PL232831B1

PL232831B1 - New derivatives of carbamates and their application

Info

Publication number: PL232831B1
Application number: PL420629A
Authority: PL
Inventors: Dariusz Kozakiewicz; Jarosław Polański; Josef Jampilek; Ales Imramowsky; Sarka Stepankova
Original assignee: Dk Chem Organic Synthesis Ltd Spolka Komandytowa; Univ Slaski
Priority date: 2017-02-23
Filing date: 2017-02-23
Publication date: 2019-07-31
Also published as: PL420629A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest nowa pochodna karbaminianów, która charakteryzuje się tym, że ma strukturę chemiczną według wzoru 1, gdzie R1 stanowi grupę metylową, R2 - grupę metylową, R3 - grupę metylową, fenylową lub benzylową. Przedmiotem zgłoszenia jest też zastosowanie nowych pochodnych karbaminianów do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia choroby Alzheimera.The subject of the application is a new derivative of carbamates, which is characterized by having a chemical structure according to formula 1, where R1 is a methyl group, R2 - a methyl group, R3 - a methyl, phenyl or benzyl group. The subject of the application is also the use of new carbamate derivatives for the production of active substances intended for the treatment of Alzheimer's disease.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanie jako substancji czynnych do wytwarzania środków farmaceutycznych w szczególności do zastosowania jako selektywnych inhibitorów AChE i BuChE w leczeniu choroby Alzheimera.The subject of the invention are new carbamate derivatives and their use as active substances for the production of pharmaceuticals, in particular for use as selective AChE and BuChE inhibitors in the treatment of Alzheimer's disease.

Choroba Alzheimera spowodowana jest odkładaniem się w mózgu tzw. płytek starczych zbudowanych z patologicznego białka zwanego beta-amyloidem. Białko to nagromadza się przez cały okres choroby prowadząc do stopniowej degeneracji neuronów, których synapsy zanikają. Skutkuje to obniżeniem poziomu acetylocholiny i innych neurotransmiterów w mózgu i doprowadza do stopniowego obniżania sprawności intelektualnej, a w rezultacie do śmierci. Do dzisiaj, mimo wielu hipotez nieznana jest etiologia choroby, ani mechanizm, który doprowadza do odkładania się beta-amyloidu w postaci płytek starczych. Uniemożliwia to znalezienie skutecznego leku na tę chorobę i obecnie leczenie chorych ogranicza się jedynie do leczenia objawowego, które nie zatrzymuje, ani nie opóźnia postępu choroby, lecz łagodzi tylko niektóre jej objawy. Stwarza to chorobę Alzheimera jedną z najbardziej kosztownych chorób dla społeczeństwa. Odsetek chorych na nią wciąż wzrasta w krajach rozwiniętych. Konieczność długotrwałej opieki nad chorymi, którzy wraz z postępem choroby stają się nieporadni i tracą samodzielność, powoduje, iż staje się ona coraz poważniejszym problemem społecznym i ekonomicznym krajów cywilizowanych. Jednocześnie opieka jest jedyną pomocą jaką można udzielić przy dzisiejszym stanie wiedzy cierpiącym na tę chorobę. Omówione problemy wyjaśniają stale zainteresowanie badaniami nad przyczyną choroby i potencjalnie nowymi lekami.Alzheimer's disease is caused by the build-up in the brain of the so-called senile plaques made of a pathological protein called beta-amyloid. This protein accumulates throughout the course of the disease, leading to the gradual degeneration of neurons and their synapses disappear. This results in a reduction in the level of acetylcholine and other neurotransmitters in the brain and leads to a gradual decline in intellectual performance and, as a result, death. To this day, despite many hypotheses, the etiology of the disease and the mechanism that leads to the deposition of beta-amyloid in the form of senile plaques are unknown. This makes it impossible to find an effective cure for this disease and currently the treatment of patients is limited only to symptomatic treatment, which does not stop or delay the progression of the disease, but only alleviates some of its symptoms. This makes Alzheimer's disease one of the most costly diseases for society. The percentage of people suffering from it is still increasing in developed countries. The need for long-term care for patients who, as the disease progresses, become helpless and lose their independence, makes it an increasingly serious social and economic problem in civilized countries. At the same time, care is the only help that can be provided with today's knowledge to those suffering from this disease. The problems discussed explain the ongoing interest in research into the cause of the disease and potentially new drugs.

Mimo prowadzonych badań nad farmaceutykami redukującymi poziom beta-amyloidu wciąż głównymi lekami stosowanymi w farmakoterapii to inhibitory cholinoesteraz, które to enzymy są odpowiedzialne za rozkład acetylocholiny. Blokując rozkład tego neuroprzekaźnika, podnosi się jego stężenie w mózgu rekompensując spadek jego stężenia spowodowany śmiercią neuronów cholinergicznych. Właściwość taką posiadają karbaminiany, które poprzez mechanizm karbamylacji esteraz dezaktywują te enzymy. Dzięki odpowiedniej modyfikacji struktur można opracować selektywny bądź nieselektywny inhibitor działający odpowiednio tylko na acetylcholinoesterazę bądź butyrylocholinoesterazę lub równocześnie oba te enzymy. Jest to o tyle istotne, że u zdrowych osób, główny udział w rozkładzie acetylocholiny ma acetylocholinoesteraza, natomiast butyrylocholinoesteraza pełni funkcję marginalną, w zasadzie nie poznaną w pełni do dzisiaj. Natomiast w chorobie Alzheimera role te ulegają odwróceniu i stężenie AChE w mózgu spada o 85%, zmieniając udział enzymów AChE do BuChE w rozkładzie acetylocholiny od 0,2 do 11. Z tego też powodu inhibitory acetylocholinoesterazy są mało skuteczne w terapii zaawansowanego Alzheimera. Aktywność zaś wykazują inhibitory nieselektywne jak np. rywastygmina. Substancje takie jak rywastygmina, donepezil, czy galaintamina, są znanymi lekami stosowanymi w chorobie Alzheimera. Charakteryzują się one jednak wysoką aktywnością inhibicji jedynie esteraz acetylocholinowych i efektywne są jedynie w początkowej fazie choroby Alzheimera, kiedy to enzym ten odgrywa jeszcze istotną rolę w rozkładzie acetylocholiny. Gdy rolę tą przejmuje butyrylocholinoesteraza w zaawansowanym stadium choroby, leki te stają się mało skuteczne i do wywołania parasympatykotoni zdolne mogą się okazać jedynie selektywne inhibitory butyrylocholinoesterazy o wysokiej aktywności.Despite ongoing research on pharmaceuticals that reduce beta-amyloid levels, the main drugs used in pharmacotherapy are cholinesterase inhibitors, which are enzymes responsible for the breakdown of acetylcholine. By blocking the breakdown of this neurotransmitter, its concentration in the brain increases, compensating for the decrease in its concentration caused by the death of cholinergic neurons. This property is possessed by carbamates, which deactivate these enzymes through the mechanism of carbamylation of esterases. By appropriately modifying the structures, it is possible to develop a selective or non-selective inhibitor acting only on acetylcholinesterase or butyrylcholinesterase or both enzymes simultaneously. This is important because in healthy people, acetylcholinesterase plays a major role in the decomposition of acetylcholine, while butyrylcholinesterase plays a marginal role, basically not fully understood to this day. However, in Alzheimer's disease, these roles are reversed and the concentration of AChE in the brain decreases by 85%, changing the share of AChE to BuChE enzymes in the breakdown of acetylcholine from 0.2 to 11. For this reason, acetylcholinesterase inhibitors are not very effective in the treatment of advanced Alzheimer's disease. Non-selective inhibitors, such as rivastigmine, are active. Substances such as rivastigmine, donepezil, or galaintamine are known drugs used in Alzheimer's disease. However, they are characterized by high activity in inhibiting only acetylcholine esterases and are effective only in the initial phase of Alzheimer's disease, when this enzyme still plays an important role in the breakdown of acetylcholine. When this role is taken over by butyrylcholinesterase in the advanced stage of the disease, these drugs become ineffective and only selective butyrylcholinesterase inhibitors with high activity may be able to induce parasympathycotonia.

W praktyce terapeutycznej nie są obecnie stosowane leki selektywnie hamujące butyrylocholinoesterazę. W terapii początkowych i średnio zaawansowanych stadiów choroby Alzheimera, medycyna dysponuje jedynie trzema lekami, które są głównie inhibitorami acetylocholinoesterazy: galantamina (Reminyl), riwastygmina (Exelon) oraz donepezil (Aricept). Substancje te jednak nie są pozbawione wad, mają niską biodostępność, słabą przenikalność przez barierę krew-mózg i powodują wiele działań niepożądanych jak dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Związki o podobnych właściwościach opisano także w literaturze patentowej W O2008055249A2, EP1600447A1.Drugs that selectively inhibit butyrylcholinesterase are not currently used in therapeutic practice. In the treatment of the initial and intermediate stages of Alzheimer's disease, medicine has only three drugs, which are mainly acetylcholinesterase inhibitors: galantamine (Reminyl), rivastigmine (Exelon) and donepezil (Aricept). However, these substances are not without drawbacks, they have low bioavailability, poor permeability through the blood-brain barrier and cause many side effects, such as gastrointestinal problems. Compounds with similar properties are also described in the patent literature W O2008055249A2, EP1600447A1.

Istnieje, zatem istotne zapotrzebowanie na związki posiadające zdolność hamowania butyrylocholinoesterazy. W trakcie naszych badań dość nieoczekiwanie okazało się, że pochodne przedstawione na rysunku 1 wykazują selektywną aktywność hamowania butyrylocholinoesterazy.There is therefore a significant need for compounds with the ability to inhibit butyrylcholinesterase. During our research, it turned out quite unexpectedly that the derivatives presented in Figure 1 exhibit selective butyrylcholinesterase inhibition activity.

Istotą wynalazku jest nowa pochodna karbaminianów charakteryzująca się tym, że ma strukturę chemiczną według wzoru 1The essence of the invention is a new carbamate derivative characterized by the fact that it has a chemical structure according to formula 1

PL 232 831 Β1PL 232 831 Β1

Wzór 1 gdzie Ri stanowi grupę metylową, R₂ - grupę metylową, R₃ - grupę metylową, fenylową lub benzylową.Formula 1 where Ri is a methyl group, R ₂ - a methyl group, R ₃ - a methyl, phenyl or benzyl group.

Korzystnie nowa pochodna wg zastrz. 1 ma strukturę chemiczną według wzoru 2Preferably, the new derivative according to claim 1 has a chemical structure according to formula 2

Wzór 2 w której pierścień naftalenowy posiada co najmniej jeden podstawnik x, gdzie x stanowi halogen. Istotą wynalazku jest również zastosowanie nowych pochodnych karbaminianów określonych wzorem 1 lub 2 do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia choroby Alzheimera, zwłaszcza jako selektywnych inhibitorów AChE lub BuChE.Formula 2 wherein the naphthalene ring has at least one substituent x, where x is a halogen. The essence of the invention is also the use of new carbamate derivatives defined by formula 1 or 2 for the production of active substances intended for the treatment of Alzheimer's disease, especially as selective AChE or BuChE inhibitors.

Ogólna procedura syntezy związków:General procedure for the synthesis of compounds:

Reakcję otrzymywania związków według wynalazku prowadzi się w 4 etapach przedstawionych na poniższym schemacie:The reaction for obtaining compounds according to the invention is carried out in 4 stages presented in the diagram below:

xx

PL 232 831 Β1PL 232 831 Β1

Etap 1Level 1

Otrzymywanie ketonów aromatycznych metodą Friedla-Craftsa.Obtaining aromatic ketones using the Friedel-Crafts method.

Do dwuszyjnej kolby okragłodennej o pojemności 1 litra z zamontowaną w bocznej szyi rurką do odprowadzania gazów należy wprowadzić 1 M odpowiedniego chlorku kwasowego, a następnie dodać do niego około 1,05 M bezwodnego chlorku glinu. Całość mieszać aż do całkowitego rozpuszczenia się chlorku glinu i ochłodzić w łaźni wodnej. Następnie do kolby należy wprowadzić 250 ml chlorku metylenu, a do głównej szyi zamontować wkraplacz, z zawartością 1,1 M odpowiedniego węglowodoru aromatycznego i rozpocząć wkraplanie. Mieszaninę podczas wkraplania mieszać za pomocą mieszadła magnetycznego, a wkraplanie prowadzić z taką prędkością, aby wydzielanie chlorowodoru nie było zbyt gwałtowne. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę przelać do zlewki z wodą i lodem, a następnie przepłukać trzykrotnie wodą. Fazę organiczną oddzielić, chlorek metylenu odparować, a pozostałość destylować w kolbie Englera, lub wykrystalizować.Into a two-neck round-bottom flask with a capacity of 1 liter with a gas removal tube installed in the side neck, introduce 1 M of the appropriate acid chloride, and then add approximately 1.05 M of anhydrous aluminum chloride to it. Mix everything until the aluminum chloride is completely dissolved and cool in a water bath. Then, introduce 250 ml of methylene chloride into the flask and install a dropper into the main neck, containing 1.1 M of the appropriate aromatic hydrocarbon, and start adding drops. During the addition, stir the mixture using a magnetic stirrer, and the addition should be carried out at such a speed that the evolution of hydrogen chloride is not too rapid. After the addition, pour the mixture into a beaker with water and ice, and then rinse it three times with water. Separate the organic phase, evaporate the methylene chloride, and distill the residue in an Engler flask or crystallize it.

Etap 2Stage 2

Otrzymywanie alfa-bromo pochodnych ketonów aromatycznych.Preparation of alpha-bromo derivatives of aromatic ketones.

Do dwuszyjnej kolby okragłodennej o pojemności 1 litra z zamontowaną w bocznej szyi rurką do odprowadzania gazów wprowadzić 1 M odpowiedniego ketonu aromatycznego, a następnie dodać do niego około 300 ml chlorku metylenu. Całość mieszać aż do całkowitego rozpuszczenia się stałych reagentów. Następnie do głównej szyi zamontować wkraplacz, do którego wprowadzić 1,1 M bromu i rozpocząć wkraplanie. Mieszaninę podczas wkraplania mieszać za pomocą mieszadła magnetycznego, a wkraplanie prowadzić z taką prędkością, aby wydzielanie bromowodoru nie było zbyt gwałtowne. Po zakończeniu wkraplania do kolby wprowadzić około 300 ml wody i mieszać, aż do zmiany zabarwienia mieszaniny na biały lub kremowy. Fazę organiczną oddzielić i w takiej postaci wykorzystać w następnym etapie.Introduce 1 M of the appropriate aromatic ketone into a two-neck round-bottom flask with a capacity of 1 liter with a gas discharge tube installed in the side neck, and then add approximately 300 ml of methylene chloride to it. Mix everything until the solid reactants are completely dissolved. Then install a dropper into the main neck, introduce 1.1 M of bromine and start adding drops. Stir the mixture using a magnetic stirrer during the addition, and make the addition at such a speed that the evolution of hydrogen bromide is not too rapid. After completing the addition, add approximately 300 ml of water to the flask and mix until the mixture changes color to white or cream. Separate the organic phase and use it in this form in the next step.

Etap 3Stage 3

Otrzymywanie odpowiedniego alfa-aminoketonu.Obtaining the appropriate alpha-aminoketone.

Do kolby stożkowej o pojemności 2 litrów wprowadzić 1 M odpowiedniej bromo-pochodnej ketonu aromatycznego rozpuszczonej w odpowiedniej ilości chlorku metylenu. Następnie wprowadzić 2 M odpowiedniej aminy i rozpocząć wkraplanie 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Całość mieszać przez 12 godzin, a następnie oddzielić fazę organiczną i przelać do zlewki z lodem zawierającą kwas solny. Po wyekstrahowaniu aminy kwasem solnym, fazę wodną oddzielić, dodać do niej wodny roztwór wodorotlenku sodu i wydzieloną wolną aminę przemyć 3-krotnie wodą. Następnie osuszyć bezwodnym siarczanem magnezu, rozcieńczyć eterem dietylowym i wprowadzić gazowy chlorowodór do odczynu kwaśnego. Wydzielony chlorowodorek pochodnej 2-amino-1-fenylopropan-1-onu w postaci białego osadu przemyć acetonem i wysuszyć.Into a 2-liter conical flask introduce 1 M of the appropriate bromo-derivative of aromatic ketone dissolved in the appropriate amount of methylene chloride. Then introduce 2 M of the appropriate amine and start adding 1 M aqueous sodium hydroxide solution dropwise. Stir everything for 12 hours, then separate the organic phase and pour it into a beaker with ice containing hydrochloric acid. After extracting the amine with hydrochloric acid, separate the aqueous phase, add an aqueous sodium hydroxide solution to it and wash the separated free amine three times with water. Then dry with anhydrous magnesium sulfate, dilute with diethyl ether and introduce hydrogen chloride gas to make the reaction acidic. The separated hydrochloride of the 2-amino-1-phenylpropan-1-one derivative in the form of a white precipitate, wash with acetone and dry.

Etap 4Stage 4

Otrzymywanie karbaminianówPreparation of carbamates

Do dwuszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 150 ml z zamontowaną w bocznej szyi rurką do odprowadzania gazów wprowadzić 0,01 M pochodnej 2-amino-1-fenylopropan-1-onu w postaci wolnej aminy. Dodać około 50 ml chlorku metylenu i 0,01 M trietyloaminy. Następnie rozpocząć wkraplanie około 0,009 M odpowiedniego chloromrówczanu, jednocześnie całość cały czas chłodząc i mieszając. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę przepłukać rozcieńczonym kwasem solny, fazę organiczną oddzielić i osuszyć bezwodnym siarczanem magnezu. Chlorek metylenu usunąć pod próżnią, a związek oczyścić na kolumnie, stosując eluent heksan : octan etylu 9:1.Introduce 0.01 M of 2-amino-1-phenylpropan-1-one derivative in the form of a free amine into a two-necked round-bottom flask with a capacity of 150 ml with a gas discharge tube installed in the side neck. Add approximately 50 ml of methylene chloride and 0.01 M triethylamine. Then start adding approximately 0.009 M of the appropriate chloroformate, while cooling and stirring all the time. After the addition, rinse the mixture with dilute hydrochloric acid, separate the organic phase and dry it with anhydrous magnesium sulfate. Methylene chloride was removed in vacuo and the compound was purified on a column using hexane:ethyl acetate 9:1 as an eluent.

Przykład 1: N-metylo-1 -(1-naftylo)-1-okso-2-propylokarbaminian metylu:Example 1: Methyl N-methyl-1-(1-naphthyl)-1-oxo-2-propylcarbamate:

Według wzoru 1 Ri = CHs, R₂= CHs, Rs=CHs. ¹H-NMR (d₆- CDCIs, 400 MHz, ppm): 8,41 (dd, 1H, aromat, Ji=29,5, Hz, J₂=8,3); 8,00 (d, 2H, aromat, J=8,3 Hz); 7,93-7,87 (m, 1H, aromat); 7,63-7,46According to the formula 1 Ri = CHs, R ₂ = CHs, Rs = CHs. ^1H -NMR (d ₆ - CDCl s, 400 MHz, ppm): 8.41 (dd, 1H, aromatic, Ji = 29.5, Hz, J ₂ =8.3); 8.00 (d, 2H, aroma, J=8.3 Hz); 7.93-7.87 (m, 1H, aroma); 7.63-7.46

PL 232 831 Β1 (m, 3H, aromat); 5,80-5,29 (m, 1H, CH), 3,68 (d, 3H, CH₃, J=13,5); 2,87 (d, 3H, CH₃, J=42,2 Hz); 1,531,42 (m, 3H, CH₃); ¹³C-NMR (de- CDCb, 101 MHz, ppm): 203,7; 157,1; 134,2; 134,0; 132,5; 130,5; 128,5; 127,8; 127,2; 126,4; 125,3; 124,5; 58,0; 52,9; 30,0; 13,6. Wydajność 69%.PL 232 831 Β1 (m, 3H, aroma); 5.80-5.29 (m, 1H, CH), 3.68 (d, 3H, CH ₃ , J=13.5); 2.87 (d, 3H, CH ₃ , J=42.2 Hz); 1,531.42 (m, 3H, CH ₃ ); ¹³ C-NMR (de-CDCb, 101 MHz, ppm): 203.7; 157.1; 134.2; 134.0; 132.5; 130.5; 128.5; 127.8; 127.2; 126.4; 125.3; 124.5; 58.0; 52.9; 30.0; 13.6. Efficiency 69%.

Przykład 2: N-metylo-1-(1-naftylo)-1-okso-2-propylokarbaminian fenylu:Example 2: Phenyl N-methyl-1-(1-naphthyl)-1-oxo-2-propylcarbamate:

Według wzoru 1, X, Ri= CH₃, R₂=CH₃, R₃=Ar. ¹H-NMR (d₆- CDCb, 400 MHz, ppm): 8,38 (dd 1H, aromat, Ji=56,8, Hz, J₂=8,6); 7,94 (ddd, 3H, aromat, Ji=28,4 Hz, J₂=14,9 Hz, J₃=7,9 Hz); 7,65-7,44 (m, 3H, aromat); 7,41-7,22 (m, 5H, aromat); 5,63 (gq, 1H, CH; Ji=103,9, Hz, J₂=7,0); 2,95-2,82 (m, 3H, CH₃); 1,50-1,45 (m, 3H, CH₃); ¹³C-NMR (de- CDCb, 101 MHz, ppm): 203,5; 156,4; 136,6; 134,2; 134,0; 132,5; 130,6; 128,5; 128,5; 128,5; 128,5; 127,9; 127,8; 127,6; 127,2; 126,4; 125,3; 124,5; 58,2; 30,2; 13,6. Wydajność 68%.According to formula 1, X, Ri= CH ₃ , R ₂ =CH ₃ , R ₃ =Ar. ^1H -NMR ( _d6 - CDCb, 400 MHz, ppm): 8.38 (dd1H, aromatic, Ji=56.8, Hz, _J2 =8.6); 7.94 (ddd, 3H, aroma, Ji=28.4 Hz, J ₂ =14.9 Hz, J ₃ =7.9 Hz); 7.65-7.44 (m, 3H, aroma); 7.41-7.22 (m, 5H, aroma); 5.63 (gq, 1H, CH; Ji=103.9, Hz, _J2 =7.0); 2.95-2.82 (m, 3H, CH ₃ ); 1.50-1.45 (m, 3H, CH ₃ ); ¹³ C-NMR (de-CDCb, 101 MHz, ppm): 203.5; 156.4; 136.6; 134.2; 134.0; 132.5; 130.6; 128.5; 128.5; 128.5; 128.5; 127.9; 127.8; 127.6; 127.2; 126.4; 125.3; 124.5; 58.2; 30.2; 13.6. Efficiency 68%.

Przykład 3: N-metylo-1-[1-(4-chloronaftylo)]-1-okso-2-propylokarbaminian fenyluExample 3: Phenyl N-methyl-1-[1-(4-chloronaphthyl)]-1-oxo-2-propylcarbamate

Według wzoru 1, X= 4’-CI, Ri= CH₃, R₂= CH₃, R₃= Ar. ¹H-NMR (d₆- CDCb, 500 MHz, ppm): 8,508,35 (m, 2H, aromat); 7,87 (dd, 1H, aromat, Ji=73,5 Hz, J₂=7,8 Hz); 7,72-7,58 (m, 3H, aromat); 7,397,18 (m, 3H, aromat); 7,06-6,92 (m, 2H, aromat) 5,66 (dq, 1H, CH, Ji=63,0 Hz, J₂=7,0 Hz); 3,03 (d, 3H, CH₃, J=15,8); 1,54 (d, 3H, CH₃, J=7,1 Hz); ¹³C-NMR (de- CDCb, 126 MHz, ppm): 202,8; 155,2; 151,3; 136,7; 133,4; 131,7; 131,3; 129,3; 129,3; 128,6; 127,6; 127,0; 125,7; 125,5; 125,0; 124,8; 121,6; 121,6; 58,6; 30,9; 13,6. Wydajność 71%.According to formula 1, X= 4'-CI, Ri= CH ₃ , R ₂ = CH ₃ , R ₃ = Ar. ^1H -NMR ( _d6 - CDCb, 500 MHz, ppm): 8,508.35 (m, 2H, aromatic); 7.87 (dd, 1H, aroma, Ji=73.5 Hz, J ₂ =7.8 Hz); 7.72-7.58 (m, 3H, aroma); 7,397.18 (m, 3H, aroma); 7.06-6.92 (m, 2H, aroma) 5.66 (dq, 1H, CH, Ji=63.0 Hz, J ₂ =7.0 Hz); 3.03 (d, 3H, CH ₃ , J=15.8); 1.54 (d, 3H, CH ₃ , J=7.1 Hz); ¹³ C-NMR (de-CDCb, 126 MHz, ppm): 202.8; 155.2; 151.3; 136.7; 133.4; 131.7; 131.3; 129.3; 129.3; 128.6; 127.6; 127.0; 125.7; 125.5; 125.0; 124.8; 121.6; 121.6; 58.6; 30.9; 13.6. Efficiency 71%.

Przykład 4: N-metylo-1-[1-(4-bromonaftylo)]-1-okso-2-propylokarbaminian fenyluExample 4: Phenyl N-methyl-1-[1-(4-bromonaphthyl)]-1-oxo-2-propylcarbamate

PL 232 831 Β1PL 232 831 Β1

Według wzoru 1, X= 4’-Br, Ri=CH₃, R₂= CH₃, R₃=Ar. ¹H-NMR (d₆- CDCIs, 500 MHz, ppm): 8,468,30 (m, 2H, aromat); 7,88-7,83 (m, 1H, aromat); 7,72-7,56 (m, 3H, aromat); 7,39-7,19 (m, 3H, aromat); 7,06-6,91 (m, 2H, aromat); 5,64 (dq, 1H, CH, Ji=61,2 Hz, J₂=7,1 Hz); 3,03 (d, 3H, CH₃, J=16,6); 1,54 (d, 3H, CH₃, J=7,1 Hz); ¹³C-NMR (de- CDCIs, 126 MHz, ppm): 203,0; 155,2; 151,2; 134,3; 132,5; 131,6; 129,3; 129,3; 128,8; 128,6; 127,9; 127,8; 127,1; 126,2; 125,7; 125,5; 121,6; 121,6; 58,7; 30,9; 13,6. Wydajność 72%.According to formula 1, X= 4'-Br, Ri=CH ₃ , R ₂ = CH ₃ , R ₃ =Ar. ^1H -NMR (d ₆ - CDCl s, 500 MHz, ppm): 8,468.30 (m, 2H, aromatic); 7.88-7.83 (m, 1H, aroma); 7.72-7.56 (m, 3H, aroma); 7.39-7.19 (m, 3H, aroma); 7.06-6.91 (m, 2H, aroma); 5.64 (dq, 1H, CH, Ji=61.2 Hz, J ₂ =7.1 Hz); 3.03 (d, 3H, CH ₃ , J=16.6); 1.54 (d, 3H, CH ₃ , J=7.1 Hz); ¹³ C-NMR (de-CDCIs, 126 MHz, ppm): 203.0; 155.2; 151.2; 134.3; 132.5; 131.6; 129.3; 129.3; 128.8; 128.6; 127.9; 127.8; 127.1; 126.2; 125.7; 125.5; 121.6; 121.6; 58.7; 30.9; 13.6. Efficiency 72%.

Przykład 5: N-metylo-1-(1-naftylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzyluExample 5: Benzyl N-methyl-1-(1-naphthyl)-1-oxo-2-propylcarbamate

Według wzoru 1 Ri=CH₃, R₂=CH₃, R₃=CH₂Ar. ¹H-NMR (d₆- CDCIs, 500 MHz, ppm): 8,48-8,27(m, 1H, aromat); 7,95 (ddd, 3H, aromat; Ji=35,0 Hz, J₂=16,7 Hz, Js=9,3); 7,65-7,45 (m, 3H, aromat); 7,417,22 (m, 5H, aromat); 5,63 (dq, 1H, CH, Ji=130,5 Hz, J₂=7,0 Hz); 5,24-5,02 (m, 2H, CH₂); 2,89 (d, 3H, CH₃, J=33,7 Hz); 1,48 (dd, 3H, CH₃, Ji=7,0 Hz, J₂=3,9 Hz); ¹³C-NMR (de- CDCIs, 126 MHz, ppm): 203,6; 156,4; 136,6; 134,2; 134,0; 132,6; 130,5; 128,5; 128,5; 127,9; 127,8; 127,8; 127,6; 127,6; 127,2; 126,4; 125,3; 124,5; 67,4; 58,2; 30,2; 13,6. Wydajność 68%.According to the formula 1 Ri=CH ₃ , R ₂ =CH ₃ , R ₃ =CH ₂ Ar. ^1H -NMR (d ₆ - CDCl s, 500 MHz, ppm): 8.48-8.27(m, 1H, aromatic); 7.95 (ddd, 3H, aroma; Ji=35.0 Hz, _J2 =16.7 Hz, Js=9.3); 7.65-7.45 (m, 3H, aroma); 7,417.22 (m, 5H, aroma); 5.63 (dq, 1H, CH, Ji=130.5 Hz, J ₂ =7.0 Hz); 5.24-5.02 (m, 2H, CH ₂ ); 2.89 (d, 3H, CH ₃ , J=33.7 Hz); 1.48 (dd, 3H, CH ₃ , Ji=7.0 Hz, J ₂ =3.9 Hz); ¹³ C-NMR (de-CDCIs, 126 MHz, ppm): 203.6; 156.4; 136.6; 134.2; 134.0; 132.6; 130.5; 128.5; 128.5; 127.9; 127.8; 127.8; 127.6; 127.6; 127.2; 126.4; 125.3; 124.5; 67.4; 58.2; 30.2; 13.6. Efficiency 68%.

Przykład 6: N-metylo-1-[1-(4-chloronaftylo)]-1-okso-2-propylokarbaminian benzyluExample 6: Benzyl N-methyl-1-[1-(4-chloronaphthyl)]-1-oxo-2-propylcarbamate

Według wzoru 1, X=4’-CI, Ri=CH₃, R₂=CH₃, R₃= CH₂Ar. ¹H-NMR (de-CDCIs, 400 MHz, ppm): 8,50-8,28 (m, 2H, aromat); 7,87 (d, 1H, aromat; J=7,8 Hz,); 7,70-7,46 (m, 3H, aromat); 7,43-7,19 (m, 5H, aromat); 5,55 (dq, 1H, CH, Ji=91,4 Hz, J₂=7,0 Hz); 5,26-4,98 (m, 2H, CH₂); 2,88 (d, 3H, CH₃, J=30,1 Hz); 1,48 (t, 3H, CH₃, J=5,8 Hz); ¹³C-NMR (de- CDCIs, 101 MHz, ppm): 202,9; 156,3; 136,5; 136,4; 133,3; 131,7; 131,3; 128,7; 128,5; 128,5; 128,5; 128,5; 128,0; 127,6; 126,9; 126,2; 125,8; 124,9; 67,4; 58,3; 30,3; 13,4. Wydajność 72%.According to formula 1, X=4'-CI, Ri=CH ₃ , R ₂ =CH ₃ , R ₃ = CH ₂ Ar. ^1H -NMR (de-CDCIs, 400 MHz, ppm): 8.50-8.28 (m, 2H, aromatic); 7.87 (d, 1H, aroma; J=7.8 Hz,); 7.70-7.46 (m, 3H, aroma); 7.43-7.19 (m, 5H, aroma); 5.55 (dq, 1H, CH, Ji=91.4 Hz, J ₂ =7.0 Hz); 5.26-4.98 (m, 2H, CH ₂ ); 2.88 (d, 3H, CH ₃ , J=30.1 Hz); 1.48 (t, 3H, CH ₃ , J=5.8 Hz); ¹³ C-NMR (de-CDCIs, 101 MHz, ppm): 202.9; 156.3; 136.5; 136.4; 133.3; 131.7; 131.3; 128.7; 128.5; 128.5; 128.5; 128.5; 128.0; 127.6; 126.9; 126.2; 125.8; 124.9; 67.4; 58.3; 30.3; 13.4. Efficiency 72%.

Przykład 7: N-metylo-1-[1-(4-bromonaftylo)]-1-okso-2-propylokarbaminian benzyluExample 7: Benzyl N-methyl-1-[1-(4-bromonaphthyl)]-1-oxo-2-propylcarbamate

PL 232 831 Β1PL 232 831 Β1

Według wzoru 1, X=4’-Br, Ri= CHs, R₂= CHs, Rs= CH₂Ar. ¹H-NMR (d₆- CDCIs, 400 MHz, ppm): 8,47-8,22 (m, 2H, aromat); 7,78 (d, 1H, aromat; J=7,9 Hz,); 7,70-7,51 (m, 3H, aromat); 7,44-7,16 (m, 5H, aromat); 5,54 (dq, 1H, CH, Ji=89,1 Hz, J₂=7,0 Hz); 5,26-4,96 (m, 2H, CH₂); 2,88 (d, 3H, CHs, J=29,8 Hz); 1,48 (t, 3H, CHs, J=6,1 Hz); ¹³C-NMR (de- CDCIs, 101 MHz, ppm): 203,0; 156,3; 136,5; 134,1; 132,5; 131,6; 128,7; 128,7; 128,5; 128,5; 128,5; 128,5; 128,0; 127,8; 127,7; 127,6; 127,0; 125,8; 67,4; 58,4; 30,4; 13,4. Wydajność 73%.According to formula 1, X=4'-Br, Ri= CHs, R ₂ = CHs, Rs= CH ₂ Ar. ^1H -NMR (d ₆ - CDCl s, 400 MHz, ppm): 8.47-8.22 (m, 2H, aromatic); 7.78 (d, 1H, aroma; J=7.9 Hz,); 7.70-7.51 (m, 3H, aroma); 7.44-7.16 (m, 5H, aroma); 5.54 (dq, 1H, CH, Ji=89.1 Hz, J ₂ =7.0 Hz); 5.26-4.96 (m, 2H, CH ₂ ); 2.88 (d, 3H, CHs, J=29.8 Hz); 1.48 (t, 3H, CHs, J=6.1 Hz); ¹³ C-NMR (de-CDCIs, 101 MHz, ppm): 203.0; 156.3; 136.5; 134.1; 132.5; 131.6; 128.7; 128.7; 128.5; 128.5; 128.5; 128.5; 128.0; 127.8; 127.7; 127.6; 127.0; 125.8; 67.4; 58.4; 30.4; 13.4. Efficiency 73%.

Otrzymane związki posiadają specyficzne właściwości hamowania aktywności cholinoesteraz, przy czym część związków charakteryzuje większa zdolność inhibicji butyrylocholinoesteraz, niż acetylocholinoesteraz, co ma zastosowanie w metodach leczenia choroby Alzheimera. Nowa pochodna karbaminianów według wzoru nr 1 lub 2 stosowana jest do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia choroby Alzheimera, jako selektywnych inhibitorów AChE lub BuChE.The obtained compounds have specific properties of inhibiting the activity of cholinesterases, with some compounds having a greater ability to inhibit butyrylcholinesterases than acetylcholinesterases, which is used in methods of treating Alzheimer's disease. The new carbamate derivative according to formula No. 1 or 2 is used to produce active substances intended for the treatment of Alzheimer's disease, as selective AChE or BuChE inhibitors.

Aktywności otrzymanych związków i ich porównanie do aktywności obecnie stosowanych leków na Alzheimera przedstawia tabela 1.The activities of the obtained compounds and their comparison to the activities of currently used Alzheimer's drugs are presented in Table 1.

Lp No X X RI RI R2 R2 R3 R3 Mw Mw AChE 1C_5O [DM]AChE 1C _5O [DM] BuChE ICso [LIM] BuChE ICso [LIM] AChE/ BuChE AChE/ BuChE Metylokarbaminiany Methylcarbamates 1 1 Naphtalene Naphtalene ch₃ ch ₃ CII₃ CII ₃ CII₃ CII ₃ 271,311 271,311 126.82±1.74 126.82±1.74 150.36±7.13 150.36±7.13 0.84 0.84 F eny lokarbaminiany Phene locarbamates 2 2 Naphtalene Naphtalene ch₃ ch ₃ ch₃ ch ₃ Ar Ar 333,38(1 333.38(1 99.58±5.88 99.58±5.88 12.72±0.19 12.72±0.19 7.83 7.83 3 3 4-Cl-naphtalene 4-Cl-naphtalene ch₃ ch ₃ ch₃ ch ₃ Ar Ar 367.825 367.825 30.64±1.57 30.64±1.57 13.54±0.47 13.54±0.47 2.26 2.26 4 4 4-Br-naphtalene 4-Br-naphtalene ch₃ ch ₃ ch₃ ch ₃ Ar Ar 412,277 412,277 61.68±1.42 61.68±1.42 12.97±0.28 12.97±0.28 4.76 4.76 Benzylokarbaminiany Benzylcarbamates 5 5 Naphtalene Naphtalene ch₃ ch ₃ ch₃ ch ₃ CH₂-ArCH ₂ -Ar 347.407 347.407 105.20±0.99 105.20±0.99 18.94±0.18 18.94±0.18 5.55 5.55 6 6 4-Cl-naphtalene 4-Cl-naphtalene ch₃ ch ₃ ch₃ ch ₃ CH₂-ArCH ₂ -Ar 381.852 381.852 103.28±0.41 103.28±0.41 42.75±0.31 42.75±0.31 2.42 2.42 7 7 4-Br-naphtalene 4-Br-naphtalene CH3 CH3 CH3 CH3 CH₂-ArCH ₂ -Ar 426,303 426,303 128.27±0.88 128.27±0.88 235.91±16.2 9 235.91±16.2 9 0,54 0.54 Wzorcowe związki o zastosowaniu medycznym Reference compounds for medical use 1 1 Rywasty gmina Rywasty commune 56.1±1.41 56.1±1.41 38,4±1.97 38.4±1.97 1,46 1.46 2 2 Galantamina Galantamine 1.54±0.02 1.54±0.02 2.77±0.15 2.77±0.15 0.56 0.56

Zastrzeżenia patentowePatent claims

Claims

1. A new derivative of carbamates characterized by a chemical structure according to formula 1

PL 232 831 Β1 where Ri is a methyl group, R ₂ - a methyl group, R ₃ - a methyl, phenyl or benzyl group.

2. The new derivative according to claim 1, characterized in that it has a chemical structure according to formula 2 in which the naphthalene ring has at least one x substituent, preferably two x substituents, where x is halogen, alkyl or ether.

3. The use of new carbamate derivatives as defined in claim 1. 1 or 2 for the preparation of active substances intended for the treatment of Alzheimer's disease, in particular as selective AChE or BuChE inhibitors.