PL227134B1 - Zastosowanie pinafide i chaetochromin - Google Patents
Zastosowanie pinafide i chaetochrominInfo
- Publication number
- PL227134B1 PL227134B1 PL404948A PL40494813A PL227134B1 PL 227134 B1 PL227134 B1 PL 227134B1 PL 404948 A PL404948 A PL 404948A PL 40494813 A PL40494813 A PL 40494813A PL 227134 B1 PL227134 B1 PL 227134B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tuberculosis
- ligase
- compound
- compounds
- dependent
- Prior art date
Links
- 229930185353 chaetochromin Natural products 0.000 title abstract description 8
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 48
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 abstract description 8
- GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=2C(=O)N1CCN1CCCC1 GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229950004317 pinafide Drugs 0.000 abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 abstract description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- RHNVLFNWDGWACV-UHFFFAOYSA-N 5,6,8-trihydroxy-2,3-dimethyl-9-(5,6,8-trihydroxy-2,3-dimethyl-4-oxo-2,3-dihydrobenzo[g]chromen-9-yl)-2,3-dihydrobenzo[g]chromen-4-one Chemical compound O=C1C(C)C(C)OC(C=C23)=C1C(O)=C3C(O)=CC(O)=C2C1=C2C=C3OC(C)C(C)C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=C1O RHNVLFNWDGWACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006154 adenylylation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- QXYYIBZPDZKZSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyrano[2,3-f]quinolin-2-one Chemical class N1=CC=CC2=C(OC(=O)CC3)C3=CC=C21 QXYYIBZPDZKZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 2
- 241001157082 Chaetomium arcuatum Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 2
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- -1 imide derivatives of 3-nitro-1,8 naphthalic acid Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RHNVLFNWDGWACV-DDHJBXDOSA-N (2r,3r)-5,6,8-trihydroxy-2,3-dimethyl-9-[(2r,3r)-5,6,8-trihydroxy-2,3-dimethyl-4-oxo-2,3-dihydrobenzo[g]chromen-9-yl]-2,3-dihydrobenzo[g]chromen-4-one Chemical compound O=C1[C@H](C)[C@@H](C)OC(C=C23)=C1C(O)=C3C(O)=CC(O)=C2C1=C2C=C3O[C@H](C)[C@@H](C)C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=C1O RHNVLFNWDGWACV-DDHJBXDOSA-N 0.000 description 1
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical class N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221955 Chaetomium Species 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- 101100224292 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) ligA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 101710170045 Porin MspA Proteins 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 101710194518 T4 protein Proteins 0.000 description 1
- 244000234467 Tripogon filiformis Species 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 1
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009670 mycobacterial growth Effects 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000013120 recombinational repair Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie pinafide i chaetochromin w leczeniu zakażeń bakteryjnych, w szczególności wywołanych przez szczepy z rodzaju Mycobacterium oraz E. coli.
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie pinafide i chaetochromin w leczeniu zakażeń bakteryjnych.
Gruźlica (TB) towarzyszy ludzkości już od tysięcy lat i stanowi poważny ogólnoświatowy problem zdrowotny. Pomimo że znane są już skuteczne metody leczenia gruźlicy, wykorzystujące strategię opartą o leczenie za pomocą krótkich kursów chemioterapii, to w dalszym ciągu obserwuje się wzrost zachorowań na tę chorobę. Związane jest to między innymi z pojawieniem się w latach 90-tych gruźlicy opornej na stosowane leki, a zwłaszcza gruźlicy wielolekoopornej (MDR-TB, ang. multidrag resistant tuberculosis) oraz zjawisko występowania koinfekcji HIV-TB, co znacznie zwiększa śmiertelność i utrudnia leczenie. Dodatkowo, w ostatnich latach pojawił się kolejny problem związany z rozszerzoną opornością prątków wielolekoopornych, czyli tzw. XDR-TB (ang. extensively drug resistant tuberculosis) (Faustini A. i wsp., Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in Europe: a systematic review. Thorax, 2006; 61: 158-163; Kołaczkowska M., Standardy leczenia gruźlicy. Przewodnik lekarza, 2006; 4: 68-77; Augustynowicz-Kopeć E. i Zwolska Z., Gruźlica wywołana prątkami o oporności XDR w Polsce. Badania mikrobiologiczne i molekularne. Pneumonologia i Alergologia Polska, 2007; 75: 32-39). Szacuje się, że jedna trzecia populacji ludzkiej zakażona jest prątkiem gruźlicy (M. tuberculosis). Dane Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) pokazują, że każdego roku 10 milionów ludzi zostaje zakażonych gruźlicą, a 3 miliony na nią umiera. WHO przewiduje, że do 2015 roku niemal miliard ludzi zakazi się prątkiem gruźlicy, około 200 milionów zachoruje, a 35 milionów umrze z powodu gruźlicy (Augustynowicz-Kopeć E., Zwolska Z., Gruźlica wywołana prątkami o oporności XDR w Polsce. Badania mikrobiologiczne i molekularne. Pneumonologia i Alergologia Polska, 2007; 75: 32-39; Augustynowicz-Kopeć E., Zwolska Z., Gruźlica w Europie i w Polsce - nowe rodziny molekularne i nowe wzory oporności. Przegląd epidemiologiczny, 2008; 62: 113-121; World Health Organization. Global tuberculosis control: a short update to the 2009 report. WHO report Geneva 2009. WHO/HTM/TB/ 2009.426; World Health Organization. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. WHO report Geneva 2010. WHO/HTM/TB/ 2010.3).
Wszystko to skłania badaczy do prowadzenia wielokierunkowych badań genetycznych i molekularnych bakterii z rodzaju Mycobacterium, w tym również badań mechanizmów oporności. Celem prowadzenia takich badań jest poszukiwanie nowych, skutecznych leków, nowych, udoskonalonych szczepionek, czy nowych, kojarzonych sposobów leczenia, ale także nowych, miejsc docelowych dla tuberkulostatyków (Sharbati-Tehrani S. i wsp., The porin MspA from Mycobacterium smegmatis improves growth of Mycobacterium bovis BCG. International J. Med. Microbiol., 2004; 294: 235-245).
Obecnie wykorzystuje się terapię opartą o skojarzone stosowanie czterech leków przeciwprątkowych o różnych mechanizmach działania.
Do powszechnie stosowanych tuberkulostatyków, w leczeniu gruźlicy lekowrażliwej, zalicza się leki takie jak:
• Rifampicyna (RMP) to półsyntetyczny antybiotyk z grupy rifamycyn, działający na wszystkie populacje prątków, zarówno komórki rosnące, jak i w fazie latencji. Ma szerokie spektrum działania.
• Izoniazyd (INH) jest pochodną kwasu izonikotynowego, podawany jest w postaci proleku, który ulega aktywacji w komórkach mykobakterii. Jest bakteriobójczy głównie dla komórek rosnących, działa wybiórczo.
• Pirazynamid (PZA) to pochodna nikotynamidu, podawana w postaci proleku, aktywowanego w wątrobie. Działa przede wszystkim wyjaławiająco na prątki nierosnące, znajdujące się w makrofagach.
• Etambutol (EMB) to syntetyczny lek o działaniu bakteriostatycznym. Rzadko występuje pierwotna oporność na ten lek, dlatego często stosuje się go z innymi w celu zapobieżenia powstawania oporności.
• Streptomycyna (SM) to antybiotyk aminoglikozydowy o działaniu bakteriobójczym w stosunku do bakteri Gram-ujemnych, wyjątkowo działa na namnażające się Gram-dodatnie komórki prątków.
Jednak leczenie gruźlicy jest długotrwałe, a zarazem kosztowne i obarczone efektami ubocznymi, szczególnie w przypadku gruźlicy wielolekoopornej, dlatego też istnieje pilna potrzeba poszukiwania nowych miejsc docelowych dla tuberkulostatyków, oraz nowych, efektywnych leków przeciwgruPL 227 134 B1 źliczych, których mechanizm działania na komórki prątków będzie inny niż dotychczas stosowanych (Matsumoto M. i wsp. OPC-67683, a nitro-dihydroimidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. Public Library of Science Medicine, 2006; 3: 2131-2144).
Nowych potencjalnych leków poszukuje się wśród związków chemicznych, będących inhibitorami metabolitów uczestniczących w biosyntezie ściany komórkowej, metabolizmie lipidów i węglowodanów lub też hamujących działanie enzymów biorących udział w podstawowych, zapewniających przeżycie procesach komórkowych. Wszystkie enzymy specyficzne dla bakterii i niezbędne dla ich funkcjonowania mogą być rozważane jako tarcze dla leków. Obiecującym celem stają się więc NAD+zależne ligazy DNA.
Ligazy DNA są enzymami katalizującymi powstawanie wiązań fosfodiestrowych w czasie łączenia jedno- lub dwuniciowych pęknięć w DNA, powstających na drodze fizjologicznej, lub na skutek działania czynnika mutagennego. Do przeprowadzenia reakcji ligacji niezbędna jest adenylacja enzymu przy wykorzystaniu NAD+ lub ATP jako donora grupy adenylowej. Komórki eukariotyczne posiadają tylko ligazy zależne od ATP (m.in. ligaza I, która jest odpowiedzialna za łączenie fragmentów Okazaki podczas replikacji DNA). W komórkach bakteryjnych odpowiednikiem eukariotycznej ligazy I jest ligaza zależna od NAD+ (LigA). Jest ona unikatowa dla bakterii, wymaga specyficznego kofaktora oraz odgrywa fundamentalną rolę w licznych procesach metabolizmu DNA, włączając proces replikacji, rekombinacji, czy naprawy DNA. Z danych literaturowych wynika, że jest ona podstawową ligazą, niezbędną dla prawidłowego funkcjonowania i przeżywalności komórek bakteryjnych (Wilkinson A. i wsp., Bacterial DNA ligases. Mol. Microbiol., 2001, 40:1241-1281; Sassetti C.M. i wsp., Genes required for mycobacterial growth defined by high density mutagenesis. Mol. Microbiol., 2003, 48:77-84; Gong C. i wsp., Biochemical and genetic analysis of the four DNA ligases of Mycobacteria. J. Biol. Chem. 2004, 279:20594-20606). Genom człowieka nie koduje ligazy zależnej od NAD+, można zatem przypuszczać, że enzym ten może być tarczą dla leków przeciwbakteryjnych, specyficznie eliminujących bakterie z organizmu, w tym zakażeń spowodowanych przez najgroźniejsze bakteryjne patogeny człowieka, np. M. tuberculosis.
Otrzymane przez Twórców niniejszego wynalazku wyniki potwierdziły użyteczność ligazy A jako miejsca docelowego dla nowych leków przeciwgruźliczych, gdyż jest ona niezbędna dla przeżycia komórek, a ligazy ATP-zależne nie są w stanie zastąpić jej nadrzędnej funkcji w komórce (KoryckaMachała M. i wsp., Evaluation of NAD+-dependent DNA ligase of mycobacteria as a potential target for antibiotics. Antimicrob. Agents Chemother., 2007; 51: 2888-2897).
W badaniach nad ligazami opisano wiele inhibitorów hamujących ATP-zależne ligazy eukariotyczne, stanowiące potencjalną tarczę w hamowaniu nowotworów. W przypadku ligaz prokariotycznych, związków oddziałujących z nimi specyficznie jest niewiele (Dwivedi N. i wsp., NAD+-dependent DNA ligases: a novel target waiting for the right inhibitor. Med. Res. Rev. 2008, 28:545-568). Scharakteryzowane inhibitory podzielono ogólnie na 3 grupy:
1. Alkaloidy i ich pochodne: do tej grupy zaliczyć można analogi quinoliny (w tym chlorokinę [lek przeciwmalaryczny] i jej pochodne) oraz kinakrinę. Jednak badania Ciarrocchi i wsp. (Specific inhibition of the eubacterial DNA ligases by arylamino compounds, Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43:2766-2772), wykazały oddziaływania tych związków również na ligazy eukariotyczne.
2. Pirydochromanony i ich pochodne: Brotz-Oesterhelt H. i wsp., (Specific and potent inhibition of NAD+-dependent ligase by pyridochromanones. J. Biol. Chem., 2003, 278:39435-39442), scharakteryzowali tę grupę związków jako inhibitory działające zarówno na Gram-ujemne (E. coli), jak i Gramdodatnie (S. pneumoniae) bakterie i nie wpływające na ATP-zależne ligazy eukariotyczne (na przykładzie ludzkiej ligazy I). Związki te wykazują również specyficzność w stosunku do ligaz prokariotycznych, gdyż ich mechanizm opiera się na współzawodnictwie z bakteryjnym kofaktorem NAD+ o miejsce wiązania w obrębie enzymu.
3. Związki typu ureidy glikozylowe zidentyfikowane na podstawie struktury krystalicznej domeny adenylacyjnej ligazy A M. tuberculosis (Srivastava S.K., i wsp., NAD+-dependent DNA ligase (Rv3014c) from Mycobacterium tuberculosis. Crystal structure of the adenylation domain and identification of novel inhibitors. J. Biol. Chem., 2005, 280:30273-30281). Pochodne tych związków naśladują oddziaływanie NAD+ z enzymem.
W 2011 r. grupa Mills i wsp. (Mills S.D. i wsp., Novel bacterial NAD+-dependent DNA ligase inhibitors with broad-spectrum activity and antibacterial efficacy in vivo. Antimicrob. Agents Chemother., Mar. 2011, 1088-1096) scharakteryzowała nową grupę związków - analogi adenozyny jako inhibitory
PL 227 134 B1 ligazy A E. coli, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, S. pneumoniae oraz Staphylococcus aureus.
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie związków wybranych z grupy zawierającej związek o wzorze 1 (K-2; pinafide):
oraz związek o wzorze 2 (M-2; chaetochromin):
OH OH O
OH OH O do wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania zakażeniom Mycobacterium tuberculosis.
Wirtualny screening na modelu NAD+-zależnej ligazy A pozwolił na zidentyfikowanie grupy związków, które stanowią potencjalne inhibitory tego enzymu.
Przedmiot wynalazku w przykładzie wykonania uwidoczniono na rysunku, na którym na fig. 1 przedstawiono wpływ związku K-2 na ligazy, na fig. 2 przedstawiono wpływ związku M-2 na ligazy, na fig. 3 przedstawiono wyniki testu z użyciem AlamarBlue (AB) in vivo obrazujące wpływ różnych związków na przeżywalność szczepów bakteryjnych.
Procedura selekcji związków
Selekcji związków do badań in vitro dokonano w oparciu o wirtualne wysokoprzepustowe badania przesiewowe (ang. virtual High Throughput Screening vHTS). Procedura składała się z czterech etapów, przy czym priorytetem było wytypowanie związku aktywnego o szkielecie nowym, odmiennym od inhibitorów LigA M. tuberculosis już opisanych w literaturze. Ze względu na potencjalne wykorzystanie na szeroką skalę, drugim z przyjętych kryteriów była dostępność związku.
W pierwszym etapie, z ogólnodostępnej bazy National Health Institute (USA), zawierającej około 250 000 substancji pochodzenia organicznego, jak i syntetycznego, wyselekcjonowano podbazę około 12000 związków. Filtrowanie przeprowadzono na podstawie kryterium podobieństwa strukturalnego (Tanimoto index = 70%) do znanych związków aktywnych, a także samego kofaktora NAD+. Przyjęcie kryterium podobieństwa na poziomie 70% w swoim założeniu miało na celu wyłonienie zupełnie nowych substancji aktywnych przy częściowym wykorzystaniu informacji już istniejących. Podkreślić należy, iż dwie substancje chemiczne o współczynniku podobieństwa strukturalnego rzędu 90% i wyższym mogą przejawiać diametralnie odmienne właściwości chemiczne i fizyczne. W przypadku aktywności biologicznej różnice rzędu 1% mogą stanowić o skuteczności związku lub jej braku.
Wyłonioną podbazę 12 000 związków uzupełniono o związki z podbazy NCI Diversity Set II. W etapie drugim wybrano strukturę receptora.
W przypadku LigA M. tuberculosis brak jest kompletnej struktury krystalograficznej. Pod numerem 1ZAU w największej ogólnodostępnej bazie krystalograficznej białek (Protein Data Bank - PDB) można znaleźć strukturę domeny adenylacyjnej Lig A M. tuberculosis. Z uwagi jednak na dodatkowe
PL 227 134 B1 zaangażowanie domeny I w proces wiązania kofaktora, a także obszerne zmiany konformacyjne jakim podlega LigA (Gajiwala K.S. i Pinko, C., Structural rearrangement accompanying NAD+ synthesis within a bacterial DNA ligase crystal. Structure, 2004, 12:1449-59), zadecydowano, iż dostępna struktura może nie być wystarczająca. Dlatego też, podjęto decyzję o dodatkowej konstrukcji modelu homologicznego LigA M. tuberculosis w oparciu o znacznie lepiej scharakteryzowaną strukturę LigA z T. filiformis. Procedurę powtórzono dla białka w konformacji „otwartej” (kod PDB: 1TAE) jak i białka w konformacji „zamkniętej” (kod PDB: 1TA8). Daje to łącznie 3 różne struktury do jakich dokowano. Tak dobrana strategia w ocenie autorów zwiększała szanse wyłonienia nowej substancji aktywnej.
W etapie trzecim przeprowadzono dokowania.
W tym celu wykorzystane zostało oprogramowanie AutoDock ver. 4.2, (Morris, G.M. i wsp., Autodock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexiblity. J. Comp. Chem., 2009, 16, 2785-2791, licencja GPL), a także zestaw autorskich skryptów do automatyzacji całej procedury.
W etapie czwartym dokonano oceny uzyskanych wyników oraz wytypowano substancje do badań in vitro. Ocena wyników dokowań jest zazwyczaj procesem trudnym oraz czasochłonnym, jako że funkcje oceniające (ang. scoring functions) zaimplementowane w programie cechuje niska dokładność. Zmusza to do poszukiwań rozwiązań alternatywnych. Jednocześnie, pomimo istniejącego szeregu opracowań literaturowych, brak jest konkretnej metodologii uznanej za wiodącą. W opisywanym przypadku selekcji dokonano w dwóch etapach.
W etapie pierwszym wyselekcjonowano 10% wyników o najwyższych wartościach przypisanych przez program. Następnie, porównano listy otrzymane z różnych serii dokowań. Związki powtarzające się na każdej z list poddano ocenie wizualnej. Jako kryteria wyboru przyjęto: ulokowanie w kieszeni aktywnej, adekwatność kontaktów ligand-białko zaproponowanych przez program.
Łącznie wyselekcjonowano 20 związków do badań in vitro.
W kontekście zgłoszenia patentowego na szczególną uwagę zasługuje fakt, iż wyłonione substancje aktywne posiadają szkielet diametralnie odmienny od inhibitorów LigA M. tuberculosis opisanych w literaturze i nie są ich prostymi modyfikacjami.
Do badania skuteczności potencjalnych inhibitorów dla NAD+-zależnej ligazy DNA w leczeniu zakażeń bakteryjnych prątkami M. tuberculosis zastosowano opracowany w Pracowni Genetyki i Fizjologii Mycobacterium sposób przedstawiony w zgłoszeniu patentowym P 401634.
Powyższy sposób oparty jest o rekombinowane białko NAD+-zależnej ligazy M. tuberculosis, komercyjnie dostępne białko ATP-zależnej Ligazy T4 oraz urządzenie firmy Applied Biosystems Genetic Analyzer 3500, co stwarza możliwość szybkiej selekcji specyficznych inhibitorów NAD+-zależnych, lecz nie ATP-zależnych ligaz, będących potencjalnie związkami o aktywności przeciwbakteryjnej.
Do testu wykorzystuje się komercyjnie dostępny enzym NAD+-zależną ligazę LigA z E. coli (Invitrogen), ATP-zależną ligazę faga T4 (Fermentas), oraz oczyszczone rekombinowane białko NAD+zależnej ligazy LigA M. tuberculosis.
Białko LigA z M. tuberculosis poddano ekspresji w komórkach E. coli i oczyszczono metodą chromatografii powinowactwa na kolumnie ze złożem niklowym, a następnie zatężano do określonego stężenia.
W reakcji ligacji wykorzystano znakowaną fluorescencyjnie (TAMRA) na 5' końcu sondę DNA o wielkości 40 par zasad z pęknięciem pomiędzy 18 a 19 nukleotydem na jednej nici DNA. Ligaza powoduje łączenie pęknięcia, co w efekcie daje produkt ligacji o wielkości 40 par zasad. Przebieg reakcji przedstawiono na poniższym schemacie.
Tamra \
OH P 3’
5’
- 18 bp
................ 40 bp (Ligacja i analiza na sekwenatorze
Produkt ligacji
PL 227 134 B1
Reakcję ligacji prowadzi się w obecności badanego związku w różnym zakresie stężeń, w objętości 10 μ|. Do mieszaniny ligacyjnej dodaje się sondę i bufor do reakcji w ilości po 1 μΐ oraz oczyszczone, rekombinowane białko LigA z Mtb w stężeniu 8,7 ng/pl. Reakcję prowadzi się przez godzinę w temperaturze 16°C.
Jako kontrolę stosuje się białko LigA E. coli (1 U/μΐ) oraz Lig T4 (2,5 U/μΐ).
Po reakcji ligacji pobiera się 1 μl mieszaniny ligacyjnej, dodaje się 1 μΐ markera wielkości LIZ120 (Applied Biosystems) oraz 18 μΐ formamidu (Applied Biosystems). Całość denaturuje się przez 5 min w temp. 95°C, a następnie szybko schładza się na lodzie. Próby nanosi się na płytkę titracyjną, 96-studzienkową i analizuje się na sekwenatorze z wykorzystaniem metody SNaP-Shot.
Wyżej opisaną metodą przebadano 20 związków, które zostały wyselekcjonowane w badaniach przesiewowych. Wśród wspomnianych 20 związków przy zastosowaniu opisanej wyżej procedury wyselekcjonowano dwa o wysokiej aktywności przeciwko NAD+-zależnej ligazie bakteryjnej. Związki te to związek o wzorze 1: K-2 (pinafide) oraz związek o wzorze 2: M-2 (chaetochromin).
Nazwa systematyczna (IUPAC): 5-nitro-2-(2-pirolidyn-1-yletyl)benzo[de]izochinolino-1,3-dion; nazwa zwyczajowa: Pinafide
Numer CAS: 54824-20-3
Wzór sumaryczny: C18H17N3O4
Masa molowa: 339.34 [g/mol]
Temperatura topnienia: 145-146 [°C].
Otrzymywanie:
W publikacji Brafia, M.F. i wsp.; (Synthesis and mode(s) of action of a new series of imide derivatives of 3-nitro-1,8 naphthalic acid. Cancer Chemother. Pharmacol., 1980, 4, 61-66) opisano następujący sposób syntezy związku:
0,01 ml N-etylopirolidyny rozpuszczono w 10 ml etanolu absolutnego. Następnie, stale mieszając, do roztworu wkraplano zawiesinę 0.01 mola bezwodnika 3-nitro-1,8-naftoesowego w 50 ml etanolu absolutnego. Mieszanie kontynuowano przez okres 2 godzin. Wytrącone ciało stałe przefiltrowano, rozpuszczono i krystalizowano z etanolu.
Nazwa systematyczna (IUPAC): 6,8-trihydroksy-2,3-dimetylo-9-(5,6,8-trihydroksy-2,3-dimetylo-4-okso-2,3-dihydrobenzo [g] chromen-9-yl)-2,3-dihydrobenzo [g] chromen-4-on
PL 227 134 B1
Nazwa zwyczajowa: Chaetochromin
Numer CAS: 75514-37-3
Wzór sumaryczny: C30H26O10
Masa molowa: 546.52 [g/mol]
Temperatura topnienia: 222-224 [°C]
Skręcalność właściwa: [a]D = +634° (1.0 mol/dm3, CHCI3)
Otrzymywanie:
Chaetochromin jest związkiem pochodzenia naturalnego, produkowanym przez grzyby rodzaju Chaetomium. W literaturze (Sekita, S. i wsp. Chaetochromin, a bis(naphthodihydropyran-4-one)-myco13 1 toxin from Chaetomium thielavioideum: Application of 13C-1H long-range coupling to the structure elucidation. Chem. Pharm. Bull., 1980, 28, 2428-2435) opisano następujący sposób izolacji związku.
Szczep NHL 2829 Chaetomium thielavioideum inkubowano na pożywce z ryżu sterylizowanego (10 kg) w temperaturze 30°C przez okres 14 dni. Ekstrakcje ze spleśniałego ryżu przeprowadzono dwukrotnie używając w tym celu dichlorometanu (201), za każdym razem pozostawiając roztwór na 24h w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 50 ml, odfiltrowano wytrącający się osad. Pozostały po odfiltrowaniu roztwór przepuszczano przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, używając jako eluentu benzenu oraz mieszaniny benzen-dichlorometan. Frakcja otrzymana przy użyciu mieszaniny benzen-dichlorometan (w stosunku 1:1) zawierała 4.6 g substancji. Związek rekrystalizowano z benzenu otrzymując żółte igły.
13
Strukturę i czystość badanych związków potwierdzono analizą 1H, 13C NMR.
Badanie aktywności związków K-2 i M-2 przeciwko NAD+-zależnej ligazie bakteryjnej (E. coli, M. tuberculosis) oraz ATP-zależnej ligazie T4.
Aktywność badano w oparciu o opracowany test in vitro, przedstawiony w zgłoszeniu patentowym P 401634. Aktywność ligazy M. tuberculosis była hamowana w około 80% (50 pM związku M-2 oraz K-2). Te same stężenia badanych związków nie hamowały aktywności ATP-zależnej ligazy T4 (fig. 1 i 2). ATP-zależna ligaza T4 nie wykazywała wrażliwości na związki K-2 i M-2 w stężeniu aż do 1000 pM.
Metoda in vivo testowania wpływu różnych związków na przeżywalność szczepów bakteryjnych - AlamarBlue (AB).
W trakcie eksperymentów in vitro z oczyszczonym białkiem LigA z M.tuberculosis i E. coli, wyselekcjonowano dwa związki : K-2 (300289) i M-2 (345647), które w stężeniu 50 pM w znaczący sposób hamowały działanie ligazy NAD+-zależnej nie wpływając na aktywność ATP-zależnej ligazy T4. Ze związkiem K-2 przeprowadzono testy in vivo, wykorzystując metodę oceny żywotności bakterii z zastosowaniem odczynnika AlamarBlue. Metoda z użyciem AlamarBlue polega na redukcji niebieskiej C12-rezazuryny do czerwonej C12-rezorufiny. Hodowla zawierająca żywe komórki po dodaniu odczynnika AB zmienia barwę na czerwono-różową. Hodowla, w której wzrost komórek został całkowicie zahamowany pozostaje niebieska.
Wzrost szczepu kontrolnego M. smegmatis oraz mutantów ligazy A (ligAPamiligAMt, ligAPamiT4, ligAPamiligAEc) w obecności różnych stężeń związku K-2 testowano na płytkach 96-studzienkowych z dodatkiem odczynnika AlamarBlue.
Związek K-2 rozpuszczano w DMSO tak, by końcowe stężenie DMSO nie hamowało wzrostu szczepów i było nie wyższe niż 5%. Stężenia DMSO na płytce %: (A-5; B-2,5; C-1,25; D-0,625; E-0,31; F-0,156; G-0,078; H-0,039)
Hodowle o gęstości OD600 =0,1 nanoszono na płytkę z różnymi stężeniami związku K-2. Płytki inkubowano 72 godz. w temp. 37°C, a następnie dodawano odczynnika AB i ponownie inkubowano 24 godz. w temp. 37°C. Po tym czasie dokonywano odczytu.
Wyniki testu przedstawiono na fig. 3. Wykazano, że badany związek K-2 w stężeniach 125, 250 i 500 pM hamuje wzrost badanych szczepów M. smegmatis.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowe1. Zastosowanie związków wybranych z grupy zawierającej związek o wzorze 1:oraz związek o wzorze 2:do wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania zakażeniom Mycobacterium tuberculosis.PL 227 134 B1RysunkiWpływ związku fi/I-2 (345647) na ligazyFig.2PL 227 134 B1Zaznaczenie w ramce odpowiada kolorowi niebieskiemu, który świadczy o braku wzrostu bakterii, pozostałe dołki w kolorze różowym wskazują na wzrost bakterii50025012562,531,2515,627.813,9Kontrola szczepu M..smegmatis Kontrola szczepu AlIgAPami ligAMt Kontrola szczepu AligAPaml llgAEc Kontrola szczepu AlIgAPami T4Kontrola podłożaKontrola ASKontrola podłoża
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL404948A PL227134B1 (pl) | 2013-08-01 | 2013-08-01 | Zastosowanie pinafide i chaetochromin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL404948A PL227134B1 (pl) | 2013-08-01 | 2013-08-01 | Zastosowanie pinafide i chaetochromin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL404948A1 PL404948A1 (pl) | 2015-02-02 |
| PL227134B1 true PL227134B1 (pl) | 2017-11-30 |
Family
ID=52397001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL404948A PL227134B1 (pl) | 2013-08-01 | 2013-08-01 | Zastosowanie pinafide i chaetochromin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL227134B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023040090A1 (zh) * | 2021-09-18 | 2023-03-23 | 中国热带农业科学院热带作物品种资源研究所 | 双萘并r-吡喃酮类化合物及其在抗植物炭疽菌中的应用 |
-
2013
- 2013-08-01 PL PL404948A patent/PL227134B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023040090A1 (zh) * | 2021-09-18 | 2023-03-23 | 中国热带农业科学院热带作物品种资源研究所 | 双萘并r-吡喃酮类化合物及其在抗植物炭疽菌中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL404948A1 (pl) | 2015-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rožman et al. | A new ‘golden age’for the antitubercular target InhA | |
| Njire et al. | Pyrazinamide resistance in Mycobacterium tuberculosis: Review and update | |
| Phillips et al. | Discovery of kibdelomycin, a potent new class of bacterial type II topoisomerase inhibitor by chemical-genetic profiling in Staphylococcus aureus | |
| Kishore et al. | Alkaloids as potential anti-tubercular agents | |
| Morimoto et al. | Apigenin as an anti-quinolone-resistance antibiotic | |
| Campaniço et al. | Azaaurones as potent antimycobacterial agents active against MDR‐and XDR‐TB | |
| Liu et al. | Synthesis, and antibacterial activity of novel 4, 5-dihydro-1 H-pyrazole derivatives as DNA gyrase inhibitors | |
| Farha et al. | Chemical probes of Escherichia coli uncovered through chemical-chemical interaction profiling with compounds of known biological activity | |
| Olejníková et al. | Antimicrobial activity of novel C2-substituted 1, 4-dihydropyridine analogues | |
| Abdeen et al. | Targeting the HSP60/10 chaperonin systems of Trypanosoma brucei as a strategy for treating African sleeping sickness | |
| Wang et al. | Discovery of novel bacterial FabH inhibitors (Pyrazol-Benzimidazole amide derivatives): Design, synthesis, bioassay, molecular docking and crystal structure determination | |
| Gao et al. | Identification of a pyrimidinetrione derivative as the potent DprE1 inhibitor by structure-based virtual ligand screening | |
| Freundlich et al. | The abyssomicin C family as in vitro inhibitors of Mycobacterium tuberculosis | |
| Sereno et al. | Meta-analysis and discussion on challenges to translate Leishmania drug resistance phenotyping into the clinic | |
| Liu et al. | Collateral sensitivity profiling in drug-resistant Escherichia coli identifies natural products suppressing cephalosporin resistance | |
| Abo-Kadoum et al. | Mycobacterium tuberculosis PE17 (Rv1646) promotes host cell apoptosis via host chromatin remodeling mediated by reduced H3K9me3 occupancy | |
| Guo et al. | Design, synthesis and molecular docking of salicylic acid derivatives containing metronidazole as a new class of antimicrobial agents | |
| Coelho et al. | Activity of β-lapachone derivatives against rifampicin-susceptible and-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis | |
| de Iudicibus et al. | Parallel discovery of selective and dual inhibitors of tryptophan dioxygenases IDO1 and TDO2 with a newly-modified enzymatic assay | |
| Guiles et al. | Quinazolin-2-ylamino-quinazolin-4-ols as novel non-nucleoside inhibitors of bacterial DNA polymerase III | |
| Ajay et al. | Synthesis and bio-evaluation of alkylaminoaryl phenyl cyclopropyl methanones as antitubercular and antimalarial agents | |
| Bhaskar et al. | A review on benzimidazole scaffolds as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis mycolyl-arabinogalactan-peptidoglycan complex biosynthesis | |
| Nurkanto et al. | Exploring Indonesian actinomycete extracts for anti-tubercular compounds: Integrating inhibition assessment, genomic analysis, and prediction of its target by molecular docking | |
| PL227134B1 (pl) | Zastosowanie pinafide i chaetochromin | |
| Anwar et al. | Synthetic dihydropyridines as novel antiacanthamoebic agents |