PL224926B1 - Izoksazoliny trójpodstawione oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Izoksazoliny trójpodstawione oraz sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL224926B1 PL224926B1 PL401600A PL40160012A PL224926B1 PL 224926 B1 PL224926 B1 PL 224926B1 PL 401600 A PL401600 A PL 401600A PL 40160012 A PL40160012 A PL 40160012A PL 224926 B1 PL224926 B1 PL 224926B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isoxazolines
- trisubstituted
- qch
- oxide
- substrate
- Prior art date
Links
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 2,4-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OZXIZRZFGJZWBF-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C OZXIZRZFGJZWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUNPTMGXSSDZHZ-UHFFFAOYSA-N benzonitrile oxide Chemical compound O=N#CC1=CC=CC=C1 QUNPTMGXSSDZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 15
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- GFDIGAXCLXJXTC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorocycloocta-1,5-diene;ruthenium(2+) Chemical class [Ru+2].ClC1=C(Cl)CCC=CCC1 GFDIGAXCLXJXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACGZMBUDCYGPB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile oxide Chemical compound [O-][N+]#CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XACGZMBUDCYGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRLKIVGTUGTLIR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-amine Chemical class NC1CC=NO1 XRLKIVGTUGTLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVFMMNANXKTRP-UHFFFAOYSA-N Ethenamine, N-methylene- Chemical class C=CN=C TUVFMMNANXKTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005686 cross metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N methylidene(dioxido)azanium Chemical class [O-][N+]([O-])=C FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- JDNQPKBFOBQRBN-UHFFFAOYSA-N ruthenium monohydride Chemical class [RuH] JDNQPKBFOBQRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N ruthenium(3+) Chemical compound [Ru+3] BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011986 second-generation catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N triphenylstibine Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sb](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są izoksazoliny trójpodstawione, przedstawione wzorem ogólnym 1 oraz sposób ich otrzymywania, charakteryzujący się tym, że substraty w postaci związków allilowych typu QCH2CH=CH2 jako łatwo dostępne reagenty poddaje się sekwencji następujących po sobie reakcji: izomeryzacji do związków 1-propenylowych, homometatezy związków 1-propenylowych i cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do produktów homometatezy. Otrzymane takim sposobem trójpodstawione izoksazoliny mogą być wykorzystane w syntezie organicznej jako substraty do otrzymywania innych związków na przykład izoksazoli, aminoalkoholi lub aminokwasów.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są izoksazoliny trójpodstawione oraz sposób ich otrzymywania z wyk orzystaniem jako substratu związku allilowego,
Izoksazoliny, zwłaszcza podstawione różnymi grupami funkcyjnymi należą do jednych z najważniejszych układów heterocyklicznych ze względu na szerokie zastosowanie zarówno w chemii jak i medycynie. Są one substratami do otrzymywania takich związków jak: izoksazole, β-hydroksyketony, β-aminokwasy, γ-aminoalkohole. Fragmenty pierścienia izoksazolinowego wchodzą w skład struktury wielu związków aktywnych biologicznie, w tym aktualnie stosowanych jako leki, które wykazują właściwości przeciwgrzybicze, przeciwbakteryjne, przeciwcukrzycowe i inne.
Z dotychczasowego stanu techniki znane są różne izoksazoliny trójpodstawione. Między innymi znane są izoksazoliny o wzorze ogólnym takim, jak otrzymywane według mniejszego wynalazku, w tym przykładowo izoksazoliny trój podstawione, gdzie: Ar = 2,4,6-trimetylo-3,5-dichlorofenyl natomiast Q = fenyl lub metoksykarbonyl [G, Molteni, P, D. Buttero, Stable nitrile oxide dipolar cycloadditions in pure water, Tetrahedron, 67, 2011, 7343-7347] lub Ar = 2,4,6-trimetylofenyl natomiast Q = metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl [S.T. Abu-Orabi, N.M. Al-Ghezawi, 1,3-Dipolar Cycloaddition, of Nitrile Oxides with cis- and trans-Ethylene-Substituted Δ -Isoxazolines Derivatives, Chem. Eng. Data, 1987, 32, 383-384].
Znane są również różne reakcje chemiczne stanowiące elementy syntezy izoksazolin. Między innymi znane są reakcje izomeryzacji wielu różnych związków allilowych typu QCH2CH=CH2 do pochodnych 1-propenylowych ogólnie winylowych QCH=CHCH3 wobec różnych katalizatorów. Przykładowo opisano zastosowanie jako katalizatorów tych reakcji kompleksów: rutenu [Krompiec S., Suwiński I., Grobelny R., ”Isomerization of 3-functional substituted propenes in the presence of ruthenium(III) 1,3-diketonates”, J. Mol Catal, 86, 303 (1994); Foltynowicz Z., Krompiec S., Wagner P., Maciejewski H., ”Isomerization of Allyltrisubstituted Silanes and Decenes Accompanying their Cometathesis in the Presence of Ruthenium Complexes”, Polish J. Chem., 70, 468 (1996); Krompiec S., Kuźnik N., Krompiec M., Penczek R., Mrzigod J., Tórz A., ”The role of the functional group in double bond migration in allylic systems catalysed by ruthenium hydride complexes”, J Mol. Catal. A: (Chem.), 253, 132 (2006)], rodu [Krompiec S., Mazik M., Zieliński W, Wagner P., Smolik M., “Synthesis of 2-aza-1,3-dienes”, Polish J. Chem., 70, 1223 (1996); Kuźnik N., Krompiec S., „Transition metal complexes as catalysts of double-bond migration in O-allyl systems”, Coord. Chem. Rev., 251, 222 (2007)], żelaza [Kuźnik N., Krompiec S., „Transition metal complexes as catalysts of double-bond migration in O-allyl systems”, Coord. Chem. Rev., 251, 222 (2007); Krompiec S., Krompiec M., Penczek R., Ignasiak H., ”Double bond migration in N-allylic systems catalysed by transition metals complexes”, Coord. Chem. Rev., 252, 1818 (2008)], a także mocnych zasad [Isomerization of Allyl Ethers Initiated by Lithium Diisopropylamide, Ch. Su, P. G. Williard, Org. Lett., 2010, 12(23), 5378-5381; Thermal electrocyclic reactions of 2-aza-1,3-butadiene derivatives. A new N-heterocyclic annelation, C.K. Govindan, G. Taylor, J. Org. Chem., 1983, 48(26), 5348-5354]. Jednakże rutenowe układy katalityczne, według niniejszego wynalazku nie zostały jak dotąd opisane.
Z dotychczasowego stanu techniki znane są również reakcje metatezy różnych alkenów oraz ich funkcyjnie podstawionych pochodnych w postaci związków typu QCH2CH=CH2 do układów typu QCH2CH=CHCH2Q. Przykładowo, w pracy: A. J. Vernall, S. Ballet, A.D. Abell, „Cross-metathesis and ring-closing metathesis reactions of amino acid-based substrates”, Tetrahedron, 2008, 64, 3980-3997, opisano homometatezę homoallilowych substratów zawierających ugrupowanie aminokwasów (Q = RC(O)OCH2, RSC(O)CH2, RNHC(O)CH2, ROC(O)CH2; R = fragment aminokwasowy) do (E)-QCH2CH=CHCH2Q wobec katalizatora Grubbsa. Z kolei zastosowanie rutenowego katalizatora metatezy do wysoce (Z)-stereoselektywnej homometatezy QCH2CH=CH2 (Q = Ph, MeC(O)O, Me3aSi, 4,4,5,5-tetrametylodioksoborolan-2-yl, PhNH, HOCH2CH2O) do QCH2CH=CH2CH2Q (2 mol% Ru, THF, 35°C, 1 -4h, od 67 do > 95% wydajności) znane jest z: B.K. Keitz, K. Endo, M.B, Herbert, R.H. Grubbs, ”Z-Selective Homodimerization of Terminal Olefins with a Ruthenium Metathesis Catalyst”, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 9686-9688. Jednakże homometateza według niniejszego wynalazku nie została dotychczas opisana.
Również reakcja cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do różnych dipolarofili typu R CH=CHR jest dobrze opisana w literaturze. Przykładowo cykloaddycję tlenków nitryli do: prostych alkenów i cykloalkenów opisano w: H. Feuer, Nitrile Oxides, Nitrones, and Nitronates in Organic Synthesis, Wiley-Interscience: New Jersey, 2007, 1-128; do alkenów wewnętrznych opisano w: D.P. Curran,
PL 224 926 B1 ”Reduction of .DELTA.2-isoxazolines. 3. Raney nickel catalyzed formation of .beta.-hydroxy ketones”, J. Am. Chem. Soc., 105(18), 1983, 5826-5833; do eterów enoli opisano w: S. Krompiec, P. Bujak, J. Malarz, M. Krompiec, Ł. Skórka, W. Danikiewicz, P. Kusz, “An isomerization -1,3-dipolar cycloaddition tandem reaction towards the synthesis of 3-aryl-4-methyl-5-O-substituted isoxazolines from O-allyl compounds”, Tetrahedron, 68, 6018-6031 (2012), do enamin i enamidow opisano w: P. Bujak, S. Krompiec, J. Malarz, M. Krompiec, M. Filapek, W. Danikiewicz, M. Kania, K. Gębarowska, I. Grudzka, Synthesis of 5-aminoisoxazolines from N-allyl compounds and nitryle oxides via tandem isomerization -1,3-dipolar cycloaddition, Tetrahedron 66 (2010) 5972-5981.
Ponadto w literaturze opisano różne metody otrzymywania trójpodstawionych izoksazolin o wzorze ogólnym takim, jak otrzymywane według niniejszego wynalazku. Stanowią one różne warianty cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do symetrycznie funkcjonalizowanych alkenów. Przykładowo cykloaddycję tlenków aromatycznych nitryli do różnych układów typu QCH=CHQ gdzie Q = CO2Me, CO2Et opisano w: G. Molteni, P. D. Buttero, Stable nitrile oxide dipolar cycloadditions in pure water, Tetrahedron, 67, 2011, 7343-7347; cykloaddycję 2,4,6-trimetylofenylu, dla Q = metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl opisano w: S.T, Abu-Orabi, N.M. Al-Ghezawi, 1,3-Dipolar Cycloaddition, of Nitrile Oxi2 des with cis- and trans-Ethylene-Substituted Δ -Isoxazolines Derivatives, Chem. Eng. Data, 1987, 32, 383-384; cykloaddycję fenylu, dla Q = etoksykarbonyl opisano w: S. Minakata, S. Okumura, T. Nagamachi, Y. Takeda, Generation of Nitrile Oxides from Oximes and Using t-BuOI and their Cycloaddition, Org. Lett., 13 (11), 2011,2966-2969. Jednakże jak dotąd nie są znane izoksazoliny z podstawnikami wymienionymi w niniejszym wynalazku ani też sposób ich otrzymywania z zastosowaniem prostych związków allilowych typu QCH2CH=CH2 oraz kaskady reakcji (izomeryzacja-metateza-cykloaddycja) do syntezy izoksazolin trójpodstawionych.
Celem niniejszego wynalazku było istotne poszerzenie bazy pochodnych zawierających układ dihydroizoksazolu poprzez opracowanie nowych trójpodstawionych izoksazolin o pożądanych właściwościach, przydatnych przede wszystkim do dalszej syntezy organicznej oraz wskazanie nowych możliwości w syntezie trójpodstawionych izoksazolin, jakie stwarza wykorzystanie prostych związków allilowych typu QCH2CH=CH2 oraz zastosowanie nieznanej dotychczas kaskady ich przemian.
Istotę wynalazku stanowią izoksazoliny trójpodstawione, przedstawione wzorem ogólnym 1:
gdzie: Ar - oznacza podstawioną grupę fenylową, w szczególności 2,4-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetyIofenyl, 2,4,6-trimetylofenyl, 2,4,6-trimetoksyfenyl, natomiast Q - oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową lub tienylową, w szczególności 3- lub 4-metylofenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-tienyl, 2,2'-bitiofen-5-yl.
Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania izoksazolin trójpodstawionych przedstawionych wzorem ogólnym 1, charakteryzujący się tym, że substraty w postaci związków allilowych typu QCH2CH=CH2 jako łatwo dostępne reagenty poddaje się sekwencji następujących po sobie reakcji: katalizowanej izomeryzacji do związków 1 -propenylowych, homometatezy związków 1 -propenylowych i cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do produktów homometatezy.
W pierwszym etapie substraty w postaci związków allilowych typu QCH2CH=CH2 poddaje się izomeryzacji do związków 1 -propenylowych typu QCH=CHCH3, katalizowanej przez ratenowe układy katalityczne składające się z prekursora, donora liganda hydrydowego w postaci wodorku oraz liganda zewnętrznego w postaci fosfiny lub stybiny, przy czym proporcje Ru : H (z wodorku) wynoszą od 1 : 2 do 1 : 50, korzystnie 1 : 10, natomiast Ru : fosfina lub stybina wynoszą od 1 : 1 do 1 : 4, korzystnie 1 : 2, a proporcje substrat allilowy : Ru wynoszą od 10 : 1 do 1000 : 1, korzystnie 200 : 1, Reakcje izomeryzacji prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego w postaci azotu lub argonu, w roztworze dimetoksyetanu lub tetrahydrofuranu lub toluenu lub bez rozpuszczalnika, którego dobór lub brak zależy od struktury substrata allilowego. Po zakończeniu izomeryzacji, która przebiega praktycz4
PL 224 926 B1 nie ilościowo, odparowuje się ewentualnie zastosowany rozpuszczalnik, a do mieszaniny produktu i katalizatora dodaje się ciekły, lekki węglowodór lub mieszaninę węglowodorów, korzystnie heksan lub eter naftowy, w ilości od 5 do 100, korzystnie 20 mL na każdy 1g mieszaniny. Powstałą zawiesinę filtruje się, a filtrat przepuszcza się przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Po odparowaniu z eluatu lotnych frakcji dodaje się do tak otrzymanego, czystego związku typu QCH=CHCH3 rutenowego katalizatora metatezy olefin, korzystnie katalizatora Grubbsa drugiej generacji lub Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji, w proporcjach substrat 1-propenylowy : katalizator metatezy od 5 : 1 do 50 : 1, korzystnie 30 : 1 oraz od 5 do 50, korzystnie 10 mL chlorku metylenu na 1 mmol substratu, ogrzewa się powstałą mieszaninę reakcyjną w temperaturze od 20 do 50°C, korzystnie do wrzenia, przez 3 do 48 godzin, korzystnie przez 24 godziny, w warunkach ściśle bezwodnych i beztlenowych. Następnie na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem lub za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się produkt homometatezy w postaci związku typu QCH=CHQ, przy czym dobór rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników do elucji jest uzależniony od rodzaju grupy funkcyjnej Q w substracie. Wydzielony produkt homometatezy po ddaje się następnie reakcji cykloaddycji dipolarnej z trwałym, nietrwałym lub mało trwałym tlenkiem nitrylu ArCNO w stosunku QCH=CHQ : ArCNO = od 3 : 1 do 1 : 3; korzystnie 1 : 1.2, przy czym trwały tlenek nitrylu otrzymuje się uprzednio oddzielnie, a nietrwały lub mało trwały tlenek nitrylu generuje się in situ z chlorków oksymoilowych. Reakcje cykloaddycji prowadzi się w roztworze chlorku metylenu lub tetrahydrofuranu lub w DMF, w temperaturze od 20 do 100°C, w czasie od 4 do 24 godzin, przy czym warunki prowadzenia cykloaddycji, w tym czas reakcji, temperatura reakcji, rozpuszczalnik, stężenia reagentów są uzależnione od rodzaju grupy Q w substracie. Po zakończeniu cykloaddycji, za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji rozpuszczalnika, wydziela się produkty reakcji w postaci izoksazolin trójpodstawionych, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu, chloroform, metanol, toluen, octan etylu, heksan lub mieszaniny wymienionych rozpuszczalników, zależnie od rodzaju Q i Ar we wzorze ogólnym 1.
Rutenowe układy katalityczne stosowane w procesie izomeryzacji katalizowanej generowane są in situ z: a) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] lub b) [RuCl2(COD)]2 i NaBH lub CaH2 lub Li[AlH4] i aromatycznych, trzeciorzędowych fosfin, korzystnie trifenylofosfiny lub c) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] i triarylostybin, korzystnie z [RuCl2(COD)]2 i [Na[BH4] lub [RuCl2(COD)]2 i [Na[BH4] i trifenylolosfiny lub [RuCl2(COD)]2 i NaBH4] i trifenylostybiny, przy czym układ katalityczny dobiera się w zależności od struktury substratu allilowego.
Korzystnie, w reakcji cykloaddycji dipolarnej stosuje się uprzednio otrzymany trwały tlenek nitrylu w postaci tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu lub 2,4,6-trimetylofenylu.
Korzystnie, stosowany w reakcji cykloaddycji dipolarnej nietrwały lub mało trwały tlenek nitrylu generuje się in situ z odpowiedniego chlorku oksymoilowego, w obecności dipolarofila w postaci układu typu QCH=CHCH3, przy czym do układu reakcyjnego dodaje się DABCO - 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, natomiast proporcje chlorek : dipolarofil : DABCO mieszczą się w przedziale od 2 : 1 : 2 do 1 : 2 : 1, korzystnie 1,2 : 1 : 1,4.
Korzystnie, jako nietrwały tlenek nitrylu stosuje się tlenek 2,2'-bitiofen-5-karbonitrylu, natomiast jako mało trwały tlenek nitrylu, stosuje się tlenek benzonitrylu.
Sposób według wynalazku można przedstawić schematycznie w następujący sposób.
Schemat 1. Izomeryzacja związków allilowych typu QCH2CH=CH2 do 1-propenylowych typu QCH=CHCH3.
<3 gdzie: Q - oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową lub tienylową, w szczególności 3- lub 4-metylofenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-tienyl, 2,2'-bitiofen-5-yl, natomiast a - oznacza typ rutenowego układu katalitycznego generowanego in situ z: a) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] lub b) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] i aromatycznych, trzeciorzędowych fosfin, korzystnie trifenylofosfiny lub c) [RuCl2(COD)]2 i [NaBH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] i triatylostybin, korzystnie z [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] i trifenylofosfiny lub [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] i trifenylostybiny.
PL 224 926 B1
Schemat 2. Hemometateza związków 1-propylenowych typu QCH=CHCH3 do QCH=CHQ.
2Q^Me XX + M.HC=CHM.
gdzie: Q - jak przedstawiono na schemacie 1; b = rutenowy katalizator metatezy olefin.
Schemat 3. Cykloaddycja tlenków nitryli typu ArCNO do dipolarofili typu QCH=CHQ.
gdzie: Ar - oznacza podstawioną grupę fenylową, w szczególności 2,4-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetylofenyl, 2,4,6-trimetylofenyl, 2,4,6-trimetoksyfenyl, natomiast Q - jak przedstawiono na schemacie 1; c = rozpuszczalnik, chlorek metylenu lub THF lub DMF.
Schemat 4. Sposób otrzymywania izoksazolin trójpodstawionych w pozycjach 3, 4 i 5 według wynalazku.
gdzie: Q oraz Ar - jak przedstawiono w schematach 1 do 3.
Dotychczas znane były reakcje izomeryzacji wielu różnych związków allilowych typu QCH2CH=CH2 do pochodnych 1-propenylowych ogólnie winylowych QCH=CHCH3. Nowością w sposobie według wynalazku było zastosowanie rutenowych układów katalitycznych składających się zawsze z ratenowego prekursora w postaci handlowo dostępnego, trwałego i łatwego w praktycznym stosowaniu [RuCl2(COD)]2 oraz wodorku (Na[BH4], CaH2 lub Li[AlH4]), który pełni rolę donora liganda hydrydowego oraz rolę akceptora HCI, który może być generowany z prekursora. Niektóre układy katalityczne zawierają dodatkowo trifenylostybinę lub triarylofosfinę na przykład trifenylofosfinę. Zaletą wskazanych układów katalitycznych, w porównaniu do tych, które są znane z dotychczasowego stanu techniki jest po pierwsze ich uniwersalność umożliwiająca praktycznie ilościową izomeryzację bardzo wielu układów allilowych, w tym wszystkich objętych niniejszym wynalazkiem, a po drugie to, że są selektywne, gdyż dzięki obecności akceptora HCI eliminuje się inne reakcje izomeryzacji, na przykład cyklizację i polimeryzację.
Reakcja cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do różnych dipolarofili typu R CH=CHR była dotychczas znana, ale dla innych niż według wynalazku dipolarofili. Dodatkowo nieznanym elementem w tym etapie jest otrzymywanie lub generowanie in situ tlenku nitrylu pełniącego w tej reakcji rolę dipola z chlorku oksymoilowego z udziałem specjalnie dobranej zasady. W niniejszym wynalazku zastosowano do transformacji chlorku oksymoilowego w tlenek nitrylu DABCO - 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan - bardzo mocną zasadę pozbawioną nukleofilowości. Najważniejszą zaletą zastosowania tej zasady w porównaniu do rozwiązań znanych z literatury, na przykład trietyloaminy jest eliminacja niekorzystnego tworzenia się adduktów z chlorkami oksymoilowymi, co oznacza sumarycznie wzrost wydajności izoksazoliny i wzrost szybkości reakcji.
Zastosowanie prostych, łatwo dostępnych związków allilowych typu QCH2CH=CH2 oraz kaskady transformacji tych związków: izomeryzacji do QCH=CHCH3, homometatezy produktów izomeryzacji do QCH=CHQ i cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do produktów homometatezy stanowi o unikatowości i wartości metody syntezy funkcjonalizowanych izoksazolin. Otrzymanie związków przedstawio6
PL 224 926 B1 nych wzorem ogólnym 1 na innej drodze niż sposobem według niniejszego wynalazku byłoby bardzo trudne lub praktycznie niemożliwe.
Sposób otrzymywania izoksazolin trójpodstawionych według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-di(2,2’-bitiofen-5-ylo)izoksazoliny; [inna nazwa: cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-di(2,2’-bitiofen-5-ylo)-4,5-dihydroizoksazolu]
a = [RuCl2(COD)]2 + Na[BH4] + PPh3 (substrat allilowy : Ru : Na : P = 100 : 1 : 5 : 2), toluen, 100°C, 1h
b = rutenowy katalizator Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji, chlorek metylenu, ogrzewanie do wrzenia, 24h
c=DMF, 60°C, 24h
Mieszaninę reakcyjną składającą się z: 5-allilo-2,2'-bitiofenu (10 mmoli), dimeru dichloro(1,5-cyklooktadien)rutenu(II) (0.1 mmola), Na[BH4] (0.5 mmola), trifenylofosfiny (0.2 mmola) oraz toluenu (10 cm ) ogrzewano w temperaturze 100°C, w ściśle beztlenowej atmosferze, przez 1 godzinę. Na3 stępnie odparowano lotne frakcje na wyparce a do pozostałości dodano 20 cm heksanu. Powstałą zawiesinę przesączono przez bibułę filtracyjną, a przesącz przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem, krzemionkowym. Z eluatu odparowano lotne frakcje na wyparce a pozostałość rozpuszczono 3 w 50 cm chlorku metylenu. Następnie dodano 0.1 mmola rutenowego katalizatora Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji i ogrzewano do wrzenia powstałą mieszaninę reakcyjną przez 24 godziny. Wszystkie operacje z udziałem katalizatora metatezy wykonywano w warunkach ściśle bezwodnych i beztlenowych, w aparaturze Schlenka. Po tym czasie ochłodzono mieszaninę poreakcyjną do temperatury pokojowej i odsączono produkt reakcji homometatezy na lejku ze spiekiem, pod zmniejszonym ciśnieniem. Odsączony produkt przemyto na lejku pentanem i osuszono pod próżnią. Następnie do tak 3 otrzymanego produktu homometatezy dodano 5 mmoli tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu i 10 cm dimetyloformamidu. Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C, przez 24 godziny, ciągle i intensywnie mieszając. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia odparowano lotne frakcje (DMF) na wyparce próżniowej a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Czysty produkt, w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-di(2,2’-bitiofen-5-ylo)izoksazoliny (inna nazwa: cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-di(2,2’-bitiofen-5-ylo)-4,5-dihydroizoksazol) wydzielono za pomocą chromatografii
PL 224 926 B1 kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: toluen). Otrzymano 4.0 mmole trójpodstawione] izoksazoliny, co stanowi 80% wydajności teoretycznej w stosunku do wyjściowego 5-allilo-2,2'-bitiofenu.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis(3,4-metylenodioksyfenylo)izoksazoliny; [inna nazwa: cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-dihydro-4,5-bis(3,4-metylenodioksyfenylo)izoksazolu]
a = [RuCl2(COD)]2, Na[BH4], SbPh3 (substrat allilowy : Ru : Na : Sb = 100 : 5 : 2), toluen, 100°C, 1h
b = rutenowy katalizator Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji, chlorek metylenu, ogrzewanie do wrzenia, 24h
c = chlorek metylenu, 40°C, 24h
Mieszaninę reakcyjną składającą się z; 1-allilo-3,4-metylenodioksybenzenu (10 mmoli), dimeru dichloro(1,5-cyklooktadien)rutenu(II) (0,1 mmola), Na[BH4] (0,5 mmola), trifenylostibiny (0,2 mmola) oraz toluenu (10 cm ) ogrzewano w temperaturze 100°C, w atmosferze argonu, przez 1 godzinę. Następnie 3 odparowano lotne frakcje na wyparce a do pozostałości dodano 20 cm heksanu. Powstałą zawiesinę przesączono przez bibułę filtracyjną, a przesącz przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Z eluatu odparowano lotne frakcje na wyparce a pozostałość rozpuszczono 3 w 25 cm chlorku metylenu. Następnie dodano 0.1 mmola katalizatora Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji i ogrzewano do wrzenia powstałą mieszaninę reakcyjną przez 24 godziny. Wszystkie operacje z udziałem katalizatora metatezy wykonywano w atmosferze ściśle bezwodnej i beztlenowej, w apar aturze Schlenka. Po tym czasie ochłodzono mieszaninę poreakcyjną do temperatury pokojowej i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluentem był heksan). Z eluatu odparowano lotne frakcje na próżniowej wyparce rotacyjnej, otrzymując ostatecznie czysty produkt homometatezy. Następnie do tak otrzymanego produktu metatezy dodano 5 mmoli tlenku 2,63
-dichlorobenzonitrylu i 10 cm3 chlorku metylenu. Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C, przez 24 godziny, ciągle i intensywnie mieszając. Po tym czasie odparowano z mieszaniny poreakcyjnej lotne frakcje na wyparce próżniowej a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Czysty produkt w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis(3,4-metylenodioksyfenylo)izoksazoliny (inna nazwa: cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-dihydro-4,5-bis(3,4metylenodioksyfenylo)izoksazol) wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemion8
PL 224 926 B1 kowym (eluent: chlorek metylenu). Otrzymano 3.5 mmola trój podstawionej izoksazoliny, co stanowi 70% wydajności teoretycznej w stosunku do wyjściowego 1-allilo-3,4-metylenodioksybenzenu.
Otrzymane sposobem według wynalazku trójpodstawione izoksazoliny mogą być wykorzystane w syntezie organicznej jako substraty do otrzymywania innych, ważnych związków na przykład izoksazoli, aminoalkoholi lub aminokwasów. Potencjalnie mogą też być wykorzystane do wytwarzania farmaceutyków o właściwościach przeciwgrzybicznych, przeciwbakteryjnych i innych.
Claims (8)
1. Izoksazoliny trójpodstawione, przedstawione wzorem ogólnym 1:
gdzie: Ar - oznacza podstawioną grupę fenylową, w szczególności 2,4-dichlorofenyl,
2.6- dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetylofenyl, 2,4,6-trimetylofenyl,
2.4.6- trimetoksyfenyl, natomiast Q - oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową lub tienylową, w szczególności 3- lub 4-metylofenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-tienyl, 2,2'-bitiofen-5-yl.
2. Sposób otrzymywania izoksazolin trójpodstawionych, przedstawionych w zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie substraty w postaci związków allilowych typu QCH2CH=CH2 poddaje się izomeryzacji do związków 1 -propenylowych typu QCH2=CHCH3, katalizowanej przez rutenowe układy katalityczne, składające się z prekursora, donora liganda hydrydowego w postaci wodorku oraz liganda zewnętrznego w postaci fosfiny lub stybiny, przy czym proporcje Ru : H (z wodorku) wynoszą od 1 : 2 do 1 : 50, korzystnie 1 : 10, natomiast Ru : fosfina lub stybina wynoszą od 1 : 1 do 1 : 4, korzystnie 1 : 2, a proporcje substrat allilowy : Ru wynoszą od 10 : 1 do 1000 : 1, korzystnie 200 : 1, reakcje izomeryzacji prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego w postaci azotu lub argonu, w roztworze dimetoksyetanu lub tetrahydrofuranu lub toluenu lub bez rozpuszczalnika, którego dobór lub brak zależy od struktury substratu allilowego, następnie odparowuje się ewentualnie zastosowany rozpuszczalnik, a do mieszaniny produktu i katalizatora dodaje się ciekły, lekki węglowodór lub mieszaninę węglowodorów, korzystnie heksan lub eter naftowy, w ilości od 5 do 100, korzystnie 20 mL na każdy 1 g mieszaniny, powstałą zawiesinę filtruje się, a filtrat przepuszcza się przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym, po czym po odparowaniu z eluatu lotnych frakcji dodaje się do tak otrzymanego, czystego związku QCH=CHCH3 rutenowego katalizatora metatezy olefin oraz chlorku metylenu, w proporcjach substrat 1-propenylowy : katalizator metatezy od 5 : 1 do 50 : 1, korzystnie 30 : 1, natomiast proporcje chlorek metylenu : substrat 1-propenylowy zawierają się w przedziale od 5 do 50, korzystnie 10 mL na 1 mmol substratu, następnie ogrzewa się powstałą mieszaninę reakcyjną w temperaturze od 20 do 50 °C, korzystnie do wrzenia, przez 3 do 48 godzin, korzystnie przez 24 godziny, w warunkach ściśle bezwodnych i beztlenowych, następnie na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem lub za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się produkt homometatezy w postaci związku typu QCH=CHQ, który następnie podd aje się reakcji cykloaddycji dipolarnej z trwałym, nietrwałym lub mało trwałym tlenkiem nitrylu ArCNO w stosunku QCH=CHQ : ArCNO = od 3 : 1 do 1 : 3; korzystnie 1 : 1.2, przy czym trwały tlenek nitrylu otrzymuje się uprzednio oddzielnie, a nietrwały lub mało trwały tlenek nitrylu generuje się in situ z chlorków oksymoilowych, reakcje cykloaddycji prowadzi się w roztworze chlorku metylenu lub tetrahydrofuranu lub w DMF, w temperaturze od 40 do 100°C, w czasie od 4 do 24 godzin, po czym za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do eluacji rozpuszczalnika, wydziela się produkty reakcji w postaci izoksazolin trójpodstawionych.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie, substraty poddaje się izomeryzacji katalizowanej przez rutenowe układy katalityczne generowane in situ z: a) [RuCl2 (COD)]2 i Na[BH4] lub CaH lub Li[AlH4] lub
PL 224 926 B1
b) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] i aromatycznych, trzeciorzędowych fosfin, korzystnie trifenylofosfiny lub c) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH]4 lub CaH2 lub Li[AlH4] i triarylostybin, korzystnie z [RuCl2(COD)]2 i Na [BH]4 i trifenylostybiny, przy czym układ katalityczny dobiera się w zależności od struktury substrata allilowego.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rutenowy katalizator metatezy olefin stosuje się katalizator Grabbsa drugiej generacji lub Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji.
5. Sposób według zastrz, 2, znamienny tym, że do reakcji cykloaddycji dipolarnej stosuje się uprzednio otrzymany trwały tlenek nitrylu w postaci tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu lub 2,4,6-trimetylofenylu.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do reakcji cykloaddycji dipolarnej stosuje się nietrwały lub mało trwały tlenek nitrylu, który generuje się in situ z odpowiedniego chlorku oksymoilowego, w obecności dipolarofila w postaci układu typu QCH=CHCH3, przy czym do układu reakcyjnego dodaje się DABCO - 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, natomiast proporcje chlorek : dipolarofil : DABCO mieszczą się w przedziale od 2 : 1 : 2 do 1 : 2 : 1, korzystnie 1,2 : 1 : 1,4.
7. Sposób według zastrz. 2 i 6, znamienny tym, że do reakcji cykloaddycji dipolarnej stosuje się nietrwały tlenek nitrylu, korzystnie tlenek 2,2'-bitiofen-5-karbonitrylu lub mało trwały tlenek nitrylu, korzystnie tlenek benzonitrylu.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik do eluacji i wydzielenia finalnych produktów reakcji w postaci izoksazolin trójpodstawionych stosuje się chlorek metylenu, chloroform, metanol, toluen, octan etylu, heksan lub mieszaniny wymienionych rozpuszczalników zależnie od rodzaju Q i Ar we wzorze ogólnym 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401600A PL224926B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazoliny trójpodstawione oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401600A PL224926B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazoliny trójpodstawione oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401600A1 PL401600A1 (pl) | 2014-05-26 |
| PL224926B1 true PL224926B1 (pl) | 2017-02-28 |
Family
ID=50771798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401600A PL224926B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazoliny trójpodstawione oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224926B1 (pl) |
-
2012
- 2012-11-13 PL PL401600A patent/PL224926B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401600A1 (pl) | 2014-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | 1, 2-Migrations onto gold carbene centers | |
| Li et al. | Utilizing Vinylcyclopropane Reactivity: Palladium‐Catalyzed Asymmetric [5+ 2] Dipolar Cycloadditions | |
| Deng et al. | Catalytic Asymmetric [3+ 1]‐Cycloaddition Reaction of Ylides with Electrophilic Metallo‐enolcarbene Intermediates | |
| Discolo et al. | Catalytic asymmetric radical–polar crossover hydroalkoxylation | |
| Trost et al. | Modern alkyne chemistry: Catalytic and atom-economic transformations | |
| López et al. | [4+ 2] and [4+ 3] catalytic cycloadditions of allenes | |
| Fürstner et al. | Study concerning the effects of chelation on the structure and catalytic activity of ruthenium carbene complexes | |
| Ashida et al. | Enantioselective synthesis of polycyclic γ-lactams with multiple chiral carbon centers via Ni (0)-catalyzed asymmetric carbonylative cycloadditions without stirring | |
| Malkov et al. | Asymmetric Allylic Substitution Catalyzed by C1‐Symmetrical Complexes of Molybdenum: Structural Requirements of the Ligand and the Stereochemical Course of the Reaction | |
| Scarborough et al. | Synthesis of PdII complexes bearing an enantiomerically resolved seven-membered N-heterocyclic carbene ligand and initial studies of their use in asymmetric Wacker-type oxidative cyclization reactions | |
| Fu et al. | “On water”-promoted direct alkynylation of isatins catalyzed by NHC–silver complexes for the efficient synthesis of 3-hydroxy-3-ethynylindolin-2-ones | |
| Škoch et al. | Synthesis and catalytic use of gold (I) complexes containing a hemilabile phosphanylferrocene nitrile donor | |
| Gupta et al. | Ruthenabenzene: a robust precatalyst | |
| Katayev et al. | Synthesis of quaternary α-perfluoroalkyl lactams via electrophilic perfluoroalkylation | |
| Menéndez-Rodríguez et al. | Palladium (II) complexes with a phosphino-oxime ligand: synthesis, structure and applications to the catalytic rearrangement and dehydration of aldoximes | |
| Yoshida et al. | Nickel-catalyzed cycloaddition of α, β-unsaturated oximes with alkynes: synthesis of highly substituted pyridine derivatives | |
| Vila et al. | Rh (I) complexes with hemilabile thioether-functionalized NHC ligands as catalysts for [2+ 2+ 2] cycloaddition of 1, 5-bisallenes and alkynes | |
| Feng et al. | Synthesis and characterization of 2-t-butylimino-functionalized indolyl rare-earth metal amido complexes for the catalytic addition of terminal alkynes to carbodiimides: the dimeric complexes with the alkynide species in the μ–η 1: η 2 bonding modes | |
| Ling et al. | Gold-catalyzed oxidation terminal alkyne: an approach to synthesize substituted Dihydronaphthalen-2 (1 H)-ones and Phenanthrenols | |
| Yan et al. | Nickel‐Catalyzed Tunable Enantioconvergence and Kinetic Resolution in the Coupling of Tertiary Cyclobutenols with Arylboroxines | |
| Zhu et al. | Palladium-Catalyzed Cross-Coupling, Divergent Allene Generation, and Cycloadditions toward Cyclobuta [b] naphthalen-3 (1 H)-ones and 11H-Benzo [b] fluoren-11-ones | |
| Feng et al. | Bicyclic Guanidine Catalyzed Asymmetric Tandem Isomerization Intramolecular‐Diels–Alder Reaction: The First Catalytic Enantioselective Total Synthesis of (+)‐alpha‐Yohimbine | |
| WO2010058004A1 (en) | Method for preparation of amides from alcohols and amines by extrusion of hydrogen | |
| Song et al. | The use of iminopyridines as efficient ligands in the palladium (II)-catalyzed cyclization of (Z)-4′-acetoxy-2′-butenyl 2-alkynoates | |
| Barluenga et al. | Chromium (0)–rhodium (I) metal exchange: Synthesis and X-ray structure of new Fischer (NHC) carbene complexes of rhodium (I) |