprzereagowanego aminokwasu. Przesącz zatęża na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczony produkt suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 48 godzin. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 72%. Temperatura topnienia wynosi 105,6°C, a skręcalność właściwa [α]υ²⁰ =+14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).In a reaction vessel of 100 ml equipped with a magnetic stirrer is added 5.822 g (0.050 mol) of L-valine, to which was added 50 cm ³ of ethanol. ^{Then 12.6 cm 3} (10.765 g, 0.099 mol) of chlorotrimethylsilane was introduced into the flask. The reaction is carried out for 48 hours at 50 ° C, then the mixture is concentrated at 60 ° C in an evaporator under reduced pressure and then washed several times with diethyl ether. The product was then dissolved in methylene chloride, filtered under reduced pressure to isolate unreacted amino acid. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The purified product is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 48 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 72%. The melting point is 105.6 ° C and the specific rotation [α] υ ²⁰ = + 14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 11P r z k ł a d 11

Do kolby okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w dipol magnetyczny wprowadza się 8,752 g (0,074 mola) L-waliny i 50 cm³ etanolu. Następnie do zawiesiny dodaje się 20,291 g (0,187 mol, 23,7 cm³) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się 48 godzin w temperaturze 60°C, po czym roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt przemywa się kilkakrotnie eterem dietylowym w celu wymycia powstającego ubocznie hydroksytrimetylosilanu i nieprzereagowanego chlorotrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, odsącza się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, a uzyskany produkt suszy się w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 4 hPa. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 93%. Temperatura topnienia Tt =105,6°C, a skręcalność właściwa [α]υ²⁰ = +14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).8.752 g (0.074 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} ethanol are introduced into a 100 cm ^{3 round bottom flask equipped with a magnetic dipole.} Then 20.291 g (0.187 mol, 23.7 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added to the suspension. After the reaction was carried out for 48 hours at 60 ° C, the solution was concentrated under reduced pressure. The product is washed several times with diethyl ether to wash off the by-products hydroxytrimethylsilane and unreacted chlorotrimethylsilane. The product was then dissolved in chloroform and filtered off under reduced pressure. The solvent was distilled off from the filtrate and the obtained product was dried at 60 ° C and 4 mbar. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 93%. Melting point, Tt = 105.6 ° C, and specific rotation [α] υ ²⁰ = +14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 12P r z k ł a d 12

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 7,019 g (0,060 mola) L-waliny, oraz 50 cm³ etanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 16,272 g (0,150 mol, 19,0 cm³) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 72 godziny w temperaturze 60°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roztworu oddestylowuje się nieprzereagowany etanol. Do pozostałego w kolbie produktu wprowadza się 40 cm³ eteru dietylowego i intensywnie miesza się przez 1 godzinę, a następnie produkt odsącza. Operację przemywania powtarza się kilkakrotnie aż w produkcie nie stwierdza się chlorotrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, odsącza pod obniżonym ciśnieniem, z przesączu oddestylowuje się chloroform na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 48 godzin. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 88%. Ma on postać ciała stałego o temperaturze topnienia Tt =105,6°C i skręcalności właściwej [α]υ²⁰ = +14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).In a 100 cm ³ round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer, 7.019 g (0.060 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} ethanol are placed. With vigorous stirring, 16.272 g (0.150 mol, 19.0 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 72 hours at 60 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. The unreacted ethanol is then distilled off from the solution. To the remaining product in the flask is charged with 40 cm ³ of diethyl ether and vigorously stirred for 1 hour and then the product was filtered. The washing operation is repeated several times until no chlorotrimethylsilane is found in the product. The product was then dissolved in chloroform, filtered off under reduced pressure, and chloroform was distilled from the filtrate using a rotary evaporator under reduced pressure. The obtained product, in the form of a white solid, is dried at 60 ° C under reduced pressure for 48 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 88%. It is in the form of a solid with a melting point of Tt = 105.6 ° C and specific rotation [α] υ ²⁰ = +14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 13P r x l a d 13

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej mieszadło umieszcza się 5,1246 g (0,0437 mola) L-waliny do którego dodano 50 cm³ etanolu. Następnie wprowadza się do kolby 16,6 cm³ In a round bottom flask of 100 ml equipped with a stirrer is placed 5.1246 g (0.0437 mole) of L-valine, to which was added 50 cm ³ of ethanol. ^{16.6 cm 3 are} then introduced into the flask

PL 238 790 B1 (14,243 g, 0,131 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 48 godzin w temperaturze 60°C po czym mieszaninę zatęża w temperaturze 60°C na wyparce pod obniżonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie przemywa eterem dietylowym, w celu usunięcia chlorotrimetylosilanu i hydroksytrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, sączy pod obniżonym ciśnieniem w celu wydzielenia nieprzereagowanego aminokwasu. Przesącz zatęża na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczony produkt suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 48 godzin. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 94%. Temperatura topnienia wynosi 105,6°C, a skręcalność właściwa [α]υ²⁰ =+14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).(14.243 g, 0.131 mol) of chlorotrimethylsilane. The reaction is carried out for 48 hours at 60 ° C, then the mixture is concentrated at 60 ° C in an evaporator under reduced pressure, then washed several times with diethyl ether to remove the chlorotrimethylsilane and the hydroxytrimethylsilane. The product was then dissolved in chloroform, filtered under reduced pressure to isolate unreacted amino acid. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The purified product is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 48 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 94%. The melting point is 105.6 ° C and the specific rotation [α] υ ²⁰ = + 14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 14P r z k ł a d 14

W kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło umieszcza się 5,2145 g (0,0445 mola) L-waliny oraz 50 cm³ etanolu. Do intensywnie mieszanego roztworu wprowadza się 16,927 g (0,1558 mol, 19,8 cm³) chlorotrimetylosilanu. Reakcję estryfikacji grupy karboksylowej i jednoczesnego protonowania grupy aminowej aminokwasu prowadzi się przez 48 godzin w temperaturze 60°C. Następnie z układu reakcyjnego oddestylowuje się etanol, produkt w postaci ciała stałego przemywa pięciokrotnie eterem dietylowym, a następnie rozpuszcza w chloroformie, sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, następnie produkt suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 95%. Produkt posiada temperaturę topnienia 105,6°C i skręcalność właściwą [α]υ²⁰ =+14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).In a 100 ml flask equipped with a stirrer, 5.2145 g (0.0445 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} ethanol are placed. 16.927 g (0.1558 mol, 19.8 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are introduced into the vigorously stirred solution. The reaction of esterification of the carboxyl group and simultaneous protonation of the amino group of the amino acid is carried out for 48 hours at the temperature of 60 ° C. Then, ethanol was distilled off from the reaction system, the solid product was washed five times with diethyl ether, and then dissolved in chloroform, filtered under reduced pressure. The solvent is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure, then the product is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 95%. The product has a melting point of 105.6 ° C and a specific rotation [α] υ ²⁰ = + 14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 15P r z k ł a d 15

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 5,3662 g (0,0458 mola) L-waliny oraz 50 cm³ etanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 19,903 g (0,183 mol, 23,3 cm³) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 48 godzin w temperaturze 60°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roztworu oddestylowuje się etanol pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskany osad przemywa się kilkakrotnie eterem dietylowym, następnie rozpuszcza się w chloroformie i roztwór przesącza pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskany produkt suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 48 godzin. Chlorowodorek estru etylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 94%. Ma on postać białego ciała stałego o temperaturze topnienia Tt= 105,6°C i skręcalności właściwej [α]υ²⁰ = +14,057 (c=1% (m/v) w EtOH).5.3662 g (0.0458 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} ethanol ^{are placed in a 100 cm 3} round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer. 19.903 g (0.183 mol, 23.3 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added with vigorous stirring. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 48 hours at 60 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. Thereafter, ethanol was distilled off from the solution under reduced pressure. The resulting precipitate was washed several times with diethyl ether, then dissolved in chloroform and the solution was filtered under reduced pressure. The solvent was distilled off the filtrate and the obtained product was dried at 60 ° C under reduced pressure for 48 hours. The yield of L-valine ethyl ester hydrochloride is 94%. It is in the form of a white solid with a melting point of Tt = 105.6 ° C and specific rotation [α] υ ²⁰ = +14.057 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 16P r z k ł a d 16

W szklanym reaktorze, zaopatrzonym w mieszadło umieszcza się 5,891 g (0,050 mola) L-waliny oraz 50 cm³ izopropanolu. Do intensywnie mieszanego roztworu wprowadza się 13,658 g (0,126 mol, 16,0 cm³) chlorotrimetylosilanu. Reakcję estryfikacji aminokwasu prowadzi się przez 48 godzin w temperaturze 70°C. Następnie z układu reakcyjnego oddestylowuje się alkohol, a uzyskany, w postaci białego ciała stałego, produkt przemywa czterokrotnie eterem dietylowym, a następnie rozpuszcza w chloroformie i sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, i otrzymany produkt suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru izopropylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 31%. Produkt posiada temperaturę topnienia 119,3°C, a skręcalność właściwa [α]υ²⁰ =+17,872 (c=1% (m/v) w EtOH).5.891 g (0.050 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} isopropanol are placed in a glass reactor equipped with a stirrer. 13.658 g (0.126 mol, 16.0 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are introduced into the vigorously stirred solution. The amino acid esterification reaction is carried out for 48 hours at 70 ° C. The alcohol was then distilled off from the reaction system, and the product obtained, in the form of a white solid, was washed four times with diethyl ether, then dissolved in chloroform and filtered under reduced pressure. The solvent is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure, and the obtained product is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-valine isopropyl ester hydrochloride is 31%. The product has a melting point of 119.3 ° C and a specific rotation [α] υ ²⁰ = + 17.872 (c = 1% (m / v) in EtOH).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru izopropylowego L-waliny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-valine isopropyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,81 (s, 3H); 5,08-5,14 (m, 1H); 3,88 (s, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H); 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 6H); 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.81 (s, 3H); 5.08-5.14 (m, 1H); 3.88 (s, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H); 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 167,72; 70,58; 58,55; 29,96; 21,73; 18,34; 18,21. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 167.72; 70.58; 58.55; 29.96; 21.73; 18.34; 18.21.

FT-IR: vmax (cienki film): 3406,95; 2977,27; 2937,71; 1738,88; 1592,40; 1506,55; 1468,11;FT-IR: vmax (thin film): 3406.95; 2977.27; 2937.71; 1738.88; 1592.40; 1506.55; 1468.11;

1386,47 ; 1376,64; 1338,82; 1286,19; 1234,29; 1183,51; 1146,91; 1105,02; 1037,08; 914,64; 891,81; 821,32 cm-1;1386.47; 1376.64; 1338.82; 1286.19; 1234.29; 1183.51; 1146.91; 1105.02; 1037.08; 914.64; 891.81; 821.32 cm-1;

Skręcalność właściwa (EtOH) [a]D²⁰ = +17,872Specific Rotation (EtOH) [a] D ²⁰ = +17.872

Temperatura topnienia Tt = 119,3°CMelting point, Mp = 119.3 ° C

P r z y k ł a d 17P r z k ł a d 17

Do kolby okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w dipol magnetyczny wprowadza się 5,711 g (0,049 mola) L-waliny i 50 cm³ izopropanolu. Następnie dodaje się 13,240 g (0,122 mol,5.711 g (0.049 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} isopropanol are introduced into a 100 cm ^{3 round bottom flask equipped with a magnetic dipole.} Then 13.240 g (0.122 mol,

PL 238 790 B1PL 238 790 B1

15,5 cm³) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się 72 godziny w temperaturze 70°C, po czym roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt przemywa się kilkakrotnie eterem dietylowym w celu wymycia powstającego ubocznie hydroksytrimetylosilanu i nieprzereagowanego chlorotrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, roztwór przesącza się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik, uzyskując produkt, który suszy się w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 4 hPa. Chlorowodorek estru izopropylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 37%. Temperatura topnienia Tt = 119,3°C, a skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +17,872 (c=1% (m/v) w EtOH).15.5 cm ³ ) chlorotrimethylsilane. After the reaction was carried out for 72 hours at 70 ° C, the solution was concentrated under reduced pressure. The product is washed several times with diethyl ether to wash off the by-products hydroxytrimethylsilane and unreacted chlorotrimethylsilane. The product was then dissolved in chloroform, and the solution was filtered under reduced pressure. The solvent was distilled off from the filtrate, thus obtaining the product which was dried at 60 ° C and 4 mbar. L-valine isopropyl ester hydrochloride is obtained in 37% yield. Melting point, MP = 119.3 ° C, specific rotation [a] D ²⁰ = +17.872 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 18P r z k ł a d 18

W reaktorze o pojemności 100 cm³, zaopatrzonym w mieszadło magnetyczne umieszcza się 3,081 g (0,026 mola) L-waliny, oraz 50 cm³ propanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 7,143 g (0,066 mol, 8,3 cm³) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 12 godzin w temperaturze 60°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roztworu oddestylowuje się nieprzereagowany propanol. Do pozostałego w kolbie produktu wprowadza się 30 cm³eteru dietylowego i intensywnie miesza się przez 30 minut, a następnie produkt odsącza. Operację przemywania powtarza się kilkakrotnie aż w produkcie nie wyczuwa się chlorotrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, odsącza pod obniżonym ciśnieniem, z przesączu oddestylowuje się chloroform na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Chlorowodorek estru propylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 73%. Ma on postać białego ciała stałego o temperaturze topnienia Tt = 78,9°C i skręcalności właściwej [a]D²⁰ = +16,288 (c=1% (m/v) w EtOH).In a 100 cm ³ reactor equipped with a magnetic stirrer, 3.081 g (0.026 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} propanol are placed. 7.143 g (0.066 mol, 8.3 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added with thorough stirring. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 12 hours at 60 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. The unreacted propanol is then distilled off from the solution. ^{30 cm 3 of} diethyl ether are introduced into the product remaining in the flask and it is intensively stirred for 30 minutes, and then the product is filtered off. The washing operation is repeated several times until no chlorotrimethylsilane is noticeable in the product. The product was then dissolved in chloroform, filtered off under reduced pressure, and chloroform was distilled from the filtrate using a rotary evaporator under reduced pressure. The obtained product, in the form of a white solid, is dried at 60 ° C under reduced pressure for 24 hours. The yield of L-valine propyl ester hydrochloride is 73%. It is in the form of a white solid, m.p. Tt = 78.9 ° C and specific rotation [a] D ²⁰ = +16.288 (c = 1% (m / v) in EtOH).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru propylowego L-waliny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-valine propyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,84 (s, 3H); 4,14-4,22 (m, 2H); 3,96 (s, 1H), 2,46-2,51 (m, 1H); 1,69-1,74 (m, 2H); 1,16 (t, J =6,1 Hz, 6H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.84 (s, 3H); 4.14-4.22 (m, 2H); 3.96 (s, 1H), 2.46-2.51 (m, 1H); 1.69-1.74 (m, 2H); 1.16 (t, J = 6.1 Hz, 6H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 168,40; 67,90; 58,59; 29,94; 21,84; 18,41; 18,23; 10,14. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 168.40; 67.90; 58.59; 29.94; 21.84; 18.41; 18.23; 10.14.

FT-IR: vmax (cienki film): 2968,55; 2880,36; 1743,78; 1592,97; 1511,51; 1467,78; 1398,37;FT-IR: vmax (thin film): 2968.55; 2880.36; 1743.78; 1592.97; 1511.51; 1467.78; 1398.37;

1379,17; 1290,14; 1224,18; 1168,21; 1106,74; 1057,02; 928,49 cm^-1;1379.17; 1290.14; 1224.18; 1168.21; 1106.74; 1057.02; 928.49 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (EtOH) [a]D²⁰ = +16,288Specific Rotation (EtOH) [a] D ²⁰ = +16.288

Temperatura topnienia Tt = 78,9°CMelting point, Mp = 78.9 ° C

P r z y k ł a d 19P r z k ł a d 19

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 4,887 g (0,042 mola) L-waliny, oraz 50 cm³ propanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 11,330 g (0,104 mol, 13,3 cm³) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 60°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roztworu oddestylowuje się alkohol pod obniżonym ciśnieniem. Powstały osad przemywa się kilkukrotnie eterem dietylowym, następnie rozpuszcza się w chloroformie, sączy pod obniżonym ciśnieniem, kolejno oddestylowuje rozpuszczalnik z przesączu i suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 12 godzin. Chlorowodorek estru propylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 71%. Ma on postać białego ciała stałego o temperaturze topnienia Tt =78,9°C i skręcalności właściwej [a]D²⁰ = +16,288 (c=1% (m/v) w EtOH).A round bottom flask with a capacity of 100 cm ^3, equipped with a magnetic stirrer is added 4.887 g (0.042 mol) of L-valine and 50 cm ^{3 of} propanol. With vigorous stirring, 11.330 g (0.104 mol, 13.3 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 24 hours at 60 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. The alcohol was then distilled off from the solution under reduced pressure. The resulting precipitate was washed several times with diethyl ether, then dissolved in chloroform, filtered under reduced pressure, the solvent was subsequently distilled off the filtrate and dried at 60 ° C under reduced pressure for 12 hours. The yield of L-valine propyl ester hydrochloride is 71%. It is in the form of a white solid, m.p. Tt = 78.9 ° C and specific rotation [a] D ²⁰ = +16.288 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 20P r z k ł a d 20

Do kolby okrągłodennej, o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, wprowadza się 3,215 g (0,027 mola) L-waliny i 50 cm³ bezwodnego alkoholu propylowego. Intensywnie mieszając wkrapla się 8,7 cm³ (7,454 g, 0,069 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 72 godziny w temperaturze 60°C. Następnie oddestylowuje nadmiar alkoholu przy użyciu wyparki rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt w postaci białego ciała stałego przemywa dwukrotnie porcjami po 30 cm³ bezwodnego eteru dietylowego. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie w celu oczyszczenia z nieprzereagowanego aminokwasu i sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem (60°C, 5 mBar) i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorowodorku estru propylowego L-waliny wynosi 77%. Produkt posiada temperaturę topnienia 78,9°C, a jego skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +16,288 (c=1% (m/v) w EtOH).To a round bottom flask of 100 ml equipped with a magnetic stirrer and reflux condenser, 3,215 g (0.027 mol) of L-valine and 50 cm ³ of anhydrous propyl alcohol. ^{8.7 cm 3} (7.454 g, 0.069 mol) of chlorotrimethylsilane are added dropwise with vigorous stirring. The reaction is carried out for 72 hours at 60 ° C. The excess alcohol is then distilled off using a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. Product as a white solid was washed twice with 30 cm ³ of anhydrous diethyl ether. The product was then dissolved in chloroform to purify unreacted amino acid and filtered under reduced pressure. The filtrate is distilled off the solvent under reduced pressure (60 ° C, 5 mBar) and dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-valine propyl ester hydrochloride is 77%. The product has a melting point of 78.9 ° C and a specific rotation [a] D ²⁰ = +16.288 (c = 1% (m / v) in EtOH).

PL 238 790 B1PL 238 790 B1

P r z y k ł a d 21P r z k ł a d 21

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej mieszadło umieszcza się 1,908 g (0,016 mola) L-waliny do którego dodano 50 cm³ butanolu. Następnie wprowadza się do kolby 5,2 cm³(4,423 g, 0,041 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 60°C po czym mieszaninę zatęża w temperaturze 70°C na wyparce pod obniżonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie przemywa eterem dietylowym, w celu usunięcia chlorotrimetylosilanu i hydroksytrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, sączy pod obniżonym ciśnieniem w celu wydzielenia nieprzereagowanego aminokwasu. Przesącz zatęża na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczony produkt suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru butylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 75%. Temperatura topnienia wynosi 80,0°C, a skręcalność właściwa [α]υ²⁰ = +14,266 (c=1% (m/v) w EtOH).In a round bottom flask of 100 ml equipped with a stirrer are placed 1.908 g (0.016 mol) of L-valine, to which was added 50 cm ^{3 of} butanol. ^{Then 5.2 cm 3} (4.423 g, 0.041 mol) of chlorotrimethylsilane was introduced into the flask. The reaction is carried out for 24 hours at 60 ° C, then the mixture is concentrated at 70 ° C in an evaporator under reduced pressure, then washed several times with diethyl ether to remove the chlorotrimethylsilane and the hydroxytrimethylsilane. The product was then dissolved in chloroform, filtered under reduced pressure to isolate unreacted amino acid. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The purified product is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-valine butyl ester hydrochloride is 75%. The melting point is 80.0 ° C and the specific rotation [α] υ ²⁰ = +14.266 (c = 1% (m / v) in EtOH).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru butylowego L-waliny.1 H NMR and ¹³ C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-valine butyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,82 (s, 3H); 4,15-4,24 (m, 2H); 3,93 (s, 1H), 2,44-2,49 (m, 1H); 1,62-1,69 (m, 2H); 1,37-1,41 (m, 2H); 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 6H); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.82 (s, 3H); 4.15-4.24 (m, 2H); 3.93 (s, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H); 1.62-1.69 (m, 2H); 1.37-1.41 (m, 2H); 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 168,44; 66,19; 58,58; 30,41; 29,93; 19,06; 18,41; 18,28; 13,63. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 168.44; 66.19; 58.58; 30.41; 29.93; 19.06; 18.41; 18.28; 13.63.

FT-IR: vmax (cienki film): 3420,72; 2963,67; 2934,43; 2874,45; 1742,44; 1589,19; 1507,31;FT-IR: vmax (thin film): 3,420.72; 2963.67; 2934.43; 2874.45; 1742.44; 1589.19; 1507.31;

1466,72; 1398,44; 1377,13; 1290,53; 1222,20 1167,71; 1117,62; 1060,06; 1035,39; 933,35; 838,57; 668,59 cm^-1;1466.72; 1398.44; 1377.13; 1290.53; 1222.20 1167.71; 1117.62; 1060.06; 1035.39; 933.35; 838.57; 668.59 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (EtOH) [a]D²⁰ = +14,266Specific Rotation (EtOH) [a] D ²⁰ = +14.266

Temperatura topnienia Tt = 80,0°CMelting point, Mp = 80.0 ° C

P r z y k ł a d 22P r z k ł a d 22

W kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło umieszcza się 4,372 g (0,037 mola L-waliny oraz 50 cm³ alkoholu butylowego. Do intensywnie mieszanego roztworu wprowadza się 10,136 g (0,093 mol, 11,9 cm³) chlorotrimetylosilanu. Reakcję estryfikacji grupy karboksylowej i jednoczesnego protonowania grupy aminowej aminokwasu prowadzi się przez 72 godziny w temperaturze 60°C. Następnie z układu reakcyjnego oddestylowuje się butanol w temperaturze 80°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt w postaci białego ciała stałego przemywa trzykrotnie eterem dietylowym, a następnie rozpuszcza w chloroformie, sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu pozbywa się rozpuszczalnika przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, następnie suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru butylowego L-waliny otrzymuje się z wydajnością 58%. Produkt posiada temperaturę topnienia 80,0°C, a skręcalność właściwa [a]D²⁰ = + 14,266 (c=1% (m/v) w EtOH).4.372 g (0.037 mol L-valine and 50 cm ³ of butyl alcohol) are placed in a 100 ml flask equipped with a stirrer. 10.136 g (0.093 mol, 11.9 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are introduced into the intensively stirred solution. The carboxylic acid and simultaneous protonation of the amino group of the amino acid is carried out for 72 hours at 60 ° C. Then, butanol is distilled from the reaction system at 80 ° C. under reduced pressure. The product, in the form of a white solid, is washed three times with diethyl ether and then dissolved in chloroform , filtered under reduced pressure. The filtrate is removed from the solvent by distillation under reduced pressure, then dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. L-valine butyl ester hydrochloride is obtained in 58% yield. The product has a melting point of 80. 0 ° C, specific rotation [a] D ²⁰ = + 14.266 (c = 1% (m / v) in EtOH).

P r z y k ł a d 23P r z k ł a d 23

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 5,0781 g (0,0387 mola) L-leucyny, oraz 50 cm³ metanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 8,4087 g (0,0774 mol, 9,9 cm³) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 25°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roztworu oddestylowuje się metanol pod obniżonym ciśnieniem. Powstały osad przemywa się eterem dietylowym, następnie rozpuszcza się w 20 cm³ chloroformu, sączy pod obniżonym ciśnieniem, kolejno oddestylowuje rozpuszczalnik z przesączu i suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 48 godzin. Chlorowodorek estru metylowego L-leucyny otrzymuje się z wydajnością 72%. Ma on postać białego ciała stałego o temperaturze topnienia Tt =148,9°C i skręcalności właściwej [a]D²⁰ = +12,026 (c=0,5% (m/v) w H2O).5.0781 g (0.0387 mol) L-leucine and 50 cm ³ methanol ^{are placed in a 100 cm 3} round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer. 8.4087 g (0.0774 mol, 9.9 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added with vigorous stirring. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 24 hours at 25 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. Thereafter, methanol was distilled off from the solution under reduced pressure. The precipitate formed is washed with diethyl ether, then dissolved in 20 cm ^{3 of} chloroform, filtered under reduced pressure, the solvent is subsequently distilled off the filtrate and dried at 60 ° C under reduced pressure for 48 hours. L-leucine methyl ester hydrochloride is obtained in 72% yield. It is in the form of a white solid with a melting point of Tt = 148.9 ° C and specific rotation [a] D ²⁰ = +12.026 (c = 0.5% (m / v) in H2O).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru metylowego L-leucyny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-leucine methyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,79 (br. s, 3H); 4,11 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 1,96-2,05 (m; 2H); 1,85-1,88 (m, 1H); 0,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.79 (br. S, 3H); 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 1.96-2.05 (m; 2H); 1.85-1.88 (m, 1H); 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 17,28; 53,07; 51,79; 39,47; 24,44; 22,31; 22,03. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 17.28; 53.07; 51.79; 39.47; 24.44; 22.31; 22.03.

FT-IR: vmax (cienki film): 2957,76; 2633,69; 2586,37; 1737,80; 1590,81; 1508,29; 1468,73; 1432,39; 1401,99; 1391,32; 1374,45; 1359,90; 1331,05; 1303,21; 1250,74; 1229,43; 1173,49; 1150,17; 1134,01; 1041,33; 1015,57; 955,75; 937,00; 911,42; 843,09; 827,05; 753,20; 670,02; 512,23; 454,25 cm^-1;FT-IR: vmax (thin film): 2957.76; 2633.69; 2586.37; 1737.80; 1590.81; 1508.29; 1468.73; 1432.39; 1401.99; 1391.32; 1374.45; 1359.90; 1331.05; 1303.21; 1250.74; 1229.43; 1173.49; 1150.17; 1134.01; 1041.33; 1015.57; 955.75; 937.00; 911.42; 843.09; 827.05; 753.20; 670.02; 512.23; 454.25 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (H2O) [a]D²⁰ = +12,026Specific Rotation (H2O) [a] D ²⁰ = +12.026

Temperatura topnienia Tt = 148,9°CMelting point, Mp = 148.9 ° C

PL 238 790 B1PL 238 790 B1

P r z y k ł a d 24P r z k ł a d 24

Do szklanego reaktora o pojemności 100 ml, zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną, wprowadza się 5,0492 g (0,0385 mola) L-leucyny. Następnie powoli wkrapla się 9,65 cm³(8,2604 g, 0,076 mol) chlorotrimetylosilanu oraz 38 cm³ bezwodnego etanolu. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 20°C. Następnie oddestylowuje nadmiar etanolu przy użyciu wyparki rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt w postaci ciała stałego przemywa dwukrotnie 20 cm³ bezwodnego eteru dietylowego. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie w celu oczyszczenia z nieprzereagowanego aminokwasu i sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem (60°C, 10 mBar) i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorowodorku estru etylowego L-leucyny wynosi 89%. Produkt posiada temperaturę topnienia 134,1°C, a jego skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +19,546 (c=1% (m/v) w EtOH).5.0492 g (0.0385 mol) of L-leucine are introduced into a 100 ml glass reactor equipped with a magnetic stirrer and reflux condenser. Are slowly added dropwise 9.65 cm ³ (8.2604 g, 0.076 mol) of chlorotrimethylsilane and 38 cm ³ of anhydrous ethanol. The reaction is carried out for 24 hours at 20 ° C. The excess ethanol is then distilled off using a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The solid product is washed twice with 20 cm ^{3 of} anhydrous diethyl ether. The product was then dissolved in chloroform to purify unreacted amino acid and filtered under reduced pressure. The filtrate is distilled off the solvent under reduced pressure (60 ° C, 10 mBar) and dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-leucine ethyl ester hydrochloride is 89%. The product has a melting point of 134.1 ° C and its specific rotation [a] D ²⁰ = +19.546 (c = 1% (m / v) in EtOH).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru etylowego L-leucyny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-leucine ethyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,79 (s, 1H); 4,19-4,31 (q, 2H); 4,05 (br. s, 1H); 1,93-2,01 (dt, 2H); 1,79-1,87 (m, 1H); 1,30 (t, J = 7,3Hz, 3H); 3,74 (s, 3H); 0,98 (d, J = 5,4 Hz, 6H);.1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.79 (s, 1H); 4.19-4.31 (q, 2H); 4.05 (br. S, 1H); 1.93-2.01 (dt, 2H); 1.79-1.87 (m, 1H); 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 3.74 (s, 3H); 0.98 (d, J = 5.4 Hz, 6H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 169,63; 62,41; 51,78; 39,52; 24,44; 22,34; 22,02; 14,06. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 169.63; 62.41; 51.78; 39.52; 24.44; 22.34; 22.02; 14.06.

FT-IR: vmax (cienki film): 2956,62; 2657,59; 1741,65; 1484,76; 1387,78; 1370,04; 1251,26;FT-IR: vmax (thin film): 2956.62; 2657.59; 1741.65; 1484.76; 1387.78; 1370.04; 1251.26;

1218,26; 1186,84; 1147,73; 1043,35 cm^-1;1218.26; 1186.84; 1147.73; 1043.35 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (EtOH) [a]D²⁰ = +19,546Specific Rotation (EtOH) [a] D ²⁰ = +19.546

Temperatura topnienia Tt = 134,1°CMelting point, Mp = 134.1 ° C

P r z y k ł a d 25P r z k ł a d 25

W naczyniu reakcyjnym o pojemności 100 ml, zaopatrzonym w mieszadło magnetyczne umieszcza się 5,0076 g (0,038 mola) L-leucyny do którego dodaje się 9,65 cm³ (8,2604 g, 0,076 mol) chlorotrimetylosilanu oraz 120 cm³ propanolu. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 25°C, po czym mieszaninę zatęża w temperaturze 60°C na wyparce pod obniżonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie przemywa eterem dietylowym, w celu usunięcia chlorotrimetylosilanu i hydroksytrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, sączy pod obniżonym ciśnieniem w celu wydzielenia nieprzereagowanego aminokwasu. Przesącz zatęża na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczony produkt suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru propylowego L-leucyny otrzymuje się z wydajnością 87%. Temperatura topnienia wynosi 110,7°C, a skręcalność właściwa [a]D²⁰ =+16,507 (c=1% (m/v) w EtOH).In a 100 ml reaction vessel equipped with a magnetic stirrer, 5.0076 g (0.038 mol) of L-leucine are placed to which 9.65 cm ³ (8.2604 g, 0.076 mol) of chlorotrimethylsilane and 120 cm ^{3 of} propanol are added. After the reaction was carried out for 24 hours at 25 ° C, the mixture was concentrated at 60 ° C in an evaporator under reduced pressure, then washed several times with diethyl ether to remove the chlorotrimethylsilane and the hydroxytrimethylsilane. The product was then dissolved in chloroform, filtered under reduced pressure to isolate unreacted amino acid. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The purified product is dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. L-leucine propyl ester hydrochloride is obtained in 87% yield. The melting point is 110.7 ° C and the specific rotation [a] D ²⁰ = + 16.507 (c = 1% (m / v) in EtOH).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru propylowego L-leucyny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-leucine propyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,80 (s, 3H); 4,12-4,16 (m, 2H); 4,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 1,93-1,98 (m, 2H); 1,80-1,86 (m, 1H); 1,63-1,70 (m, 2H); 0,92-0,97 (t, d, 9H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.80 (s, 3H); 4.12-4.16 (m, 2H); 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 1.93-1.98 (m, 2H); 1.80-1.86 (m, 1H); 1.63-1.70 (m, 2H); 0.92-0.97 (t, d, 9H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 169,74; 67,86; 51,76; 39,55; 24,46; 22,26; 22,08; 21,76. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 169.74; 67.86; 51.76; 39.55; 24.46; 22.26; 22.08; 21.76.

FT-IR: vmax (cienki film): 2965,21; 2661,93; 2608,05; 2565,27; 1740,40; 1599,45; 1582,59;FT-IR: vmax (thin film): 2965.21; 2661.93; 2608.05; 2565.27; 1740.40; 1599.45; 1582.59;

1486,35; 1466,10; 1413,71; 1388,24; 1369,73; 1250,88; 1220,93; 1188,04; 1148,28; 1056,90; 929,80; 916,45; 750,57 cm’¹;1486.35; 1466.10; 1413.71; 1388.24; 1369.73; 1250.88; 1220.93; 1188.04; 1148.28; 1056.90; 929.80; 916.45; 750.57 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (EtOH) [a]D²⁰ = +16,507Specific Rotation (EtOH) [a] D ²⁰ = +16.507

Temperatura topnienia Tt = 110,7°CMelting point, Mp = 110.7 ° C

P r z y k ł a d 26P r z k ł a d 26

Do kolby okrągłodennej, o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, wprowadza się 5,0352 g (0,038 mola) L-leucyny i 150 cm³ bezwodnego alkoholu izopropylowego. Intensywnie mieszając wkrapla się 9,65 cm3 (8,2604 g, 0,076 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się przez 72 godziny w temperaturze 25°C. Następnie oddestylowuje nadmiar alkoholu przy użyciu wyparki rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt w postaci białego ciała stałego przemywa dwukrotnie porcjami po 30 cm³ bezwodnego eteru dietylowego. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie w celu oczyszczenia z nieprzereagowanego aminokwasu i sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem (60°C, 5 mBar) i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorowodorku estru izopropylowego L-leucyny wynosi 55%, a temperatura topnienia wynosi 110,3°C.To a round bottom flask of 100 ml equipped with a magnetic stirrer and a reflux condenser, 5.0352 g (0.038 mol) of L-leucine and 150 cm ³ of anhydrous isopropyl alcohol. 9.65 cm 3 (8.2604 g, 0.076 mol) of chlorotrimethylsilane are added dropwise with vigorous stirring. The reaction is carried out for 72 hours at 25 ° C. The excess alcohol is then distilled off using a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. Product as a white solid was washed twice with 30 cm ³ of anhydrous diethyl ether. The product was then dissolved in chloroform to purify unreacted amino acid and filtered under reduced pressure. The filtrate is distilled off the solvent under reduced pressure (60 ° C, 5 mBar) and dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-leucine isopropyl ester hydrochloride is 55% and the melting point is 110.3 ° C.

PL 238 790 B1PL 238 790 B1

Widma ¹H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru izopropylowego L-leucyny. ¹ H NMR spectra and ¹³ C NMR, FT-IR data confirmed the structure isopropyl ester hydrochloride of L-leucine.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,81 (s, 3H); 5,06-5,13 (m, 1H); 4,01 (t, 1H); 1,94-2,01 (m, 2H); 1,80-1,86 (m, 1H); 1,29 (t, J = 5,6 Hz, 6H); 0,98-1,00 (d, d, J = 6,2 Hz, 6H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.81 (s, 3H); 5.06-5.13 (m, 1H); 4.01 (t, 1H); 1.94-2.01 (m, 2H); 1.80-1.86 (m, 1H); 1.29 (t, J = 5.6 Hz, 6H); 0.98-1.00 (d, d, J = 6.2 Hz, 6H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 169,08; 70,52; 51,84; 39,59; 24,47; 22,32; 22,07; 21,68; 21,64. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 169.08; 70.52; 51.84; 39.59; 24.47; 22.32; 22.07; 21.68; 21.64.

Temperatura topnienia Tt = 110,3°CMelting point, Mp = 110.3 ° C

P r z y k ł a d 27P r z l a d 27

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 5,1493 g (0,039 mola) L-leucyny, oraz 38 cm³ butanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 9,65 cm³ (8,2604 g, 0,077 mol) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 25°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roztworu oddestylowuje się nieprzereagowany butanol w temperaturze 75°C pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałego w kolbie produktu wprowadza się 20 cm³ eteru dietylowego i intensywnie miesza się przez 1 godzinę, a następnie produkt odsącza. Operację przemywania powtarza się kilkakrotnie aż w produkcie nie wyczuwa się chlorotrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, odsącza pod obniżonym ciśnieniem, z przesączu oddestylowuje się chloroform na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Chlorowodorek estru butylowego L-leucyny otrzymuje się z wydajnością 59%. Ma on postać ciała stałego o temperaturze topnienia 91,2°C, a skręcalność właściwa [α]υ²⁰ =+6,207 (c=1% (m/v) w CHCh).5.1493 g (0.039 mol) L-leucine and 38 cm ³ butanol ^{are placed in a 100 cm 3} round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer. With vigorous stirring, 9.65 cm ³ (8.2604 g, 0.077 mol) of chlorotrimethylsilane are added. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 24 hours at 25 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. Then, unreacted butanol is distilled off from the solution at 75 ° C under reduced pressure. ^{20 cm 3 of} diethyl ether are introduced into the product remaining in the flask and it is intensively stirred for 1 hour, and then the product is filtered off. The washing operation is repeated several times until no chlorotrimethylsilane is noticeable in the product. The product was then dissolved in chloroform, filtered off under reduced pressure, and chloroform was distilled from the filtrate using a rotary evaporator under reduced pressure. The obtained product, in the form of a white solid, is dried at 60 ° C under reduced pressure for 24 hours. The yield of L-leucine butyl ester hydrochloride is 59%. It is in the form of a solid with a melting point of 91.2 ° C, and specific rotation [α] υ ²⁰ = + 6.207 (c = 1% (m / v) in CHCl).

Widma ¹H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru butylowego L-leucyny. ¹ H NMR spectra and ¹³ C NMR, FT-IR data confirmed the structure of the butyl ester hydrochloride, L-leucine.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,82 (s, 3H); 4,15-4,25 (m, 2H); 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 1,68-2,00 (m, 2H); 1,82-1,87 (m, 1H); 1,62-1,69 (m, 2H); 1,35-1,43 (m, 2H); 0,92-1,00 (t, d, d, 9H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.82 (s, 3H); 4.15-4.25 (m, 2H); 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H); 1.68-2.00 (m, 2H); 1.82-1.87 (m, 1H); 1.62-1.69 (m, 2H); 1.35-1.43 (m, 2H); 0.92-1.00 (t, d, d, 9H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ wppm: 169,88; 66,19; 51,79; 39,55; 30,37; 24,51; 22,28; 22,13; 19,02; 13,66. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ wppm: 169.88; 66.19; 51.79; 39.55; 30.37; 24.51; 22.28; 22.13; 19.02; 13.66.

Skręcalność właściwa (CHCh) [a]D²⁰ = +6,207Specific Rotation (CHCl) [a] D ²⁰ = +6.207

Temperatura topnienia Tt = 91,2°CMelting point, Mp = 91.2 ° C

P r z y k ł a d 28P r x l a d 28

W reaktorze o pojemności 100 cm³, zaopatrzonym w mieszadło magnetyczne umieszcza się 5,0639 g (0,039 mola) L-leucyny, oraz 38 cm³ heksanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 9,65 cm³(8,2604 g, 0,077 mol) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 25°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roztworu oddestylowuje się nieprzereagowany heksanol w temperaturze 90°C pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałego w kolbie produktu wprowadza się 30 cm3 eteru dietylowego i intensywnie miesza się przez 30 minut, a następnie produkt odsącza. Operację przemywania powtarza się kilkakrotnie aż w produkcie nie wyczuwa się chlorotrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, odsącza pod obniżonym ciśnieniem, z przesączu oddestylowuje się chloroform na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt, w postaci białego ciała stałego suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Chlorowodorek estru heksylowego L-leucyny otrzymuje się z wydajnością 40%. Ma on postać białego ciała stałego o temperaturze topnienia Tt = 83,6°C. ‘5.0639 g (0.039 mol) L-leucine and 38 cm ^{3 of} hexanol are placed in a 100 cm ^{3 reactor equipped with a magnetic stirrer.} With vigorous stirring, 9.65 cm ³ (8.2604 g, 0.077 mol) of chlorotrimethylsilane are added. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 24 hours at 25 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. Thereafter, unreacted hexanol was distilled off from the solution at 90 ° C under reduced pressure. 30 cm 3 of diethyl ether are introduced into the product remaining in the flask and it is intensively stirred for 30 minutes, and then the product is filtered off. The washing operation is repeated several times until no chlorotrimethylsilane is noticeable in the product. The product was then dissolved in chloroform, filtered off under reduced pressure, and chloroform was distilled from the filtrate using a rotary evaporator under reduced pressure. The obtained product, in the form of a white solid, is dried at 60 ° C under reduced pressure for 24 hours. L-leucine hexyl ester hydrochloride is obtained in 40% yield. It is in the form of a white solid with a melting point of Mp = 83.6 ° C. '

Widma ¹H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru heksylowego L-leucyny. ¹ H NMR spectra and ¹³ C NMR, FT-IR data confirmed the structure hexyl ester hydrochloride, L-leucine.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,81 (s, 3H); 4,14-4,24 (m, 2H); 4,08 (t, J = ,9 Hz, 1H); 1,93-2,0 (m, 2H); 1,80-1,86 (m, 1H); 1,63-1,68 (m, 2H); 1,26-1,38 (m, 6H); 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.81 (s, 3H); 4.14-4.24 (m, 2H); 4.08 (t, J =, 9 Hz, 1H); 1.93-2. 0 (m, 2H); 1.80-1.86 (m, 1H); 1.63-1.68 (m, 2H); 1.26-1.38 (m, 6H); 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 169,84; 66,49; 51,78; 39,59; 31,34; 28,30; 25,44; 24,52; 22,51; 22,29; 22,13; 13,97. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 169.84; 66.49; 51.78; 39.59; 31.34; 28.30; 25.44; 24.52; 22.51; 22.29; 22.13; 13.97.

Temperatura topnienia Tt= 83,6°CMelting point, Mp = 83.6 ° C

P r z y k ł a d 29P r z k ł a d 29

Do kolby okrągłodennej, o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadza się 5,4156 g (0,0363 mola) L-metioniny i 50 cm³ bezwodnego etanolu. Intensywnie mieszając wkrapla się 9,45 cm³ (8,0898 g, 0,082 mol) chlorotrimetylosilanu. Reakcj ę prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowuje nadmiar etanolu przy użyciu wyparki rotacyjnej w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt w postaci białego ciała stałego przemywa ^{5.4156 g (0.0363 mol) L-methionine and 50 cm 3 of} anhydrous ethanol are introduced into a 100 ml round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer. ^{9.45 cm 3} (8.0898 g, 0.082 mol) of chlorotrimethylsilane are added dropwise with vigorous stirring. The reaction is carried out for 24 hours at room temperature. The excess ethanol is then distilled off using a rotary evaporator at 60 ° C under reduced pressure. The white solid product is washed

PL 238 790 B1 dwukrotnie porcjami po 15 cm³ bezwodnego eteru di etyl wego. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie w celu oczyszczenia z nieprzereagowanego aminokwasu i sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem (60°C, 10 mBar) i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorowodorku estru etylowego L-metioniny wynosi 56%. Produkt posiada temperaturę topnienia 84,2°C, a jego skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +14,476 (c=1% (m/v) w EtOH).GB 238 790 B1 twice with 15 cm ³ of anhydrous ethyl ether, di acid. The product was then dissolved in chloroform to purify unreacted amino acid and filtered under reduced pressure. The filtrate is distilled off the solvent under reduced pressure (60 ° C, 10 mBar) and dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-methionine ethyl ester hydrochloride is 56%. The product has a melting point of 84.2 ° C and a specific rotation [a] D ²⁰ = +14.476 (c = 1% (m / v) in EtOH).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru etylowego L-metioninny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-methionine ethyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,77 (s, 3H); 4,26-4,34 (dt, 3H); 2,72-2,76 (m, 1H); 2,78-2,84 (m, 1H); 2,36-2,39 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.77 (s, 3H); 4.26-4.34 (dt, 3H); 2.72-2.76 (m, 1H); 2.78-2.84 (m, 1H); 2.36-2.39 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ wppm: 169,23; 62,79; 52,14; 29,55; 29,41; 15,13; 14,08. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ wppm: 169.23; 62.79; 52.14; 29.55; 29.41; 15.13; 14.08.

FT-IR: vmax (cienki film): 3442,67; 2983,85; 1745,55; 1618,01; 1529,18; 1473,05; 1444,39;FT-IR: vmax (thin film): 3,442.67; 2983.85; 1745.55; 1618.01; 1529.18; 1473.05; 1444.39;

1384,60; 1366,41; 1290,62; 1193,82; 1043,28; 859,32; 776,60; 555,53; 536,20 cm-¹;1384.60; 1366.41; 1290.62; 1193.82; 1043.28; 859.32; 776.60; 555.53; 536.20 cm- ¹ ;

Skręcalność właściwa (EtOH) [a]D²⁰ = +14,476Specific Rotation (EtOH) [a] D ²⁰ = +14.476

Temperatura topnienia Tt = 84,2°CMelting point, Mp = 84.2 ° C

P r z y k ł a d 30P r z l a d 30

Do kolby okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w dipol magnetyczny wprowadza się 5,0690 g (0,0307 mola) L-fenyloalaniny i 50 cm³ etanolu. Następnie dodaje się 6,6705 g (0,061 mol, 7,8 cm³) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się 48 godzin w temperaturze 60°C, po czym roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt przemywa się kilkakrotnie eterem dietylowym w celu wymycia powstającego ubocznie hydroksytrimetylosilanu i nieprzereagowanego chlorotrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, odsącza się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik. Produkt suszy się w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 4 hPa. Chlorowodorek estru etylowego L-fenyloalaniny otrzymuje się z wydajnością 77%. Temperatura topnienia Tt= 156,4°C, a skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +24,2 (c=0,5% (m/v) w CHCh).5.0690 g (0.0307 mol) of L-phenylalanine and 50 cm ^{3 of} ethanol ^{are introduced into a 100 cm 3} round-bottom flask equipped with a magnetic dipole. Then 6.6705 g (0.061 mol, 7.8 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added. After the reaction was carried out for 48 hours at 60 ° C, the solution was concentrated under reduced pressure. The product is washed several times with diethyl ether to wash off the by-products hydroxytrimethylsilane and unreacted chlorotrimethylsilane. The product was then dissolved in chloroform and filtered off under reduced pressure. The solvent was distilled off from the filtrate. The product is dried at 60 ° C and 4 hPa pressure. The yield of L-phenylalanine ethyl ester hydrochloride is 77%. Melting point, Mp = 156.4 ° C, and specific rotation [a] D ²⁰ = +24.2 (c = 0.5% (m / v) in CHCl3).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru etylowego L-fenyloalaniny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-phenylalanine ethyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,71 (s, 3H); 7,14-7,26 (m, 5H); 4,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 3,99-4,05 (m, 2H); 3,39-3,44 (dd, J = 5,6 Hz, 1H); 3,24-3,29 (dd, J = 7,8 Hz, 1H); 1,05 (t, J = 7,2Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.71 (s, 3H); 7.14-7.26 (m, 5H); 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 3.99-4.05 (m, 2H); 3.39-3.44 (dd, J = 5.6 Hz, 1H); 3.24-3.29 (dd, J = 7.8 Hz, 1H); 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 168,87; 134,32; 129,69; 128,78; 127,51; 62,35; 54,40;36,43; 13,83. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 168.87; 134.32; 129.69; 128.78; 127.51; 62.35; 54.40, 36.43; 13.83.

1486,35; 1466,10; 1413,71; 1388,24; 1369,73; 1250,88; 1220,93; 1188,04; 1148,28; 1056,90; 929,80; 916,45; 750,57 cm^-1;1486.35; 1466.10; 1413.71; 1388.24; 1369.73; 1250.88; 1220.93; 1188.04; 1148.28; 1056.90; 929.80; 916.45; 750.57 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (CHCh) [a]D²⁰ = +24,2Specific Rotation (CHCl) [a] D ²⁰ = +24.2

Temperatura topnienia Tt = 156,4°CMelting point, Mp = 156.4 ° C

P r z y k ł a d 31P r x l a d 31

W szklanym reaktorze, zaopatrzonym w mieszadło umieszcza się 5,1432 g (0,031 mola) L-fenyloalaniny oraz 50 cm³ propanolu. Do intensywnie mieszanego roztworu wprowadza się 6,7631 g (0,062 mol, 7,9 cm³) chlorotrimetylosilanu. Reakcję estryfikacji grupy karboksylowej i jednoczesnego protonowania grupy aminowej aminokwasu prowadzi się przez 48 godzin w temperaturze 60°C. Następnie z układu reakcyjnego oddestylowuje się alkohol, produkt w postaci białego ciała stałego przemywa dwukrotnie eterem dietylowym, a następnie rozpuszcza w chloroformie i sączy pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu pozbywa się rozpuszczalnik przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, następnie suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorowodorek estru propylowego L-fenyloalaniny otrzymuje się z wydajnością 79%. Produkt posiada temperaturę topnienia 114,8°C.5.1432 g (0.031 mol) of L-phenylalanine and 50 cm ^{3 of} propanol are placed in a glass reactor equipped with a stirrer. 6.7631 g (0.062 mol, 7.9 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are introduced into the vigorously stirred solution. The reaction of esterification of the carboxyl group and simultaneous protonation of the amino group of the amino acid is carried out for 48 hours at the temperature of 60 ° C. Then, the alcohol was distilled off from the reaction system, the product in the form of a white solid was washed twice with diethyl ether, and then dissolved in chloroform and filtered under reduced pressure. The solvent is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure, then dried in a vacuum oven at 60 ° C for 24 hours. The yield of L-phenylalanine propyl ester hydrochloride is 79%. The product has a melting point of 114.8 ° C.

1H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 8,78 (s, 3H); 7,21-7,32 (m, 5H); 4,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 3,99 (t, = 6,7 Hz, 2H); 3,47-3,52 (dd, J = 5,7; 5,4Hz, 1H); 3,30-3,36 (dd, J=7,8; 7,8 Hz, 1H); 1,47-1,53 (m,1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.78 (s, 3H); 7.21-7.32 (m, 5H); 4.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 3.99 (t, = 6.7 Hz, 2H); 3.47-3.52 (dd, J = 5.7, 5.4 Hz, 1H); 3.30-3.36 (dd, J = 7.8; 7.8 Hz, 1H); 1.47-1.53 (m,

2H); 0,77 (t, J = 7,5Hz, 3H).2H); 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 168,85; 134,10; 129,64; 128,89; 127,63; 68,01; 54,33; 36,43; 21,61; 10,22. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 168.85; 134.10; 129.64; 128.89; 127.63; 68.01; 54.33; 36.43; 21.61; 10.22.

FT-IR: vmax (cienki film): 2966,25; 2843,52; 2636,54; 1743,88; 1497,94; 134,90; 701,24 cm-¹;FT-IR: vmax (thin film): 2966.25; 2843.52; 2636.54; 1743.88; 1497.94; 134.90; 701.24 cm- ¹ ;

Skręcalność właściwa (EtOH) [a]D²⁰ = +21,6Specific Rotation (EtOH) [a] D ²⁰ = +21.6

Temperatura topnienia Tt = 114,8°CMelting point, Mp = 114.8 ° C

PL 238 790 B1PL 238 790 B1

P r z y k ł a d 32P r x l a d 32

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszcza się 5,3712 g (0,033 mola) L-fenyloalaniny, oraz 50 cm³ propanolu. Intensywnie mieszając dodaje się 7,0649 g (0,065 mol, 8,3 cm³) chlorotrimetylosilanu. Kolbę zamyka się korkiem i reakcję prowadzi się przez 72 godziny w temperaturze 60°C, intensywnie mieszając na mieszadle magnetycznym. Następnie z roztworu oddestylowuje się alkohol pod obniżonym ciśnieniem. Powstały osad przemywa się kilkukrotnie eterem dietylowym, następnie rozpuszcza się w chloroformie, sączy pod obniżonym ciśnieniem, kolejno oddestylowuje rozpuszczalnik z przesączu i suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Chlorowodorek estru propylowego L-fenyloalaniny otrzymuje się z wydajnością 80%. Ma on postać białego ciała stałego o temperaturze topnienia Tt = 114,8°C i skręcalności właściwej [α]υ²⁰ = +21,6 (c=0,5% (m/v) w CHCI3).5.3712 g (0.033 mol) of L-phenylalanine and 50 cm ^{3 of} propanol ^{are placed in a 100 cm 3} round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer. With vigorous stirring, 7.0649 g (0.065 mol, 8.3 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added. The flask is closed with a stopper and the reaction is carried out for 72 hours at 60 ° C with intensive stirring on a magnetic stirrer. The alcohol was then distilled off from the solution under reduced pressure. The resulting precipitate was washed several times with diethyl ether, then dissolved in chloroform, filtered under reduced pressure, successively the solvent was distilled off from the filtrate and dried at 60 ° C under reduced pressure for 24 hours. The yield of L-phenylalanine propyl ester hydrochloride is 80%. It is in the form of a white solid with a melting point of Tt = 114.8 ° C and specific rotation [α] υ ²⁰ = +21.6 (c = 0.5% (m / v) in CHCl3).

P r z y k ł a d 33P r x l a d 33

Do kolby okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w dipol magnetyczny wprowadza się 5,0526 g (0,031 mola) L-fenyloalaniny i 50 cm³ butanolu. Następnie dodaje się 6,6459 g (0,061 mol, 7,8 cm³) chlorotrimetylosilanu. Reakcję prowadzi się 48 godzin w temperaturze 60°C, po czym roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt przemywa się kilkakrotnie eterem dietylowym w celu wymycia powstającego ubocznie hydroksytrimetylosilanu i nieprzereagowanego chlorotrimetylosilanu. Następnie produkt rozpuszcza się w chloroformie, odsącza się pod obniżonym ciśnieniem. Z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik. Produkt suszy się w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 4 hPa. Chlorowodorek estru butylowego L-fenyloalaniny otrzymuje się z wydajnością 88%. Temperatura topnienia Tt= 134,9°C, a skręcalność właściwa [a]D²⁰ = +24,8 (c=0,5% (m/v) w CHCl3).To a round bottom flask of 100 ^cm3 equipped with a magnetic dipole introduced 5.0526 g (0.031 mol) of L-phenylalanine and 50 cm ^{3 of} butanol. Then 6.6459 g (0.061 mol, 7.8 cm ³ ) of chlorotrimethylsilane are added. After the reaction was carried out for 48 hours at 60 ° C, the solution was concentrated under reduced pressure. The product is washed several times with diethyl ether to wash away the by-products hydroxytrimethylsilane and unreacted chlorotrimethylsilane. The product was then dissolved in chloroform and filtered off under reduced pressure. The solvent was distilled off from the filtrate. The product is dried at 60 ° C and 4 hPa pressure. The yield of L-phenylalanine butyl ester hydrochloride is 88%. Melting point, Mp = 134.9 ° C, specific rotation [a] D ²⁰ = +24.8 (c = 0.5% (m / v) in CHCl3).

Widma 1H NMR i ¹³C NMR, FT-IR potwierdzają strukturę chlorowodorku estru butylowego L-fenyloalaniny.1H NMR and ^13C NMR, FT-IR spectra confirm the structure of L-phenylalanine butyl ester hydrochloride.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ w ppm: 8,79 (s, 3H); 7,21-7,32 (m, 5H); 4,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 4,03 (t, J = 6,8Hz, 2H); 3,47-3,52 (dd, J = 5,7; 6,4 Hz, 1H); 3,30-3,36 (dd, J = 7,8; 7,9 Hz, 1H); 1,49-1,41 (m, 2H); 1,13-1,19 (m, 2H); 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 8.79 (s, 3H); 7.21-7.32 (m, 5H); 4.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.47-3.52 (dd, J = 5.7; 6.4 Hz, 1H); 3.30-3.36 (dd, J = 7.8; 7.9 Hz, 1H); 1.49-1.41 (m, 2H); 1.13-1.19 (m, 2H); 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCh) δ w ppm: 168,97; 134,29; 129,62; 128,81; 127,50; 66,21; 54,36; 36,46; 30,16; 18,87; 13,60. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ in ppm: 168.97; 134.29; 129.62; 128.81; 127.50; 66.21; 54.36; 36.46; 30.16; 18.87; 13.60.

FT-IR: vmax (cienki film): 3202,90; 2956,68; 1974,82; 1739,22; 1494,99; 1237,86; 743,61; 700,31 cm^-1;FT-IR: vmax (thin film): 3202.90; 2956.68; 1974.82; 1739.22; 1494.99; 1237.86; 743.61; 700.31 cm ^-1 ;

Skręcalność właściwa (CHCh) [a]D²⁰ = +24,8Specific Rotation (CHCl) [a] D ²⁰ = +24.8

Temperatura topnienia Tt = 134,9°CMelting point, Mp = 134.9 ° C

PL 238 790 Β1PL 238 790 Β1

Tabela 1.Table 1.

Stosunek molowy AA:TMSCI:ROH Molar ratio AA: TMSCI: ROH Temperatura PC] PC temperature] Czas reakcji [h) Response time [h) Ilość aminokwasu [R1 Amount of amino acid [R1 Objętość TMSC1 [cm’! TMSC1 volume [cm '! Objętość alkoholu [cm¹]Alcohol volume [cm ¹ ] Wydajność [%] Performance [%] CHLOROWODOREK ESTRU METYLOWEGO L-ALANINY L-ALANINE METHYL ESTER CHLORIDE 1:2:21,8 1: 2: 21.8 25 25 24 24 5,0862 5.0862 14,6 (12,4067 g) 14.6 (12.4067 g) 50 50 89 89 ’ CHLOROWODOREK ESTRU ETYLOWEGO L.D-ALAMNY 'L.D-ALAMNA ETHYL ESTROCHLORIDE CHLORIDE 1:2:15,2 1: 2: 15.2 20 twenty 168 168 5,0000 5.0000 •4,2 (12,1550 g) • 4.2 (12.1550 g) 50 50 39 39 CHLOROWODOREK ESTRU PROPY LOWEGO L-ALANINY L-ALANINE PROPROPAL ESTHLORIDE CHLORIDE 1:2:11,9 1: 2: 11.9 25 25 168 168 5,0270 5.0270 14,4 (12,3306 g) 14.4 (12.3306 g) 50 50 26 26 CHLOROWODOREK ESTRU METYLOWEGO L-WALINY L-VALINE METHYL ESTER CHLORIDIDE 1:2:28,8 1: 2: 28.8 25 25 24 24 5,0255 5.0255 11.0 (9,3213 g) 11.0 (9.3213 g) 50 50 83 83 CHLOROWODOREK ESTRU ETYLOWEGO L-WALINY L-VALINE ETHYL ESTROCHLORIDE CHLORIDE 1:2:28,2 1: 2: 28.2 60 60 4 4 5,775 5.775 12,5 (10,711 g) 12.5 (10.711 g) 50 50 42 42 1:2:27,6 1: 2: 27.6 60 60 24 24 5,906 5.906 12,8 (10,953 g) 12.8 (10.953 g) 50 50 62 62 1:2:27,6 1: 2: 27.6 60 60 48 48 5,857 5.857 12,7 (10,863 g) 12.7 (10.863 g) 50 50 85 85 1:2,5:27,1 1: 2.5: 27.1 25 25 48 48 6,012 6.012 16,2 (13,895 g) 16.2 (13.895 g) 50 50 36 36 1:2,5:30,7 1: 2.5: 30.7 40 40 48 48 5,215 5.215 14,1 (12,053 g) 14.1 (12.053 g) 50 50 54 54 1:2,5:27,6 1: 2.5: 27.6 50 50 48 48 5,822 5.822 12,6 (10,765 g) 12.6 (10.765 g) 50 50 72 72 1:2,5:18,4 1: 2.5: 18.4 60 60 48 48 8,752 8.752 23,7 (20,291 g) 23.7 (20.291 g) 50 50 93 93 1:2,5:23 1: 2.5: 23 60 60 72 72 7,019 7.019 19,0 (16,272 g) 19.0 (16.272 g) 50 50 88 88 1:3:31,6 1: 3: 31.6 60 60 48 48 5,1246 5.1246 16,6 (14.243 g) 16.6 (14.243 g) 50 50 94 94 1:3,5:31 1: 3.5: 31 60 60 48 48 5,2145 5.2145 19,8 (16,927 g) 19.8 (16.927 g) 50 50 95 95 1:4:30,1 1: 4: 30.1 60 60 48 48 5,3662 5.3662 23.3 (19.903 g) 23.3 (19.903 g) 50 50 94 94 CHLOROWODOREK ESTRU IZOPROPYLOWEGO L-WALINY L-VALINE ISOPROPYL ESTER CHLORIDE 1:2,5:21,2 1: 2.5: 21.2 70 70 48 48 5,891 5.891 16,0 (13,658 g) 16.0 (13.658 g) 50 50 31 31 1:2,5:21,6 1: 2.5: 21.6 70 70 72 72 5,7111 5.7111 15,5 (13,240 g) 15.5 (13.240 g) 50 50 37 37 CHLOROWODOREK ESTRU PROPYLOWEGO L-WALINY L-VALINE PROPYL ESTER CHLORIDIDE 1:2,5:25,8 1: 2.5: 25.8 60 60 12 12 3,081 3.081 8,3 (7,143 g) 8.3 (7.143 g) 50 50 73 73 1:2,5:16 1: 2.5: 16 60 60 24 24 4,887 4.887 13.3 (11,330 g) 13.3 (11.330 g) 50 50 71 71 1:2,5:24.8 1: 2.5: 24.8 60 60 72 72 3,215 3.215 8,7 (7,454 g) 8.7 (7.454 g) 50 50 77 77 CHLOROWODOREK ESTRU BUTYLOWEGO L-WALINY L-VALINE BUTYL ESTER CHLORIDIDE 1:2,5:34,4 1: 2.5: 34.4 60 60 24 24 1,908 1.908 5,2 (4,423 g) 5.2 (4.423 g) 50 50 75 75 1:2,5:14,9 1: 2.5: 14.9 60 60 72 72 4,372 4.372 11.9 (10,136 g) 11.9 (10.136 g) 50 50 58 58

PL 238 790 Β1PL 238 790 Β1

CHLOROWODOREK ESTRU METYLOWEGO L-LEUCYNY L-LEUCINE METHYL ESTER CHLORHIDE 1:2:31,7 1: 2: 31.7 25 25 24 24 5,0781 5.0781 9,9 (8,4087 8) 9.9 (8.40878) 50 50 72 72 ; CHLOROWODOREK ESTRU ETYLOWEGO L-LEUCYNY ; L-LEUCINE ETHYL ESTATE CHLORIDHIDE 1:2:17,1 1: 2: 17.1 60 60 24 24 5,0492 5.0492 9.65 (8,2604 g) 9.65 (8.2604 g) 38 38 89 89 •«CHLOROWODOREKESTRU PROPYLOWEGO L-LEUCYNY • «PROPYL CHLORIDE DECESTER OF L-LEUCINE 1:2:42,2 1: 2: 42.2 60 60 24 24 5,0076 5.0076 9,65 (8,2604 g> 9.65 (8.2604 g> 120 120 87 87 7½ CHLOROWODOREK ESTRU IZOPROPYLOWEGO L-LEUCYNY ' 7 'L-LEUCINE ISOPROPYL ESTER CHLORIDE' 1:2:51,6 1: 2: 51.6 25 25 24 24 5,0352 5.0352 9,65 (8.2604 g) 9.65 (8.2604 g) 150 150 55 55 CHLOROWODOREK ESTRU BUTYLOWEGO L-LEUCYNY L-LEUCINE BUTYL ESTER CHLORHIDE 1:2:10,8 1: 2: 10.8 25 25 24 24 5,1493 5.1493 9,65 (8,2604 g) 9.65 (8.2604 g) 38 38 59 59 CHLOROWODOREK ESTRU HEKSYLOWEGO L-LEUCYNY L-LEUCINE HEXYL ESTER CHLORIDIDE 1:2:7,7 1: 2: 7.7 25 25 24 24 5,0639 5.0639 9.65 (8,2604 g) 9.65 (8.2604 g) 38 38 40 40 CHLOROWODOREK ESTRU ETYLOWEGO Ł-METIONINY L-METHIONINE ETHYL ESTER CHLORIDE 1:2:23,9 1: 2: 23.9 25 25 24 24 5,4156 5.4156 9,45 (8,0898 g) 9.45 (8.0898 g) 50 50 56 56 CHLOROWODOREK ESTRU ETYLOWEGO L-FENYLOAŁANINY L-PHENYLOAALANINE ETHYL ESTER CHLORIDE 1:2:27,7 1: 2: 27.7 60 60 48 48 5,0690 5.0690 7,8 (6,6705 g) 7.8 (6.6705 g) 50 50 77 77 CHLOROWODOREK ESTRU PROPYLOWEGO Ł-FENYLOALANINY Β-PHENYLALANINE PROPYL ESTER CHLORIDE 1:2:33,5 1: 2: 33.5 60 60 48 48 5,1432 5.1432 7,9 (6,7631 g) 7.9 (6.7631 g) 50 50 79 79 1:2:31,5 1: 2: 31.5 60 60 72 72 5,3712 5.3712 8,3 (7,0649 g) 8.3 (7.0649 g) 50 50 80 80 CHLOROWODOREK ESTRU BUTYLOWEGO L-FENYLOALANINY L-PHENYLALANINE BUTYL ESTER CHLORIDE 1:2:18 1: 2: 18 60 60 48 48 5,0526 5.0526 7,8 (6.6459 g) 7.8 (6.6459 g) 50 50 88 88

Zastrzeżenia patentowePatent claims

Claims

Patent claims

A method for the production of amino acid alkyl ester hydrochloride with a chain length in the ester part below C6, consisting in the esterification of amino acids with alcohol in the presence of a chlorinating agent, characterized by using chlorotrimethylsilane as a catalyst and a water-binding agent, and esterification is carried out at a temperature of 25 ° C C to 70 ° C for 4 hours to 168 hours, while chlorotrimethylsilane is used in a molar ratio to the amino acid of 2: 1 to 6: 1, and alcohol is used in an amount of 7.7 to 51.6 moles per 1 mol of amino acid, and after the esterification is completed, the volatile components are distilled off at a temperature of 60-90 ° C under reduced pressure, and the crude product thus obtained is washed with the first solvent and then dissolved in the second solvent, and the solution is filtered under reduced pressure, and of the filtrate, the solvent is distilled off, then the distillation residue is heated at 60 ° C under reduced pressure for 12-4 8 hours remove residual solvent to give pure amino acid alkyl ester hydrochloride.

2. A method for the preparation of an amino acid alkyl ester hydrochloride according to claim 1, The method of claim 1, wherein the amino acid is L-alanine or, LD-alanine or L-valine or L-leucine or L-methionine or L-phenylalanine.

3. A method for the preparation of an amino acid alkyl ester hydrochloride according to claim 1, The process of claim 1, wherein the alcohol is methyl or ethyl or propyl or isopropyl or butyl or hexyl alcohol.

16 PL 238 790 B1

4. A process for the preparation of an amino acid alkyl ester hydrochloride according to claim 1, The process of claim 1, wherein the first solvent is diethyl ether or methyl acetate or ethyl acetate or tetrahydrofuran.

5. A process for the preparation of an amino acid alkyl ester hydrochloride according to claim 1; The process of claim 1, wherein the second solvent is chloroform or methylene chloride.