PL226795B1 - Zwiazki makrocykliczne zpodstawnikiem cukrowym wpozycji lariatowej, sposób wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents
Zwiazki makrocykliczne zpodstawnikiem cukrowym wpozycji lariatowej, sposób wytwarzania oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL226795B1 PL226795B1 PL411770A PL41177015A PL226795B1 PL 226795 B1 PL226795 B1 PL 226795B1 PL 411770 A PL411770 A PL 411770A PL 41177015 A PL41177015 A PL 41177015A PL 226795 B1 PL226795 B1 PL 226795B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- group
- alkyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 3
- WCWOEQFAYSXBRK-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound NC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCWOEQFAYSXBRK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 abstract description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005710 macrocyclization reaction Methods 0.000 description 7
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- -1 cAMP Chemical compound 0.000 description 4
- 238000005557 chiral recognition Methods 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPCLNGRAIMPQV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzene-1,3-diol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1O JEPCLNGRAIMPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N gramicidin S Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009774 gramicidin s Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007866 imination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych makrocyklicznych związków z podstawnikiem cukrowym w pozycji lariatowej, działających jako substancje kompleksotwórcze w odniesieniu do anionów, szczególnie do karboksylanów oraz fosforanów. Ujawniono także sposób ich wytwarzania.
Description
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych makrocyklicznych związków z podstawnikiem cukrowym w pozycji lariatowej o wzorze 1, działających jako substancje kompleksotwórcze w odniesieniu do anionów, szczególnie do karboksylanów oraz fosforanów, oraz sposobu ich efektywnego wytwarzania.
Aniony odgrywają kluczową rolę w wielu procesach chemicznych i biologicznych. Dla przykładu estry kwasów fosforowych spotykane są w kwasach nukleinowych oraz nukleotydach (ATP, cAMP, ADP), a kwasy karboksylowe (istniejące w postaci zdysocjowanej w fizjologicznym pH) występują w strukturze wielu leków (naproksen, ibuprofen) oraz stanowią jedne z najczęściej występujących molekuł organicznych w organizmach żywych, przy czym większość z nich jest chiralna (mleczany, migdalany, winiany oraz prawie wszystkie α-aminokwasy).
Z tego względu projektowanie i synteza efektywnych receptorów anionów odgrywa coraz większą rolę w katalizie (Zhao, Y.; Domoto, Y.; Orentas, E.; Beuchat, C.; Emery, D.; Mareda, J.; Sakai, N.; Matile, S., Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52 (38), 9940-9943; Phipps, R. J.; Hamilton, G. L.; Toste, F. D., Nature Chem. 2012, 4 (8), 603-614; Lacour, J.; Hebbe-Viton, V., Chem. Soc. Rev. 2003, 32 (6), 373-382), ochronie środowiska (Fowler, C. J.; Haverlock, T. J.; Moyer, B. A.; Shriver, J. A.; Gross, D. E.; Marquez, M.; Sessler, J. L.; Hossain, M. A.; Bowman-James, K., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (44), 14386-14387; Eller, L. R.; Stępień, M.; Fowler, C. J.; Lee, J. T.; Sessler, J. L.; Moyer, B. A., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129 (36), 11020-11021), chemii analitycznej oraz supramolekularnej (Bowman-James, K.; Bianchi, A.; Garcia-Espana, E., Anion Coordination Chemistry. John Wiley & Sons: 2012; Steed, J. W.; Atwood, J. L., Supramolecular chemistry. John Wiley & Sons: 2009), czy też w medycynie (Levin, J. I., Macrocycles in Drug Discovery. Royal Society of Chemistry: 2014; Vol. 40; Mallinson, J.; Collins, I., Fut. Med. Chem. 2012, 4 (11), 1409-1438). Przy czym, w zastosowaniach biologicznych receptory powinny wykazywać aktywność w wysoce konkurencyjnych rozpuszczalnikach, docelowo w wodzie.
Aniony, w przeciwieństwie do kationów reprezentują szerokie spektrum rozmiarów oraz geom e trii. Dodatkowo rozmiar anionu jest znacznie większy niż kationu, z tego względu gęstość ładunku na powierzchni anionu jest znacznie mniejsza niż kationu. W efekcie aniony są znacznie silniej solwatowane niż kationy, co jest szczególnie widoczne w przypadku polarnych rozpuszczalników protycznych. Z wymienionych powyżej względów jasno wynika, że projektowanie receptorów wykazujących dużą selektywność oraz powinowactwo względem anionów jest zadaniem znacznie bardziej wymagającym niż projektowanie receptorów na kationy. Jednym ze sposobów otrzymania receptorów efektywnych w wodzie jest inkorporowanie naładowanych elektrycznie grup aminowych (Dietrich, B.; Hosseini, M. W.; Lehn, J.; Sessions, R., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103 (5), 1282-1283), imidazolowych (Yoon, J.; Kim, S. K.; Singh, N. J.; Kim, K. S., Chem. Soc. Rev. 2006, 35 (4), 355-360), czy też guanidynowych (Best, M. D.; Tobey, S. L.; Anslyn, E. V., Coord. Chem. Rev. 2003, 240 (1-2), 3-15). Niestety, w większości przypadków receptory tego typu wykazują niską selektywność, co wynika z braku kierunkowości oraz dalekiego zasięgu oddziaływania elektrostatycznego. Dodatkowo, niektóre z tych grup do efektywnego działania wymagają niskiego pH, w którym większość anionów istnieje w formie neutralnej, a przez to nie jest wiązana. Inną drogą do otrzymania efektywnych, a przy tym neutralnych receptorów jest zastosowanie grup wiążących aniony za pomocą wiązań wodorowych (Wenzel, M.; Hiscock, J. R.; Gale, P. A., Chem. Soc. Rev. 2012, 41 (1), 480-520; Amendola, V.; Esteban-Gómez, D.; Fabbrizzi, L.; Licchelli, M., Acc. Chem. Res. 2006, 39 (5), 343-353), które charakteryzują się wysoką kierunkowością oraz szybkim zanikiem wraz ze wzrostem odległości. Najpowszechniej stosuje się przy tym grupy amidowe (Bondy, C. R.; Loeb, S. J., Coord. Chem. Rev. 2003, 240 (1-2), 77-99), tioamidowe (Hossain, M. A.; Kang, S. O.; Linares, J. M.; Powell, D.; Bowman-James, K., Inorg. Chem. 2003, 42 (17), 5043-5045), mocznikowe oraz tiomocznikowe (Li, A.-F.; Wang, J.-H.; Wang, F.; Jiang, Y.-B., Chem. Soc. Rev. 2010, 39 (10), 3729-3745), pirolowe (Dydio, P.; Lichosyt, D.; Jurczak, J., Chem. Soc. Rev. 2011, 40 (5), 2971-2985) oraz triazolowe (Hua, Y.; Flood, A. H., Chem. Soc. Rev. 2010, 39 (4), 1262-1271).
Racjonalne inkorporowanie w strukturę receptora wyżej wymienionych grup pozwala na wytworzenie wysoce specyficznej przestrzeni, dopasowanej geometrycznie do rozmiaru i kształtu danego anionu. Jest to szczególnie istotne z punktu widzenia mało zbadanego rozpoznania chiralnego anionów, w którym izoenergetyczne enancjomery różnią się tylko przestrzennym rozmieszczeniem podstawników. Co więcej, obserwuje się, że chiralne aniony są wiązane znacznie słabiej niż ich achiralne analogi (Ulatowski, F.; Jurczak, J., Tetrahedron: Asymmetry 2014, 25 (13-14), 962-968), co oznacza,
PL 226 795 B1 że układ docelowy, potencjalnie efektywny w rozpoznaniu chiralnym, musi być na starcie bardzo efektywnym receptorem wobec prostych achiralnych anionów.
Jedną z coraz powszechniej stosowanych możliwości zwiększenia zarówno siły, jak i selektywności wiązania anionów jest użycie związków makrocyklicznych (makrocykli), czyli związków cyklicznych o rozmiarze pierścienia większym niż 12 członów. Makrocykle występują w naturze, należą do nich liczne antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, rapamycyna, gramicydyna S, Amfoterycyna B) oraz alkaloidy, peptydy i lipidy. Związki makrocykliczne posiadają inherentnie preorganizowaną strukturę, co w trakcie kompleksowania znacznie zmniejsza wydatek entropowy związany z dopasowaniem konformacji makrocyklu do geometrii gościa (lub gospodarza). W efekcie siła i selektywność wiązania jest znacznie większa niż w przypadku analogicznych związków acyklicznych, tzw. efekt makrocykliczny (Chmielewski, M. J.; Zieliński, T.; Jurczak, J., Pure Appl. Chem. 2007, 79 (6), 1087-1096; Cabbiness, D. K.; Margerum, D. W., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 (23), 6540-6541). Oprócz tego, w aspekcie biologicznym, związki makrocykliczne wykazują zwiększoną lipofilowość (co wynika ze skierowania polarnych grup funkcyjnych do wnętrza makropierścienia), oraz zwiększoną stabilność metaboliczną (co wynika z mniejszej efektywnej objętości molekularnej) (Driggers, E. M.; Hale, S. P.; Lee, J.; Terrett, N. K., Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 7 (7), 608-624). Z powyższych względów związki makrocykliczne znalazły szerokie zastosowanie w wielu gałęziach nauki - w biologii jako bioaktywne mimetyki cyklopeptydów, ligandy białkowe, substraty i/lub inhibitory enzymów, G-kwadrupleksy DNA (Levin, J. I., Macrocycles in Drug Discovery. Royal Society of Chemistry: 2014; Vol. 40; Madsen, C. M.; Clausen, M. H., Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011 (17), 3107-3115), chemii analitycznej oraz supramolekularnej jako katalizory syntezy asymetrycznej, sensory oraz transportery związków obojętnych oraz jonów, czy też jako substancje żelujące (Kolthoff, I., Anal. Chem. 1979, 51 (5), 1R-22R; Lindoy, L. F.; Park, K.-M.; Lee, S. S., Chem. Soc. Rev. 2013, 42 (4), 1713-1727; Ward, T. J.; Farris Iii, A. B., Journal of Chromatography A 2001, 906 (1), 73-89; Zhang, X. X.; Bradshaw, J. S.; Izatt, R. M., Chem. Rev. (Washington, DC, U.S.) 1997, 97 (8), 3313-3362; Melson, G. A., Coordination chemistry of macrocyclic compounds. Plenum Press: 1979; Izatt, R. M., Chem. Rev. (Washington, DC, U.S.) 1974, 74 (3), 351-384).
Reakcja makrocyklizacji jest procesem niekorzystnym entropowo, co oznacza, że oprócz pożądanego produktu cyklicznego tworzą się również, często trudne do rozdziału, cykliczne i liniowe oligomery. W normalnych warunkach wydajność tworzenia makrocyklu jest niska i dodatkowo maleje wraz ze wzrostem rozmiaru makropierścienia (Izatt, R., Synthetic multidentate macrocyclic compounds. Elsevier: 2012; Method for making macrocycles US 20130217874 A1). W celu zwiększenia udziału produktu cyklicznego stosuje się metody polegające na wymuszeniu korzystnej z punktu widzenia zamknięcia pierścienia konformacji [metoda templatowania, technika wysokich ciśnień (Jurczak, J.; Kasprzyk, S.; Sałański, P.; Stankiewicz, T., High Pressure Research 1993, 11 (1-3), 139-143), samoorganizacja pod wpływem rozpuszczalnika (Gryko, D. T.; Gryko, D.; Jurczak, J., Synlett 1999, 1999 (08), 1310-1312) oraz preorganizacja za pomocą wewnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych (Ferguson, J. S.; Yamato, K.; Liu, R.; He, L.; Zeng, X. C.; Gong, B., Angew. Chem. 2009, 121 (17), 3196-3200)] albo warunki zmniejszające prawdopodobieństwo spotkania drugiej cząsteczki w procesie międzycząsteczkowym [technika wysokich ciśnień lub metoda dużych rozcieńczeń (Knops, P.; Sendhoff, N.; Mekelburger, H.-B.; Vogtle, F., High dilution reactions - New synthetic applications. In Macrocycles, Springer Berlin Heidelberg: 1992; Vol. 161, pp 1-36)]. Jako templat stosuje się zarówno związki elektrycznie obojętne (Fox, O. D.; Rolls, T. D.; Drew, M. G. B.; Beer, P. D., Chem. Commun. 2001, 0 (17), 1632-1633), naładowane dodatnio (Lewandowski, B.; Jarosz, S., Org. Lett. 2010,12 (11), 2532-2535), bądź ujemnie (Alcalde, E.; Ramos, S.; Perez-Garcia, L., Org. Lett. 1999, 1 (7), 1035-1038). W syntezie układów cyklicznych stosuje się szerokie spektrum reakcji chemicznych, z których najczęściej stosowane są - amidowanie, estryfikacja (Parenty, A.; Moreau, X.; Campagne, J. M., Chem. Rev. 2006,106 (3), 911-939), iminowanie, reakcja Mannicha, O- oraz N-alkilowanie, metateza z zamknięciem pierścienia (RCM) (a) Majumdar, K.; Rahaman, H.; Roy, B., Curr. Org. Chem. 2007, 11 (15), 1339-1365; (b) Gradillas, A.; Perez-Castells, J., Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45 (37), 6086-6101; (c) Dorner, S.; Westermann, B., Chem. Commun. 2005, (22), 2852 -2854), katalizowana palladem krzyżowa-kondensacja (Ronson, T. O.; Taylor, R. J. K.; Fairlamb, I. J. S., Tetrahedron 2015, 71 (7)), multikomponentowa makrocyklizacja (a) Prasanna, R.; Purushothaman, S.; Raghunathan, R., Org. Biomol. Chem. 2014, 12 (46), 9375-9383; (b) Rivera, D. G.; Vercillo, O. E.; Wessjohann, L. A., Org. Biomol. Chem. 2008, 6 (10), 1787-1795; (c) Wessjohann, L.; Ruijter, E., Mol. Diversity 2005, 9 (1-3), 159-169), reakcja typu „Click” (a) Megiatto Jr, J. D.; Schuster, D. I.,
PL 226 795 B1
J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (39), 12872-12873; (b) Pirali, T.; Tron, G. C.; Zhu, J., Org. Lett. 2006, 8 (18), 4145-4148).
Pomimo dużego rozwoju metod syntetycznych, cały czas istnieje zapotrzebowanie na nowe, bardziej skuteczne, wydajne oraz ekonomicznie opłacalne metody syntezy związków makrocyklicznych. Szczególnie pożądane jest dostarczenie nowych związków, które nadawałyby się do stosowania w achiralnym i chiralnym rozpoznaniu anionów.
Przedmiotem wynalazku są zatem makrocykliczne pochodne z podstawnikiem cukrowym w pozycji lariatowej o wzorze 1:
gdzie:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 5, korzystnie w zakresie od 0 do 2;
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu (-F, -Cl, -Br, -I), alkil C1-C12, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), korzystnie R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu (-F, -Cl, -Br, -I), alkil C1-C12, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), korzystnie R2 oznacza atom wodoru;
X oznacza atom tlenu lub siarki, korzystnie X oznacza atom tlenu;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH, korzystnie Y oznacza atom azotu;
R* oznacza chiralny podstawnik cukrowy na bazie 2-amino-glukozy o wzorze 1a lub chiralny podstawnik cukrowy 1-amino-glukozy o wzorze 1b, korzystnie na bazie 2-aminoglukozy, natomiast R3 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub ich perfluorowany analog, grupę CH3CO, C6H5CO lub C6H5CH2, eter sillilowy, korzystnie R3 oznacza atom wodoru, nierozgałęziony alkil C1-C5 lub grupę CH3CO.
Korzystnie, R3 oznacza eter sillilowy wybrany z grupy obejmującej Me3Si-, Et3Si-, (i-C3H7)3Si-, i-C3H7(Me)2Si-, t-C4H9(Me)2Si-, C6H5(Me)2Si-, (C6H5)2MeSi-, i-C3H7(C6H5)2Si-, ((CH3)3Si)3Si-.
Innym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku makrocyklicznego o wzorze 1, charakteryzujący się tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze 3:
gdzie:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 5, korzystnie w zakresie od 0 do 2;
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu (-F, -Cl, -Br, -I), alkil C1-C12, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), korzystnie R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu (-F, -Cl, -Br, -I), alkil C1-C12, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), korzystnie R2 oznacza atom wodoru;
X oznacza atom tlenu lub siarki, korzystnie X oznacza atom tlenu;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH, korzystnie Y oznacza atom azotu;
PL 226 795 B1 z pochodnymi cukrowymi o wzorze 4
gdzie:
R3 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12, alkil C1-C12 z atomem fluoru zamiast atomu wodoru, grupę CH3CO, C6H5CO lub C6H5CH2, eter sillilowy (Me3Si-, Et3Si-, (i-C3H7)3Si-, i-C3H7(Me)2Si-, t-C4H9(Me)2Si-, C6H5(Me)2Si-, (C6H5)2MeSi-, i-C3H7(C6H5)2Si-, ((CH3)3Si)3Si-), korzystnie R3 oznacza atom wodoru, nierozgałęziony alkil C1-C5 lub grupę CH3CO;
X oznacza atom tlenu lub siarki, korzystnie X oznacza atom tlenu;
przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 48 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie acetonitrylu, w temperaturze wrzenia, z dodatkiem zasady.
Korzystnie, R3 oznacza eter sillilowy wybrany z grupy obejmującej Me3Si-, Et3Si-, (i-C3H7)3Si-, i-C3H7(Me)2Si-, t-C4H9(Me)2Si-, C6H5(Me)2Si-, (C6H5)2MeSi-, i-C3H7(C6H5)2Si-, ((CH3)3Si)3Si-.
W sposobie według wynalazku jako zasadę korzystnie stosuje się trzeciorzędową aminę wybraną z grupy obejmującej: trietyloaminę, N,N-diizopropyloetyloaminę, 2,2,6,6-tetrametylopiperydynę, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, korzystnie stosuje się N,N-diizopropyloetyloaminę.
W sposobie według wynalazku stosuje się co najwyżej 4 równoważniki molowe zasady, korzystnie od 2 do 3 równoważników zasady.
Sposób według wynalazku charakteryzuje się korzystnie tym, że reakcję prowadzi się w obecności nie więcej niż 2 równoważników związku o wzorze 3, korzystnie w obecności 1 równoważnika molowego.
Sposób według wynalazku charakteryzuje się korzystnie tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
Innym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania prekursorów makrocyklicznych związku o wzorze 1, charakteryzujący się tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze 5 :
gdzie:
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu (-F, -Cl, -Br, -I), alkil C1-C12, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), korzystnie R1 oznacza atom wodoru; z pochodnymi o wzorze 6
PL 226 795 B1 gdzie:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 5, korzystnie w zakresie od 0 do 2;
R2 oznacza atom wodoru, atom halogenu (-F, -Cl, -Br, -I), alkil C1-C12, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), przy czym korzystnie R2 oznacza atom wodoru;
X oznacza atom tlenu lub siarki, korzystnie X oznacza atom tlenu;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH, korzystnie Y oznacza atom azotu;
przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 30 dni, w temperaturze pokojowej, w metanolu z dodatkiem metanolanu sodu.
W sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w takiej ilości rozpuszczalnika, aby stężenie substratów zawierało się w zakresie od 0.01 M do 0.1 M, korzystnie aby stężenie zawierało się w zakresie od 0.02 M do 0.04 M.
W sposobie według wynalazku związek o wzorze 5 stosuje się w postaci soli z udziałem mocnego kwasu nieorganicznego, wybranego z grupy obejmującej kwas siarkowy (VI), kwas bromowodorowy oraz kwas chlorowodorowy, korzystnie w postaci dichlorowodorku.
Sposób według wynalazku charakteryzuje się korzystnie tym, że reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 3 dni, najkorzystniej w czasie 2 dni.
W sposobie według wynalazku stosuje się co najwyżej 10 równoważników molowych metanolanu sodu, korzystnie od 1 do 5 równoważników, najkorzystniej od 3 do 5 równoważników.
Sposób według wynalazku charakteryzuje się korzystnie tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego wzorem 1 do wytwarzania kompleksów z anionami w wysoce polarnym medium rozpuszczalnikowym, korzystnie w mieszaninie DMSO i wody.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne makrocykliczne, z podstawnikiem cukrowym w pozycji lariatowej przedstawione wzorem 1:
wykazują zdolność do tworzenia kompleksów o dużej trwałości (K > 1000 M-1) z anionami w wysoce konkurencyjnym medium rozpuszczalnikowym, nawet w DMSO + 0.5% wody. Dodatkowo, związki o wzorze 1 cechują się zdolnością do rozpoznawania anionów w stopniu większym niż analogiczne makrocykliczne związki pentapoliamidowe (Dąbrowa, K.; Pawlak, M.; Duszewski, P.; Jurczak, J.,
Org. Lett. 2012, 14 (24), 6298-6301). Co więcej, nieoczekiwanie stwierdzono, że związki makrocykliczne o wzorze 2, prekursory związków o wzorze 1, można otrzymać w wyniku wydajnej reakcji cyklizacji pomiędzy odpowiednimi prostymi α,ω-diestrami oraz α,ω-diaminami.
PL 226 795 B1
Zaobserwowane wysokie wydajności tworzenia produktów mono-makrocyklicznych można tłumaczyć przyjęciem korzystnej konformacji produktu monoamidowania, co znacznie ułatwia i przyśpiesza następczą reakcję amidowania prowadzącą do zamknięcia makropierścienia. Preorganizacja produktu pośredniego wynika z efektu templatującego anionu chlorkowego oraz tworzenia się wewnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych pomiędzy grupą karbonylową podstawnika lariatowego a nowo utworzoną grupą amidową. Opisywana metoda makrocyklizacji jest wydajna i skalowalna. Nie wymaga przy tym użycia drogiej aparatury, podwyższonej temperatury, długiego czasu reakcji, dużych rozcieńczeń oraz ściśle bezwodnych rozpuszczalników. Stosowane acykliczne prekursory, otrzymywane są z dobrymi wydajnościami, w wyniku prostych przekształceń chemicznych z tanich handlowo dostępnych związków i co ważne bez konieczności prowadzenia chromatografii kolumnowej w celu oczyszczania produktów.
Po prostym i wydajnym usunięciu zabezpieczenia lariatowej funkcji aminowej z produktu makrocyklizacji, opisana metodologia pozwala na dalsze, dogodne modyfikacje syntetyczne w obrębie makropierścienia. Umożliwia to wprowadzenie wymagających sterycznie podstawników lub/i grup wrażliwych na niskie pH, w tym chiralnych, korzystnie podstawników cukrowych.
Umożliwia to otrzymanie w relatywnie prosty i tani sposób całej serii receptorów, efektywnych w achiralnym oraz chiralnym rozpoznaniu anionów. Otrzymanie tego typu układów w inny sposób byłoby czasochłonne i nieopłacalne.
Przedstawiona metoda makrocyklizacji według wynalazku zapewnia proste i wydajne tworzenie praktycznie wyłącznie produktów kondensacji typu 1:1. Związki te mogą być następnie w prosty i wydajny sposób funkcjonalizowane. Substraty w reakcji makrocyklizacji otrzymywane są w wyniku kilku prostych przekształceń chemicznych z handlowo dostępnych związków, bez konieczności oczyszczania chromatograficznego, co ilustruje ekonomicznie atrakcyjne oraz szerokie możliwości zastosowania tego wynalazku.
Przedmiot wynalazku w poniższych przykładach wykonania uwidoczniono w tabeli 1 oraz przykładzie 5, w których przedstawiono wartości stałych trwałości kompleksów anionów i poszczególnych 1 receptorów oraz sposób ich wyznaczania za pomocą miareczkowania pod kontrolą 1H NMR.
Przedmiot wynalazku w poniższych przykładach wykonania uwidoczniono w przykładach 1-4, w których przedstawiono sposób otrzymywania jednego z receptorów.
Przykłady
Przykład 1
Dwuetapowa synteza α,ω-diestru 3
Etap a
Do 5.0 g (40.0 mmol) 2,6-dihydroksyaniliny rozpuszczonej w mieszaninie woda-aceton (200 ml - 10 ml) dodano roztwór di-węglanu di-tert-butylu 15.7 g (71.9 mmol) w chlorku metylenu (100 ml). Po upływie jednej godziny warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 75 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, po odparowaniu przesączu otrzymując biały osad, który rozpuszczono w chlorku metylenu i wytrącono heksanem, otrzymując 8.0 g (89%) produktu w postaci białego osadu (tt 147.5-148.0°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 154.6, 154.0, 126.6, 113.2, 106.8, 78.4, 28.3.
HRMS ESI (m/z): Obliczono dla C11H15NO4Na [M+Na]+: 248.0899, zmierzono: 248.0902; Analiza spaleniowa: Obliczono dla C11H15NO4: C 58.66, H 6.71, N 6.22, zmierzono: C 58.71, H 6.75, N 7.05.
Etap b
Do mieszaniny difenolu (5.0 g, 22.2 mmol) oraz świeżo utartego w moździerzu bezwodnego węglanu potasu (6.1 g, 44.4 mmol, 2 ekw.) w acetonitrylu (120 ml) dodano bromooctanu metylu (5.0 ml,
PL 226 795 B1
53.3 mmol, 2.4 ekw.). Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod atmosferą argonu przez 10 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, odsączono nierozpuszczalny osad, który przemyto dodatkową porcją acetonitrylu (50 ml). Przesącz odparowano, a suchą pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu. Roztwór przesączono i odparowano, a pozostały olej rozpuszczono w chlorku metylenu i wytrącono heksanem, uzyskując 6.8 g (83%) produktu w postaci białego krystalicznego osadu (tt 84.5-85.0°C).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, J = 8.1 Hz, 2H), 6.24 (bs, 1H), 4.60 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCh) δ 169.5, 154.1, 153.8, 126.8, 117.9, 108.1, 80.0, 66.9, 52.3, 28.4. HRMS ESI (m/z): Obliczono dla C17H23NO8Na [M+Na]+: 392.1321, zmierzono: 392.1324; Analiza spaleniowa: Obliczono dla C17H23NO8: C 55.28, H 6.28, N 3.79, zmierzono: C 55.14, H 6.29, N 3.56.
Przykład 2
Synteza makrocyklicznego prekursora 5b z α,ω-diestru 3 i α,ω-diaminy 4b
Do roztworu α,ω-diestru 3 (1.00 g, 2.70 mmol) oraz dichlorowodorku α,ω-diaminy 4b (0.95 g, 2.70 mmol) w bezwodnym metanolu (80 ml) dodano roztwór metanolanu sodu w bezwodnym metanolu, przygotowany poprzez roztworzenie metalicznego sodu (0.31 g, 13.5 mmol, 5 ekw.) w metanolu (20 ml). Po 36 godzinach mieszania w temp. pokojowej, rozpuszczalnik odparowano, a pozostały biały osad oczyszczono chromatograficznie, jako eluent stosując gradient metanolu w chlorku metylenu [1:99 3:97, v/v]. Po odparowaniu rozpuszczalnika z frakcji z produktem (Rf = 0.21, MeOH/DCM
5:95 v/v) otrzymano 0.71 g (45%) produktu w postaci białego osadu (tt 210-211 °C).
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 3H), 7.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.18 (s, 8H), 1.63 (s, 4H), 1.31 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, DMSO) δ 168.5, 163.4, 155.4, 154.7, 149.0, 140.0, 127.9, 124.4, 106.7, 79.5, 67.7, 36.5, 36.3, 29.4, 28.4.
HRMS ESI (m/z): Obliczono dla C28H36N6O8Na [M+Na]+: 607.2492, zmierzono: 607.2495; Analiza spaleniowa: Obliczono dla C28H36N6O8 + CH3OH: C 56.53, H 6.52, N 13.66, zmierzono: C 56.76, H 6.44, N 13.42.
Przykład 3
Synteza chlorowodorku 6b z makrocyklicznego prekursora 5b
Prekursor 5b (1.80 g, 4.79 mmol) zawieszono w metanolu (20 ml), ochłodzono do 0°C i wkroplono 25% roztwór chlorowodoru w metanolu, otrzymanego poprzez ostrożne wkroplenie chlorku acetylu (2.1 ml, 29.4 mmol) do zimnego metanolu (4.7 ml). Po 10 minutach odstawiono chłodzenie, u wylotu kolby zamontowano rurkę z chlorkiem wapnia reakcję i mieszano przez kolejne 12 h. Po tym czasie, odparowano rozpuszczalnik, a pozostały biały osad, w celu usunięcia resztek chlorowodoru, dwukrotnie odparowano z metanolem (20 ml). Pozostały biały osad zawieszono w eterze dietylowym (40 ml) i intensywnie mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono i przemyto dodatkową porcją eteru
PL 226 795 B1 dietylowego (30 ml), otrzymując po wysuszeniu pod wysoką próżnią 2.38 g (95%) produktu w postaci białego higroskopijnego osadu (tt 225-226°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 9.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 9.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.23-8.13 (m, 3H), 8.04 (s, 3H), 6.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.51-3.38 (m, 4H), 3.30 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 2H), 1.90 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 6.7 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 167.0, 164.8, 163.4, 163.1, 148.7, 148.5, 145.0, 144.3, 139.4, 124.2, 124.0, 122.7, 116.3, 109.7, 106.6, 67.6, 66.7, 36.6, 36.2, 35.8, 35.6, 29.5, 27.1. HRMS ESI (m/z): Obliczono dla C23H29N6O6 [M+H]+: 485.2149, zmierzono: 485.2148; Analiza spaleniowa: Obliczono dla C23H29ClN6O6 + 0.1HCl: C 52.62, H 5.59, Cl 7.50, N 16.01, zmierzono: C 52.34, H 5.92, Cl 7.34, N 15.98.
Przykład 4
Synteza receptora 1b z chlorowodorku 6b i izocyjanianu cukrowego 7
Do zawiesiny chlorowodorku aminy 6b (0.50 g, 0.96 mmol) oraz izocyjanianu 7 (0.57 g, 1.54 mmol, 1.6 ekw.) w bezwodnym acetonitrylu (20 ml) dodano N,N-diizopropyloetyloaminy (0.18 ml, 1.06 mmol, 1.1 ekw.) i reakcję mieszano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostały osad rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i wody (80 ml, 1/1, v/v). Fazę organiczną oddzielono, fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu (1 x 40 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 2M roztworem NH4CI (1 x 40 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymując biały osad, który oczyszczono chromatograficznie, jako eluent stosując gradient metanolu w chlorku metylenu [1:99 3:97, v/v].
Po odparowaniu frakcji z produktem (Rf = 0.20, MeOH/DCM 5:95 v/v), otrzymano 0.75 g (91%) produktu w postaci białego osadu (tt 124-125°C).
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 9.45 (bt, J = 6.2 Hz, 1H), 9.38 (bt, J = 6.2 Hz, 1H), 8.66 (bt, J = 6.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, J = 9.0, 6.7 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (bs, 1H), 6.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, J = 16.0, 7.7 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 3.09 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.82 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 6.5 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO) δ 170.0, 169.6, 169.3, 169.0, 167.2, 164.9, 163.1, 162.9, 157.8, 148.6, 148.5, 144.9, 144.2, 139.6, 124.2, 124.1, 122.7, 116.2, 109.8, 106.6, 92.4, 72.7, 71.3, 68.3, 67.5, 66.7, 61.6, 53.0, 36.6, 36.4, 35.9 (2 sygnały), 30.4, 29.8, 20.5, 20.5, 20.4 (2 sygnały). Analiza spaleniowa: Obliczono dla C38H47NyO16-2H2O: C 51.07 H 5.75, N 10.97, zmierzono: C 50.78, H 5.64, N 11.43.
Przykład 5
Badanie procesu kompleksowania achiralnych anionów przez receptory 3a, 3b oraz 3c.
Ilościowe pomiary zdolności receptorów do tworzenia kompleksów z anionami wykonano z za1 stosowaniem izotermicznego miareczkowania pod kontrolą 1H NMR.
Jako źródła anionów używano handlowo dostępnych soli tetra-n-butyloamoniowych (SigmaAldrich) o najwyższej dostępnej czystości (min. 99%). Przed użyciem sole suszono przez okres minimum 2-3 dni pod wysoką próżnią (p ~ 2-3 mBar) w RT w obecności stałego dekatlenku fosforu (P4O10). Jako rozpuszczalnik stosowano DMSO-d6 o czystości izotopowej 99.8% (Euriso-Top, PN D010ES) lub 99.9% (Armar AG, PN D010ES), do którego dodano wodę (HPLC Grade, Carl Roth GmbH) w ilości potrzebnej, aby uzyskać odpowiednie stężenie wody w DMSO (0.5% v/v). Miareczkowania
PL 226 795 B1 prowadzono w probówkach NMR z teflonowym septum. Wszystkie pomiary wykonywano w temperaturze 298 K (± 1 K).
Naważkę receptora (~10-12 mg) rozpuszczano w takiej ilości rozpuszczalnika (zazwyczaj 1.2 ml), aby otrzymać stężenie ok. 0.01 M. Część tak powstałego roztworu (zazwyczaj 0.4 ml) receptora stosowano do rozpuszczenia naważki soli tetra-n-butyloamoniowych (~15-30 mg), co pozwoliło na przeprowadzenie pomiarów bez rozcieńczania receptora. Następnie roztwór receptora (0.5-0.6 ml) umieszczono w probówce NMR (Wilmad® screw-cap NMR tube 500 MHz, PN Z271942), do której dodawano roztwór anionu w porcjach (4-50 pi, 0.2 - 4 ekw. anionu), za każdym razem rejestrując i zapisując widmo do dalszej obróbki. Podczas miareczkowania zbierano 12-20 punktów pomiarowych, w zależności od kształtu krzywej eksperymentalnej, przy czym tak dobierano ekwiwalenty dodawanego anionu, aby liczba punktów pomiarowych na przegięciu/ach krzywej była jak największa. W celu odczytania przesunięć chemicznych protonów z plików fid korzystano z programu MestReNova (w wersji 6.0). Wartości globalnych stałych kompleksowania (Thordarson, P., Chem. Soc. Rev. 2011, 40 (3), 1305-1323) wyznaczono za pomocą programu HypNMR 20082, testując różne modele wiązania i uwzględniając przesunięcia wszystkich protonów partycypujących w kompleksowaniu (sygnały ligandu, soli tetra-n-butyloamoniowej, a w przypadku karboksylanów - grupy metylowej lub fenylowej). W wybranych przypadkach, w celu potwierdzenia stechiometrii wiązania przeprowadzano dodatkowe eksperymenty Joba, przeprowadzane według opisanej poniżej procedury.
Do roztworu receptora (0.4 ml, c = 0.01-0.02 M) znajdującego się w probówce NMR dodawano porcjami (50-100 μΐ) roztworu soli tetra-n-butyloamoniowej o takim samym stężeniu do momentu uzyskania stosunku 1:1 (Vligand/Vanion). W analogiczny sposób roztwór anionu miareczkowano roztworem ligandu. W celu otrzymania wykresu Joba zbierano 10-16 punktów pomiarowych.
W wyniku przeprowadzonych badań wykazano niezwykle korzystne właściwości nowych makrocyklicznych związków z podstawnikiem cukrowym w pozycji lariatowej według wynalazku. Nieoczekiwanie, stwierdzono, że dla wszystkich receptorów oddziaływania z anionami są mierzalne nawet w tak konkurencyjnym medium rozpuszczalnikowym, jak używany w wynalazku DMSO + 0.5% wody.
Co więcej, nieoczekiwanie receptory 3a i 3b wykazują wybitną selektywność na anion diwodorofosforanowy w porównaniu z pozostałymi, często bardziej zasadowymi anionami (tabela 1). Natomiast, receptor 3c, oprócz silnego wiązania diwodorofosforanu, wykazuje również duże powinowactwo do anionów karboksylanowych, dzięki czemu może on znaleźć zastosowanie w procesach chiralnego rozpoznania anionów karboksylanowych.
Związki według wynalazku mogą być zatem stosowane jako silne i selektywne receptory anionów w wysoce konkurencyjnym medium rozpuszczalnikowym.
PL 226 795 B1
Tabela 1
Globalne stałe trwałości Ka (M-1) dla receptorów 3 z achiralnymi anionami w DMSO-d6 + 0.5% H2O w 303 K[a]
3a: π=0, X=0, Y=NH
3b: n=1,X=0, Y=NH
3c: n=2, X=0, Y-NH
R* = p-D-1,3,4,6-tetra-acetylo-glukopiranozyl
| Receptor | Anion | cHost (M) | cGuest (M) | Ka,1 (M-1) | Ka,2 (M-1) | A8max (ppm) | |||
| NH(a) | NH(e) | NH(Y) | NH(S) | ||||||
| 3a | er | 0,011682 | 0,31976 | 10±0,3 | - | 0.09 | 0.43 | 0.27-0.15 | 0.74-0.69 |
| H2PO4 | 0,010104 | 0,21444 | 3310±240 | 60±11 | 3.13 | 0.00x1 | 1.56-1.41 | 2.00-0.10 | |
| MeCO2 | 0,010104 | 0,24123 | 132±3 | - | 1.86 | 1.17 | 1.09-1.12 | 1.37-1.08 | |
| PhCO2_ | 0,011682 | 0,30904 | 34±0,3 | - | 0.37 | 1.93x2 | 0.64-0.73 | 0.38-1.67x2 | |
| 3b | Cl- | 0,010183 | 0,35059 | 7±0,1 | - | 0.08 | 0.28 | 0.63-0.56 | 0.11-0.46 |
| H2PO4- | 0,012094 | 0,27098 | 731±56 | 133±13 | 2.71 | 0.05x3 | 0.81-0.99 | 1.67-0.06 | |
| MeCO2- | 0,010183 | 0,22635 | 64±1 | - | 1.50 | 1.47 | 1.26-0.87 | 1.43-1.27 | |
| PhCO2- | 0,010183 | 0,28697 | 24±0,2 | - | 0.29 | 2.28 | 0.44-0.52 | 0.42-1.80x2 | |
| 3c | Cl- | 0,010554 | 0,50838 | 42±0,2 | - | 0.78 | 0.84 | 0.45 | -0.36 |
| H2PO4- | 0,010554 | 0,29503 | 2022±74 | - | x4 | x4 | 1.65 | -0.32 | |
| MeCO2- | 0,010554 | 0,25944 | 2586±77 | - | 2.42 | 2.45 | 0.72 | -0.08 | |
| PhCO2- | 0,010554 | 0,20669 | 2683±127 | - | 2.31 | 2.25 | 0.80 | -0.06 |
[a] Aniony dodane w postaci soli TBA, wartości stałych wyznaczone przy użyciu miareczkowania pod kontrolą 1H NMR oraz programu HypNMR 2008; A6max jest podane dla kompleksu o stechiometrii 1:1 gospodarz:gość; dla receptorów 3a i 3b sygnały NH(y) oraz NH(6) były niesymetryczne; x1 - A6max = 0.62 dla kompleksu o stechiometrii 1:2 gospodarz:gość; x2 - ze względu na małą wartość stałej Ka, wartość jest prawdopodobnie przeszacowana; x3 - A6max = 0.85 dla kompleksu o stechiometrii 1:2 gospodarz:gość; x4 - poszerzenie sygnału.
Claims (15)
1. Makrocykliczna pochodna z podstawnikiem cukrowym w pozycji lariatowej o wzorze 1:
gdzie:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 5, korzystnie w zakresie od 0 do 2;
R1 onacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, grupę nitrową, trifluorometylową, korzystnie atom wodoru;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, grupę nitrową, trifluorometylową, korzystnie atom wodoru;
X oznacza atom tlenu lub siarki, korzystnie atom tlenu;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH, korzystnie atom azotu;
R* oznacza chiralny podstawnik cukrowy na bazie 2-amino-glukozy o wzorze 1a lub chiralny podstawnik cukrowy na bazie 1-amino-glukozy o wzorze 1b, korzystnie na bazie 2-aminoglukozy;
R3 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub ich perfluorowany analog, grupę CH3CO, C6H5CO lub C6H5CH2, eter sillilowy, korzystnie R3 oznacza atom wodoru, nierozgałęziony alkil C1-C5 lub grupę CH3CO.
2. Makrocykliczna pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R3 oznacza eter sillilowy wybrany z grupy obejmującej Me3Si-, Et3Si-, (i-C3H7)3Si-, i-C3H7(Me)2Si-, t-C4H9(Me)2Si-, C6H5(Me)2Si-, (C6H5)2MeSi-, i-C3H7(C6H5)2Si-, ((CH3)3Si)3Si-.
3. Sposób wytwarzania związku makrocyklicznego o wzorze 1, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze 3:
gdzie:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 5, korzystnie w zakresie od 0 do 2;
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, grupę nitrową, trifluorometylową, korzystnie R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, grupę nitrową, trifluorometylową, korzystnie R2 oznacza atom wodoru;
X oznacza atom tlenu lub siarki, korzystnie atom tlenu;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH, korzystnie atom azotu; z pochodnymi cukrowymi o wzorze 4
PL 226 795 B1 gdzie:
R3 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12, alkil C1-C12 z atomem fluoru zamiast atomu wodoru, grupę CH3CO, C6H5CO lub C6H5CH2, eter sillilowy, korzystnie R3 oznacza atom wodoru, nierozgałęziony alkil C1-C5 lub grupę CH3CO;
X oznacza atom tlenu lub siarki, korzystnie atom tlenu;
przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 48 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie acetonitrylu lub DMSO albo w ich mieszaninie, w temperaturze ich wrzenia, z dodatkiem zasady.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że R3 oznacza eter sillilowy wybrany z grupy obejmującej Me3Si-, Et3Si-, (i-C3H7)3Si-, i-C3H7(Me)2Si-, t-C4H9(Me)2Si-, C6H5(Me)2Si-, (C6H5)2MeSi-, i-C3H7(C6H5)2Si-, ((CH3)3Si)3Si-.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako zasadę korzystnie stosuje się trzeciorzędową aminę, wybraną z grupy obejmującej: trietyloaminę, N,N-diizopropyloetyloaminę, 2,2,6,6-tetrametylopiperydynę, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, przy czym korzystnie stosuje się N,N-diizopropyloetyloaminę.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się co najwyżej 4 równoważniki molowe zasady, korzystnie od 2 do 3 równoważników zasady.
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności nie więcej niż
2 równoważników związku o wzorze 3, korzystnie w obecności 1 równoważnika molowego.
8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
9. Sposób wytwarzania prekursorów makrocyklicznych związku o wzorze 1, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze 5:
gdzie:
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, grupę nitrową, trifluorometylową, korzystnie R1 oznacza atom wodoru;
z pochodnymi o wzorze 6 Rz 'R2 η X wzór 6 gdzie:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 5, korzystnie w zakresie od 0 do 2;
PL 226 795 B1
R2 oznacza atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, grupę nitrową, trifluorometylową, korzystnie atom wodoru;
X oznacza atom tlenu lub siarki, korzystnie atom tlenu;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH, korzystnie atom azotu;
przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 30 dni, w temperaturze pokojowej, w metanolu z dodatkiem metanolanu sodu.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w takiej ilości rozpuszczalnika aby stężenie substratów zawierało się w zakresie od 0.01 M do 0.1 M, przy czym korzystnie aby stężenie zawierało się w zakresie od 0.02 M do 0.04 M.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że związek o wzorze 5 stosuje się w postaci soli z udziałem mocnego kwasu nieorganicznego, wybranego z grupy obejmującej kwas siarkowy (VI), kwas bromowodorowy oraz kwas chlorowodorowy, korzystnie w postaci dichlorowodorku.
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 3 dni, najkorzystniej w czasie 2 dni.
13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się co najwyżej 10 równoważników molowych metanolanu sodu, korzystnie od 1 do 5 równoważników, najkorzystniej od 3 do 5 równoważników.
14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
15. Zastosowanie związku określonego wzorem 1 do wytwarzania kompleksów z anionami w wysoce polarnym medium rozpuszczalnikowym, korzystnie w mieszaninie DMSO i wody.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL411770A PL226795B1 (pl) | 2015-03-26 | 2015-03-26 | Zwiazki makrocykliczne zpodstawnikiem cukrowym wpozycji lariatowej, sposób wytwarzania oraz zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL411770A PL226795B1 (pl) | 2015-03-26 | 2015-03-26 | Zwiazki makrocykliczne zpodstawnikiem cukrowym wpozycji lariatowej, sposób wytwarzania oraz zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL411770A1 PL411770A1 (pl) | 2016-10-10 |
| PL226795B1 true PL226795B1 (pl) | 2017-09-29 |
Family
ID=57046693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL411770A PL226795B1 (pl) | 2015-03-26 | 2015-03-26 | Zwiazki makrocykliczne zpodstawnikiem cukrowym wpozycji lariatowej, sposób wytwarzania oraz zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL226795B1 (pl) |
-
2015
- 2015-03-26 PL PL411770A patent/PL226795B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL411770A1 (pl) | 2016-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jamasbi et al. | DABCO-based ionic liquids: introduction of two metal-free catalysts for one-pot synthesis of 1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] pyrimidines and pyrido [2, 3-d] pyrimidines | |
| Yang et al. | 1, 1′-Binaphthyl-based imidazolium chemosensors for highly selective recognition of tryptophan in aqueous solutions | |
| Hernandez-Alonso et al. | Water-soluble aryl-extended calix [4] pyrroles with unperturbed aromatic cavities: synthesis and binding studies | |
| Milen et al. | T3P®‐Mediated One‐Pot Synthesis of Bis (α‐aminophosphonates) | |
| Torabi et al. | A magnetic porous organic polymer: catalytic application in the synthesis of hybrid pyridines with indole, triazole and sulfonamide moieties | |
| Zhao et al. | Gold-catalyzed chemo-and diastereoselective C (sp 2)–H functionalization of enaminones for the synthesis of pyrrolo [3, 4-c]-quinolin-1-one derivatives | |
| Orvay et al. | Synthesis, X-ray characterization and DFT studies of bis-N-imidazolylpyrimidine salts: the prominent role of hydrogen bonding and anion–π interactions | |
| Zhang et al. | Palladium-catalyzed ligand-regulated divergent synthesis of pyrrole [2, 3-b] indoles and ureas from 2-ethynylanilines and isocyanides | |
| Yin et al. | A new tripodal anion receptor with selective binding for H2PO4− and F− ions | |
| Paramonova et al. | In situ generation of imines by the Staudinger/aza-Wittig tandem reaction combined with thermally induced Wolff rearrangement for one-pot three-component β-lactam synthesis | |
| Ishmetova et al. | Synthesis and tuberculostatic activity of new 3-alkylthio-6-R-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b][1, 2, 4, 5] tetrazines | |
| PL226795B1 (pl) | Zwiazki makrocykliczne zpodstawnikiem cukrowym wpozycji lariatowej, sposób wytwarzania oraz zastosowanie | |
| Das et al. | Cyclic (alkyl)(amino) carbene (CAAC)-and bicyclic (alkyl)(amino) carbene (BICAAC)-derived glyoxal radical cations with excellent stability | |
| Agafonova et al. | Selective transmembrane carriers for hydroxycarboxylic acids: Influence of a macrocyclic calix [4] arene platform | |
| CN104292273B (zh) | 有机金属催化剂 | |
| Abdeen et al. | A comparative study of metal-catalyzed three-component synthesis of α-aminophosphonates | |
| Katayev et al. | Expanding sapphyrin: towards selective phosphate binding | |
| AU2018256494B2 (en) | Method for the preparation of (1,2,4)-triazolo(4,3-A)pyridines | |
| Tjioe et al. | Synthesis and phosphate ester cleavage properties of copper (II) complexes of guanidinium-bridged bis (1, 4, 7-triazacyclononane) ligands | |
| Stoikov et al. | Phosphorus-bridged calixarene phosphites: dramatic influence of a tert-butyl group at the upper rim of the macrocycle upon anion binding | |
| Sibiryakova et al. | Enantioselective addition of β-keto phosphinate to ω-nitrostyrene in the presence of optically active nickel (II) complex | |
| Payong et al. | Synthesis and anion binding properties of (thio) urea functionalized Ni (ii)-salen complexes | |
| Veale et al. | The synthesis, N-alkylation and epimerisation study of a phthaloyl derived thiazolidine | |
| Gein et al. | Synthesis of N-Aryl-and N, N-diethyl-2-methyl-3-phenyl-4-sulfanylidene-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 H-2, 6-methano-1, 3, 5-benzoxadiazocine-11-carboxamides | |
| Gein et al. | Synthesis of N-substituted 7-aryl-5-methyl-4, 7-dihydrotetrazolo [1, 5-a] pyrimidine-6-carboxamides |