PL224381B1 - Izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL224381B1 PL224381B1 PL401601A PL40160112A PL224381B1 PL 224381 B1 PL224381 B1 PL 224381B1 PL 401601 A PL401601 A PL 401601A PL 40160112 A PL40160112 A PL 40160112A PL 224381 B1 PL224381 B1 PL 224381B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isoxazolines
- mmol
- substrate
- solvent
- qch
- Prior art date
Links
- 150000002547 isoxazolines Chemical group 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 claims description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 11
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000746 allylic group Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 claims description 3
- XACGZMBUDCYGPB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile oxide Chemical compound [O-][N+]#CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XACGZMBUDCYGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011987 hoveyda–grubbs catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 9
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 3
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- IBTLFDCPAJLATQ-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enoxybutane Chemical compound CCCCOCC=C IBTLFDCPAJLATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- GFDIGAXCLXJXTC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorocycloocta-1,5-diene;ruthenium(2+) Chemical class [Ru+2].ClC1=C(Cl)CCC=CCC1 GFDIGAXCLXJXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical class C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDYZVVLNPXKDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C#N)=C1Cl OHDYZVVLNPXKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJUOFILOZXIWCO-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium-4-ol Chemical class OC1CO[N+]([O-])=C1 UJUOFILOZXIWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRLKIVGTUGTLIR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-amine Chemical class NC1CC=NO1 XRLKIVGTUGTLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBOSUKGVZNTUNT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole zinc Chemical compound [Zn].C1CC=NO1 VBOSUKGVZNTUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- TUVFMMNANXKTRP-UHFFFAOYSA-N Ethenamine, N-methylene- Chemical class C=CN=C TUVFMMNANXKTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005686 cross metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002633 crown compound Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004773 frontier orbital Methods 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N methylidene(dioxido)azanium Chemical class [O-][N+]([O-])=C FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- POSICDHOUBKJKP-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxybenzene Chemical compound C=CCOC1=CC=CC=C1 POSICDHOUBKJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- JDNQPKBFOBQRBN-UHFFFAOYSA-N ruthenium monohydride Chemical class [RuH] JDNQPKBFOBQRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLSCNBYGCFOFH-UHFFFAOYSA-N ruthenium trihydride Chemical class [RuH3] IZLSCNBYGCFOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N ruthenium(3+) Chemical compound [Ru+3] BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011986 second-generation catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N triphenylstibine Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sb](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są izoksazoliny tri podstawione w pozycjach 3, 4, 5 o wzorze 1 oraz sposób ich otrzymywania z wykorzystaniem jako substratów związków allilowych typu QCH2CH=CH2 jako łatwo dostępnych reagentów oraz sekwencji następujących po sobie reakcji: homometatezy związku QCH2CH=CH2 do QCH2CH=CHCH2Q, izomeryzacji produktów homometatezy QCH2CH=CHCH2Q do QCH=CH2CH2CH2Q i cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli ArCNO do produktów izomeryzacji, to jest do QCH=CH2CH2CH2Q. Otrzymane izoksazoliny mogą być wykorzystane w syntezie organicznej jako substraty do otrzymywania innych związków, na przykład amino alkoholi lub aminokwasów.
Description
Przedmiotem wynalazku są izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania z wykorzystaniem jako substratów związków allilowych.
Funkcjonalizowane izoksazoliny (3,4-dihydroizoksazole) są bardzo ważnymi związkami heterocyklicznymi, ze względu na ich liczne zastosowania w syntezie organicznej oraz farmacji. W syntezie organicznej znane jest stosowanie funkcjonalizowanych izoksazolin jako substratów do otrzymywania: β-hydroksyketonów [Bode, J. W.; Carreira, E. M., „A Mild and Chemoselective Method for the Reduction of Conjugated Isoxazolines to 3-hydroxy Ketones”, Org. Lett. 2001, 3, 1587-1590; Bode, J. W.; Fraefel, N.; Muri, D.; Carreira, E. M. „A General Solution to the Modular Synthesis of Polyketide Bui lding Blocks by Kanemasa Hydroxy-Directed Nitrile Oxide Cycloadditions“, Angew. Chem., Int. Ed. 2001,40, 2082-2085], β-aminokwasów [Minter, A. R.; Fuller, A. A.; Mapp, A. K. „A Concise Approach to Structurally Diverse β-Amino Acids“, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6846-6847], γ-aminoalkoholi [Marotta, E.; Micheloni, L. M.; Scardovi, N.; Righi, P. „One-Pot Direct Conversion of 2,3-Epoxy Alcohols into Enantiomerically Pure 4-Hydroxy-4,5-dihydroisoxazole 2-Oxides“, Org. Lett. 2001, 3, 727-729; Scott, J. P.; Oliver, S. F.; Brands, K. M. J.; Brewer, S. E.; Davies, A. J.; Gibb, A. D.; Hands, D.; Keen, S. P.; Sheen, F. J.; Reamer, R. A.; Wilson, R. D.; Dolling, U. „Practical Asymmetric Synthesis of a γ-Secretase Inhibitor Exploiting Substrate-Controlled Intramolecular Nitrile Oxide-Olefin Cycloaddition”, J. Org. Chem. 2006, 71, 3086-3092] i innych, ważnych grup związków organicznych, na przykład izoksazoli, β-hydroksyoksymow, W-arylo-ji-laktamów. Izoksazoliny wykazują także aktywność biologiczną, na przykład przeciwgrzybiczą [Basappa; Sadashiva, M. P.; Mantelingu, K.; Swamy, S. N.; Rangappa, K. E. „Solution-phase synthesis of novel Δ -isoxazoline libraries via 1,3-dipolar cycloaddition and their antifungal properties”, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4539-4544] lub antybakteryjną [Pirrung, M. C.; Turney, L. N.; Raetz, C. R. H.; Jackman, J. E.; Snehalatha, K.; McClerren, A. L.; Fierke, C. A.; Gantt, S. L.; Rusche, K. M. „Inhibition of the Antibacterial Target UDP-(3-O-acyl)-N-acetylglucosamine Deacetylase (LpxC): Isoxazoline Zinc Amidase Inhibitors Bearing Diverse Metal Binding Groups”, J. Med. Chem. 2002, 45, 4359-4370]. Izoksazoliny są aktualnie intensywnie badane przez wiele ośrodków naukowych na całym świecie jako leki w terapiach różnych chorób.
Ze stanu techniki znane są tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 izoksazoliny o wzorach ogólnych zbliżonych do wzoru 1, na przykład w: L. Toma, P. Quadrelli, G. Perrini, R. Gandolfi, C. Di Valentin, A., Corsaro, P. Caramella, Cycloadditions of nitrile oxides to α,β-unsaturated aldehydes. Frontier orbital interactions and secondary orbital interactions at work in determining regiochemistry, Tetrahedron, 56(25), 2000, 4299-4310, opisano związek, w którym Ar oznacza 2,4,6-trimetylofenyl a podstawniki przy węglach 3 i 4 to odpowiednio hydroksymetyl i fenyl, natomiast w: S. Kanemasa, M. Nishiuchi, A. Kamimura, K. Hori, First successful metal coordination control in 1,3-dipolar cycloadditions. High-rate acceleration and region- and stereocontrol of nitrile oxide cycloadditions to the magnesium alkoxides of allylic and homoallylic alcohols, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(6), 2324-2339, opisano związek, w którym Ar oznacza fenyl a podstawniki przy C3 i C4 to n-propyl i hydroksymetyl. Jednakże izoksazoliny opisane niniejszym wynalazkiem nie są dotychczas znane.
Znane są różne reakcje chemiczne stanowiące elementy syntezy izoksazolin. Między innymi znana jest synteza szeregu układów typu QCH2CH=CHCH2Q będących analogami Q1Q2CHCH=CHCHQ1Q2 via metateza związków allilowych typu QCH2CH=CH2. Przykładowo otrzymywanie dieteru typu (E + Z)-ROCH2CH=CHCH2OR (R = zabezpieczony fragment monosacharydowy) via homometateza prostych eterów allilowych typu ROCH2CH=CH2, w obecności katalizatora Grubbsa pierwszej generacji (10 mol % Ru, benzen, 50°C, 41-90% wydajności) znane jest z: A. Kirschning, G. Chen, J. Jaunzems, M. Jesberger, M. Kalesse, M. Lindner, „Synthesis of extended spacerlinked neooligodeoxysaccharides by metathesis olefination and evaluation of their RNA-binding properties”, Tetrahedron, 2004, 60, 3505-3521. Z kolei otrzymywanie dieterów typu (E)-ArOCH2CH=CHCH2OAr (Ar = 2-CH2ClPh or 2-CH2OHPh) via homometateza prostych eterów allilowych o wzorze ArOCH2CH=CH2, w obecności katalizatora Grubbsa drugiej generacji (1 mol % Ru, CH2CI2, ogrzewanie do wrzenia, 2 h) znane jest z: R.N. Malhas, Y.A. Ibrahim, „Synthesis of Olefinic Crown Diamides and their Conversion into Pyrazolino Macrocycles: Promising Photoluminescent Crown Compounds”, Synthesis, 2006, 3261-3269. W pracy: A. J. Vernall, S. Ballet, A.D. Abell, „Cross-metathesis and ring-closing metathesis reactions of amino acid-based substrates”, Tetrahedron, 2008, 64, 3980-3997, opisano także homometatezę homoallilowych substratów zawierających ugrupowanie aminokwasów (Q = RC(O)OCH2, RSC(O)CH2, RNHC(O)CH2, ROC(O)CH2; R = fragment
PL 224 381 B1 aminokwasowy) do (E)-QCH2CH=CHCH2Q wobec tego samego katalizatora. Zastosowanie rutenowego katalizatora metatezy do wysoce (Z)-stereoselektywnej homometatezy QCH2CH=CH2 (Q = Ph, MeC(O)O, Me3Si, 4,45,5-tetrametylodioksoboran-2-yl, PhNH, HOCH2CH2O) do QCH2CH=CH2CH2Q (2 mol % Ru, THF, 35°C, 1-4 h, od 67 do > 95% wydajności) znane jest z: B.K. Keitz, K. Endo, M.B. Herbert, R.H. Grubbs, „Z-Selective Homodimerization of Terminal Olefins with a Ruthenium Metathesis Catalyst”, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 9686-9688. Jednakże reakcje metatezy QCH2CH=CH2 do QCH2CH=CHCH2Q dla Q opisanego w niniejszym wynalazku nie są jak dotąd znane.
Znane są również reakcje izomeryzacji związków allilowych, w tym także niewielkiej liczby związków typu QCH2CH=CHCH2Q, polegające na równowagowej migracji wiązania podwójnego. Reakcje te katalizują kompleksy metali przejściowych, metale na nośnikach, mocne zasady, tlenki metali, kwasy protonowe. Przykładowo, zastosowanie jako katalizatorów tych reakcji kompleksów: rutenu opisano w: Krompiec S., Suwiński J., Grobelny R., „Isomerization of 3-functional substituted propenes in the presence of ruthenium(III) 1,3-diketonates”, J. Mol. Catal, 86, 303 (1994); Krompiec S., Kuźnik N., Krompiec M., Penczek R., Mrzigod J., Tórz A., „The role of the functional group in double bond migration in allylic systems catalysed by ruthenium hydride complexes”, J. Mol. Catal. A: (Chem.), 253, 132 (2006), rodu - opisano w: Krompiec S., Mazik M., Zieliński W., Wagner P., Smolik M., „Synthesis of 2-aza-1,3-dienes”, Polish J. Chem., 70, 1223 (1996); Krompiec S., Krompiec M., Penczek R., Ignasiak H., „Double bond migration in N-allylic systems catalysed by transition metals complexes”, Coord. Chem. Rev., 252, 1818 (2008), żelaza - opisano w: Krompiec S., Krompiec M., Penczek R., Ignasiak H., „Double bond migration in N-allylic systems catalysed by transition metals complexes”, Coord. Chem. Rev., 252, 1818 (2008)], mocnych zasad - opisano w: Isomerization of Allyl Ethers Initiated by Lithium Diisopropylamide, Ch. Su, P. G. Williard, Org. Lett., 2010, 12(23), 5378-5381; Thermal electrocyclic reactions of 2-aza-1,3-butadiene derivatives. A new N-heterocyclic annelation, C.K. Govindan, G. Taylor, J. Org. Chem., 1983, 48(26), 5348-5354.
Jednakże rutenowe układy katalityczne, według niniejszego wynalazku nie zostały jak dotąd opisane.
Również reakcja cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do różnych dipolarofili typu R CH=CHR jest dobrze opisana w literaturze. Przykładowo cykloaddycję tlenków nitryli do: prostych alkenów i cykloalkenów opisano w: H. Feuer, Nitrile Oxides, Nitrones, and Nitronates in Organic Synthesis, Wiley-Interscience: New Jersey, 2007, 1-128; do alkenów wewnętrznych opisano w: P. Curran, „Reduction of .DELTA.2-isoxazolines. 3. Raney nickel catalyzed formation of .beta.-hydroxy ketones”, J. Am. Chem. Soc., 105(18), 1983, 5826-5833; do eterów enoli opisano w: S. Krompiec, P. Bujak, J. Malarz, M. Krompiec, Ł. Skórka, W. Danikiewicz, P. Kusz, „An isomerization -1,3-dipolar cycloaddition tandem reaction towards the synthesis of 3-aryl-4-methyl-5-O-substituted isoxazolines from O-allyl compounds”, Tetrahedron, 68, 6018-6031 (2012), do enamin i enamidów opisano w: P. Bujak, S. Krompiec, J. Malarz, M. Krompiec, M. Filapek, W. Danikiewicz, M. Kania, K. Gębarowska, I. Grudzka, Synthesis of 5-aminoisoxazolines from N-allyl compounds and nitryle oxides via tandem isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition, Tetrahedron 66 (2010) 5972-5981. Jednakże dla dipolarofili, które są niezbędne dla syntezy izoksazolin według wynalazku takie reakcje cykloaddycji nie są znane.
Ponadto w literaturze opisano różne metody otrzymywania trójpodstawionych izoksazolin o wzorze ogólnym takim, jak otrzymywane według niniejszego wynalazku. Stanowią one różne warianty cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do symetrycznie funkcjonalizowanych alkenów. Przykładowo cykloaddycję tlenków aromatycznych nitryli do różnych układów typu QCH=CHQ gdzie Q = CO2Me, CO2Et opisano w: G. Molteni, P. D. Buttero, Stable nitrile oxide dipolar cycloadditions in pure water, Tetrahedron, 67, 2011, 7343-7347; cykloaddycję 2,4,6-trimetylofenylu, dla Q = metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl opisano w: S.T. Abu-Orabi, N.M. Al-Ghezawi, 1,3-Dipolar Cycloaddition, of Nitrile Oxi2 des with cis- and trans-Ethylene-Substituted Δ -Isoxazolines Derivatives, Chem. Eng. Data, 1987, 32, 383-384; cykloaddycję fenylu, dla Q = etoksykarbonyl opisano w: S. Minakata, S. Okumura, T. Nagamachi, Y. Takeda, Generation of Nitrile Oxides from Oximes and Using t-BuOI and their Cycloaddition, Org. Lett., 13 (11), 2011, 2966-2969. Jednakże jak dotąd nie są znane izoksazoliny z podstawnikami wymienionymi w niniejszym wynalazku ani też sposób ich otrzymywania z zastosowaniem prostych związków allilowych typu QCH2CH=CH2 oraz kaskady reakcji (metateza-izomeryzacja-cykloaddycja) do syntezy izoksazolin tripodstawionych.
Celem niniejszego wynalazku było istotne poszerzenie bazy pochodnych zawierających układ dihydroizoksazolu poprzez opracowanie nowych tripodstawionych izoksazolin o pożądanych właściwościach, przydatnych przede wszystkim do dalszej syntezy organicznej oraz wskazanie nowych
PL 224 381 B1 możliwości w syntezie tripodstawionych izoksazolin, jakie stwarza wykorzystanie prostych związków allilowych typu QCH2CH = CH2 oraz zastosowanie nieznanej dotychczas kaskady ich przemian.
Istotę wynalazku stanowią izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5, przedstawione wzorem ogólnym 1:
gdzie: Ar - oznacza grupę 2,6-dichlorofenylową, natomiast Q - oznacza n-butylO, izo-BuO, sec-BuO, t-BuO lub fenylO.
Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania izoksazolin tripodstawionych w poz ycjach 3, 4 i 5, przedstawionych wzorem ogólnym 1, charakteryzujący się tym, że substraty w postaci związków allilowych typu QCH2CH=CH2, tj. eterów allilowo-butylowych (Q = n-BuO, izo-BuO, secBuO, t-BuO) oraz eteru allilowo-fenylowego (Q = PhO), jako łatwo dostępne reagenty poddaje się sekwencji następujących po sobie reakcji: homometatezy substratów allilowych, izomeryzacji produktów homometatezy i finalnie cykloaddycji dipolarnej tlenku nitrylu typu ArCNO, gdzie Ar = 2,6-dichlorofenyl, do uprzednio otrzymanych, zizomeryzowanych produktów homometatezy.
W pierwszym etapie mieszaninę substratu w postaci związku allilowego typu QCH2CH=CH2 z katalizatorem Hoveydy-Grubbsa, korzystnie drugiej generacji, w proporcjach od 0,1 do 5, korzystnie 1 mmol katalizatora na 10 mmoli substratu poddaje się reakcji metatezy ogrzewając do wrzenia przez 3 do 48 godzin, korzystnie 24 godziny, w roztworze chlorku metylenu, w proporcjach od 5 do 50 mL, korzystnie 10 mL rozpuszczalnika na 1 mmol substratu, w warunkach ściśle bezwodnych i beztlenowych. Następnie na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem lub za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się produkt metatezy w postaci związku typu QCH2CH=CHCH2Q, przy czym sposób wydzielania produktu metatezy jest uzależniony od rodzaju grupy funkcyjnej Q w substracie. Wydzielony produkt metatezy poddaje się następnie reakcji katalitycznej izomeryzacji do QCH=CHCH2CH2Q, prowadzonej w obecności katalizatora w postaci hydrydowych kompleksów rutenu, stosując od 0.1 do 10 mmoli, korzystnie 1 mmol katalizatora na 100 mmoli substratu, w temperaturze od 60 do 140°C, w czasie od 3 do 24 godzin, w ro zpuszczalniku, korzystnie w postaci toluenu lub ksylenu lub bez rozpuszczalnika, przy czym dobór temperatury i czasu reakcji oraz rozpuszczalnika, lub brak rozpuszczalnika zależy od struktury substratu allilowego. Po zakończeniu izomeryzacji, która zachodzi praktycznie ilościowo odparowuje się ewentualnie zastosowany rozpuszczalnik na wyparce próżniowej a otrzymany produkt poddaje się następnie reakcji cykloaddycji dipoarnej dodając do otrzymanego dipolarofila od 5 do 30 mmoli, korzystnie 8 mmoli trwałego tlenku nitrylu typu ArCNO w postaci tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu, oraz od 10 do 100 mL, korzystnie 20 mL chlorku metylenu, przy czym trwały tlenek nitrylu otrzymuje się uprze dnio oddzielnie. Reakcję cykloaddycji prowadzi się w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze wrzenia, w czasie od 1 do 48 godzin, korzystnie 24 godziny. Po zakończeniu cykloaddycji, za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do eluacji rozpuszczalnika, wydziela się produkty reakcji w postaci izoksazolin tr ipodstawionych, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje się heksan, toluen, chlorek metylenu, metanol, octan etylu lub mieszaniny tych rozpuszczalników, zależnie od struktury eluowanego produktu. Otrzymuje się izoksazoliny z wydajnością od 30 do 80%, w przeliczeniu na wyjściowy związek allilowy.
Rutenowe układy katalityczne stosowane w procesie katalitycznej izomeryzacji generowane są in situ z: a) [RuCh(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH lub LiAlH] lub b) [RuCh(COD)]2 i NaBH4] lub CaH lub Li[AlH4] i aromatycznych, trzeciorzędowych fosfin, korzystnie trifenylofosfiny lub c) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] i triarylostybin, korzystnie z [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4]CaH2 i trifenylostybiny, przy czym układ katalityczny dobiera się w zależności od struktury substratu allilowego.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik do eluacji i wydzielenia finalnych produktów reakcji w postaci izoksazolin tripodstawionych stosuje się heksan, toluen, chlorek metylenu, metanol, octan etylu lub mieszaniny tych rozpuszczalników, zależnie od struktury eluowanego produktu.
Sposób według wynalazku można przedstawić schematycznie w następujący sposób.
PL 224 381 B1
Schemat 1. Homometateza QCH2CH=CH2 do QCH2CH=CHCH2Q.
gdzie: Q = oznacza n-butylO, izo-BuO, sec-BuO, t-BuO lub fenylO, natomiast a oznacza rutenowy katalizator Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji.
Schemat 2. Izomeryzacja produktów homometatezy.
gdzie: Q = jak przedstawiono na schemacie 1, natomiast b oznacza jeden z następujących rutenowych układów katalitycznych: a) [RuCl2(COD)]2 oraz (Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4); b) [RuCl2(COD)]2 oraz (Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4*]) oraz triarylofosfina; c): [RuCl2(COD)]2 oraz Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4)], oraz trifenylostybina; Ru : H (z wodorku) = od 1 : 2 do 1 : 50, korzystnie 1 : 10; Ru : P lub Sb = od 1 : 1 do 1 : 4, korzystnie 1 : 2; proporcje substrat allilowy : Ru = od 10 : 1 do 1000 : 1, korzystnie 200 : 1; reakcje prowadzono w roztworze toluenu, dimetoksyetanu, tetrahydrofuranu lub bez rozpuszczalnika, w atmosferze gazu obojętnego (azotu lub argonu).
Schemat 3. Cykloaddycja tlenków nitryli do zizomeryzowanych produktów homometatezy
gdzie: Q = jak przedstawiono na schemacie 1; natomiast Ar oznacza 2,6-dichlorofenyl; c = chlorek metylenu lub THF lub DMF.
Schemat 4. Sposób otrzymywania tripodstawionych w pozycjach 3, 4 i 5 izoksazolin według wynalazku.
gdzie: Q oraz Ar - jak przedstawiono w schematach 1 do 3.
Istotną nowością w sposobie według wynalazku jest zastosowanie rutenowych układów katalitycznych składających się zawsze z rutenowego prekursora w postaci handlowo dostępnego, trwałego i łatwego w praktycznym stosowaniu [RuCl2(COD)]2 oraz wodorku (Na[BH4], CaH2 lub Li[AlH4]), który pełni rolę donora liganda hydrydowego oraz rolę akceptora HCl. Niektóre układy katalityczne zawierają dodatkowo triarylofosfinę, na przykład trifenylofosfinę lub triarylostybinę, na przykład trifenylostyb inę. Zaletą wskazanych układów katalitycznych, w porównaniu do tych, które są znane z dotychczasowego stanu techniki jest po pierwsze ich uniwersalność umożliwiająca praktycznie ilościową izomeryzację bardzo wielu układów allilowych, w tym wszystkich objętych niniejszym wynalazkiem, a po drugie to, że są selektywne, gdyż dzięki obecności akceptora HCl eliminuje się inne reakcje izomeryzacji oraz polimeryzację.
Reakcja cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do różnych dipolarofili typu R CH=CHR2, będących analogami dipolarofili według wynalazku była dotychczas znana, ale dla innych niż według wynalazku dipolarofili.
Zastosowanie jako substratów wyjściowych prostych, łatwo dostępnych związków (eterów) allilowych typu QCH2CH=CH2 oraz kaskady transformacji tych związków: homometatezy QCH2CH=CH2 do QCH2CH=CHCH2Q, izomeryzacji QCH2CH=CHCH2Q do QCHCH2CH2Q i cykloaddycji tlenków nitryli typu ArCNO do QCH=CHCH2CH2Q stanowi o unikatowości i wartości metody syntezy funkcjonalizowanych izoksazolin. Stwarza to zupełnie nowe możliwości w syntezie izoksazolin podstawionych w pozycjach 3, 4 i 5. Umożliwia mianowicie wprowadzenie do układu izoksazolinowego grup funkcyjnych typu n- BuO, izo-BuO, sec-BuO, t-BuO i PhO. Istotne jest, iż wszystkie reakcje cykloaddycji są
PL 224 381 B1 w pełni regioselektywne - tworzy się wyłącznie regioizomer pokazany na wzorze 1 oraz na schem atach 3 i 4.
Otrzymanie związków przedstawionych wzorem ogólnym 1, zawierających grupę funkcyjną Q w pozycji 3 i grupę funkcyjną QCH2CH2 w pozycji 4, na innej drodze niż sposobem według niniejszego wynalazku byłoby bardzo trudne lub praktycznie niemożliwe.
Sposób otrzymywania izoksazolin tripodstawionych według wynalazku ilustruje poniższy przykład.
P r z y k ł a d
Otrzymywanie cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-5-butoksy-4-(2-butoksyetylo)izoksazoliny [inna nazwa: cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-5-butoksy-4-(2-butoksyetylo)-4,5-dihydroizoksazolu].
18.0^ + “.C=CH= a = katalizator Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji chlorek metylenu ogrzewanie do wrzenia, 24 h
b = [RuCl2(COD)]2 + Na[BH4] + PPh3 (substrat allilowy : Ru : Na : P = 100 : 1 : 5 : 2), toluen, 100°C, 1 h
c = chlorek metylenu, 40°C, 24 h
Do mieszaniny 10 mmoli eteru allilowo-butylowego w 10 cm chlorku metylenu dodano 0.1 mmol katalizatora Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji i ogrzewano do wrzenia powstałą mieszaninę reakcyjną przez 24 godziny. Wszystkie operacje z udziałem katalizatora wykonano w atmosferze argonu, w aparaturze Schlenka. Po tym czasie ochłodzono mieszaninę poreakcyjną do temperatury pokojowej i za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym wydzielono produkt metatezy w postaci (E + Z)-1,4-dibutoksy-2-butenu, przy czym eluentem był chlorek metylenu. Następnie do wydzielonego (E + Z)-1,4-dibutoksy-2-butenu dodano 0.1 mmola dimeru dichloro(1,5-cyklooktadien)rutenu(II), 0.5 mmola Na[BH4] oraz 0.2 mmola trifenylofosfiny, a otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C, w atmosferze argonu, przez 3 godziny. Następnie, po ochłodzeniu do tem3 peratury otoczenia do mieszaniny dodano 20 cm3 heksanu. Powstałą zawiesinę przesączono przez bibułę filtracyjną a przesącz przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym.
Z eluatu odparowano na wyparce lotne frakcje otrzymując (E + Z) 1,4-dibutoksy-1-buten, który roz3 puszczono w 5 cm3 chlorku metylenu. Następnie do tak otrzymanego roztworu dipolarofila dodano 10 mmoli uprzednio otrzymanego tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu. Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C, przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej na wyparce próżni owej odparowano lotne frakcje a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu stosując 10 mL na 1 g pozostałości. Czysty produkt w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-5-butoksy-4-(2-butoksyetylo)izoksazoliny wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy czym eluentem był toluen. Otrzymano w ten sposób 3.1 mmola produktu finalnego, co stanowi 62% wydajności teoretycznej w stosunku do eteru allilowo-butylowego.
Metoda syntezy tripodstawionych izoksazolin według wynalazku znacząco poszerza możliwości syntezy nowych pochodnych izoksazoliny zawierających układ dihydroizoksazolu, tym samym stwarza nowe możliwości wykorzystania tych związków w syntezie organicznej oraz w poszukiwaniach nowych farmaceutyków.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5, przedstawione wzorem ogólnym 1:gdzie: Ar - oznacza 2,6-dichlorofenyl, natomiast Q - oznacza n-butylO, izo-BuO, sec-BuO, t-BuO lub fenylO.
- 2. Sposób otrzymywania izoksazolin tripodstawionych w pozycjach 3, 4 i 5, przedstawionych w zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie mieszaninę substratu w postaci związku allilowego, będącego eterem allilowym, typu QCH2CH=CH2 z katalizatorem Hoveydy-Grubbsa, korzystnie drugiej generacji, w proporcjach od 0.1 do 5, korzystnie 1 mmol katalizatora na 10 mmoli substratu poddaje się reakcji metatezy ogrzewając do wrzenia przez 3 do 48 godzin, korzystnie 24 godziny, w roztworze chlorku metylenu, w proporcjach od 5 do 50 mL, korzystnie 10 mL rozpuszczalnika na 1 mmol substratu, w warunkach ściśle bezwodnych i beztlenowych, następnie na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem lub za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się produkt metatezy w postaci związku typu QCH2CH=CHCH2Q, przy czym sposób wydzielania produktu metatezy jest uzależniony od rodzaju grupy funkcyjnej Q w substracie, po czym wydzielony produkt metatezy poddaje się reakcji katalitycznej izomeryzacji do QCH=CHCH2CH2Q, prowadzonej w obecności katalizatora w postaci hybrydowych kompleksów rutenu, stosując od 0.1 do 10 mmoli, korzystnie 1 mmol katalizatora na 100 mmoli substratu, w temperaturze od 60 do 140°C, w czasie od 3 do 24 godzin, w rozpuszczalniku, korzystnie w postaci toluenu lub ksylenu lub bez rozpuszczalnika, przy czym dobór temperatury, czasu reakcji oraz rozpuszczalnika lub jego brak zależy od struktury substratu allilowego, następnie po zakończeniu izomeryzacji odparowuje się ewentualnie zastosowany rozpuszczalnik na wyparce próżniowej a otrzymany produkt poddaje się reakcji cykloaddycji dipolarnej dodając do otrzymanego dipolarofila od 5 do 30 mmoli, korzystnie 8 mmoli trwałego tlenku nitrylu typu ArCNO w postaci tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu oraz od 10 do 100 mL, korzystnie 20 mL chlorku metylenu, przy czym trwały tlenek nitrylu otrzymuje się uprzednio oddzielnie, przy czym reakcję cykloaddycji prowadzi się w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze wrzenia, w czasie od 1 do 48 godzin, korzystnie 24 godziny, a po zakończeniu cykloaddycji, za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do eluacji rozpuszczalnika, wydziela się produkty reakcji w postaci izoksazolin tripodstawionych.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rutenowe układy katalityczne stosowane w procesie katalitycznej izomeryzacji generowane są in situ z: a) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] lub b) [RuC2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AlH4] i aromatycznych, trzeciorzędowych fosfin, korzystnie trifenylofosfiny lub c) [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4] lub CaH2 lub Li[AIH4] i triarylostybin, korzystnie z [RuCl2(COD)]2 i Na[BH4]CaH2 i trifenylostybiny, przy czym układ katalityczny dobiera się w zależności od struktury substratu allilowego.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik do eluacji i wydzielenia finalnych produktów reakcji w postaci izoksazolin tripodstawionych stosuje się heksan, toluen, chlorek metylenu, metanol, octan etylu lub mieszaniny tych rozpuszczalników, zależnie od struktury eluowanego produktu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401601A PL224381B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401601A PL224381B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401601A1 PL401601A1 (pl) | 2014-05-26 |
| PL224381B1 true PL224381B1 (pl) | 2016-12-30 |
Family
ID=50771799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401601A PL224381B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224381B1 (pl) |
-
2012
- 2012-11-13 PL PL401601A patent/PL224381B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401601A1 (pl) | 2014-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lledó et al. | Allenes, versatile unsaturated motifs in transition-metal-catalysed [2+ 2+ 2] cycloaddition reactions | |
| López et al. | [4+ 2] and [4+ 3] catalytic cycloadditions of allenes | |
| Wender et al. | First studies of the transition metal-catalyzed [5+ 2] cycloadditions of alkenes and vinylcyclopropanes: Scope and stereochemistry | |
| Williams et al. | Hydroacylation of 2-butyne from the alcohol or aldehyde oxidation level via ruthenium catalyzed C–C bond forming transfer hydrogenation | |
| Zhu et al. | Rhodium catalyzed synthesis of isoindolinones via C–H activation of N-benzoylsulfonamides | |
| Okude et al. | Programmable synthesis of multiply arylated cubanes through C–H metalation and arylation | |
| Gao et al. | Transition metal-catalyzed cycloadditions of cyclopropanes for the synthesis of carbocycles: C–C activation in cyclopropanes | |
| Song et al. | Switchable C–H functionalization of N-tosyl acrylamides with acryloylsilanes | |
| Banerjee et al. | Palladium-catalysed regioselective aroylation and acetoxylation of 3, 5-diarylisoxazole via ortho C–H functionalisations | |
| Chen et al. | Stereoselective organocatalytic oxidation of alcohols to enals: a homologation method to prepare polyenes | |
| Tang et al. | Cobalt-catalyzed alkyne–dihalomethane–amine coupling: an efficient route for propargylamines | |
| Rasool et al. | Recent advances in Cu-catalyzed transformations of internal alkynes to alkenes and heterocycles | |
| Chang et al. | A solvent-free, base-catalyzed domino reaction towards trifluoromethylated benzenes from bio-based methyl coumalate | |
| Ding et al. | Stereoselective Vinylic C− H Addition via Metallaphotoredox Migration | |
| Shi et al. | Lewis acid-catalyzed novel [3+ 2] cycloaddition of methylenecyclopropanes with activated aldehydes or ketones | |
| Zhang et al. | Iodine-mediated aryl transfer reaction from arylhydrazine hydrochlorides to nitriles | |
| Crotti et al. | Rhodium-catalyzed enantioselective desymmetrization of bicyclic hydrazines with alkynylboronic esters | |
| PL224381B1 (pl) | Izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania | |
| Jang et al. | Cobalt/nitrophenolate-catalyzed selective conversion of aldoximes into nitriles or amides | |
| Antonova et al. | Tandem double acylation/[3, 3]-rearrangement of aliphatic nitro compounds: a route to α-oxygenated oxime derivatives | |
| Nagasawa et al. | Selective Synthesis of 1, 3-Substituted Cuneanes: En Route to Potent Bioisosteres of m-Substituted Benzenes | |
| Liu et al. | Phosphite-mediated annulation: an efficient protocol for the synthesis of multi-substituted cyclopropanes and aziridines | |
| CN108774229B (zh) | 一种具有季碳中心的吡唑啉核苷类似物的合成方法 | |
| Lee et al. | Novel 1, 3-dipolar cycloadditions of fulvenes and hydrazonyl chlorides: a facile synthesis of the cyclopenta [d] pyridazines | |
| Meng et al. | Highly efficient Mukaiyama-Mannich addition of α-diazo silyl enolate with nitrones catalyzed by MgI2 etherate |