PL228422B1 - Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania - Google Patents

Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania

Info

Publication number
PL228422B1
PL228422B1 PL419153A PL41915316A PL228422B1 PL 228422 B1 PL228422 B1 PL 228422B1 PL 419153 A PL419153 A PL 419153A PL 41915316 A PL41915316 A PL 41915316A PL 228422 B1 PL228422 B1 PL 228422B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
chloride
betulonic acid
betulonic
dioxane
Prior art date
Application number
PL419153A
Other languages
English (en)
Other versions
PL419153A1 (pl
Inventor
Barbara Barycza
Original Assignee
Univ Przyrodniczy We Wroclawiu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Przyrodniczy We Wroclawiu filed Critical Univ Przyrodniczy We Wroclawiu
Priority to PL419153A priority Critical patent/PL228422B1/pl
Publication of PL419153A1 publication Critical patent/PL419153A1/pl
Publication of PL228422B1 publication Critical patent/PL228422B1/pl

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(21) Numer zgłoszenia: 419153 (51) IntCI.
C07J 53/00 (2006.01) C07J 63/00 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 18.10.2016 (54)
Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania
(73) Uprawniony z patentu:
UNIWERSYTET PRZYRODNICZY
(43) Zgłoszenie ogłoszono: WE WROCŁAWIU, Wrocław, PL
27.03.2017 BUP 07/17 (72) Twórca(y) wynalazku:
BARBARA BARYCZA, Wrocław, PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.03.2018 WUP 03/18 (74) Pełnomocnik:
rzecz, pat. Anna Olszewska
CM
CM 'st
CM
CM
Ω.
PL 228 422 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest ester kwasu betulonowego o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania tego estru. Wynalazek może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym i kosmetycznym.
Kwas betulonowy jest otrzymywany na drodze chemicznego utlenienia z betuliny, wtórnego metabolitu występującego m. in. w korze brzozowej. Kwas betulonowy posiada aktywność cytotoksyczną wobec linii komórkowych czerniaka Mel 1-4 (Chatterjee S.A. et al.; Appl Environ Microbiol 2000, 66, 3850-3855), linii czerniaka A375, linii raka żołądka MGC-803, linii raka piersi Bcap-37 i MCF-7 (Yang S.J. et al.; Eur J Med Chem 2015, 96, 58-65). Kwas betulonowy wykazuje aktywność przeciwwirusową (Flekhter O.B. et al.; Russ J Bioorg Chem 2004, 30, 80-88) i efekt przeciwzapalny (Govdi A. I. et al.; Chem Sust Dev 2010, 18, 397-402; Vasilevsky S.F. et al.; Bioorg Med Chem 2009,17, 5164-5169).
Kwas L-askorbinowy, czyli witamina C, jest silnym antyoksydantem rozpuszczalnym w wodzie. Kwas askorbinowy jest niezbędnym składnikiem codziennej diety, obecnym w owocach i warzywach. Kwas askorbinowy jest stosowany w przemyśle spożywczym jako naturalny konserwant żywności. Zmniejsza ryzyko zachorowania na choroby sercowo-naczyniowe i choroby nowotworowe. Wspólnie z witaminą E stymuluje produkcję kolagenu, zapobiega szkorbutowi, jest biokofaktorem licznych enzymów kluczowych dla metabolizmu komórkowego (Padayatty S.J. et al.; J Am Coll Nut 2003, 22, 1, 18-35; Meister A.; J Biol Chem 1994, 269, 13, 9397-9400).
Betulonian 3-O-askorbylu jest nowym związkiem o korzystnych właściwościach przeciwutleniających, a dzięki swojej amfifilowej budowie wykazuje działanie emulgujące.
Znane są preparaty zawierające mieszaninę kwasu betulinowego i kwasu askorbinowego (Cho S.H et al.; US.Patent nr 5529769, 1996).
Dotąd jednak nie został otrzymany ester kwasu betulonowego z kwasem L-askorbinowym.
Istotą wynalazku jest ester kwasu betulonowego.
Istotą sposobu według wynalazku jest to, że kwas betulinowy 33-hydroksy-20(29)-lupen-28 poddaje się utlenieniu kompleksem trójtlenku chromu z pirydyną z dodatkiem octanu sodu w środowisku chlorku metylenu w celu otrzymania kwasu betulonowego 3-okso-20(29)-lupen-28. Następnie kwas betulonowy przeprowadza się w chlorek kwasowy za pomocą odczynnika chlorującego. W kwasie L-askorbinowym wprowadza się zabezpieczenia grup hydroksylowych w pozycji C-5 i G-6 w postaci wiązania acetalowego, otrzymanego przez zastosowanie chlorku acetylu w acetonie. Następnie chlorek kwasu betulonowego i acetalową pochodną kwasu L-askorbinowego poddaję się estryfikacji z dodatkiem 4-dimetyloamino-pirydyny w środowisku 1,4-dioksanu, a następnie odblokowuje się grupę zabezpieczającą za pomocą roztworu HCI w 1,4-dioksanie.
Korzystnie jest, gdy czynnikiem chlorującym jest chlorek oksalilu.
Korzystnie jest, gdy deprotekcja wiązania acetalowego w fragmencie askorbylowym odbywa się w roztworze HCI w 1,4-dioksanie.
Sposób, według wynalazku, przedstawiony jest dokładniej w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d: Do 500 mg kwasu betulinowego (1,096 mmol) rozpuszczonego w 50 cm3 chlorku metylenu dodaje się kompleksu trójtlenku chromu (VI) z pirydyną (849 mg, 3,289 mmol) oraz bezwodnego octanu sodu (54 mg, 0,658 mmol). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie z mieszaniny reakcyjnej odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ekstrahuje się z pozostałości heksanem (3 x 50 cm3), następnie ekstrakt przefiltrowuje się przez sączek na lejku. Ekstrakt przenosi się do rozdzielacza i przemywa się 1M HCI. Frakcję organiczną osusza się MgSO4 i odparowuje się heksan. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksan-aceton 5:1), otrzymując 473 mg kwasu betulonowego (wydajność 95%). Następnie do 200 mg (0,440 mmol) kwasu betulonowego rozpuszczonego w 10 cm3 chlorku metylenu dodaje się chlorku oksalilu (75 pl, 0,880 mmol) i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorek kwasu betulonowego (207 mg, 0,440 mmol) z wydajnością 99%.
Do 200 mg kwasu L-askorbinowego (1,136 mmol) w 10 cm3 acetonu wkrapla się chlorek acetylu (20 pl, 0,284 mmol) w atmosferze azotu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ochładza się do 0°C, przefiltrowuje się i przemywa acetonem (3 x 10 cm3). Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 196 mg acetalu kwasu L-askorbinowego (0,907 mmol) z wydajnością 80%.
PL 228 422 B1
Do roztworu 150 mg chlorku kwasu betulonowego (0,318 mmol) w 10 cm3 1,4-dioksanu dodaje się acetalu kwasu L-askorbinowego (103 mg, 0,477 mmol) oraz 4-dimetyloamino-pirydyny (4 mg, 0,032 mmol) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą destylowaną (40 cm3) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 cm3 ) Frakcję organiczną osusza się MgSO4 i odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy z dodatkiem 0,1% Ca, chloroform-etanol w gradiencie objętościowym, od 100:0 do 0:100 v/v) otrzymując 114 mg betulonianu askorbylu w postaci acetalowej pochodnej (wydajność 55%). Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektroskopowymi;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 0,89 (s, 3H, CH3-24); 0,97 (s, 3H, CH3-25); 0,98 (s, 3H, CH3-23); 1,00 (s, 3H, CH3-26); 1,08 (s, 3H, CH3-27); 1,23 i 1,26 (dwa s, 6H, CH3 w acetalu); 1,69 (s, 3H, CH3-30); 2,22 (m, 2H, CH2-1); 2,39 (m, 2H, CH2-2); 3,10 (m, 1H, H-19); 3,98 i 4,20 (dwa m, 2H, CH2-6’); 4,42 (m, 1H, H-5'); 4,57 i 4,66 (dwa m, 2H, CH2-29); 4,71 (m, 1H, H-4'); 11,13 (bs, 1H, OH-2').
IR (KBr, cm-1); 3239 (bs), 1756 (s), 1726 (s), 1708 (s), 1671 (s), 1332 (m), 1141 (m), 882 (w).
Do 100 mg betulonianu 3-O-askorbylu w postaci acetalowej pochodnej (0,154 mmol) rozpuszczonej w 10 cm3 1,4-dioksanu dodaje się 36% roztworu HCI (0,3 cm3) i miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji (TLC) mieszaninę reakcyjną zobojętnia się nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahuje się chlorkiem metylenu (3 x 20 cm3). Frakcję organiczną osusza się MgSO4 i odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą krystalizacji z etanolu, otrzymując 71 mg betulonianu 3-O-askorbylu z wydajnością 76%. Dane spektroskopowe otrzymanego estru są następujące:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 0,90 (s, 3H, CH3-24); 0,95 (s, 3H, CH3-25); 0,97 (s, 3H, CH3-23); 1,02 (s, 3H, CH3-26); 1,05 (s, 3H, CH3-27); 1,70 (s, 3H, CH3-30); 2,20 (m, 2H, CH2-1); 2,46 (m, 2H, CH2-2); 3,00 (m, 1H, H-19); 3,44 i 3,46 (dwa m, 2H, CH2-6’); 3,72 (m, 1H, H-5'); 4,59 i 4,67 (dwa m, 2H, CH2-29); 4,75 (m, 1H, H-4'); 4,84 (bs, 2H, OH-5',6'); 10,98 (bs, 1H, OH-2').
13C NMR (150 MHz, DMSO-d) δ: 14,59 (C-27); 15,80 (C-26); 15,92 (C-25); 19,30 (C-30); 19,60 (C-6); 20,96 (G-24); 21,35 (C-11); 25,44 (C-12); 26,60 (C-23); 29,70 (C-21); 30,49 (C-15); 31,99 (C-16); 33,61 (C-7); 34,09 (C-2); 36,92 (C-10); 36,99 (C-22); 38,50 (C-13); 39,55 (C-1); 40,65 (C-8); 42,47 (C-14); 46,88 (C-18); 47,24 (C-4); 49,10 (C-19); 49,83 (C-9); 55,01 (C-5); 56,52 (C-17); 62,90 (C-6'); 69,81 (C-5'); 76,99 (C-4'); 109,75 (C-29); 119,40 (C-3'); 150,32 (C-20); 156,55 (C-2'); 173,95 (C-1'); 175,97 (C-28); 218,25 (C-3).
IR (KBr, cm-1): 3409 (w), 3317 (w), 2924 (s), 1754 (m), 1725 (s), 1707 (s), 1672 (s), 1644 (m), 1465 (m), 1375 (m), 1140 (w), 1120 (w), 1026 (w), 885 (w).

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Ester kwasu betulonowego o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
  2. 2. Sposób otrzymania estru kwasu betulonowego, znamienny tym, że kwas betulinowy 33-hydroksy-20(29)-lupen-28 poddaje się utlenieniu kompleksem trójtlenku chromu z pirydyną z dodatkiem octanu sodu w środowisku chlorku metylenu, w celu otrzymania kwasu betulonowego
    3-okso-20(29)-lupen-28, który przeprowadza się w chlorek kwasowy za pomocą odczynnika chlorującego, zaś w kwasie L-askorbinowym wprowadza się zabezpieczenia grup hydroksylowych w pozycji C-5 i C-6 w postaci wiązania acetalowego, otrzymanego przez zastosowanie chlorku acetylu w acetonie, po czym chlorek kwasu betulonowego i acetalową pochodną kwasu L-askorbinowego poddaję się estryfikacji z dodatkiem 4-dimetyloamino-pirydyny w środowisku 1,4-dioksanu, a następnie odblokowuje się grupę zabezpieczającą za pomocą roztworu HCI w 1,4-dioksanie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że odczynnikiem chlorującym przy otrzymywaniu chlorku kwasu betulonowego jest chlorek oksalilu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że deprotekcja wiązania acetalowego w fragmencie askorbylowym nowego estru odbywa się w roztworze HCI w 1,4-dioksanie w temperaturze pokojowej.
PL419153A 2016-10-18 2016-10-18 Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania PL228422B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL419153A PL228422B1 (pl) 2016-10-18 2016-10-18 Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL419153A PL228422B1 (pl) 2016-10-18 2016-10-18 Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL419153A1 PL419153A1 (pl) 2017-03-27
PL228422B1 true PL228422B1 (pl) 2018-03-30

Family

ID=58360363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL419153A PL228422B1 (pl) 2016-10-18 2016-10-18 Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL228422B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL419153A1 (pl) 2017-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sánchez-Recillas et al. Semisynthesis, ex vivo evaluation, and SAR studies of coumarin derivatives as potential antiasthmatic drugs
Rashid et al. Synthesis and biological evaluation of ursolic acid-triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents
JP2009280610A (ja) 腫瘍／癌細胞の増殖の抑制活性を有するガンボージ樹脂から単離した化合物及びその化合物を含む薬学的組成物
Kashiwada et al. Synthesis and anti-HIV activity of 3-alkylamido-3-deoxy-betulinic acid derivatives
Zeng et al. Cytotoxic ceramides and glycerides from the roots of Livistona chinensis
Zou et al. Study on the structure-activity relationship of dihydroartemisinin derivatives: Discovery, synthesis, and biological evaluation of dihydroartemisinin-bile acid conjugates as potential anticancer agents
Parra et al. Maslinic acid derivatives induce significant apoptosis in b16f10 murine melanoma cells
Lia et al. Terpenoids with cytotoxic activity from the branches and leaves of Pyrus pashia
Fuentes-Rios et al. Synthesis, solubility and antitumor activity of maslinic acid derivatives
Michalak et al. Antioxidant activity of novel diosgenin derivatives: Synthesis, biological evaluation, and in silico ADME prediction
Zhang et al. Synthesis and antitumor activity of novel 3-oxo-23-hydroxybetulinic acid derivatives
Liaw et al. Cucurbitane-type triterpenoids from the vines of Momordica charantia and their anti-inflammatory, cytotoxic, and antidiabetic activity
CN102675405A (zh) 熊果酸哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和用途
Qu et al. Novel 25-hydroxyprotopanaxadiol derivatives incorporating chloroacetyl chloride and their anti-tumor evaluation
Ramdani et al. Isolation and identification of compounds from Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl fruit extract
Li et al. Synthesis, structure–activity relationship and biological evaluation of novel nitrogen mustard sophoridinic acid derivatives as potential anticancer agents
Bai et al. Synthesis of [3β-acetoxy-urs-12-en-28-oyl]-1-monoglyceride and investigation on its anti tumor effects against BGC-823
Du et al. Cytotoxic cassaine diterpenoid–diterpenoid amide dimers and diterpenoid amides from the leaves of Erythrophleum fordii
Nga et al. Ethanol extract of male Carica papaya flowers demonstrated non‐toxic against MCF‐7, HEP‐G2, HELA, NCI‐H460 cancer cell lines
Kumar et al. Synthesis and antiglycation potentials of bergenin derivatives
CN103288913A (zh) 一种新化合物、其药物组合物、其制备方法及其用途
PL228422B1 (pl) Ester kwasu betulonowego i sposób jego otrzymywania
Mahrous et al. Chemical constituents of Egyptian Withania somnifera leaves and fruits and their anticholinesterase activity
Bednarczyk-Cwynar et al. Hybrids of oleanolic acid with norbornene-2, 3-dicarboximide-N-carboxylic acids as potential anticancer agents
Tailor et al. Synthesis, selective cancer cytotoxicity and mechanistic studies of novel analogs of lantadenes