PL230002B1 - Acetylenowe pochodne 30-fosforanu betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Acetylenowe pochodne 30-fosforanu betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL230002B1 PL230002B1 PL413517A PL41351715A PL230002B1 PL 230002 B1 PL230002 B1 PL 230002B1 PL 413517 A PL413517 A PL 413517A PL 41351715 A PL41351715 A PL 41351715A PL 230002 B1 PL230002 B1 PL 230002B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- betulin
- formula
- phosphate
- group
- derivatives
- Prior art date
Links
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 18
- -1 Betulin phosphates Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 title claims 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 title abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSNLMYRCHYFVDO-UHFFFAOYSA-N [5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-9-(oxan-2-yloxy)-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-3a-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4OCCCC4)CCC3(C)C2CC2)C)(C)C2C2C(C(=C)C)CCC21COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DSNLMYRCHYFVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 7
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 7
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N Betulonic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)[C@@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CCC(=O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HXWLKAXCQLXHML-WGOZWDAUSA-N 23-Hydroxybetulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C HXWLKAXCQLXHML-WGOZWDAUSA-N 0.000 description 2
- HXWLKAXCQLXHML-QUEFYMJYSA-N 23-Hydroxybetulinic acid Natural products O=C(O)[C@@]12[C@@H]([C@H](C(=C)C)CC1)[C@@H]1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@]4(C)[C@H]([C@@](CO)(C)[C@@H](O)CC4)CC3)CC1)CC2 HXWLKAXCQLXHML-QUEFYMJYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- HXWLKAXCQLXHML-UHFFFAOYSA-N Anemosapogenin Natural products C1CC(O)C(C)(CO)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C HXWLKAXCQLXHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 2
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 2
- SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N Betulonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IJODLTUIUAZITN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylprop-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CC1CC1 IJODLTUIUAZITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 244000274847 Betula papyrifera Species 0.000 description 1
- AKUYURNRLXSOLV-AYKZKCBTSA-N Betulinaldehyde Natural products C[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H](CC[C@@]3(C)[C@@H]4CC[C@]5(CC[C@H]([C@H]5[C@@H]4CC[C@@H]23)C(=C)C)C=C)C1(C)C AKUYURNRLXSOLV-AYKZKCBTSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N Fosfluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(=O)O)CN1C=NC=N1 GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FELCJAPFJOPHSD-ROUWMTJPSA-N Lup-20(29)-en-28-al, 3beta-hydroxy- Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FELCJAPFJOPHSD-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MHAVMNJPXLZEIG-UHFFFAOYSA-N betulinic aldehyde Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MHAVMNJPXLZEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- HSYBQXDGYCYSGA-UHFFFAOYSA-L disodium;[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-2,2-dimethyl-3-oxopyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl]methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP([O-])([O-])=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 HSYBQXDGYCYSGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- 229950008518 fosfluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N lupane Chemical compound C1CCC(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- RAMTXCRMKBFPRG-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC#C RAMTXCRMKBFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QCGUSIANLFXSGE-GFCCVEGCSA-N tedizolid phosphate Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](COP(O)(O)=O)C2)=O)F)=N1 QCGUSIANLFXSGE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003947 tedizolid phosphate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Zgłoszenie opisuje fosforany betuliny i ich acetylenowe pochodne o działaniu przeciwnowotworowym o wzorze 2A, 2B, 2C. Przedmiotem zgłoszenia jest także sposób ich wytwarzania i zastosowania.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są acetylenowe pochodne 30-fosforanu betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie.
Betulina [lup-20(29)-en-33,28-diol] jest powszechnie występującym w przyrodzie triterpenem pentacyklicznym typu lupanu. Duże jej ilości znajdują się w zewnętrznej warstwie kory białych gatunków brzozy (zawartość 25-30%), stąd też kora stanowi łatwo dostępny surowiec, jako produkt uboczny w fabrykach papieru, do otrzymywania betuliny w procesie ekstrakcji nie wymagającym wielkich nakładów finansowych, nawet na skalę przemysłową (US6392070B1). Betulina i łatwo otrzymywane z niej pochodne wykazują szerokie spektrum aktywności biologicznej, takie jak: przeciwnowotworowe, przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwzapalne, hepatoochronne, przeciwkamicze i inne, które pojawiają się przy bardzo niskich stężeniach przy braku toksyczności zarówno in vitro jak i in vivo (T.G. Tolstikova, I.V. Sorokina, G.A. Tolstikov, O.B. Flekhter, Russ. J. Bioorg. Chem., 2006, 32, 37-49; T.G. Tolstikova, I.V. Sorokina, G.A. Tolstikov, O.B. Flekhter, Russ. J. Bioorg. Chem., 2006, 32, 261-276; S. Alakurtti, T. Makela, S. Koskimies, J. Yli-Kauhaluoma, Eur. J. Pharm. Sci., 2006, 29, 1-13). Dzięki tym cechom betulina (wzór 1), znana od ponad 200 lat, posiadająca dwie grupy hydroksylowe przy C-3 i C-28 oraz grupę izopropenylową przy C-19, stanowi bardzo dobry materiał wyjściowy do otrzymywania nowych pochodnych o lepszych właściwościach farmakologicznych i prace takie podejmowane są w wielu ośrodkach naukowych na świecie, o czym świadczy ilość ukazujących się publikacji.
H .OH
Wzórl
Betulinę można łatwo utlenić do kwasu betulonowego, z którego po selektywnej redukcji grupy ketonowej przy atomie C-3 otrzymuje się kwas betulinowy (kwas 33-hydroksy-lup-28(29)en-28-owy) o wysokiej aktywności przeciwnowotworowej przedstawionej w postaci ED50 = 0,5-4,0 μg/ml, szczególnie na niektóre chemiooporne nowotwory, takie jak czerniaki i glejaki. Mechanizm działania kwasu betulinowego polega na indukowaniu apoptozy tylko w komórkach chorych. Dzięki temu wykluczona może być część niekorzystnych efektów ubocznych związanych z chemioterapią nowotworową (R. Mukherjee, V. Kumar, S.K. Srivastava, S.K. Agarwal, A.C. Burman, Anti-Cancer Agents Med. Chem., 2006, 6, 271-279, EP1266658A2, US6048847).
Znane syntetyczne modyfikacje betuliny, kwasu betulinowego i kwasu betulonowego obejmują otrzymywanie takich pochodnych jak: monoftalan, diftalan, bursztynian, dioctan, dipropionian, dimaślan, mono- i dinikotynian, acetylosalicynian, cynamonian, a także pochodne amidowe, cukrowe, aminokwasowe, karbaminianowe i N-acyloheterocykliczne, które zostały opisane m.in. w publikacjach: O.B. Flekhter, L.T. Karachurina, L.R. Nigmatullina, T.A. Sapozhnikova, L.A. Baltina, F.S. Zarudii, F.Z. Galin, L.V. Spirikhin, G.A. Tolstikov, O.A. Plyasunova. A.G. Pokrovskii, Russ. J. Bioorg. Chem., 2002, 28, 494500; O.B. Flekhter, N.l. Medvedeva, L.T. Karachurina, L.A. Baltina, F.Z. Galin, F.S. Zarudii, G.A. Tolstikov, Pharm. Chem. J., 2005, 39, 401-404; S. Alakurtti, T. Makela, S. Koskimies, J. Yli-Kauhaluoma, Eur. J. Pharm. Sci., 2006, 29, 1-13; D.S.H.L. Kim, J.M. Pezzuto, E. Pisha, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1707-1712; F. Soler, C. Poujade, M. Evers, J-C. Carry, Y. Henin, A. Bousseau, T. Huet, R. Pauwels, E. De Clercq, J-F. Mayaux, J-B. Le Pecq, N. Dereu, J. Med. Chem., 1996, 39, 1-69-1083; Y. Kashiwada, J. Chiyo, Y. Ikeshiro, T. Nagao, H. Okabe, L.M. Cosentino, K. Fowke, K.H. Lee, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 183-185; Y. Kashiwada, M. Sekiya, Y. Ikeshiro, T. Fujioka, N.R. Kilgore, C.T. Wild, G.P. Allaway, K-H. Lee, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5851-5853; M. Kvasnica, J. Sarek, E. Klinotova, P. Dzubak, M. Hajduch, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 13, 3447-3454; R.H. Cichewicz, S.A. Kouzi, Med. Chem. Rev., 2003, 24, 90-114; I. Baglin, A-C. Mitaine-Offer, M. Nour, K. Tan, C. Cave, M-A. Lacaille-Dubois, Mini Rev. Med. Chem., 2003, 3, 525-539; G.A. Tolstikov, O.B.
PL 230 002 B1
Flekhter, E.E. Shultz, L.A. Baltina, A.G. Tolstikov, Chem. Sustain. Develop., 2005, 13, 1-29, H. Kommera, G.N. Kaluderović, S. Dittrich, J. Kalbitz, B. Drager, T. Mueller, R. Paschke, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 3409-3412, R.C. Santos, J.A.R. Salvador, S. Marin, M. Cascante, J.N. Moreira, T.C.P. Dinis, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 4385-4396 a także przedstawione w opisach patentowych: US5679828, US5468888, Jap 01143832, US6172110, WO2004/028455A2, US6048841, WO2006//105356A2, US6407270B1, WO2006/133314A2, WO2007/141392A2, WO2008/070347A2, US2003//0181429A1, US6403816B1, US6228850B1, WO2006/085334A2.
Pomimo, że betulina i jej syntetycznie zmodyfikowane pochodne posiadają interesujące właściwości farmakologiczne dotychczas nie udało się opracować i wprowadzić na rynek farmaceutyczny skutecznych leków przeciwnowotworowych z tej grupy związków. Jednym z najbardziej obiecujących cytostatyków jest kwas betulinowy, który obecnie znajduje się w fazie zaawansowanych badań klinicznych (G.A. Tolstikov, O.B. Flekhter, E.E. Shultz, L.A. Baltina, A.G. Tolstikov, Chem. Sustain. Develop., 2005, 13, 1 -29).
Wiązanie potrójne węgiel-węgiel uważane jest za jedną z ważniejszych grup funkcyjnych w chemii organicznej i chemii medycznej. Wynika to z faktu, że tego typu farmakofor łatwo ulega wielu przemianom, występuje w związkach pochodzenia naturalnego, a także w znaczący sposób modyfikuje właściwości biologiczne związku. Na szczególną uwagę zasługują mono- lub dipodstawione pochodne otrzymane w wyniku reakcji betuliny z kwasem propiolowym lub chloromrówczanem propargilu, które wykazują wysoką aktywność cytotoksyczną na komórki CCRF/CEM białaczki ludzkiej i P388 białaczki mysiej, w porównaniu z cisplatyną (S. Boryczka, E. Bębenek, J. Wietrzyk, K. Kempińska, M. Jastrzębska, J. Kusz and M. Nowak, Molecules, 2013, 18, 4526-4543). W pracy Y. Bi, J. Xu, X. Wu, W. Ye, S. Yuan, L. Zhang, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1475-1478 opisano estry: propargilowy i 2-butynylowy kwasu 23-hydroksybetulinowego o aktywności cytotoksycznej zbliżonej do kwasu 23-hydroksybetulinowego. Drugi znany opis literaturowy: S.F. Vasilevsky, A.I. Govdi, E.E. Shults, M.M. Shakirov, I.V. Sorokina, T.G. Tolstikova, D.S. Baev, G.A. Tolstikov, I.V. Alabugin, Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 5164-5169; S.F. Vasilevsky, A.I. Govdi, E.E. Shults, M.M. Shakirov, I.V. Alabugin, G.A. Tolstikov, Doldady Chem., 2009, 424, 39-42 dotyczy syntezy amidów aryloalkinylowych kwasu betulonowego o właściwościach hepatoprotekcyjnych i przeciwzapalnych.
Amerykański opis patentowy US2003/0181429A1 przedstawia pochodne kwasu 3-alkinyloaminobetulinowego i kwasu 3-(alkinyloksyimino)betulinowego jako składniki mieszanin mogących mieć zastosowanie w prewencji i hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych o aktywnościach zbliżonych do kwasu betulinowego.
Opisy patentowe WO2006/105356A2, US6407270B1, US6867314B2 i US2003/38581007A dotyczą syntezy mono- i diestrów kwasu betulinowego, aldehydu betulinowego, zawierających również grupy alkinylowe (C2-C10). Jako czynniki acylujące wykorzystuje się trudno dostępne chlorki, bezwodniki i kwasy acetylenowe. Reakcje przeprowadza się w temperaturach podwyższonych, co może niekorzystnie wpływać na stabilność podstawników acetylenowych w końcowych produktach.
Fosforany są związkami powszechnie występującymi w organizmach żywych pełniąc różnorakie funkcje. Jony i estry fosforanowe są nieodzowne do prawidłowego funkcjonowania organizmu ludzkiego, występują w każdej komórce, uczestnicząc w podstawowych procesach metabolicznych, pełniąc funkcje budulcowe oraz energetyczne.
W celu poprawy biodostępności związków biologicznie aktywnych w organizmie człowieka stosuje się substancje czynne w formie proleków. Znane są proleki fosforanowe, wśród których są zarówno leki do podania pozajelitowego, jak i doustnego. Przykładem proleku fosforanowego, jest fosamprenavir, zaprojektowany w celu poprawy właściwości farmakokinetycznych doustnego leku przeciwwirusowego - amprenaviru (H. Yuan, N. Li, Y. Lai, Drug Metab. Dispos., 2009, 37, 1443-1447). Lepszą rozpuszczalność w wodzie, w stosunku do wyjściowych substancji aktywnych wykazują takie proleki jak: fosfenytoina, fosflukonazol, fosforan fludarabiny, estramustyny, prednizolonu, czy propofolu. (K.M. Huttunen, H. Raunio, J. Rautio, Pharmacol. Rev., 2011, 62, 750-771, J.B. Zawilska, J. Wojcieszak, A.B. Olejniczak, Pharmacol. Rep., 2013, 65, 1-14).
W III fazie badań klinicznych są obecnie takie proleki jak: fosforan kombretastatyny (działanie przeciwnowotworowe), fostamatinib disodowy (terapia chorób reumatycznych), fosforan tedizolidu (infekcje bakteryjne skóry i tkanki podskórnej) (S-D. Clas, R.I. Sanchez, R. Nofsinger, Drug Discov. Today, 2014, 19, 79-87).
PL 230 002 Β1
Grupa fosforanowa oprócz poprawy biodostępności może również korzystnie wpłynąć na aktywność farmakologiczną związków. Potwierdzono to między innymi w badaniu działania antyproliferacyjnego pochodnych fosforanowych norkantarydyny w stosunku do linii komórkowych raka płuc, okrężnicy, jajnika, skóry oraz prostaty (M.J. Robertson, C.P. Gordon, J. Gilbert, A. McCIuskey, J.A. Sakoff, Bioorg. Med. Chem., 2011,19, 5734-5741).
Opisano również pochodne alkenylodifosforanowe o działaniu przeciwbakteryjnym wobec bakterii Gram-ujemnych (Escherichia coli, Pseudmonas aeruginosa) oraz Gram-dodatnich (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis) (C. Grison, N. Barthes, C. Finance, R.E. Duval, Bioorg. Chem., 2010, 38, 218-223).
Kolejnym związkiem posiadającym w swojej strukturze grupę fosforanową, mającym zastosowanie w celach terapeutycznych jest alfosceran choliny (α-glicerofosforylocholina). Związek ten wpływa na poprawę funkcji poznawczych oraz zdolności uczenia się, dlatego też może być stosowany w leczeniu chorób naczyń mózgowych. Alfosceran choliny jest także stosowany w kosmetyce jako substancja wybielająca (J.M. Park, K.A. De Castro, H. Ahn, H. Rhee, Buli. Korean Chem. Soc. 2010, 31,2689-2691).
Jak dotąd w literaturze chemicznej opisano niewiele pochodnych betuliny zawierających w swojej strukturze ugrupowanie fosforanowe.
Rosyjscy badacze opisali syntezę 3,28-difosforanubetuliny (S. Bureeva, J. Andia-Pravdivy, A. Symon, A. Bichucher, V. Moskaleva, V. Popenko, A. Shpak, V. Shvets, L. ΚοζΙον and A. Kaplun, Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 3489-3498), który razem z siarczanami triterpenoidów był badany pod kątem hamowania układu dopełniacza.
Opisy patentowe (US6642217B2, US2002/0119935A1, US2002/6369109B1) dotyczą badania aktywności przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej 3,28-difosforanu betuliny, a także możliwości zastosowania tego związku w leczeniu guzów neuroektodermalnych.
Aby rozwiązać trudności związane z podawaniem i niską biodostępnością triterpenoidów, można również zastosować proleki fosforanowe. Fosforanowe proleki betuliny zostały przedstawione w opisie patentowym US2003/6569842B2. Opis patentowy PL214914 dotyczy estru kwasu fosfatydylocholinowego betuliny, który może stanowić nowy nośnik betuliny, a także jest donorem aktywnego biologicznie kwasu fosfatydylowego.
Celem niniejszego wynalazku jest otrzymanie nowych związków o działaniu przeciwnowotworowym, których budowa oparta jest o strukturę cząsteczki betuliny i jej acetylenowych pochodnych z fosforanowym ugrupowaniem farmakoforowym. Celem, a zarazem zaletą sposobu według wynalazku jest wykorzystanie dostępnych w handlu odczynników, prowadzenie procesu w łagodnych warunkach z wysokimi wydajnościami, a przede wszystkim użycie jako głównego substratu betuliny, którą w prosty sposób można otrzymać, na przykład z kory brzozy, stanowiącej odpad przy produkcji papieru.
W wyniku przeprowadzonych badań okazało się niespodziewanie, że wprowadzenie grupy fosforanowej w pozycję 30 betuliny, a następnie jednego lub dwóch takich samych lub różnych podstawników acetylenowych w pozostałe wolne pozycje 3 i/lub 28, pozwala uzyskać, w porównaniu z opisanymi dotychczas betulinami, związki o znacznie wyższej aktywności cytotoksycznej in vitro, wobec komórek ludzkich linii nowotworowych.
Związki według wynalazku mają strukturę chemiczną o wzorze ogólnym 2:
Wzór 2 gdzie
R=Ri=Et
R2 - oznacza grupę propynoiloksylową, cyklopropylopropynoiloksylową,
R3 - oznacza grupę propynoiloksymetylową, cyklopropylopropynoiloksymetylową
PL 230 002 Β1
Sposób wytwarzania fosforanu betuliny o wzorze ogólnym 2 według wynalazku polega na tym, że jako substrat do ich syntezy stosuje się 3,28-diacetylo-30-hydroksybetulinę o poniższym wzorze 3, które łatwo uzyskuje się z betuliny wydzielonej z kory brzozy.
Sposób wytwarzania fosforanu betuliny o wzorze 2, w którym podstawniki R, Ri, R2 i R3 określono powyżej, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z chlorofosforanem dialkilowym otrzymując pochodną 3,28-diacetylobetuliny z grupą fosforanową w pozycji 30. Reakcję prowadzi się w bezwodnej pirydynie, w obecności 4-dimetyloaminopirydyny, temperaturze 0-20°C. Otrzymany produkt poddaje się reakcji hydrolizy w środowisku alkalicznym wobec NaOH, otrzymując pochodną betuliny z grupą fosforanową w pozycji 30, który następnie reaguje z kwasem alkinokarboksylowym. Reakcję z kwasem alkinokarboksylowym prowadzi się z rozpuszczalniku organicznym w obecności Ν,Ν’-dicykloheksylokarbodiimidu i 4-dimetyloaminopirydyny w temperaturze od -10 do 20°C. Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej chlorek metylenu, chloroform, toluen, eter dietylowy.
Sposób wytwarzania fosforanu betuliny i jego acetylenowych pochodnych według wynalazku wykorzystuje łatwo dostępne substraty, daje dobre wydajności prowadzonych reakcji, tj. 50-97%, a sposób wyodrębniania jest prosty. Budowa związków została potwierdzona w oparciu o spektroskopię 1H NMR, 13C NMR, 31P NMR oraz IR.
Fosforan betuliny i jego acetylenowe pochodne o wzorze 2 według wynalazku ze względu na osiąganą aktywność mogą być stosowane do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania proliferacji komórek nowotworowych.
Sposób według wynalazku, przedstawiony jest dokładniej w przykładach wykonania nie ograniczających w żadnym stopniu zakresu jego ochrony.
Przykład 1. Wytwarzanie 30-fosforanu 3,28-diacetylobetuliny 2 [R=Ri=Et, R2=CH3C(O)O, R3=CH2OC(O)CH3].
Roztwór 0,54 g (1 mmola) związku 3 i 10 mg (0,08 mmola) DMAP (4-dimetyloaminopirydyny) w 6 ml pirydyny schładza się do temperatury ok. 0°C, a następnie wkrapla 0,43 ml (3 mmole) chlorofosforanu dietylu. Reakcję prowadzi się w atmosferze argonu przez 60 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w chlorku metylenu, przemywa 10% HCl, nasyconym roztworem NaHCCb i wodą. Po wysuszeniu bezwodnym Na2SC>4, ekstrakty odparowuje się do sucha i po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (S1O2, heksan/octan etylu, 3:2, v/v) otrzymuje się produkt o wzorze 2, w którym R=Ri=Et, R2=CH3C(O)O, R3=CH2OC(O)CH3.
3,28-Diacetylo-30-dietoksyfosforyloksybetulina 2 [R=Ri=Et, R2=CH3C(O)O, R3=CH2OC(O)CH3]
Wydajność: 90%. T.top. 61-63°C.
TLC (heksan/octan etylu, 3:2, v/v): Rf=0,48.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H-NMR (CDCb) δ: 0,80 (m, 1 Η, H-5), 0,85 (s, 3H, CHs), 0,86 (s, 6H, 2 x CHs), 1,01 (s, 3H, CHs), 1,08 (s, 3H, CHs), 1,38 (m, 6H, 2x OCH2CH3), 0,87-2,20 (m, 23H, CH, CH2), 2,06 (s, 3H, C(O)CHs), 2,09 (s, 3H, C(O)CHs), 2,39 (m, 1H, H-19), 3,84 (d, J = 10,8Hz, 1H, H-28), 4,16 (m, 4H, 2x OCH2CH3), 4,26 (d, J = 10,8Hz, 1H, H-28), 4,48 (m, 1H, H-3), 4,51 (m, 2H, H-30), 5,00 (br.s, 1H, H-29), 5,06 (br.s, 1H, H-29).
13C-NMR (CDCb) δ: 14,7; 16,0; 16,2; 16,5; 18,2; 20,9; 21,0; 21,3; 23,7; 26,64; 27,0; 27,9; 29,7; 31,3; 34,1; 34,3; 37,1; 37,5; 37,8; 38,4; 40,9; 42,7; 43,22; 46,3; 49,5; 50,2; 55,4; 62,4; 63,8; 63,9; 68,8; 80,9; 110,5; 149,0; 171,0; 171 ;6.
PL 230 002 B1 31P-NMR (CDCb) δ: -0,91.
IR (KBr, cm-1) v: 1734 (C=O), 1245 (P=O), 1032 (P-O-C).
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie 30-dietoksyfosforyloksybetuliny 2 [R=R1=Et, R2=OH, R3=CH2OH]
W kolbie okrągłodennej przygotowuje się 20 ml 0,47 M roztworu wodorotlenku sodu w układzie woda/tetrahydrofuran/metanol (w stosunku 1:2:1 v/v), do którego dodaje się 0,34 g (0,5 mmola) związku o wzorze 2 w którym R=R1=Et, R2=CH3C(O)O, R3=CH2OC(O)CH3. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Następnie lotne składniki odparowuje się na wyparce próżniowej. Do pozostałości dodaje się 30 ml chlorku metylenu, po czym przemywa 10% HCl oraz wodą. Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatęża do sucha. Po oczyszczeniu surowego produktu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu/etanol, 15:1 v/v) otrzymuje się związek o wzorze 2, w którym R1=R2=Et, R2=OH, R3=CH2OH.
30-Dietoksyfosforyloksybetulina 2 [R=R1=Et, R2=OH, R3=CH2OH]
Wydajność: 85%. T.top. 194-195°C.
TLC (chlorek metylenu/etanol, 15:1, v/v)): Rf=0,36.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,70 (m, 1H, H-5), 0,78 (s, 3H, CH3), 0,84 (s, 3H, CH3), 1,00 (s, 3H, CH3), 1,04 (s, 3H, CH3), 1,07 (s, 3H, CH3), 1,37 (m, 6H, 2x OCH2CH3), 0,87-2,20 (m, 25H, CH, CH2), 2,35 (m, 1H, H-19), 3,21 (m, 1H, H-3), 3,32 (d, J = 10,8Hz, 1H, H-28), 3,80 (d, J = 10,8Hz, 1H, H-28), 4,15 (m, 4H, 2x OCH2CH3), 4,51 (d, J= 6 Hz, 2H, H-30), 4,99 (br.s, 1H, H-29), 5,05 (br.s, 1H, H-29).
13C-NMR (CDCls) δ: 13,7; 14,3; 15,0; 15,1; 15,2; 17,3; 19,9; 25,7; 26,0; 26,3; 27,0; 28,2; 30,5; 32,7; 33,2; 36,1; 36,2; 37,7; 37,8; 39,9; 41,6; 42,1; 46,7; 48,5; 49,3; 54,2; 59,2; 62,8; 62,8; 68,0; 77,9; 109,2; 148,3.
31P-NMR (CDCl3) δ: -0,91
IR (KBr, cm-1) v: 3424 (O-H), 1257 (P=O), 1040 (P-O-C).
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie monoestrów acetylenowych fosforanu betuliny 2 [R=R1=Et, R2=OH, R3=CH2OC(O)CECH,CH2OC(O)CEC-Pr-cyclo] i diestrów acetylenowych fosforanu betuliny 2 [R=R1=Et, R2=HCeCC(O)O, cyclo-Pr-CEC(O)O, R3=CH2OC(O)CeCH, CH2OC(O)CEC-Pr-cyclo].
Związek o wzorze 2, w którym R=R1=Et, R2=OH, R3=CH2OH w ilości 0,3 g (0,5 mmola) rozpuszcza się w 2,5 ml chlorku metylenu, schładza w łaźni lodowo-wodnej do -10°C, po czym dodaje się 0,036 ml (0,58 mmola) kwasu propiolowego lub cyklopropylopropiolowego. Następnie stopniowo wkrapla się roztwór 0,123 g (0,59 mmola) DCC (W,W-dicykloheksylokarbodiimidu) i 0,005 g (0,04 mmola) DMAP (4-dimetyloaminopirydyny) w chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się w atmosferze argonu przez 5 godzin w łaźni chłodzącej, a następnie w temperaturze pokojowej. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną sączy się, przesącz zatęża na wyparce próżniowej. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu/etanol, 15:1, v/v). W pierwszej kolejności wyodrębnia się diester o wzorze 2, w którym R=R1=Et, R2=HCeCC(O)O, cyclo-Pr-CECC(O)O, R3=CH2OC(O)CeCH, CH2OC(O)CnC-Pr-cyclo, a następnie monoester 2 [R=R1=Et, R2=HO, R3=CH2OC(O)CeCH, CH2OC-(O)CEC-Pr-cyclo].
a) 30-Dietoksyfosforyloksy-3,28-dipropynoilobetulina 2 [R=R1=Et, R2=HCeCC(O)O, R3=CH2OC-(O)CeCH]
Wydajność: 5%. T.top. 127-130°C.
TLC (chlorek metylenu/etanol, 15:1, v/v) Rf=0,75.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
Ή-NMR (CDCla) δ: 0,81 (m, 1H, H-5), 0,88 (s, 3H, CH3), 0,90 (s, 3H, CH3), 0,91 (s, 3H, CH3), 1,00 (s, 3H, CH3), 1,05 (s, 3H, CH3), 1,37 (m, 6H, 2x OCH2CH3), 0,85-2,20 (m, 23H, CH, CH2), 2,38 (m, 1H, H-19), 2,88 (s, 1H, CeCH), 2,92 (s, 1H, CeCH), 3,98 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H-28), 4,15 (m, 4H, 2x OCH2CH3), 4,40 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H-28), 4,51 (d, J = 6 Hz, 2H, H-30), 4,62 (m, 1H, H-3), 5,00 (br.s, 1H, H-29), 5,07 (br.s, 1H, H-29).
13C-NMR (CDCb) δ: 14,7; 16,0; 16,1; 16,2; 16,5; 18,1; 20,9; 23,5; 26,6; 26,9; 27,9; 29,6; 34,1; 34,2; 37,0; 37,5; 37,7; 37,9; 38,3; 40,9; 42,7; 46,4; 49,5; 50,2; 55,3; 63,9; 64,44; 68,9; 74,2; 74,7; 74,8; 75,1; 83,6; 110,7; 148,8; 148,8; 152,8; 153,2.
31P-NMR (CDCb) δ: -0,91.
IR (KBr, cm-1) v: 2114 (CeCH), 1715 (C=O), 1236 (P=O), 1035 (P-O-C).
PL 230 002 B1
b) 30-Dietoksyfosforyloksy-28-propynoilobetulina 2 [R=Ri=Et, R2=OH, Rs=CH2OC(O)CeCH]
Wydajność: 67%. T.top. 177-180°C.
TLC (chlorek metylenu/etanol, 15:1, v/v): Rf=0,52.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
Ή-NMR (CDCIs) δ: 0,69 (m, 1H, H-5), 0,79 (s, 3H, CHs), 0,84 (s, 3H, CHs), 0,99 (s, 3H, CHs), 1,01 (s, 3H, CHs), 1,04 (s, 3H, CHs), 1,37 (m, 6H, 2x OCHsCHs), 0,85-2,20 (m, 21H, CH, CHs), 2,07 (d, J = 3Hz, 3H, H-29), 2,38 (m, 1H, H-19), 2,92 (s, 1H, CeCH), 3,20 (m, 1H, H-3), 3,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H-28), 4,15 (m, 4H, 2x OCHsCHs), 4,40 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H-28), 4,51 (d, J = 6 Hz, 2H, H-30), 5,00 (br.s, 1H, H-29), 5,07 (br.s, 1H, H-29).
13C-NMR (CDCIs) δ: 14,8; 15,4; 16,0; 16,1; 16,2; 18,3; 20,8; 24,8; 25,5; 26,7; 27,0; 27,4; 28,0; 29,6; 31,2; 33,6; 34,2; 37,1; 37,6; 38,7; 38,9; 40,9; 42,7; 46,4; 49,5; 50,3; 55,3; 63,8; 63,9; 64,5; 74,7; 74,8; 78,9; 110,7; 148,8; 153,2.
S1P-NMR (CDCIs) δ: -0,94.
IR (KBr, cm-1) v: 3437 (CO-H), 2114 (CeCH), 1716 (C=O), 1228 (P=O), 1034 (P-O-C).
c) 30-Dietoksyfosforyloksy-3,28-di(cyklopropylopropynoilo)betulina 2 [R=R1=Et, R2=cyclo-Pr-CeCC(O)O, Rs=CHsOC(O)CEC-Pr-cyclo]
Wydajność: 8%. T.top. 66-70°C.
TLC (chlorek metylenu/etanol, 15:1, v/v) Rf=0,70.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
Ή-NMR (CDCIs) δ: 0,78 (m, 1H, H-5), 0,85 (s, 3H, CHs), 0,87 (s, 3H, CHs), 0,88 (s, 3H, CHs), 0,97 (s, 3H, CHs), 1,02 (s, 3H, CHs), 1,36 (m, 6H, 2x OCHsCHs), 0,85-2,20 (m, 33H, CH, CH2), 2,37 (m, 1H, H-19), 3,91 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H-28), 4,14 (m, 4H, 2x OCHsCHs), 4,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H-28), 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H, H-30), 4,58 (m, 1H, H-3), 4,98 (br.s, 1H, H-29), 5,05 (br.s, 1H, H-29).
1SC-NMR (CDCIs) δ: 0,0; 9,7; 9,8; 15,2; 16,5; 16,7; 17,0; 17,1; 18,7; 21,4; 24,1; 27,5; 28,4; 34,6; 34,8; 38,0; 38,5; 38,9; 39,4; 41,4; 43,2; 46,9; 50,0; 50,7; 55,9; 64,2; 64,4; 69,0; 69,4; 81,4; 83,1; 93,3; 94,0; 111,1; 149,1; 154,5; 154,9; 171,6.
S1P-NMR (CDCIs) δ: -0,93.
IR (KBr, cm-1) v: 2225 (CeC), 1705 (C=O), 1256 (P=O), 1032 (P-O-C).
d) 30-Dietoksyfosforyloksy-28-cyklopropylopropynoilobetulina 2 [R=R1=Et, R2=OH, Rs=CHsOC-(O)CEC-Pr-cyclo]
Wydajność: 82%. T.top. 133-134°C.
TLC (chlorek metylenu/etanol, 15:1, v/v): Rf=0,55.
Dane spektroskopowe otrzymanego produktu są następujące:
1H-NMR (CDCIs) δ: 0,69 (m, 1H, H-5), 0,77 (s, 3H, CHs), 0,83 (s, 3H, CHs), 0,93 (m, 2H, eCCHCHs), 0,95 (m, 2H, eCCHCHs), 0,98 (s, 3H, CHs), 0,99 (s, 3H, CHs), 1,03 (s, 3H, CHs), 1,36 (m, 6H, 2x OCHsCHs), 0,85-2,20 (m, 25H, CH, CHs), 2,38 (m, 1H, H-19), 3,20 (m, 1H, H-3), 3,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H-28), 4,15 (m, 4H, 2x OCHsCHs), 4,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H-28), 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H, H-30), 4,99 (br.s, 1H, H-29), 5,05 (br.s, 1H, H-29).
1SC-NMR (CDCIs) δ: 0,0; 9,7; 15,3; 15,9; 16,6; 16,7; 16,8; 18,8; 21,4; 25,4; 26,0; 27,2; 27,5; 27,9; 28,5; 30,2; 34,2; 34,7; 34,8; 37,7; 38,1; 39,2; 39,4; 41,4; 43,2; 47,0; 50,0; 50,8; 55,8; 64,2; 64,4; 69,0; 69,3; 79,5; 94,0; 111,0; 149,5; 155,0.
S1P-NMR (CDCIs) δ: -0,93.
IR (KBr, cm-1) v: 3176 (CO-H), 2227 (CeC), 1707 (C=O), 1257 (P=O), 1030 (P-O-C).
Ocenę aktywności cytotoksycznej związków opisanych wzorem 2 przeprowadzono wobec ludzkich komórek nowotworowych (glejak mózgu SNB-19, rak gruczołu sutkowego T47D) z zastosowaniem testów WST1 (Tabela 1).
PL 230 002 Β1
Tabela 1
| Symbol związku | Aktywność cytotoksyczna in vitro w postaci TC50 [pg/ml] | |
| T47D | SNB-19 | |
| Betulina 1 | 77,9±4,7 | 23,5±2,0 |
| 2 (R=Ri=Et, R2=HC=CC(O)O, R3=CH2OC(0)OCH) | 6,6±0,5 | <0,1 |
| 2 (R=R,=Et, R2=OH, R3=CH2OC(O)C=CH) | 0,6±0,l | O,3±O,O3 |
| cisplatyna | 55,9±4,5 | 5,3±O,l |
Acetylenowe pochodne 30-fosforanu betuliny otrzymane zgodnie z niniejszym wynalazkiem mogą być stosowane jako związki hamujące proliferację komórek nowotworowych, szczególnie na nowotwory takie jak glejak i rak gruczołu sutkowego.
Claims (6)
1. Acetylenowe pochodne 30-fosforanu betuliny o wzorze 2:
Wzór 2 w którym:
R=Ri=Et
R2 - oznacza grupę propynoiloksylową, cyklopropylopropynoiloksylową,
R3 - oznacza grupę propynoiloksymetylową, cyklopropylopropynoiloksymetylową
2. Sposób wytwarzania acetylenowych pochodnych 30-fosforanu betuliny o wzorze 2:
Wzór 2 w którym podstawniki R, R-ι, R2, R3 określono w zastrzeżeniu 1, obejmujący następujące etapy:
PL 230 002 Β1
a) związek o wzorze 3:
HO,
O
II
CH3CO'
O
CH2OCCH3
Wzór 3
II
3.
3.
4.
4.
5.
5.
6.
6.
poddaje się reakcji z chlorofosforanem dialkilowym otrzymując pochodną 3,28-diacetylobetuliny z grupą fosforanową w pozycji 30
b) produkt etapu (a) poddaje się reakcji hydrolizy w środowisku alkalicznym wobec NaOH, otrzymując pochodną betuliny z grupą fosforanową w pozycji 30
c) produkt etapu (b) poddaje się reakcji z kwasem alkinokarboksylowym
Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 3 z chlorofosforanem dialkilowym prowadzi się w bezwodnej pirydynie, w obecności 4-dimetyloaminopirydyny, temperaturze 0-20°C.
Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję produktu etapu (b) z kwasem alkinokarboksylowym prowadzi się z rozpuszczalniku organicznym w obecności Λ/,Λ/’-dicykloheksylokarbodiimidu i 4-dimetyloaminopirydyny w temperaturze od -10 do 20°C.
Sposób według zastrz. 2 albo 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej chlorek metylenu, chloroform, toluen, eter dietylowy.
Zastosowanie acetylenowych pochodnych 30-fosforanu betuliny o wzorze 2 do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania proliferacji komórek nowotworowych gruczołu sutkowego i glejaka mózgu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL413517A PL230002B1 (pl) | 2015-08-14 | 2015-08-14 | Acetylenowe pochodne 30-fosforanu betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL413517A PL230002B1 (pl) | 2015-08-14 | 2015-08-14 | Acetylenowe pochodne 30-fosforanu betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL413517A1 PL413517A1 (pl) | 2017-02-27 |
| PL230002B1 true PL230002B1 (pl) | 2018-09-28 |
Family
ID=58091947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL413517A PL230002B1 (pl) | 2015-08-14 | 2015-08-14 | Acetylenowe pochodne 30-fosforanu betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL230002B1 (pl) |
-
2015
- 2015-08-14 PL PL413517A patent/PL230002B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL413517A1 (pl) | 2017-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001284946B2 (en) | Prodrugs of betulinic acid derivatives for the treatment of cancer and HIV | |
| EP2223929A1 (en) | Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof | |
| Salomatina et al. | Synthesis of novel 2-cyano substituted glycyrrhetinic acid derivatives as inhibitors of cancer cells growth and NO production in LPS-activated J-774 cells | |
| Al-Rehaily et al. | Solanopubamine, a rare steroidal alkaloid from Solanum schimperianum: synthesis of some new alkyl and acyl derivatives, their anticancer and antimicrobial evaluation | |
| US8729055B2 (en) | Ursolic acid derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| Sylla et al. | Synthesis, cytotoxicity and anti-inflammatory activity of rhamnose-containing ursolic and betulinic acid saponins | |
| Wang et al. | Semi-synthesis and anti-tumor evaluation of novel 25-hydroxyprotopanaxadiol derivatives | |
| Lei et al. | Synthesis and biological evaluation of bufalin-3-yl nitrogen-containing-carbamate derivatives as anticancer agents | |
| Sidoryk et al. | Synthesis of 28a-homoselenolupanes and 28a-homoselenolupane saponins | |
| Wang et al. | Synthesis and anti-tumor evaluation of novel 25-hydroxyprotopanaxadiol analogs incorporating natural amino acids | |
| Ge et al. | New cinnamic acid-pregenolone hybrids as potential antiproliferative agents: Design, synthesis and biological evaluation | |
| Michalak et al. | Antioxidant activity of novel diosgenin derivatives: Synthesis, biological evaluation, and in silico ADME prediction | |
| Brandes et al. | The presence of a cationic center is not alone decisive for the cytotoxicity of triterpene carboxylic acid amides | |
| Korda et al. | New lupane bidesmosides exhibiting strong cytotoxic activities in vitro | |
| CN106905403B (zh) | 可治疗癌症和其它疾病的新化合物 | |
| Zhou et al. | Design, synthesis and anti-tumor activities of carbamate derivatives of cinobufagin | |
| JP2009522239A (ja) | トリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、ならびに腫瘍および寄生生物性疾患の治療のためのそれらの適用 | |
| EP3130594B1 (en) | Phosphonates of acetylenic betulin derivatives with anticancer activity, method for their production and their application | |
| US9573967B2 (en) | N-heterocyclic carbene gold complexes with anticancer properties and methods of use thereof | |
| US9051348B2 (en) | Ginsenoside with anti-cancer activity and the preparation method thereof | |
| Yuan et al. | Non-protein amino acid derivatives of 25-methoxylprotopanaxadiol/25-hydroxyprotopanaxadioland their anti-tumour activity evaluation | |
| CN102675327B (zh) | 三尖杉酯碱类似物及制备方法和应用 | |
| CN101397301A (zh) | 含10-羟基喜树碱的水溶性衍生物及制备方法 | |
| Xu et al. | The synthesis and cytotoxic activity of derivatives of 4β-hydroxywithanolide E | |
| CA2751263C (en) | Novel saponin compounds, methods of preparation thereof, use thereof and pharmaceutical compositions |