PL237866B1

PL237866B1 - Acetylene derivatives of sulfamoylquinoline with antitumour effects, method for producing and pharmaceutical composition containing them

Info

Publication number: PL237866B1
Application number: PL417158A
Authority: PL
Inventors: Stanisław Boryczka; Krzysztof MARCINIEC; Krzysztof Marciniec; Leszek Skrzypek; Małgorzata Latocha
Original assignee: Slaski Univ Medyczny W Katowicach
Priority date: 2016-05-11
Filing date: 2016-05-11
Publication date: 2021-06-14
Also published as: PL417158A1

Abstract

Przedmiotem niniejszego zgłoszenia są pochodne chinoliny o działaniu przeciwnowotworowym o wzorze ogólnym 1, zawierające ugrupowanie acetylenowe i sulfamoilowe. Ponadto przedmiotem zgłoszenia jest też sposób wytwarzania acetylenowych pochodnych sulfamoilochinoliny o wzorze ogólnym 1 oraz kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie akceptowalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, charakteryzujące się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym 1, określony w zastrz.1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.The subject of this application are quinoline derivatives with anticancer activity of the general formula 1, containing acetylene and sulfamoyl groups. In addition, the subject of the application is also a method for preparing acetylenic derivatives of sulfamoylquinoline of the general formula 1 and a pharmaceutical composition containing an active substance and pharmaceutically acceptable carriers and/or auxiliary substances, characterized in that it contains at least one compound of the general formula 1 as an active substance, defined as in claim 1 and/or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Description

Przedmiotem wynalazku są acetylenowe pochodne sulfamoilochinoliny o działaniu przeciwnowotworowym, wykazujące aktywność antyproliferacyjną oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca.The present invention relates to acetylenic sulfamoylquinoline derivatives with antitumor activity, showing antiproliferative activity, and a pharmaceutical composition containing them.

Stan technikiState of the art

Opracowanie nowych, skutecznych chemoterapeutyków, które mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu raka jest jednym z najważniejszych wyzwań współczesnej nauki. Dzięki aktualnym osiągnięciom farmakologów uzyskano znaczący postęp w skutecznym leczeniu wielu nowotworów. Poważnym pr oblemem jest jednak fakt, iż struktura chemiczna, jak również mechanizmy działania obecnie stosowanych leków, wywołują niepożądane działania uboczne. Dlatego też wiele wysiłków skierowanych jest na projektowanie i syntezę nowych związków o większej selektywności i niższej toksyczności. Szczególne zainteresowanie budzą związki oparte na układzie chinoliny.The development of new, effective chemotherapeutic agents that can be used in the treatment of cancer is one of the most important challenges of modern science. Thanks to the current achievements of pharmacologists, significant progress has been made in the effective treatment of many cancers. A serious problem, however, is the fact that the chemical structure, as well as the mechanisms of action of the currently used drugs, cause undesirable side effects. Therefore, much effort is devoted to the design and synthesis of new compounds with higher selectivity and lower toxicity. Compounds based on the quinoline system are of particular interest.

Zainteresowanie pochodnymi chinoliny wywodzi się od badań nad związkami naturalnymi tj. alkaloidami obecnymi w korze drzewa chinowego (Cinchona L.) takimi jak chinina (wykazująca własności przeciwmalaryczne) oraz jej prawoskrętny stereoizomer chinidyna (stosowana w leczeniu niemiarowości serca). Chinina posiada również własności przeciwgorączkowe, przeciwzapalne i przeciwbólowe. We współczesnych doniesieniach literaturowych opisano również aktywność antyproliferacyjną chininy względem komórek raka piersi (MCF-7) (A. R. Martirosyan, R. Rahim-Bata, A. B. Freeman, C. D. Clarke, R. L. Howard, J. S. Strobl, Biochem. Pharmacol., 2004, 68, 1729-1738). Ważnym kierunkiem badań biologicznych nad chininą i jej pochodnymi jest zastosowanie tych związków w leczeniu oporności wielolekowej pacjentów z chorobą nowotworową. Badania kliniczne prowadzone w różnych fazach dla chininy i leków przeciwrakowych: idarubicyny, cytarabiny oraz mitoksantronu wykazały użyteczność takiej kombinacji w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (E. Solary, B. Drenou, L. Campos, P. De Cremoux, F. Mugneret, P. Moreau, B. Lioure, A. Falkenrodt, B. Witz, M. Bernard, M. Hunault-Berger, M. Delain, J. Fernandes, C. Mounier, F. Guilhot, F. Garnache, C. Berthou, F. Kara-Slimane, J.-L. Harousseau, Blood, 2003, 102, 1202-1210).The interest in quinoline derivatives comes from research on natural compounds, i.e. alkaloids present in the bark of the quinoa tree (Cinchona L.), such as quinine (exhibiting antimalarial properties) and its right-handed stereoisomer quinidine (used in the treatment of cardiac arrhythmia). Quinine also has antipyretic, anti-inflammatory and analgesic properties. Contemporary literature reports also describe the antiproliferative activity of quinine on breast cancer cells (MCF-7) (AR Martirosyan, R. Rahim-Bata, AB Freeman, CD Clarke, RL Howard, JS Strobl, Biochem. Pharmacol., 2004, 68, 1729 -1738). An important direction of biological research on quinine and its derivatives is the use of these compounds in the treatment of multi-drug resistance in cancer patients. Clinical trials conducted in different phases for quinine and anti-cancer drugs: idarubicin, cytarabine and mitoxantrone have shown the usefulness of such a combination in the treatment of acute myeloid leukemia (E. Solary, B. Drenou, L. Campos, P. De Cremoux, F. Mugneret, P. Moreau, B. Lioure, A. Falkenrodt, B. Witz, M. Bernard, M. Hunault-Berger, M. Delain, J. Fernandes, C. Mounier, F. Guilhot, F. Garnache, C. Berthou, F. Kara-Slimane, J.-L. Harousseau, Blood, 2003, 102, 1202-1210).

Dążąc do otrzymania skuteczniejszych, a zarazem wykazujących mniejszą toksyczność, leków przeciwmalarycznych otrzymano wiele syntetycznych pochodnych 4- lub 8-aminochinoliny, w tym chlorochinę, amodiachinę czy primachinę. Wymienione związki posiadają również aktywność antyproliferacyjną względem komórek raka piersi (MCF-7) (A. R. Martirosyan, R. Rahim-Bata, A. B. Freeman, C. D. Clarke, R. L. Howard, J. S. Strobl, Biochem. Pharmacol, 2004, 68,1729-1738). Spośród przetestowanych pochodnych wyższą aktywność antyproliferacyjną w stosunku do linii MCF-7, w porównaniu do 8-aminopodstawionych chinolin, wykazały pochodne 4-aminochinoliny, a w szczególności chlorochina.In order to obtain more effective and at the same time less toxic antimalarial drugs, many synthetic derivatives of 4- or 8-aminoquinoline were obtained, including chloroquine, amodiaquine and primaquine. Said compounds also possess antiproliferative activity against breast cancer cells (MCF-7) (A. R. Martirosyan, R. Rahim-Bata, A. B. Freeman, C. D. Clarke, R. L. Howard, J. S. Strobl, Biochem. Pharmacol, 2004, 68, 1729-1738). Among the tested derivatives, 4-amino-quinoline derivatives, in particular chloroquine, showed higher antiproliferative activity in relation to the MCF-7 line, compared to the 8-amino-substituted quinolines.

W opisie patentowym US2011/0092534 A1 przedstawiono działanie przeciwnowotworowe ammosamidów A i B oraz szeregu ich analogów. Te amidowe pochodne chinoliny zostały wyizolowane z morskiego promieniowca (Streptomyces variabilis). Związki te są silnymi inhibitorami reduktazy chinonowej (QR2) oraz miozyny i wykazują wysoką aktywność antyproliferacyjną w stosunku do komórek raka jelita grubego (linia HCT-116).US2011 / 0092534 A1 describes the antitumor activity of ammosamides A and B and a number of their analogs. These quinoline amide derivatives have been isolated from the marine actinomycetes (Streptomyces variabilis). These compounds are strong inhibitors of quinone reductase (QR2) and myosin and show high antiproliferative activity against colon cancer cells (line HCT-116).

Naturalną pochodną chinoliny, wykazującą działanie przeciwnowotworowe jest również, wyizolowana w 1966 r. z drzewa Camptotheca acuminata, kamptotecyna. Obecnie, jako leki przeciwnowotworowe, stosowane są jej półsyntetyczne pochodne: topotekan i irinotekan (C. J. H. Gerrits, H. Burris, J.H.M. Schellens, A. S. T. Planting, M. E. L. van den Burg, G. I. Rodriguez, V. van Beurden, W. J. Loos, I. Hudson, S. Fields, J. Verweij, D. D. von Hoff, Eur. J Cancer, 1998, 34, 1030-1035; S. O'Reilly, E. K. Rowinsky, 1996, Crit. Rev. Oncol. Hematol, 24, 47-70). Leki te stosowane są w terapii raka jelita grubego, drobnokomórkowego raka płuc i białaczki, a ich mechanizm działania oparty jest na blokowaniu topoizomerazy DNA I.A natural derivative of quinoline, which has anti-cancer properties, is also camptothecin, isolated in 1966 from the Camptotheca acuminata tree. Currently, as anticancer drugs, its semi-synthetic derivatives are used: topotecan and irinotecan (CJH Gerrits, H. Burris, JHM Schellens, AST Planting, MEL van den Burg, GI Rodriguez, V. van Beurden, WJ Loos, I. Hudson, S Fields, J. Verweij, DD von Hoff, Eur. J Cancer, 1998, 34, 1030-1035; S. O'Reilly, EK Rowinsky, 1996, Crit. Rev. Oncol. Hematol, 24, 47-70). These drugs are used in the treatment of colorectal cancer, small cell lung cancer and leukemia, and their mechanism of action is based on blocking DNA I topoisomerase.

Do grupy inhibitorów kinaz białkowych zaliczane są, współcześnie stosowane w terapii nowotworów, syntetyczne pochodne chinoliny: bosutynib, lenwatynib i kabozanynib oraz inhibitor famezylotransferazy - tipifarnib (A. Vultur, R. Buettner, C. Kowolik, W. Liang, D. Smith, F. Boschelli, R. Jove, Mol. Cancer Ther., 2008, 7, 1185-94; J. Matsui, Y. Funahashi, T. Uenaka, T. Watanabe, A. Tsuruoka, M. Asada, Clin. Cancer Res., 2008, 14, 5459-65; W. K. You, B. Sennino, C. W. Williamson, B. Falcón, H. Hashizume, L. C. Yao, D. T. Aftab, D. M. McDonald, Cancer Res., 2011,71,4758-68; J. A. Sparano, S. Moulder, A. Kazi, D. Coppola, A. Negassa, L. Vahdat, T. Li, C. Pellegrino, S. Fineberg, P. Munster,The group of protein kinase inhibitors includes synthetic quinoline derivatives currently used in cancer therapy: bosutinib, lenvatinib and cabozaninib, and the famesyltransferase inhibitor - tipifarnib (A. Vultur, R. Buettner, C. Kowolik, W. Liang, D. Smith, F Boschelli, R. Jove, Mol. Cancer Ther., 2008, 7, 1185-94; J. Matsui, Y. Funahashi, T. Uenaka, T. Watanabe, A. Tsuruoka, M. Asada, Clin. Cancer Res. , 2008, 14, 5459-65; WK You, B. Sennino, CW Williamson, B. Falcón, H. Hashizume, LC Yao, DT Aftab, DM McDonald, Cancer Res., 2011, 71, 4758-68; JA Sparano , S. Moulder, A. Kazi, D. Coppola, A. Negassa, L. Vahdat, T. Li, C. Pellegrino, S. Fineberg, P. Munster,

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

M. Malafa, D. Lee, S. Hoschander, U. Hopkins, D. Hershman, J. J. Wright, C. Kleer, S. Merajver, S. M. Sebt, Clin. Cancer Res. 2009, 15, 2942-48).M. Malafa, D. Lee, S. Hoschander, U. Hopkins, D. Hershman, J. J. Wright, C. Kleer, S. Merajver, S. M. Sebt, Clin. Cancer Res. 2009, 15, 2942-48).

Znany jest również szereg innych rozwiązań dotyczących zastosowania syntetycznych pochodnych chinoliny w hamowaniu proliferacji komórek rakowych. Wyczerpujące informacje na ten temat można znaleźć w przeglądowych artykułach np. V. R. Solomon, H. Lee, Curr. Med. Chem., 2011, 18, 1488-1508 oraz O. Afzal, S. Kumar, M. R. Haider, M. Rahmat, R. Kumar, M. Jaggi, S. Bawa, Eur. J. Med. Chem., 2015, 97, 871-910.There are also many other solutions concerning the use of synthetic quinoline derivatives in inhibiting the proliferation of cancer cells. Comprehensive information on this can be found in review articles, eg, V. R. Solomon, H. Lee, Curr. Med. Chem., 2011, 18, 1488-1508 and O. Afzal, S. Kumar, M. R. Haider, M. Rahmat, R. Kumar, M. Jaggi, S. Bawa, Eur. J. Med. Chem., 2015, 97, 871-910.

Ważną grupą farmakoforową w chemii medycznej jest grupa sulfamoilowa (sulfonamidowa). Pochodne sulfonamidowe wykazują szerokie spektrum aktywności biologicznej: antybakteryjnej, przeciwzapalnej, diuretycznej czy też przeciwnowotworowej. Na szczególne zainteresowanie, z punktu widzenia niniejszego zgłoszenia patentowego, zasługują pochodne zawierające w swej strukturze układ chinoliny i grupę sulfamoilową. W ostatnich latach daje się zauważyć wzrost zainteresowania koniugatami hydrochinolin oraz benzeno-sulfonamidu w aspekcie ich działania antyproliferacyjnego (S. I. Alqasoumi, A. M. AI-Ta-weel, A. M. Alafeefy, E. Noaman, Μ. M. Ghorab, Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 738-744; S. I. Alqasoumi, A. M. Al-Taweel, A. M. Alafeefy, Μ. M. Ghorab, Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 1849-1853; Μ. M. Ghorab, F. A. Ragab, Η. I. Heiba, R. K. Arafa, E. M. El-Hossary, Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 3677-3684; M. S. Al-Said, Μ. M. Ghorab, M. S. Al-Dosari, Μ. M. Hamed, Eur. J. Med. Chem., 2011,46, 201-207). W wymienionych publikacjach autorzy przedstawili szereg pochodnych heksahydrochinolilobenzenosulfonamidu i opisali ich aktywność antyproliferacyjną. Wymienione związki wykazywały wysoką aktywność względem linii komórkowych EAC oraz MCF-7, w niektórych przypadkach znacząco większą od referencyjnej doksorubicyny. Należy zaznaczyć, że w prezentowanych związkach występuje grupa sulfamoilowa, jednak nie jest ona połączona bezpośrednio z układem chinoliny.An important pharmacophore group in medical chemistry is the sulfamoyl (sulfonamide) group. Sulfonamide derivatives show a wide spectrum of biological activity: antibacterial, anti-inflammatory, diuretic or anti-cancer. Derivatives containing a quinoline system and a sulfamoyl group in their structure deserve special interest in the context of the present patent application. In recent years, there has been an increase in interest in hydroquinoline and benzenesulfonamide conjugates in terms of their antiproliferative activity (SI Alqasoumi, AM AI-Ta-weel, AM Alafeefy, E. Noaman, Μ. M. Ghorab, Eur. J. Med. Chem. ., 2010, 45, 738-744; SI Alqasoumi, AM Al-Taweel, AM Alafeefy,. M. Ghorab, Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 1849-1853; Μ. M. Ghorab, FA Ragab,. I. Heiba, RK Arafa, EM El-Hossary, Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 3677-3684; MS Al-Said,. M. Ghorab, MS Al-Dosari, . M. Hamed, Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 201-207). In the above-mentioned publications, the authors presented a number of hexahydroquinolylbenzenesulfonamide derivatives and described their antiproliferative activity. The mentioned compounds showed high activity against EAC and MCF-7 cell lines, in some cases significantly higher than the reference doxorubicin. It should be noted that the presented compounds contain a sulfamoyl group, but it is not directly connected to the quinoline system.

Do grupy chinolilobenzenosulfonamidu należą również związki przedstawione w pracy Y-H. Kim, K-J. Shin, T. G. Lee, E. Kim, M-S. Lee, S. H. Ryu, P-G. Suh, Biochem. Pharm., 2005, 69, 1333-1341. Wymienione w artykule pochodne są efektywnymi czynnikami indukującymi hamowanie fazy G2 w cyklu komórkowym oraz apoptozę w komórkach Jurkat, ostrej linii komórek T chłoniaka. Znaczącą aktywność wykazywała również N-fenylo-4-chinolinosulfamoilochinolina.Compounds presented in Y-H also belong to the group of quinolylbenzenesulfonamide. Kim, K-J. Shin, T. G. Lee, E. Kim, M-S. Lee, S. H. Ryu, P-G. Suh, Biochem. Pharm., 2005, 69, 1333-1341. The derivatives mentioned in the article are effective factors inducing the inhibition of the G2 phase in the cell cycle and apoptosis in Jurkat cells, the acute T-cell lymphoma line. N-phenyl-4-quinolinesulfamoylquinoline also showed significant activity.

Ugrupowanie acetylenowe również stanowi jedną z ważniejszych grup funkcyjnych zarówno w chemii organicznej jak i medycznej. Wynika to z faktu, że ten farmakofor w znaczący sposób modyfikuje własności fizykochemiczne związku oraz stosunkowo łatwo ulega przemianom. Na szczególną uwagę zasługują mono- oraz diacetylenopochodne chinoliny, które wykazują wysoką aktywność cytotoksyczną. (S. Boryczka, J. Wietrzyk, A. Opolski, Pharmazie, 2002, 57, 151-154; S. Boryczka, J. Wietrzyk, A. Nasulewicz, M. Pełczyńska, A. Opolski, Pharmazie, 2002, 57, 733-739; W. Mól, A. Naczyński, S. Boryczka, J. Wietrzyk, A. Opolski, Pharmazie, 2006, 61, 742-745; Mól, M. Matyja, B. Filip, J. Wietrzyk, S. Boryczka, Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 8136-8141; S. Boryczka, W. Mól, M. Milczarek, J. Wietrzyk, E. Bębenek, Med. Chem. Res., 2011, 20, 1402-1410; K. Marciniec, M. Latocha, S. Boryczka, R. Kurczab, Med. Chem. Res., 2014, 23, 3468-3477). Przedstawione aktywności in vitro acetylenowych pochodnych chinoliny uzyskiwały wysokie wartości względem linii raka jelita grubego, białaczki czy raka piersi, w niektórych przypadkach znacząco większą od referencyjnej cisplatyny.The acetylene moiety is also one of the most important functional groups in both organic and medical chemistry. This is due to the fact that this pharmacophore significantly modifies the physicochemical properties of the compound and is relatively easy to change. Particularly noteworthy are mono- and diacetylene quinoline derivatives, which exhibit high cytotoxic activity. (S. Boryczka, J. Wietrzyk, A. Opolski, Pharmazie, 2002, 57, 151-154; S. Boryczka, J. Wietrzyk, A. Nasulewicz, M. Pełczyńska, A. Opolski, Pharmazie, 2002, 57, 733 -739; W. Mól, A. Naczyński, S. Boryczka, J. Wietrzyk, A. Opolski, Pharmazie, 2006, 61, 742-745; Mól, M. Matyja, B. Filip, J. Wietrzyk, S. Boryczka , Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 8136-8141; S. Boryczka, W. Mól, M. Milczarek, J. Wietrzyk, E. Bębenek, Med. Chem. Res., 2011, 20, 1402-1410 ; K. Marciniec, M. Latocha, S. Boryczka, R. Kurczab, Med. Chem. Res., 2014, 23, 3468-3477). The presented in vitro activities of acetylenic quinoline derivatives obtained high values against the lines of colorectal cancer, leukemia or breast cancer, in some cases significantly higher than the reference cisplatin.

Istota wynalazkuThe essence of the invention

Pomimo opracowania szeregu rozwiązań dotyczących zastosowania pochodnych chinoliny, w tym sulfamoilochinolin czy też acetylenochinolin, w hamowaniu proliferacji komórek rakowych, to jednak nie opisano dotychczas pochodnych sulfamoilochinoliny zawierającej w swej strukturze fragment acetylenowy o działaniu antyproliferacyjnym. Pochodne tego typu mogą być korzystnie stosowane do hamowania rozwoju komórek rakowych zarówno w badaniach in vitro jak i in vivo. Dlatego też celem niniejszego wynalazku jest otrzymanie nowych związków o działaniu antyproliferacyjnym opartych o fragment chinolinosulfonamidu i jego acetylenowych pochodnych.Despite the development of a number of solutions regarding the use of quinoline derivatives, including sulfamoyl quinolines or acetylene quinolines, in inhibiting the proliferation of cancer cells, sulfamoyl quinoline derivatives containing an antiproliferative acetylene fragment in its structure have not been described so far. Derivatives of this type may be advantageously used to inhibit the growth of cancer cells both in vitro and in vivo. Therefore, the aim of the present invention is to obtain new compounds with antiproliferative activity based on a quinolinesulfonamide fragment and its acetylenic derivatives.

Wynalazek dotyczy acetylenowych pochodnych sulfamoilochinolin, o wzorze ogólnym 1The invention relates to acetylenic sulfamoylquinoline derivatives of the general formula 1

R₄ R ₄

PL 237 866 Β1 w którym x oznacza pozycję 3, 6, 7, 8 układu chinolinyPL 237 866 Β1 where x is the 3, 6, 7, 8 position of the quinoline system

Ri oznacza -H, -Cl, -SCH₂C=CH, -SeCH₂C=CHRi is -H, -Cl, -SCH ₂ C = CH, -SeCH ₂ C = CH

R₂ oznacza -H, -CH3, -CH2CH3,R ₂ is -H, -CH3, -CH2CH3,

R3 oznacza -CH2CH3, -CH2C=CH,R3 is -CH2CH3, -CH2C = CH,

R₂=R₃ oznacza -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2R₄ oznacza -H, -Cl, -SCH₂C=CH, -SeCH₂C=CH, -NHCH3, -N(CH₃)₂, NHCH₂C=CH, - NHCH(CH3)CH₂(CH2)2N(CH₂CH3)2, piperydynyl.R ₂ = R ₃ is -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2R ₄ is -H, -Cl, -SCH ₂ C = CH, -SeCH ₂ C = CH, NHCH 3, -N (CH ₃₎ _2, NHCH ₂ C = CH , - NHCH (CH3) CH ₂ (CH2) 2N (CH ₂ CH3) 2, piperidinyl.

Korzystnie związek o wzorze 1 stanowi dowolny związek wybrany z grupy obejmującej:Preferably, the compound of Formula 1 is any compound selected from the group consisting of:

la Ib ^Cl 1 /°^2SwS £7 N / Id le (ΧΪ ^v IV 2a 2cla Ib ^Cl 1 / ° ^2S wS £ 7 N / Id le (( ^v IV 2a 2c Cl λ αΑ le Cl t có SO₂N^^ If NOsS...^ 2b 2dCl λ αΑ le Cl t có SO ₂ N ^^ If NOsS ... ^ 2b 2d

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

2c2c

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

5b 5c5b 5c

Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie akceptowalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, która jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym 1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition containing the active ingredient and pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients, which contains as active ingredient at least one compound of the general formula I and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Poniżej przedstawiono przykłady związków opisanych wynalazkiem oraz ich zastosowanie.Examples of compounds described in the invention and their use are provided below.

Przykład 1. Wytwarzanie chloro-[/V-metylo-/V-(3-propynylo)sulfamoilo]-chinolin (związki nr 1a-1f).Example 1. Preparation of chloro - [(V-methyl-) V- (3-propynyl) sulfamoyl] -quinolines (compounds No. 1a-1f).

Związki otrzymano z 2- lub 4-chloro-x-chinolinosulfochlorków (gdzie x = 3, 6, 7, 8). Odpowiedni chlorochinolinosulfochlorek (2,62 g, 1 mmol) rozpuszcza się w 10 ml chloroformu i dodaje 0,09 ml (0.12 g, 1,1 mmol) trietyloaminy, po czym roztwór schładza się w łaźni lodowo-wodnej do temperaturyCompounds were prepared from 2- or 4-chloro-x-quinolinesulfochlorides (where x = 3, 6, 7, 8). The appropriate chloroquinoline sulfochloride (2.62 g, 1 mmol) is dissolved in 10 mL of chloroform and 0.09 mL (0.12 g, 1.1 mmol) of triethylamine is added, and the solution is cooled in an ice / water bath to temperature

PL 237 866 B1PL 237 866 B1

0-5°C. Następnie wkrapla się 0,062 ml (0,076 g, 1,1 mmol) N-metylopropargiloaminy i miesza przez 8 godzin, doprowadzając mieszaninę reakcyjną do temperatury 18-22°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę przemywa się 3 ml 5% wodnego roztworu NaOH i 3 ml wody. Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem (VI) sodu, zatęża do sucha, a następnie oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylu) i otrzymuje produkty 1a-1f.0-5 ° C. Then 0.062 ml (0.076 g, 1.1 mmol) of N-methylpropargylamine is added dropwise and the reaction mixture is stirred for 8 hours, bringing the reaction mixture to 18-22 ° C. After completion of the reaction, the mixture is washed with 3 ml of 5% aqueous NaOH solution and 3 ml of water. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to dryness and then purified by column chromatography (SiO2, ethyl acetate) to give the products 1a-1f.

a) 2-Chloro-3-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 1a)a) 2-Chloro-3- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula la)

Wydajność 89%. T. top. 110-111 °C. IR (KBr) v cm^-1: 3292 (=C-H), 3250 (=C-H), 3012 i 2966 (CH2, CH3), 2121 (C=C), 1334 (S=O), 1153 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.20 (t, J = 2.1 Hz, 1H, CH), 3.08 (s, 3H, CH3), 4.22 (d, J=2.1 Hz, 2H, CH2), 7.69 (ddd, J=7.8 Hz, J=7.6 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-6), 7.89-7.99 (m, 2H, H-5 i H-7), 8.10 (dd, J=7.6 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-8), 8.98 (s, 1H, H-4). ¹³C NMR (CDCI3) δ: 34.7, 39.7, 73.9, 76.8, 125.7, 128.4, 128.5, 128.9, 133.5, 142.9, 145.3, 148.4. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ Obl. C13HnClN2NaO2S 317.0127; Oznacz. 317,0119.89% yield. T. top. 110-111 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3292 (= CH), 3250 (= CH), 3012 and 2966 (CH2, CH3), 2121 (C = C), 1334 (S = O), 1153 (S = O) . ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.20 (t, J = 2.1 Hz, 1 H, CH), 3.08 (s, 3H, CH 3), 4.22 (d, J = 2.1 Hz, 2H, CH2), 7.69 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.89-7.99 (m, 2H, H-5 and H-7), 8.10 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-8), 8.98 (s, 1H, H-4). ¹³ C NMR (CDCl3) δ: 34.7, 39.7, 73.9, 76.8, 125.7, 128.4, 128.5, 128.9, 133.5, 142.9, 145.3, 148.4. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] + Cald. C13HnClN2NaO2S 317.0127; Mark. 317.0119.

b) 2-Chloro-6-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 1b)b) 2-Chloro-6- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (Compound 1b)

Wydajność 95%. T. top. 140-141°C. IR (KBr) v cm^-1: 3211 (=C-H), 2924 i 2852 (CH2, CH3), 2113 (C=C), 1325 (S=O), 1141 (S=O). ¹H NMR (CDCI3) δ: 1.97 (t, J=2.4 Hz, 1H, CH), 2.92 (s, 3H, CH3), 4.14 (d, J=2.4 Hz, 2H, CH2), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H, H-3), 8.08-8.17 (m, 2H, H-7 i H-8), 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H, H-4), 8.40, (d, J =1.5 Hz, 1H, H-5). ¹³C NMR (CDCb) δ: 34.5, 39.8, 74.4, 75.9, 124.1, 125.8, 128.2, 128.9, 129.8, 135.9, 139.8, 149.1, HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. CnHuCitoNaOsS 317.0127; Oznacz.95% yield. T. top. 140-141 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3211 (= CH), 2924 and 2852 (CH2, CH3), 2113 (C = C), 1325 (S = O), 1141 (S = O). ¹ H NMR (CDCl3) δ: 1.97 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CH), 2.92 (s, 3H, CH 3), 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-3), 8.08-8.17 (m, 2H, H-7 and H-8), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-4), 8.40, (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-5). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 34.5, 39.8, 74.4, 75.9, 124.1, 125.8, 128.2, 128.9, 129.8, 135.9, 139.8, 149.1, HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cal. CnHuCitoNaOsS 317.0127; Mark.

317,0121.317.0121.

c) 4-Chloro-3-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 1c)c) 4-Chloro-3- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 1c)

Wydajność 93%. T. top. 120-121 °C. IR (KBr) v cm^-1: 3265 (=C-H), 2951 (CH2, CH3), 2918 (C=C), 1334 (S=O), 1143 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.12 (t, J=2.7 Hz, 1H, CH), 3.07 (s, 3H, CH3), 4.23 (d, J=2.7 Hz, 2H, CH2), 7.77 (ddd, J=7.9 Hz, J=7.8 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-6), 7.93 (ddd, J=7.8 Hz, J=7.6 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-7), 8.20 (dd, J=7.8 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-8), 8.45 (dd, J=7.9 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-5), 9.39 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCl3) δ: 34.6, 39.6, 74.1,76.5, 125.4, 126.1, 129.0, 129.9, 130.0, 132.9, 142.9, 149.4, 149.9. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺Obl. C13H11ClN2NaO2S 317,0127; Oznacz. 317,0123.93% yield. T. top. 120-121 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3265 (= CH), 2951 (CH2, CH3), 2918 (C = C), 1334 (S = O), 1143 (S = O). ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.12 (t, J = 2.7 Hz, 1 H, CH), 3.07 (s, 3H, CH 3), 4.23 (d, J = 2.7 Hz, 2H, CH2), 7.77 (ddd, J = 7.9 Hz, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.93 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-7), 8.20 (dd , J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-8), 8.45 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-5), 9.39 (s, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCl3) δ: 34.6, 39.6, 74.1.76.5, 125.4, 126.1, 129.0, 129.9, 130.0, 132.9, 142.9, 149.4, 149.9. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C13H11ClN2NaO2S 317.0127; Mark. 317.0123.

d) 4-Chloro-6-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 1d)d) 4-Chloro-6- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 1d)

Wydajność 91%. T. top. 124-125°C. IR (KBr) v cm^-1: 3267 (=C-H), 3194 i 3086 (CH2, CH3), 2110 (C=C), 1336 (S=O), 1155 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.00 (t, J=2.4 Hz, 1H, CH), 2.93 (s, 3H, CH3), 4.16 (d, J=2.4 Hz, 2H, CH2), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-3), 8.14 (dd, J = 9.0 Hz, J=2.1 Hz, 1H, H-7), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1H, H-5), 8.93 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 34.4, 39.9, 74.5, 75.9, 122.6, 125.7,128.2, 130.9, 136.8, 144.4, 149.9, 152.2. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl.91% yield. T. top. 124-125 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3267 (= CH), 3194 and 3086 (CH2, CH3), 2110 (C = C), 1336 (S = O), 1155 (S = O). ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.00 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CH), 2.93 (s, 3H, CH 3), 4.16 (d, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-3), 8.14 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H, H-7), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8), 8.78 ( d, J = 2.1 Hz, 1H, H-5), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 34.4, 39.9, 74.5, 75.9, 122.6, 125.7, 128.2, 130.9, 136.8, 144.4, 149.9, 152.2. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald.

C13HnClN2NaO2S 317.0127; Oznacz. 317, 0125.C13HnClN2NaO2S 317.0127; Mark. 317, 0125.

e) 4-Chloro-7-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 1e)e) 4-Chloro-7- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 1e)

Wydajność 94%. T. top. 119-120°C. IR (KBr) v cm^-1: 3282 (=C-H), 3039 i 2935 (CH2, CH3), 2019 (C=C), 1332 (S=O), 1161 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.01 (t, J=2.7 Hz, 1H, CH), 2.93 (s, 3H, CH3), 4.15 (d, J=2.7 Hz, 2H, CH2), 7.64 (d, J=4.5 Hz, 1H, H-3), 8.02 (dd, J=9.0 Hz, J =1.5 Hz, 1H, H-6), 8.39 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-5), 8.64 (d, J =1.5 Hz, 1H, H-8), 9.92 (d, J=4.5 Hz, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 34.5, 39.9, 74.5, 75.9, 123.4, 125.1, 125.7, 128.6, 130.6, 139.2, 142.8, 148.2, 151.6. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C13HnClN2NaO2S 317.0127; Oznacz. 317,0128.94% yield. T. top. 119-120 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3282 (= CH), 3039 and 2935 (CH2, CH3), 2019 (C = C), 1332 (S = O), 1161 (S = O). ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.01 (t, J = 2.7 Hz, 1 H, CH), 2.93 (s, 3H, CH 3), 4.15 (d, J = 2.7 Hz, 2H, CH2), 7.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H, H-3), 8.02 (dd, J = 9.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H, H-6), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5), 8.64 ( d, J = 1.5 Hz, 1H, H-8), 9.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 34.5, 39.9, 74.5, 75.9, 123.4, 125.1, 125.7, 128.6, 130.6, 139.2, 142.8, 148.2, 151.6. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C13HnClN2NaO2S 317.0127; Mark. 317.0128.

f) 4-Chloro-8-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 1f)f) 4-Chloro-8- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 1f)

Wydajność 90%. T. top. 130-133°C. IR (KBr) v cm^-1: 3254 (=C-H), 2943 (CH2, CH3), 2015 (C=C), 1319 (S=O), 1132 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.03 (t, J=2.4 Hz, 1H, CH), 3.00 (s, 3H, CH3), 4.39 (d, J=2.4 Hz, 2H, CH2), 7.62 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-3), 7.74 (dd, J =8.4 Hz, J=7.5 Hz, 1H, H-6), 8.49 (dd, J=8.4 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-5), 8.56 (dd, J =7.5 Hz, J =1.2 Hz 1H, H-7), 8.93 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 34.6, 40.4, 72.7, 78.1, 122.3, 127.3, 129.7, 134.0, 137.5, 143.1, 145.0, 150.6. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C13HnClN2NaO2S 317.0127; Oznacz. 317,0131.90% yield. T. top. 130-133 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3254 (= CH), 2943 (CH2, CH3), 2015 (C = C), 1319 (S = O), 1132 (S = O). ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.03 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CH), 3.00 (s, 3H, CH 3), 4.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-3), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, J = 7.5 Hz, 1H, H-6), 8.49 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H- 5), 8.56 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-7), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 34.6, 40.4, 72.7, 78.1, 122.3, 127.3, 129.7, 134.0, 137.5, 143.1, 145.0, 150.6. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C13HnClN2NaO2S 317.0127; Mark. 317.0131.

P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie propynylotio- lub propynyloseleno-[ N-metylo-N-(3-propynylo)-sulfamoilo]chinolin (związki nr 2a-2l).Example 2. Preparation of propynylthio- or propynylselen- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinolines (compounds No. 2a-2l).

Mieszaninę 0,295 g (1 mmol) związków 1a-1f oraz 0,084 g (1,1 mmol) tiomocznika lub 0,135 (1,1 mmol) selenomocznika w 10 ml etanolu miesza się w atmosferze argonu, w temperaturze 18-22°C przez noc. Następnie mieszaninę zatęża się do sucha na wyparce próżniowej, a do pozostałości dodaje 10 ml 5% wodnego roztworu NaOH. Ewentualny osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a do przesączu wkrapla się, mieszając w temperaturze 18-22°C 0,114 ml (0,157 g) 80% roztworu bromku propargilu w toluenie (zawierającego 1,1 mmola bromku). Wytrącony osad sączy się, przemywa naA mixture of 0.295 g (1 mmol) of compounds 1a-1f and 0.084 g (1.1 mmol) of thiourea or 0.135 (1.1 mmol) of selenourea in 10 ml of ethanol is stirred under argon at 18-22 ° C overnight. The mixture is then concentrated to dryness in a vacuum evaporator and 10 ml of a 5% aqueous NaOH solution are added to the residue. Any precipitate is filtered off under reduced pressure and 0.114 ml (0.157 g) of an 80% solution of propargyl bromide in toluene (containing 1.1 mmol of bromide) is added dropwise to the filtrate with stirring at 18-22 ° C. The precipitated solid is filtered, washed with water

PL 237 866 B1 sączku wodą i suszy na powietrzu. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylu) i otrzymuje czyste produkty 2a-2l.The filter was filtered with water and air dried. The crude product is purified by column chromatography (SiO2, ethyl acetate) to give pure products 2a-2l.

a) 2-(3-propynylotio)-3-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2a)a) 2- (3-propynylthio) -3- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2a)

Wydajność 86%. T. top. 100-101°C. IR (KBr) v cm^-1: 3271 (=C-H), 3263 (=C-H), 2951 and 2910 (CH2, CH3), 2115 (C=C), 1323 (S=O), 1159 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.16-2.19 (m, 2H, NCH2CCH and SCH2CCH), 2.98 (s, 3H, CH3), 4.17 (d, J=2.7 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.21 (d, J=2.4 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.59 (ddd, J=7.8 Hz, J=7.6 Hz, J =1.5 Hz, 1H, H-6), 7.807.89 (m, 2H, H-5 i H-7), 8.02 (dd, J=7.6 Hz, J =1.5 Hz, 1H, H-8), 8.70 (s, 1H, H-4). ¹³C NMR (CDCb) δ: 19.2, 34.5, 39.8, 70.8, 73.9, 76.9, 79.5, 124.2, 126.9, 128.0, 128.9, 128.9, 132.9, 140.3, 148.4, 154.3. HRMS (ESI) m/z:[M+Na]+ Obl. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Oznacz. 353,0403.86% yield. T. top. 100-101 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3271 (= CH), 3263 (= CH), 2951 and 2910 (CH2, CH3), 2115 (C = C), 1323 (S = O), 1159 (S = O) . ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.16-2.19 (m, 2H, NCH2CCH and SCH2CCH), 2.98 (s, 3H, CH 3), 4.17 (d, J = 2.7 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.59 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H, H-6), 7.807.89 (m, 2H, H-5 and H-7) , 8.02 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H, H-8), 8.70 (s, 1H, H-4). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 19.2, 34.5, 39.8, 70.8, 73.9, 76.9, 79.5, 124.2, 126.9, 128.0, 128.9, 128.9, 132.9, 140.3, 148.4, 154.3. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] + Cald. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Mark. 353.0403.

b) 2-(3-propynylotio)-6-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2b)b) 2- (3-propynylthio) -6- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2b)

Wydajność 81%. T. top. 164-165°C. IR (KBr) v cm^-1: 3286 (=C-H), 3261 (=C-H), 2974 i 2945 (CH2, CH3), 2113 (C=C), 1325 (S=O), 1155 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.20 (t, J=2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.23 (t, J=2.7 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.90 (s, 3H, CH3) 4.12 (d, J=2.7 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.18 (d, J=2.7 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.34 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-3), 8.008.10 (m, 3H, H-4, H-7 i H-8), 8.30 (d, 1H, J =1.8 Hz, H-5). ¹³C NMR (CDCb) δ: 18.2, 34.4, 70.9, 74.3, 76.1, 79.4, 121.9, 125.0, 127.6, 129.0, 129.1, 134.0, 136.5, 149.3, 161.2. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Oznacz. 353,0399.81% yield. T. top. 164-165 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3286 (= CH), 3261 (= CH), 2974 and 2945 (CH2, CH3), 2113 (C = C), 1325 (S = O), 1155 (S = O) . ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.20 (t, J = 2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.23 (t, J = 2.7 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.90 (s, 3H, CH3), 4.12 (d, J = 2.7 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.18 (d, J = 2.7 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-3), 8.008.10 (m, 3H, H-4, H-7 and H-8), 8.30 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H-5). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 18.2, 34.4, 70.9, 74.3, 76.1, 79.4, 121.9, 125.0, 127.6, 129.0, 129.1, 134.0, 136.5, 149.3, 161.2. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Mark. 353.0399.

c) 4-(3-propynylotio)-3-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2c)c) 4- (3-propynylthio) -3- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2c)

Wydajność 81%. T. top. 101-102°C. IR (KBr) v cm^-1: 3294 (=C-H), 3267 (=C-H), 2968 i 2926 (CH2, CH3), 2013 (C=C), 1330 (S=O), 1147 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.14-2.16 (m, 2H, 2 xCH), 3.05 (s, 3H, CH3), 3.78 (d, J=2.4 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.29 (d, J =1.8 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.69 (ddd, J=7.8 Hz, J =7.6 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-6), 7.90 (ddd, J=7.8 Hz, J=7.6 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-7), 8.20 (dd, J=7.8 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-8), 8.82 (dd, J=7.8 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-5), 9.47 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 25.9, 34.7, 39.9, 73.6, 74.1,77.2, 78.4, 127.8, 128.7, 130.0, 130.2, 132.5, 136.8, 144.0, 149.1, 140.7. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Oznacz. 353,0390.81% yield. T. top. 101-102 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3294 (= CH), 3267 (= CH), 2968 and 2926 (CH2, CH3), 2013 (C = C), 1330 (S = O), 1147 (S = O) . ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.14-2.16 (m, 2H, 2 x CH), 3.05 (s, 3H, CH 3), 3.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.29 (d, J = 1.8 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.69 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.90 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-7), 8.20 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-8), 8.82 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-5) , 9.47 (s, 1H, H -2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 25.9, 34.7, 39.9, 73.6, 74.1, 77.2, 78.4, 127.8, 128.7, 130.0, 130.2, 132.5, 136.8, 144.0, 149.1, 140.7. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Mark. 353.0390.

d) 4-(3-propynylotio)-6-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2d)d) 4- (3-propynylthio) -6- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2d)

Wydajność 88%. T. top. 139-140°C. IR (KBr) v cm^-1: 3292 (=C-H), 3250 (=C-H), 3012 i 2966 (CH2, CH3), 2121 (C=C), 1334 (S=O), 1153 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.01 (t, J=2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.35 (t, J=2.4 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.91 (s, 3H, -CH3), 3.90 (d, J=2.4 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.15 (d, J=2.7 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-3), 8.09 (dd, J=9.0 Hz, J =1.8 Hz, 1H, H-7), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-8), 8.61 (d, J =1.8 Hz, 1H, H-5), 8.89 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 20.0, 34.5, 39.9, 73.0, 74.6, 75.9, 77.3, 124.8, 125.5, 127.8, 130.7, 135.4, 148.0, 148.8, 151.0. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺Obl. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Oznacz. 353,0391.88% yield. T. top. 139-140 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3292 (= CH), 3250 (= CH), 3012 and 2966 (CH2, CH3), 2121 (C = C), 1334 (S = O), 1153 (S = O) . ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.01 (t, J = 2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.35 (t, J = 2.4 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.91 (s, 3H, -CH3), 3.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.15 (d, J = 2.7 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-3), 8.09 (dd, J = 9.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H, H-7), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-5), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H -2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 20.0, 34.5, 39.9, 73.0, 74.6, 75.9, 77.3, 124.8, 125.5, 127.8, 130.7, 135.4, 148.0, 148.8, 151.0. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Mark. 353.0391.

e) 4-(3-propynylotio)-7-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2e)e) 4- (3-propynylthio) -7- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2e)

Wydajność 90%. T. top. 113-114°C. IR (KBr) v cm^-1: 3255 (=C-H), 2935 (CH2, CH3), 2014 (C=C), 1348 (S=O), 1159 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.01 (t, J=2.1 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.34 (t, J=2.4 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.94 (s, 3H, CH3), 3.88 (d, J=2.4 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.13 (d, J=2.1 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.50 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-3), 7.92 (dd, J=8.7 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-6), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1H, H-5), 8.60 (d, J =1.2 Hz, 1H, H-8), 8.88 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 19.8, 34.5, 39.9, 72.8, 74.4, 75.9, 76.6, 118.4, 124.7, 128.4, 130.7, 138.5, 146.2, 146.5, 150.9. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Oznacz. 353,0391.90% yield. T. top. 113-114 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3255 (= CH), 2935 (CH2, CH3), 2014 (C = C), 1348 (S = O), 1159 (S = O). ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.94 (s, 3H, CH 3), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.13 (d, J = 2.1 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-3), 7.92 (dd, J = 8.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-5), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H-8), 8.88 (d, J = 4.8 Hz , 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 19.8, 34.5, 39.9, 72.8, 74.4, 75.9, 76.6, 118.4, 124.7, 128.4, 130.7, 138.5, 146.2, 146.5, 150.9. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Mark. 353.0391.

f) 4-(3-propynylotio)-8-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2f)f) 4- (3-propynylthio) -8- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2f)

Wydajność 93%. T. top. 119-120°C. T. top. 115-120°C. IR (KBr) v cm^-1: 3261 (=C-H), 3253 (=C-H), 2957 i 2922 (CH2, CH3), 2016 (C=C), 1325 (S=O), 1132 (S=O). 1H NMR (CDCb) δ: 2.06 (t, J=2.1 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.32 (t, J=2.4 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.98 (s, 3H, CH3), 3.86 (d, J=2.4 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.40 (d, J=2.1 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.47 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-3), 7.63 (dd, J=8.4 Hz, J=7.5 Hz, 1H, H-6), 8.31 (dd, J=8.4 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-5), 7.90 (dd, J =7.5 Hz, J =1.2 Hz 1H, H-7), 8.90 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCl3) δ: 19.9, 34.6, 40.6, 72.6, 72.7, 77.6, 78.3, 117.5, 125.3, 127.0, 128.9, 133.4, 137.4, 143.7, 146.4, 149.9. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Oznacz.93% yield. T. top. 119-120 ° CT top. 115-120 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3261 (= CH), 3253 (= CH), 2957 and 2922 (CH2, CH3), 2016 (C = C), 1325 (S = O), 1132 (S = O) . 1H NMR (CDCb) δ: 2.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.32 (t, J = 2.4 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.98 (s, 3H, CH3), 3.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-3), 7.63 (dd, J = 8.4 Hz, J = 7.5 Hz, 1H, H-6), 8.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-5), 7.90 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz 1H, H-7), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H -2). ¹³ C NMR (CDCl3) δ: 19.9, 34.6, 40.6, 72.6, 72.7, 77.6, 78.3, 117.5, 125.3, 127.0, 128.9, 133.4, 137.4, 143.7, 146.4, 149.9. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H14N2NaO2S2 353.0394; Mark.

353,0394.353.0394.

g) 2-(3-propynyloseleno)-3-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2g)g) 2- (3-propynylselene) -3- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2g)

Wydajność 89%. T. top. 109-110°C. IR (KBr) v cm^-1: 3275 (=C-H), 2918 i 2852 (CH2, CH3), 2121 (C=C), 1321 (S=O), 1155 (S=O). 1H NMR (CDCb) δ: 2.13 (t, J=2.4 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.19 (t, J=2.7 Hz, 1H, SeCH2CCH), 2.96 (s, 3H, CH3), 4.05 (d, J=2.7 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.21 (d, J=2.4 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.59 (ddd, J=7.8 Hz, J=7.6 Hz, J=0.9 Hz, 1H, H-6), 7.81-7.90 (m, 2H, H-5 and H-7), 8.04 (dd, J=7.6 Hz, J=0.9 Hz, 1H, H-8), 8.64 (s, 1H, H-4). ¹³C NMR (CDCb) δ: 11.7, 34.6, 39.9, 70.8, 74.2, 77.2, 80.8, 124.4,89% yield. T. top. 109-110 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3275 (= CH), 2918 and 2852 (CH2, CH3), 2121 (C = C), 1321 (S = O), 1155 (S = O). 1H NMR (CDCb) δ: 2.13 (t, J = 2.4 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.19 (t, J = 2.7 Hz, 1H, SeCH2CCH), 2.96 (s, 3H, CH3), 4.05 (d, J = 2.7 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.59 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 0.9 Hz, 1H, H-6), 7.81- 7.90 (m, 2H, H-5 and H-7), 8.04 (dd, J = 7.6 Hz, J = 0.9 Hz, 1H, H-8), 8.64 (s, 1H, H-4). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 11.7, 34.6, 39.9, 70.8, 74.2, 77.2, 80.8, 124.4,

PL 237 866 B1PL 237 866 B1

127.1, 128.3, 128.9, 131.0, 132.9, 139.6, 149.0, 152.5. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. Ci6HiN2NaO2SeS 400,9839; Oznacz. 400,9841.127.1, 128.3, 128.9, 131.0, 132.9, 139.6, 149.0, 152.5. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16HiN2NaO2SeS 400.9839; Mark. 400.9841.

h) 2-(3-propynyloseleno)-6-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2h)h) 2- (3-propynylselene) -6- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2h)

Wydajność 89%. T. top. 179-180°C. IR (KBr) v cm^-1: 3284 (=C-H), 3261 (=C-H), 2960 i 2904 (CH2, CH3), 2113 (C=C), 1325 (S=O), 1157 (S=O). 1H NMR (CDCb) δ: 1.99 (t, J=2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.25 (t, J=2.7 Hz, 1H, SeCH2CCH), 2.90 (s, 3H, CH3), 4.09 (d, J=2.7 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.12 (d, J=2.7 Hz, 2H, NCTH2CCH), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 1H, H-3), 7.998.04 (m, 2H, H-4 i H-7), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H, H-8), 8.31 (d, J =1.8 Hz, 1H, H-5). ¹³C NMR (CDCb) δ: 10.7, 34.4, 39.9, 71.2, 74.3, 76.0, 80.6, 124.2, 125.5, 127.6, 129.2, 134.3, 136.2, 159.5. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H1N2NaO2SeS 400,9839; Oznacz. 400,9836.89% yield. T. top. 179-180 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3284 (= CH), 3261 (= CH), 2960 and 2904 (CH2, CH3), 2113 (C = C), 1325 (S = O), 1157 (S = O) . 1H NMR (CDCb) δ: 1.99 (t, J = 2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H, SeCH2CCH), 2.90 (s, 3H, CH3), 4.09 (d, J = 2.7 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.12 (d, J = 2.7 Hz, 2H, NCTH2CCH), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-3), 7.998.04 (m, 2H, H-4 and H-7), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-8), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-5). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 10.7, 34.4, 39.9, 71.2, 74.3, 76.0, 80.6, 124.2, 125.5, 127.6, 129.2, 134.3, 136.2, 159.5. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H1N2NaO2SeS 400.9839; Mark. 400.9836.

i) 4-(3-propynyloseleno)-3-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2i)i) 4- (3-propynylselene) -3- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2i)

Wydajność 85%. T. top. 122-123°C. IR (KBr) v cm^-1: 3273 (=C-H), 3055 i 2978 (CH2, CH3), 2123 (C=C), 1342 (S=O), 1155 (S=O). 1^H NMR (CDCb) δ: 2.15 (t, J=2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.22 (t, J=2.4 Hz, 1H, SeCH2CCH), 3.04 (s, 3H, CH3), 3.61 (d, J=2.4 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.31 (d, J=2.7 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.73 (ddd, J=7.9 Hz, J=7.8 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-6), 7.88 (ddd, J=7.8 Hz, J=7.6 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-7), 8.18 (dd, J=7.8 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-8), 8.68 (dd, J =7.9 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-5), 9.42 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCl3) δ: 34.6, 40.0, 73.5, 74.2, 77.4, 79.5, 128.8, 129.7, 130.0, 130.4, 132.4, 137.0, 142.0, 149.2. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H1N2NaO2SeS 400,9839; Oznacz. 400.9838.85% yield. T. top. 122-123 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3273 (= CH), 3055 and 2978 (CH2, CH3), 2123 (C = C), 1342 (S = O), 1155 (S = O). ^1H NMR (CDCb) δ: 2.15 (t, J = 2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.22 (t, J = 2.4 Hz, 1H, SeCH2CCH), 3.04 (s, 3H, CH3), 3.61 (d, J = 2.4 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.31 (d, J = 2.7 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.73 (ddd, J = 7.9 Hz, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.88 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-7), 8.18 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-8), 8.68 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-5), 9.42 (s, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCl3) δ: 34.6, 40.0, 73.5, 74.2, 77.4, 79.5, 128.8, 129.7, 130.0, 130.4, 132.4, 137.0, 142.0, 149.2. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H1N2NaO2SeS 400.9839; Mark. 400.9838.

j) 4-(3-propynyloseleno)-6-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2j)j) 4- (3-propynylselene) -6- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2j)

Wydajność 91%. T. top. 139-140°C. IR (KBr) v cm^-1: 3290 (=C-H), 3248 (=C-H), 3012 i 2968 (CH2, CH3), 2010 (C=C), 1332 (S=O), 1153 (S=O). 1H NMR (CDCb) δ: 2.02 (t, J=2.4 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.34 (t, J=2.4 Hz, 1H, SeCH2CCH), 2.92 (s, 3H, CH3), 3.78 (d, J=2.4 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.15 (d, J=2.4 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.75 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-3), 8.11 (dd, J=9.0 Hz, J =1.8 Hz, 1H, H-7), 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-8), 8.57 (d, J =1.8 Hz, 1H, H-5), 8.85 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 11.9, 34.5, 39.9, 73.3, 74.6, 75.9, 78.6, 123.3, 126.9, 127.7, 128.0, 130.6, 136.0, 146.6, 147.9, 150.6. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H1N2NaO2SeS 400,9839; Oznacz. 400,9838.91% yield. T. top. 139-140 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3290 (= CH), 3248 (= CH), 3012 and 2968 (CH2, CH3), 2010 (C = C), 1332 (S = O), 1153 (S = O) . 1H NMR (CDCb) δ: 2.02 (t, J = 2.4 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H, SeCH2CCH), 2.92 (s, 3H, CH3), 3.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-3), 8.11 (dd, J = 9.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H, H-7), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-5), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 11.9, 34.5, 39.9, 73.3, 74.6, 75.9, 78.6, 123.3, 126.9, 127.7, 128.0, 130.6, 136.0, 146.6, 147.9, 150.6. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H1N2NaO2SeS 400.9839; Mark. 400.9838.

k) 4-(3-propynyloseleno)-7-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2k)k) 4- (3-propynylselene) -7- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2k)

Wydajność 82%. T. top. 108-109°C. IR (KBr) v cm^-1: 3296 (=C-H), 3275 (=C-H), 3074 i 2980 (CH2, CH3), 2015 (C=C), 1342 (S=O), 1161 (S=O). 1H NMR (CDCb) δ: 2.02 (t, J=2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.32 (t, J=2.7 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.92 (s, 3H, CH3), 3.76 (d, J=2.7 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.13 (d, J=2.7 Hz, 2H, NCTH2CCH), 7.73 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-3), 7.95 (dd, J=9.0 Hz, J =1.8 Hz, 1H, H-6), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-5), 8.63 (d, J =1.8 Hz, 1H, H- 8), 8.84 (d, J=4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 11.6, 34.5, 39.9, 73.1, 74.5, 76.0, 78.7, 124.7, 126.8, 129.8, 130.3, 139.3, 145.3, 145.5, 149.8. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H1N2NaO2SeS 400,9839; Oznacz. 400,9834.82% yield. T. top. 108-109 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3296 (= CH), 3275 (= CH), 3074 and 2980 (CH2, CH3), 2015 (C = C), 1342 (S = O), 1161 (S = O) . 1H NMR (CDCb) δ: 2.02 (t, J = 2.7 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.32 (t, J = 2.7 Hz, 1H, SCH2CCH), 2.92 (s, 3H, CH3), 3.76 (d, J = 2.7 Hz, 2H, SCH2CCH), 4.13 (d, J = 2.7 Hz, 2H, NCTH2CCH), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-3), 7.95 (dd, J = 9.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H, H-6), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H- 8), 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 11.6, 34.5, 39.9, 73.1, 74.5, 76.0, 78.7, 124.7, 126.8, 129.8, 130.3, 139.3, 145.3, 145.5, 149.8. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H1N2NaO2SeS 400.9839; Mark. 400.9834.

l) 4-(3-propynyloseleno)-8-[N-metylo-N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 2l)l) 4- (3-propynylselene) -8- [N-methyl-N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 2l)

Wydajność 89%. T. top. 111-115°C. IR (KBr) v cm^-1: 3257 (=C-H), 2957 i 2925 (CH2, CH3), 2015 (C=C), 1325 (S=O), 1132 (S=O). 1H NMR (CDCb) δ: 2.05 (t, J=2.1 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.31 (t, J=2.7 Hz, 1H, SeCH2CCH), 2.99 (s, 3H, CH3), 3.72 (d, J=2.7 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.40 (d, J=2.1 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.63-7.69 (m, 2H, H-3 and H-6), 8.27 (dd, J=8.4 Hz, J =1.5 Hz, 1H, H-5), 8.52 (dd, J=7.5 Hz, J =1.2 Hz, 1H, H-7), 8.86 (d, J=4.5 Hz, H-2)'. ¹³C NMR (CDCb) δ: 19.9, 34.6, 40.6, 72.6, 72.9, 78.3, 78.9, 123.0, 125.6, 129.0, 131.1, 133.5, 137.5, 143.3, 143.9, 149.9. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H1N2NaO2SeS 400,9839; Oznacz. 400,9833.89% yield. T. top. 111-115 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3257 (= CH), 2957 and 2925 (CH2, CH3), 2015 (C = C), 1325 (S = O), 1132 (S = O). 1H NMR (CDCb) δ: 2.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H, NCH2CCH), 2.31 (t, J = 2.7 Hz, 1H, SeCH2CCH), 2.99 (s, 3H, CH3), 3.72 (d, J = 2.7 Hz, 2H, SeCH2CCH), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 2H, NCH2CCH), 7.63-7.69 (m, 2H, H-3 and H-6), 8.27 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H, H-5), 8.52 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-7), 8.86 (d, J = 4.5 Hz, H-2) '. ¹³ C NMR (CDCb) δ: 19.9, 34.6, 40.6, 72.6, 72.9, 78.3, 78.9, 123.0, 125.6, 129.0, 131.1, 133.5, 137.5, 143.3, 143.9, 149.9. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H1N2NaO2SeS 400.9839; Mark. 400.9833.

P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie 4-chloro-3-[N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinoliny (związek 3).Example 3: Preparation of 4-chloro-3- [N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound 3).

Roztwór 1,22 g (4,66 mmol) chlorku 4-chloro-3-chinolinosulfonylowego, 1 ml trietyloaminy (0,77 g, 7,7 mmol), 25 ml benzenu i 0,3 ml (0,35 g, 5,5 mmol) propalgiloaminy mieszano przez 2 godziny w temperaturze 18-22°C. Po tym czasie rozpuszczalnik oddestylowano do ok. 1/3 objętości i odsączono wydzielony osad. Surowy produkt krystalizowano z etanolu.A solution of 1.22 g (4.66 mmol) of 4-chloro-3-quinolinesulfonyl chloride, 1 ml of triethylamine (0.77 g, 7.7 mmol), 25 ml of benzene and 0.3 ml (0.35 g, 5 , 5 mmol) of propalgylamine was stirred for 2 hours at 18-22 ° C. After this time, the solvent was distilled off to ca 1/3 volume and the separated precipitate was filtered off. The crude product was crystallized from ethanol.

Wydajność 78%. Temp. top. 168-169°C. IR (KBr) v cm^-1: 3271 (=C-H), 3068 (NH), 2123 (C=C), 1346 (S=O), 1163 (S=O). 1H NMR (CDCb) δ: 1.73 (t, J =1,8 Hz, 1H, CH), 3.92 (dd, J=6.0 Hz, J =1.8 Hz, 2H, CH2), 5.43 (s, 1H, NH), 7.75 (t, J=7.2 Hz, 1H, H-6), 7.90 (t, J =7.2 Hz, 1H, H-7), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H, H-8), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H, H-5), 9.37 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 33.1,73.4,77.0,125.1,125.9,129.4,129.7,130.8,133.3,143.0,140.4, 149.3. HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺Obl. C12H10ClN2O2S 281,0152; Oznacz. 281,0159.78% yield. Temp. top. 168-169 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3271 (= CH), 3068 (NH), 2123 (C = C), 1346 (S = O), 1163 (S = O). 1H NMR (CDCb) δ: 1.73 (t, J = 1.8 Hz, 1H, CH), 3.92 (dd, J = 6.0 Hz, J = 1.8 Hz, 2H, CH2), 5.43 (s, 1H, NH) , 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H-6), 7.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H-7), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-8), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-5), 9.37 (s, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCl) δ: 33.1,73.4,77.0,125.1,125.9,129.4,129.7,130.8,133.3,143.0,140.4, 149.3. HRMS (ESI) m / z: [M + H] ⁺ Cald. C12H10ClN2O2S 281.0152; Mark. 281.0159.

P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie 4-amino-3-[N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolin (związki 4a-4d). Do roztworu 0,28 g (1 mmol) 4-chloro-3-[N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinoliny (związek 3) w 10 ml etanolu dodano 2,5 mmol odpowiedniej aminy (N,N-dietylo-1,4-pentanodiaminy, piperydyny) lub 1 ml 40%Example 4. Preparation of 4-Amino-3- [N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinolines (compounds 4a-4d). To a solution of 0.28 g (1 mmol) of 4-chloro-3- [N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound 3) in 10 ml of ethanol, 2.5 mmol of the corresponding amine (N, N-diethyl-1 , 4-pentanediamine, piperidine) or 1 ml 40%

PL 237 866 B1 wodnego roztworu metylo- lub dimetyloaminy. Roztwór utrzymywano w stanie wrzenia przez 1 godzinę. Etanol oddestylowano, a do pozostałości dodano 10 ml wody i sączono wydzielony osad (dla związku 4f, olej ekstrahowano chloroformem).Of an aqueous solution of methyl or dimethylamine. The solution was refluxed for 1 hour. Ethanol was distilled off, and 10 ml of water was added to the residue, and the separated precipitate was filtered off (for compound 4f, the oil was extracted with chloroform).

a) 4-metyloamino-3-[N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 4a)a) 4-methylamino-3- [N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 4a)

Wydajność 84%. T. top. 187-188°C. IR (KBr) v cm^-1; 3333 (NH), 3300 (=C-H), 2992 (NH), 1312 (S=O), 1144 (S=O). ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (s, 1H, CH), 3.43 (d, 7=5.4 Hz, 1H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 6.93 (d, J=5.4 Hz, 1H, NH), 7.49 (t, J=7.4 Hz, 1H, H-6), 7.75 (t, 7= 7.2 Hz, 1H, H-7), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H, H-8), 8.38 (s, 1H, NHCH3), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H, H-5), 8.68 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 31.9, 36.6, 74.9, 79.6, 113.3, 119.6, 126.7, 129.8, 131.6, 149.2, 151.3, 152.9. HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Obl. C13H14N3O2S 276.0807; Oznacz. 276.0804.84% yield. T. top. 187-188 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 ; 3333 (NH), 3300 (= CH), 2992 (NH), 1312 (S = O), 1144 (S = O). ¹ H NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (s, 1H, CH), 3.43 (d, 7 = 5.4 Hz, 1 H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 6.93 (d, J = 5.4 Hz , 1H, NH), 7.49 (t, J = 7.4Hz, 1H, H-6), 7.75 (t, 7 = 7.2Hz, 1H, H-7), 7.85 (d, J = 8.4Hz, 1H, H -8), 8.38 (s, 1H, NHCH3), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-5), 8.68 (s, 1H, H-2). ¹³ C NMR (DMSO-d6) δ: 31.9, 36.6, 74.9, 79.6, 113.3, 119.6, 126.7, 129.8, 131.6, 149.2, 151.3, 152.9. HRMS (ESI) m / z: [M + H] + Cald. C13H14N3O2S 276.0807; Mark. 276.0804.

b) 4-dimetyloamino-3-[N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 4b)b) 4-dimethylamino-3- [N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 4b)

Wydajność 90%. T. top. 142-143°C. IR (KBr) v cm^-1: 3308 (=C-H), 3184 (NH), 2114 (C=C), 1317 (S=O), 1140 (S=O). ¹H NMR (CDCI3) δ: 1.88 (t, J=2.4 Hz, 1H, CH), 3.29 (s, 6H, (CH3)2), 3.96 (dd, 7=6.0 Hz, J=2.4 Hz, 2H, CH2), 5.88 (t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 7.65 (t, J=7.2 Hz, 1H, H-6), 7.84 (t, J =12 Hz, 1H, H-7), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-8), 8.25 (d, J =8.4 Hz, 1H, H-5), 9.37 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCI3) δ: 33.4, 45.2, 73.6, 77.9,125.2, 126.6,127.1, 130.8, 130.9, 131.6, 149.1,151.6,157.6. HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺Obl. C14H16N3O2S 290.0963; Oznacz. 290.0962.90% yield. T. top. 142-143 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3308 (= CH), 3184 (NH), 2114 (C = C), 1317 (S = O), 1140 (S = O). ¹ H NMR (CDCl3) δ: 1.88 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CH), 3.29 (s, 6H, (CH3) 2), 3.96 (dd, 7 = 6.0 Hz, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 5.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H-6), 7.84 (t, J = 12 Hz, 1H, H-7), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-8), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-5), 9.37 (s, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCl3) δ: 33.4, 45.2, 73.6, 77.9,125.2, 126.6,127.1, 130.8, 130.9, 131.6, 149.1,151.6,157.6. HRMS (ESI) m / z: [M + H] ⁺ Cald. C14H16N3O2S 290.0963; Mark. 290.0962.

c) 4-piperydyno-3-[N-(3-propynylo)sulfamoilo]chinolina (związek o wzorze 4c)c) 4-piperidine-3- [N- (3-propynyl) sulfamoyl] quinoline (compound of formula 4c)

Wydajność 85%. T. top. 126-127°C. IR (KBr) v cm^-4: ¹H NMR (CDCI3) δ: HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H17N3NaO3S 354.0888; Oznacz. 354.0890.85% yield. T. top. 126-127 ° C. IR (KBr) v cm ^-4: ^1H NMR (CDCl3) δ: HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Calcd. C16H17N3NaO3S 354.0888; Mark. 354.0890.

d) 4-amino-(2-pentano-5-dietyfoamino)-3-[N-(3-propynylo)suffamoilo]chinolina (związek o wzorzed) 4-amino- (2-pentane-5-diethfoamino) -3- [N- (3-propynyl) suffamoyl] quinoline (compound of formula

4d)4d)

Wydajność 85%. T. top. 126-127°C. IR (KBr) v cm^-1: 3273 (=C-H), 3066 (NH), 2121 (C=C), 1321 (S=O), 1150 (S=O). ¹H NMR(CDCl3) δ: 1.77-1.81 (m, 6H, CH2CH2CH2), 1.95 (s, 1H, CH), 3.57 (s, 4H,85% yield. T. top. 126-127 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3273 (= CH), 3066 (NH), 2121 (C = C), 1321 (S = O), 1150 (S = O). ¹ H NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.81 (m, 6H, CH2CH2CH2), 1.95 (s, 1H, CH), 3.57 (s, 4H,

CH2NCH2), 3.90 (d, 7=4.2 Hz, 2H, CH2), 6.76 (s, 1H, NH), 7.58 (t, 7=7.8 Hz, 1H, H-6), 7.78 (t, 7= 7.2 Hz, 1H, H-7), 8.20 (d, 7=8,4 Hz, 1H, H-8), 8.26 (d, J=7.8 Hz, 1H, H-5), 9.44 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCI3) δ: 23.9,26.8,33.0,33.1,54.1,73.9,77.9, 125.7, 126.4, 127.2, 129.2, 132.4, 148.2, 148.8, 158.2. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C16H17N3NaO3S 354.0888; Oznacz. 354.0890.CH2NCH2), 3.90 (d, 7 = 4.2Hz, 2H, CH2), 6.76 (s, 1H, NH), 7.58 (t, 7 = 7.8Hz, 1H, H-6), 7.78 (t, 7 = 7.2Hz , 1H, H-7), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-8), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-5), 9.44 (s, 1H, H- 2). ¹³ C NMR (CDCl3) δ: 23.9,26.8,33.0,33.1,54.1,73.9,77.9, 125.7, 126.4, 127.2, 129.2, 132.4, 148.2, 148.8, 158.2. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H17N3NaO3S 354.0888; Mark. 354.0890.

P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie 4-(3-propynylo)amino-3-sulfoamoilochinolin (związki 5a-5c).Example 5. Preparation of 4- (3-propynyl) amino-3-sulfoamoylquinolines (Compounds 5a-5c).

Roztwór 1 mmol 4-chloro-3-chinolinosulfonamidu oraz 0,14 ml propargiloaminy (0,129 g, 2,35 mmol) i 0,07 g (0,51 mmol) K2CO3 w 1 ml DMF mieszano w temp. pok. przez 20 godzin. Do roztworu dodano 20 ml wody i sączono wydzielony osad (dla związku 6a roztwór zdekantowano znad wydzielonego oleju, który ekstrahowano n-heksanem). Surowe sulfonamidy krystalizowano z etanolu lub układu etanol-woda.A solution of 1 mmol of 4-chloro-3-quinolinesulfonamide and 0.14 ml of propargylamine (0.129 g, 2.35 mmol) and 0.07 g (0.51 mmol) of K2CO3 in 1 ml of DMF was stirred at RT. for 20 hours. 20 ml of water was added to the solution and the separated precipitate was filtered off (for compound 6a, the solution was decanted from the isolated oil, which was extracted with n-hexane). The crude sulfonamides were crystallized from ethanol or ethanol-water.

a) 4-(3-propynylo)amino-3-N,N-dietylosulfamoiIochinolina (związek o wzorze 5a)a) 4- (3-propynyl) amino-3-N, N-diethylsulfameoylquinoline (compound of formula 5a)

Wydajność 85%. T. top. 187-188°C. IR (KBr) v cm^-1: 3330 (NH), 3310 (NH), 3258 (=C-H), 2120 (C=C), 1351 (S=O), 1154 (S=O). ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 3.41 (s, 1H, CH), 4.53 (dd, J=6.6 Hz, 7=2.4 Hz, 2H, CH2), 6.98 (t, 7=6.6 Hz, 1H, NH), 7.58 (ddd, 7=8.4 Hz, 7=8.4 Hz, 7=1.2 Hz, 1H, H-6), 7.72 (s, 2H, NH2), 7.78 (ddd, J=8.4 Hz, 7=8.4 Hz, 7=1.2 Hz, 1H, H-7), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H, H-8), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H, H-5), 8.85 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 38.8,76.2,81.5,120.1,120.2,125.8,126.1,130.0,131.7,148.4,150.7,150.7.85% yield. T. top. 187-188 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3330 (NH), 3310 (NH), 3258 (= CH), 2120 (C = C), 1351 (S = O), 1154 (S = O). ¹ H NMR (DMSO-d6) δ: 3.41 (s, 1H, CH), 4.53 (dd, J = 6.6 Hz, 7 = 2.4 Hz, 2H, CH2), 6.98 (t, 7 = 6.6 Hz, 1H, NH ), 7.58 (ddd, 7 = 8.4 Hz, 7 = 8.4 Hz, 7 = 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.72 (s, 2H, NH2), 7.78 (ddd, J = 8.4 Hz, 7 = 8.4 Hz , 7 = 1.2 Hz, 1H, H-7), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-8), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-5), 8.85 (s, 1H , H-2). ¹³ C NMR (DMSO-d6) δ: 38.8,76.2,81.5,120.1,120.2,125.8,126.1,130.0,131.7,148.4,150.7,150.7.

HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ Obl. C12H12N3O2S 262.0650; Oznacz. 262.0653.HRMS (ESI) m / z: [M + H] ⁺ Cald. C12H12N3O2S 262.0650; Mark. 262.0653.

b) 4-(3-propynylo)amino-3-piperydylosulfamoilochinolina (związek o wzorze 5b)b) 4- (3-propynyl) amino-3-piperidylsulfamoylquinoline (compound of formula 5b)

Wydajność 89%. T. top. 123-124°C. IR (KBr) cm^-1: 3318 (NH), 3204 (=C-H), 2126 (C=C), 1335 (S=O), 1134 (S=O). ¹H NMR (CDCI3): 1.39-1.42 (m, 2H, CH2CH2CH2), 1.62-1.57 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2.43 (t, J=2.4 Hz, 1H, CH), 3.07 (t, J=5.4 Hz, 4H, CH2NCH2), 4.44 (dd, J=6.0 Hz, J=2.4 Hz, 2H, CH2), 7.51 (t, J=7.2 Hz, 1H, H-6), 7.73-7.76 (m, 2H, NH, H-7), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-8), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H, H-5), 8.76 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb): 12.9, 13.9, 37.9, 40.7, 44.4, 73.3, 77.8, 114.7, 118.2, 124.7, 125.1, 127.4, 131.5, 147.4, 152.0. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺ Obl. C17H19N3NaO2S 352.1096; Oznacz. 352.1102.89% yield. T. top. 123-124 ° C. IR (KBr) cm ^-1 : 3318 (NH), 3204 (= CH), 2126 (C = C), 1335 (S = O), 1134 (S = O). ¹ H NMR (CDCl3): 1.39-1.42 (m, 2H, CH2CH2CH2), 1.62-1.57 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CH), 3.07 (t, J = 5.4 Hz, 4H, CH2NCH2), 4.44 (dd, J = 6.0 Hz, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H-6), 7.73-7.76 (m, 2H, NH, H-7), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-5), 8.76 (s, 1H, H-2). ¹³ C NMR (CDCb): 12.9, 13.9, 37.9, 40.7, 44.4, 73.3, 77.8, 114.7, 118.2, 124.7, 125.1, 127.4, 131.5, 147.4, 152.0. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C17H19N3NaO2S 352.1096; Mark. 352.1102.

c) 4-(3-propynylo)amino-3-morfolinosulfamoilochinolina (związek o wzorze 5c)c) 4- (3-propynyl) amino-3-morpholinesulfamoylquinoline (compound of formula 5c)

Wydajność 89%. T. top. 119-120°C. IR (KBr) v cm^-1: 3375 (NH), 3261 (=C-H), 2127 (C=C), 1346 (S=O), 1146 (S=O). ¹H NMR (CDCb) δ: 2.41 (t, J=2.4 Hz, 1H, CH), 3.09 (t, J=4.8 Hz, 4H, CH2NCH2), 3.69 (t, J=4.8 Hz, 4H, CH2OCH2), 4.42 (dd, J=6.0 Hz, J=2.4 Hz, 2H, CH2), 7.49 (t, J =7.2 Hz, 1H, H-6), 7.51 (s, 1H, NH), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H, H-7), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H, H-8), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H, H-5), 8.76 (s, 1H, H-2). ¹³C NMR (CDCb) δ: 39.0, 45.8, 66.0, 74.4, 79.0, 110.8, 119.3, 125.7, 126.0, 129.6, 132.4, 148.4, 150.1, 153.5. HRMS (ESI) m/z: [M+Na]⁺Obl. C16H17N3NaO3S 354.0888; Oznacz. 354.0895.89% yield. T. top. 119-120 ° C. IR (KBr) v cm ^-1 : 3375 (NH), 3261 (= CH), 2127 (C = C), 1346 (S = O), 1146 (S = O). ¹ H NMR (CDCl) δ: 2.41 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CH), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2NCH2) 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2OCH2) 4.42 (dd, J = 6.0 Hz, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H-6), 7.51 (s, 1H, NH), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-7), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-8), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-5), 8.76 (s, 1H, H- 2). ¹³ C NMR (CDCb) δ: 39.0, 45.8, 66.0, 74.4, 79.0, 110.8, 119.3, 125.7, 126.0, 129.6, 132.4, 148.4, 150.1, 153.5. HRMS (ESI) m / z: [M + Na] ⁺ Cald. C16H17N3NaO3S 354.0888; Mark. 354.0895.

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

Wyniki badań biologicznychResults of biological research

Ocenę aktywności cytotoksycznej związków opisanych wzorem ogólnym 1 przeprowadzono wobec trzech linii nowotworowych gruczołu piersiowego: MCF-7 i MDA-MB-231 (gruczolakorak) orazT47D (rak przewodowy) za pomocą testów WST1. Siłę działania cytotoksycznego wyrażono jako stężenie powodujące zahamowanie rozwoju 50% komórek (IC50). Wyniki oznaczeń przedstawiono w Tabeli 1.The evaluation of the cytotoxic activity of the compounds described by the general formula 1 was performed against three breast cancer lines: MCF-7 and MDA-MB-231 (adenocarcinoma) and T47D (ductal carcinoma) using the WST1 assays. The cytotoxic potency was expressed as the concentration causing inhibition of 50% cell growth (IC50). The results of the determinations are presented in Table 1.

Tabela 1.Table 1.

[C50 [pg/ml [C50 [pg / ml Przykład Example Związek Relationship MCF-7 MCF-7 T47D T47D MDAMB-231 MDAMB-231 la la 0 ω - o 0 ω - o 103.3 103.3 ncg ncg 41,11 41.11 1b 1b J 0 £0 y# 2 J. 0 £ 0 y # 2 6,73 6.73 0,089 0.089 0.069 0.069

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

lc lc Cl i Ij Cl and Ij 0,5 0.5 0,662 0.662 0,078 0.078 Id Id o ω V) Z Λ—O o ω V) Z Λ — O 68,75 68.75 85,86 85.86 53 53 le le z o K3 01 4/ Λ—o with about K3 01 4 / Λ — o 0,38 0.38 7,88 7.88 17,44 17.44 łf łf Cl (Yj 'Ν' SO_?N^^Cl (Yj 'Ν' SO _? N ^^ 18,0 18.0 86,92 86.92 60,00 60.00 2a 2a ί χτ ^x’’ N ' S-—...._ί χτ ^x '' N 'S -—...._ 95,0 95.0 neg neg 3,88 3.88

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

2b 2b /^z & /^4 ił) es; O // ^z & / ^ 4 ił) es; ABOUT / 6,06 6.06 60 60 0,094 0.094 2c 2c o 2 % o w about 2% o w ncg ncg 67,77 67.77 38,33 38.33 2d 2d >rv Łf}—C \\ % Q X x / > rv Łf} —C \\% Q X x / 78,15 78.15 neg neg 66,66 66.66 2c 2c / ^z^zo Ku jf JiklU0W4k X y# z V- ω \ \/ ^ z ^z o Ku jf JiklU0W4k X y # z V- ω \ \ 0,09 0.09 0,075 0.075 2,35 2.35

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

2f 2f so₃n^so ₃ n ^ 432 432 0,094 0.094 7,00 7.00 2g 2g ί| ηΓ ηΓ \ S e ί | ηΓ ηΓ \ S e 34 34 20,90 20.90 0,063 0.063 2h 2h /' CLI « /7¾ \ O Φ o / / ' CLI «/ 7¾ \ ABOUT Φ o / 3,25 3.25 4,0 4.0 0,5 0.5 2i 2i W z λ—ta // 8 \ W W with λ — ta // 8 \ IN 42,59 42.59 118,57 118.57 6,64 6.64 2j 2j o w· ω 0 Z X—GS Λ # φ X \ about in· ω 0 With X — GS Λ # φ X \ 98 98 ncg ncg 0,263 0.263

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

2k 2k / / 41,11 41.11 60,43 60.43 8,87 8.87 21 21 SO₃N^^SO ₃ N ^^ 0,1 0.1 21,03 21.03 24,37 24.37 3 3 ci 4^J1 a—a ^SO₂Nfi CUci 4 ^ J1 a — a ^ SO ₂ Nfi CU ncg ncg neg neg 56,28 56.28 4a 4a iW,HI»t WH ^>L· ~ ^ur iW, HI »t WH ^> L · ~ ^ born ncg ncg neg neg 69,06 69.06 4b 4b 72,79 72.79 ncg ncg ncg ncg

PL 237 866 Β1PL 237 866 Β1

4c 4c ω o M z ω o M z 65,17 65.17 57 ,37 57, 37 neg neg 4d 4d Uf Z ' X / z i '··* \ o ) Φ \ χ # / X / Uf Z 'X / z i' ·· * \ o) Φ \ χ # / X / 65,53 65.53 neg neg neg neg 5a 5a / \ X / \ X 82,43 82.43 8,55 8.55 neg neg 5b 5b w /.....Λ X 8 Ni in /.....Λ X 8 Sun neg neg 71.71 71.71 neg neg 5c 5c o 0 z ^x <5o 0 of ^x <5 neg neg 55,05 55.05 neg neg Cisplatyna Cisplatin 23,33 23.33 9.08 9.08 5,29 5.29

neg - brak aktywności w zastosowanym zakresie stężeńneg - no activity in the concentration range used

Acetylenowe pochodne sulfamoilochinoliny otrzymane zgodnie z niniejszym wynalazkiem można zastosować do hamowania proliferacji komórek nowotworowych, osobno lub w mieszaninie z innymi związkami przeciwnowotworowymi, szczególnie na niektóre chemiooporne nowotwory piersi.The sulfamoylquinoline acetylene derivatives obtained in accordance with the present invention can be used to inhibit the proliferation of tumor cells, alone or in combination with other anti-tumor compounds, particularly for certain chemoresistant breast tumors.

Claims

Patent claims

1. Acetylene sulfamoylquinoline derivatives of the general formula 1, R ₄

J-k-SC ^

N ₁ R 1 R ₂ formula 1 wherein x is the 3, 6, 7, 8 position of the quinoline system

Ri is -H, -Cl, -SCH ₂ C = CH, -SeCH ₂ C = CH

R ₂ is -H, -CH3, -CH2CH3,

R3 is -CH2CH3, -CH2C = CH,

R ₂ = R ₃ is -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2R ₄ is -H, -Cl, -SCH ₂ C = CH, -SeCH ₂ C = CH, NHCH 3, -N (CH ₃₎ _2, -NHCH ₂ C = CH,

- NHCH (CH3) CH ₂ (CH2) 2N (CH ₂ CH3) 2, piperidinyl.

2. A compound according to claim The method of claim 1, wherein the group is selected from