PL223452B1 - Nowe pochodne trans-stilbenu oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe pochodne trans-stilbenu oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL223452B1
PL223452B1 PL398674A PL39867412A PL223452B1 PL 223452 B1 PL223452 B1 PL 223452B1 PL 398674 A PL398674 A PL 398674A PL 39867412 A PL39867412 A PL 39867412A PL 223452 B1 PL223452 B1 PL 223452B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
trans
stilbene
och
derivatives
activity
Prior art date
Application number
PL398674A
Other languages
English (en)
Other versions
PL398674A1 (pl
Inventor
Marcin Wierzchowski
Renata Mikstacka
Stanisław Sobiak
Original Assignee
Univ Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu filed Critical Univ Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
Priority to PL398674A priority Critical patent/PL223452B1/pl
Priority to PCT/PL2013/000043 priority patent/WO2013147630A1/en
Publication of PL398674A1 publication Critical patent/PL398674A1/pl
Publication of PL223452B1 publication Critical patent/PL223452B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/111—Aromatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne trans-stilbenu oraz zastosowanie nowych pochodnych trans-stilbenu jako substancji hamujących aktywność cytochromów P450 z rodziny CYP1 w preparatach o działaniu chemoprewencyjnym.
Resweratrol (3,5,4'-trihydroksy-trans-stilben), najpowszechniej znany trans-stilben, jest naturalnie występującym polifenolem, wyizolowanym po raz pierwszy przez Michio Takaoka'e (Takaoka M. J.; J. Faculty Sci. Hokkaido Imperial University 3 (1940) 1-16) z korzenia ciemiężycy (Veratrum Glandiflorum O. Loes). Wielokierunkowe badania aktywności biologicznej tego związku zostały zapoczątkowane przez Janga i jego zespół, który w 1997 roku jako pierwszy wykazał jego działanie antykancerogenne (Jang M., Cai L., Udeani G.O. et al.; Science 275 (1997) 218-220). Obecnie w oparciu o wyniki badań świadczące o działaniu przeciwzapalnym, antyoksydacyjnym i proapoptotycznym resweratrolu (Kundu J. K., Surh Y. J.; Cancer Lett. 269 (2008) 243-261) prowadzone są badania kliniczne (Bishayee A.; Cancer Prev. Res. 2 (2009) 409-418. Mikstacka R., Ignatowicz E.; Pol. Merk. Lek. 28 (2010) 496-500) mające na celu potwierdzenie jego chemoprewencyjnej i chemoterapeutycznej skuteczności.
Poszukiwania silniejszych lub bardziej selektywnie działających pochodnych resweratrolu obejmują obecnie dwa nurty: badania innych naturalnych polifenoli oraz projektowanie syntetycznych analogów trans-stilbenu, głównie pochodnych hydroksylowych i metoksylowych. Badania SAR prowadzone w hodowli komórek HL-60 dowiodły 3-krotnie silniejsze działanie cytotoksyczne analogów mających katecholowy układ grup hydroksylowych w porównaniu z resweratrolem (Saiko P., Szakmary A., Jaeger W., Szekeres T.; Mutation Res. 658 (2008) 68-94). W innych doświadczeniach stwierdzono, że najwyższą proapoptotyczną i antyoksydacyjną aktywność wykazują pochodne zawierające dwie grupy w pozycji orfo, takie jak 3,4-dihydroksy-trans-stilben, 3,4,4'-trihydroksy-trans-stilben i 3,4,5-trihydroksy-trans-stilben (Cai Y. J., Wei Q. Y., Fang J. G., Yang L. et al.; Anticancer Res. 24 (2004) 999-1002). Do związków o działaniu proapoptotycznym należą również pochodne resweratrolu posiadające podstawniki metoksylowe, takie jak 2,3',4,5'-tetrametoksy-trans-stilben i 3,4,5,4'-trimetoksy-trans-stilben (Sale S., Tunstall R. G., Ruparelia K. C. et al.; Int. J. Cancer 115 (2005) 194-201). Silne działanie proapoptotyczne na komórki raka jelita (Caco-2, HT-29 i SW1116) posiada związek o budowie hybrydowej: 2,3',4,4',5'-pentametoksy-trans-stilben (Li H., Wu W. K. K., Zheng Z., Che C. T. et al.: Biochem. Pharmacol. 78 (2009) 1224-1232).
Chemoprewencyjne działanie pochodnych trans-stilbenu związane jest z hamowaniem aktywności cytochromów P450 z rodziny CYP1: CYP1A1, CYP1A2 i CYP1B1 - odpowiedzialnych za metabolizm takich egzogennych związków jak wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, aminy aromatyczne i heterocykliczne. Wymienione prokancerogeny ulegają w komórkach metabolizmowi do aktywnych polarnych produktów za pośrednictwem enzymów I fazy, do których należą właśnie cytochromy P450. W wyniku bioaktywacji prokancerogenów powstają genotoksyczne związki, które mogą oddziaływać z DNA komórki prowadząc do jego uszkodzenia. CYP1B1 to izoforma cytochromu P450 ulegającą podwyższonej ekspresji w tkankach nowotworowych, uczestnicząca w metabolizmie 17-β-estradiolu do silnie kancerogennego 4-hydroksyestradiolu (Cavalieri E. L., Stack D. E., Devanesan P. D., Todorovic R. et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (1997) 10937-10942).
Resweratrol hamuje aktywność izoenzymów CYP1A1 i CYP1B, natomiast w przypadku CYP1A2 jest inaktywatorem typu „mechanism-based” (Chang T. K. H., Chen J., Lee W. B. K.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299/3 (2001) 874-882). Etery metylowe resweratrolu, do których należą związki naturalne i syntetyczne, okazały się silniejszymi inhibitorami wszystkich trzech form cytochr omu CYP1. Pinostilben, pterostilben i desoksyrapontygenina znacznie silniej hamują aktywność CYP1A1 w porównaniu z resweratrolem, natomiast ich powinowactwo do CYP1B1 jest zbliżone (Mikstacka R., Przybylska D., Rimando A.M., Baer-Dubowska W.; Mol. Nutr. Food Res. 51 (2007) 517 -524). Szczególnie silnym inhibitorem CYP1A1 jest rapontygenina, czyli 3,5,3-trihydroksy-4'-metoksy-trans-stilben (Chun Y. J., Ryu S. Y., Jeong T. C., Kim M. Y.; Drug Metab. Dispos. 29 (2001) 389 -393), natomiast silnym i selektywnym inhibitorem CYP1B1 jest 3,5,2',4'-tetrametoksy-trans-stilben (Kim S., Ko H., Park J. E., Jung S., Lee S. K., Chun Y. J.; J. Med. Chem. 45 (2002) 160-164). Badania Kima i wsp. wykazały istotne powinowactwo grupy metoksylowej w pozycji 2' do centrum aktywnego CYP1B1.
PL 223 452 B1
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne trans-stilbenu o wzorze ogólnym 1,
w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R1 = SCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H,
R' = OCH3, R8 = OCH
R9 = H, R10 = H; R' = SCH3,
R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R' = H,
R8 = SCH3, R9 = H, R10 = H.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1, w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R1 = SCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R' = OCH3,
R8 = OCH3
R9 = H, R10 = H; R1 = SCH3,
R9 = H, R10 = H; R1 = OCH3,
R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 =H, R' = H, R8 = SCH3,
R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 =H, R' = OCH3,
R8 = OCH3, R9 = H,
R10 = H; R1 = SCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, R8 = OCH3, R9 = H, R10 = H;
jako substancji hamujących aktywność cytochromów P450, do wytwarzania preparatów farm aceutycznych o działaniu chemoprewencyjnym.
Zastosowanie gdzie cytochromy P450 należą do rodziny CYP1.
Zastosowanie gdzie cytochromami P450 są izoformy CYP1A1, CYP1A2 i CYP1B1. Zastosowanie gdzie preparaty stosowane są u ludzi lub zwierząt w celu zahamowania, odwrócenia lub opóźnienia procesu kancerogenezy.
Nowe pochodne trans-stilbenu, będące przedmiotem wynalazku, otrzymano metodą Hornera-Wadswortha-Emmonsa (Wadsworth, W.S.; J. Org. React. 25 (1977) 73-253). Reakcja ta jest selektywna i w odróżnieniu od starszej metody - reakcji Wittiga - dominującym produktem kondensacji jest izomer trans. Procedura postępowania opiera się na metodzie (Murias M., Handler N., Erker T., Pleban K., Ecker G., Saiko P., Szekeres T., Jager W.; Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 5571-5578) polegającej na ogrzewaniu w N,N-dimetyloformamidzie, w temp. 100°C, odpowiednich pochodnych dietylofosfonianów benzylu z odpowiednimi pochodnymi aldehydów benzoesowych w obecności silnej zasady. Izolacja końcowych produktów polega na wlaniu mieszaniny reakcyjnej do schłodzonej wody, a następnie odsączeniu wydzielonego osadu i przekrystalizowaniu go z wybranego rozpuszczalnika, na przykład etanolu.
Odpowiednie pochodne aldehydów benzoesowych zostały komercyjnie nabyte lub otrzymane znanymi metodami, natomiast odpowiednie pochodne dietylofosfonianów benzylu otrzymane zostały metodami opisanymi przez Ulmana lub Koufaki (Ulman A., Willand C. S., Kohler W., Robello D. R., Williams D. J., Handley L.; J. Am. Chem. Soc. 112/20 (1990) 7083-7090. Koufaki M., Theodorou E., Galaris D., Nousis L., Katsanou E. S., Alexis M. N.; J. Med. Chem. 49/1 (2006) 300-306).
Wynalazek ujawnia wpływ wybranych metoksylowych lub metylotiolowych pochodnych trans-stilbenu na inhibicję aktywności ludzkich rekombinowanych cytochromów P450 z rodziny CYP1: na przykładzie CYP1A2, CYP1A2 i CYP1B1 (tabela 1). W przykładowej serii badanych związków najsilniejszym inhibitorem CYP1B1 jest 3,4,2'-trimetoksy-trans-stilben (101) wykazując IC50 na poziomie
PL 223 452 B1 nanomolarnym. Wszystkie badane substancje hamują aktywność CYP1A1 na poziomie mikromolarnym, a najbardziej selektywny wobec tego enzymu jest związek 105.
T a b e l a 1
Związek IC50 [pM]
CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1
2,3,3',4,4'-pentametoksy-frans-stilben (1) 5.1 >100 3.9
2,3',4',6-tetrametoksy-frans-stilben (2) 0.3 3.2 0.4
3,4-dimetoksy-2'-metylotio-frans-stilben (3) bd bd 0.029
2,4'-di(metylotio)-frans-stilben (4) bd bd 0.026
3,4,2'-trimetoksy-frans-stilben (101) 0.4 3.6 0.005
3,4,2',4',5'-pentametoksy-frans-stilben (102) 2.3 >100 5
3,4,2',3'-tetrametoksy-frans-stilben (103) 0.4 14 0.4
3,4,2',5'-tetrametoksy-frans-stilben (104) 0.5 >100 0.6
3,4,2',4',6'-pentametoksy-frans-stilben (105) 0.3 >100 0.4
4-metoksy-2'-metylotio-frans-stilben (106) bd bd 0.028
3,4,2' ,4'-tetra meto ksy-Tans-stilben (134) 0.6 >100 0.2
Opis rysunków
Fig. 1 - przedstawia wzór ogólny nowych metoksylowych lub metylotiolowych pochodnych f/ans-stilbenu.
Wytwarzanie nowych związków, według wynalazku, oraz ich zastosowanie przedstawiono w poniższych przykładach, które ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają jego zakresu.
Naczynia reakcyjne przed użyciem wygrzano w temperaturze 140°C w czasie 30 minut, a następnie ochłodzono je przedmuchując azotem. W atmosferze tego gazu prowadzone były także wszystkie reakcje. Widma H i C NMR wyznaczono na aparatach Bruker DRX-400 i DRX-500, a dane przedstawiano jako wartości przesunięcia chemicznego δ i podano w ppm. Temperaturę topnienia związków wyznaczono w aparacie „Stuart” Bibby Sterlin Ltd. bez korekcji. Dane o dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego kryształu służące do określenia bezwzględnej struktury badanej substancji otrzymano na dyfraktometrze 4-kołowym Agilent Xcalibur Atlas stosując lampę Mo jako źródło promieniowania. Przy zbieraniu i początkowej obróbce danych korzystano z programu CrysAlisPro; do rozwiązania struktury użyto programu Sir93, a do udokładnienia programu SHELXL-97. Widma HRMS wykonywano na spektrometrze masowym Intectra Mass AMD 402 i Intectra Mass 604, widma LRMS na Bruker 320MS/420GC. Analizę elementarną wykonano na aparacie EA Vario EL III.
P r z y k ł a d 1
2,3,3',4,4'-pentametoksy-frans-stilben (1), (E)-1-(2,3,4-trimetoksyfenylo)-2-(3,4-dime-toksyfenylo)eten
W kolbie rozpuszczono 2,89 g (10 mmol) 3,4-dimetoksybenzylofosfonianu dietylu w 10 ml suchego DMF-u, po czym całość schłodzono do temp. 0°C. Następnie dodano kolejno, intensywnie mieszając, 1,08 g (20 mmol) metanolanu sodowego i 1,96 g (10 mmol) aldehydu 2,3,4-trimetoksybenzoesowego. Zawartość kolby reakcyjnej mieszano dalej przez 1 godz. w temp. pokojowej, a kolejne 1,5 godz. po ogrzaniu całości do temp. 100°C. Po ostudzeniu zawartość kolby wylano na 250 ml mieszaniny wody z lodem i pozostawiono na 12 godz. Wydzielony osad odsączono, przekrystalizowano z etanolu absolutnego i wysuszono. Wydajność reakcji 1,35 g (41%), temp. topn. 104-105°C.
Widmo mas El LRMS m/z 330 [M]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17-7,04 (m, 4H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 9H), 3,77 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 152,73, 151,02, 148,94, 148,53, 141,96, 130,54, 127,69, 123,90, 120,57, 120,52, 119,27, 111,88, 109,40, 108,40, 61,04, 60,36, 55,81,55,47.
Analiza elementarna dla czterech cząsteczek C18H20O4 i jednej cząsteczki etanolu teoretyczna C 68,50% H 6,93%, zmierzona C 68,88% H 7,76%.
PL 223 452 B1
P r z y k ł a d 2
2,3',4',6-tetrametoksy-frans-stilben (2), (E)-1-(2,6-dimetoksyfenylo)-2-(3,4-dimetoksyfenylo)eten W kolbie rozpuszczono 2,89 g (10 mmol) 3,4-dimetoksybenzylofosfonianu dietylu w 10 ml suchego DMF-u, po czym całość schłodzono do temp. 0°C. Następnie dodano kolejno, intensywnie mieszając, 1,08 g (20 mmol) metanolanu sodowego i 1,66 g (10 mmol) aldehydu 2,6-dimetoksybenzoesowego. Zawartość kolby reakcyjnej mieszano dalej przez 1 godz. w temp. pokojowej, a kolejne 1,5 godz. po ogrzaniu całości do temp. 100°C. Po ostudzeniu zawartość kolby wylano na 250 ml mieszaniny wody z lodem i pozostawiono na 12 godz. Wydzielony osad odsączono, przekrystalizowano z etanolu absolutnego i wysuszono. Wydajność reakcji 0,60 g (21% teoret.), temp. topn. 99-100°C. Wydajność reakcji 0,75 g (25%), temp. topn. 112-113°C.
Widmo mas: El LRMS m/z 300 [M]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157,96, 148,91, 148,36, 131,67, 131,63, 128,10, 118,75, 117,62, 113,79, 111,94, 109,38, 104,16, 55,73, 55,48, 55,45.
Analiza elementarna dla czterech cząsteczek C18H2oO4 i jednej cząsteczki wody teoretyczna C 70,92%; H 6,78%, zmierzona C 70,80%; H 7,12%.
Dla otrzymanej krystalicznej formy produktu wykonano badania rentgenograficzne, których wyniki ujawniono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Wzór sumaryczny C18H20O4
Masa cząsteczkowa 300,34
Temperatura 293(2) K
Długość fali 0,71073 A
Układ krystalograficzny, grupa przestrzenna P2(1 )/n, jednoskośny
Parametry komórki elementarnej a = 16,0340(3) A a = 90° b = 5,04530(10) A β = 95.835(2)° c = 19,5669(4) A γ = 90°
Objętość 1574,69(5) A3
Liczba Z, gęstość obliczona 4, 1,267 g/cm3
Współczynnik absorpcji 0,089 mm-1
Czynnik struktury 640
Wymiary kryształu 0,75 x 0,15 x 0,15 mm
Zakres kąta θ pomiaru 2,55 do 25,00°
Liczba refleksów zmierzonych / niezależnych 15140 / 2740 [R(int) = 0,0212]
Dane / więzy / parametry 2740 / 0/280
P r z y k ł a d 3
3,4-dimetoksy-2'-metylotio-/rans-stilben (3), (E)-1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-metylotiofenylo)eten W kolbie rozpuszczono 2,89 g (10 mmol) 3,4-dimetoksybenzylofosfonianu dietylu w 10 ml suchego DMF-u, po czym całość schłodzono do temp. 0°C. Następnie dodano kolejno, intensywnie mieszając, 1,08 g (20 mmol) metanolanu sodowego i 1,52 g (10 mmol) aldehydu 2-metylo-tiobenzoesowego. Zawartość kolby reakcyjnej mieszano dalej przez 1 godz. w temp. pokojowej, a kolejne 1,5 godz. po ogrzaniu całości do temp. 100°C. Po ostudzeniu zawartość kolby wylano na 250 ml mieszaniny wody z lodem i pozostawiono na 12 godz. Wydzielony osad odsączono, przekr ystalizowano z etanolu absolutnego i wysuszono. Wydajność reakcji 0,60 g (21%), temp. topn. 99 -100°C.
Widmo mas LRMS m/z 286,4 [M]+, HRMS 286,10186 teoretyczny skład dla C17H18O2S znaleziony 286,10257 (99,71%).
PL 223 452 B1 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 3H), 7,23-7,1 4 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 148,95, 148,92, 136,49, 135,47, 130,57, 129,90, 127,87, 125,98, 125,47, 125,17, 122,81, 119,69, 111,89, 109,60, 55,50, 55,46, 15,16.
Analiza elementarna dla C17H18O2S, teoretyczna C 71,30%, H 6,34%, S 11,20%, zmierzona C 71,14%, H 6,35%, S 11,20%.
Dla otrzymanej krystalicznej formy produktu wykonano badania rentgenograficzne, których wyniki ujawniono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Wzór sumaryczny C17H18O25
Masa cząsteczkowa 285,37
Temperatura 293(2) K
Długość fali 0,71073 A
Układ krystalograficzny, grupa przestrzenna P2(1), jednoskośny
Parametry komórki elementarnej a = 11,2546(7) A a = 90° b = 5,1614(3) A β =111,980(6)° c = 13,888(3) A γ = 90°
Objętość 748,12(7) A3
Liczba Z, gęstość obliczona 2, 1,267 g/cm3
Współczynnik absorpcji 0,215 mm'1
Czynnik struktury 302
Wymiary kryształu 1,0 x 0,2 x 0,1 mm
Zakres kąta Θ pomiaru 2,94 do 24,98
Liczba refleksów zmierzonych / niezależnych 4977 / 2251 [R(int) = 0,0493]
Dane / więzy / parametry 2251 / 1 / 253
P r z y k ł a d 4
2,4'-di(metylotio)-frans-stilben (4), (E)-1-(2-metylotiofenylo)-2-(4-metylotiofenylo)eten
W kolbie rozpuszczono 2,74 g (10 mmol) 4-metylotiobenzylofosfonianu dietylu w 10 ml suchego DMF-u, po czym całość schłodzono do temp. 0°C. Następnie dodano kolejno, intensywnie mieszając, 1,08 g (20 mmol) metanolanu sodowego i 1,52 g (10 mmol) aldehydu 2-metylotiobenzoesowego. Zawartość kolby reakcyjnej mieszano dalej przez 1 godz. w temp. pokojowej, a kolejne 1,5 godz. po ogrzaniu całości do temp. 100°C. Po ostudzeniu zawartość kolby wylano na 250 ml mieszaniny wody z lodem i pozostawiono na 12 godz. Wydzielony osad odsączono, przekrystalizowano z etanolu abs olutnego i wysuszono. Wydajność reakcji 0,54 g (20%), temp. topn. 69-70°C.
Widmo mas LRMS m/z 272,1 [M]+, HRMS 272,06934 teoretyczny skład dla C16H16S2 znaleziony 272,06956 (100,00%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J =
16,2 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,21 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 138,00, 136,68, 135,20, 133,59, 129,88, 128,18, 127,00, 126,19, 126,07, 125,58, 125,25, 124,04, 15,27, 14,56.
Analiza elementarna dla C16H16S2, teoretyczna C 70,54%, H 5,92%, S 23,54%, zmierzona C 70,52%, H 5,92%, S 23,56%.
P r z y k ł a d 5
Wpływ, według wynalazku, pochodnych frans-stilbenu na aktywność katalityczną izoform cytochromu P450 z rodziny CYP1, szczególnie CYP1A1, CYP1A2 i CYP1B1 był badany z zastosowaniem ludzkich rekombinowanych supersomów firmy BD Gentest (Woburn, MA, USA). Aktywność cytochromów oznaczano metodą Burke'go (Burke M. D., Thompson S., Elcombe C. R., Halpert J., Haaparanta T.,
PL 223 452 B1
Mayer R. T.; Biochem. Pharmacol. 34 (1985) 337-3345) z wykorzystaniem reakcji O-deetylacji 7-etoksyrezorufiny (EROD). Mieszanina reakcyjna zawierała badany cytochrom: CYP1A1 (1,25 pm ola/ml), CYP1A2 (5 pmol/ml) lub CYP1B1 (5 pmol/ml); 3,3 mM glukozo-6-fosforan; 0,5 U/ml dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu; 2 pM 7-etoksyrezorufinę w 100 mM buforze fosforanowym (pH 7,4). Reakcję prowadzono przez 20 min. w temperaturze 37°C. Rezorufina jako produkt reakcji katalizowanej przez cytochromy była oznaczana fluorescencyjnie, przy użyciu spektrofotometru fluorescencyjnego firmy Hitachi (dł. fali wzbudzenia 550 nm i emisji 585 nm, wobec odczynnikowej próby odniesienia).
Wartość IC50 (stężenie związku, przy którym występuje 50% zahamowania reakcji enzymatycznej) dla badanych związków wyznaczano metodą graficzną na podstawie wykresu zależności inhibicji enzymu od stężenia inhibitora. Wpływ badanego związku na aktywność EROD badano w zakresie stężeń od 0,005 do 100 mM. Wyniki pomiarów przedstawiono w tabeli 1.

Claims (5)

1. Nowe pochodne frans-stilbenu o wzorze ogólnym 1, w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R1 = SCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H. R5 = H, R6 = H, R7 = OCH3, R8 = OCH3, R9 = H, R10 = H; R1 = SCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, R8 = SCH3, R9 = H, R10 = H.
2. Zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1, w którym poszczególne podstawniki oznaczają:
R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = OCH3, R8 = OCH3
R1 = SCH3,
R9 = H, R10 = H; R1 =
SCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 =H, R7 = H, R8 = SCH3, R9 = H, R10 = H; R1 = OCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, R6 =H, R7 = OCH3, R8 = OCH3, R9 = H, R10 = H; R1 = SCH3, R2 = H, R3 = H,
R4 = H, R5 = H, R6 = H, R7 = H, R8 = OCH3, R9 = H, R10 = H;
jako substancji hamujących aktywność cytochromów P450, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych o działaniu chemoprewencyjnym.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że cytochromy P450 należą do rodziny
CYP1.
4. Zastosowanie według zastrz. 2 i 3, znamienne tym, że cytochromami P450 są izoformy CYP1A1, CYP1A2 i CYP1B1.
5. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że preparaty stosowane są u ludzi lub zwierząt w celu zahamowania, odwrócenia lub opóźnienia procesu kancerogenezy.
PL398674A 2012-03-30 2012-03-30 Nowe pochodne trans-stilbenu oraz ich zastosowanie PL223452B1 (pl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL398674A PL223452B1 (pl) 2012-03-30 2012-03-30 Nowe pochodne trans-stilbenu oraz ich zastosowanie
PCT/PL2013/000043 WO2013147630A1 (en) 2012-03-30 2013-03-28 Methoxy and methylthio derivatives of trans-stilbene and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL398674A PL223452B1 (pl) 2012-03-30 2012-03-30 Nowe pochodne trans-stilbenu oraz ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL398674A1 PL398674A1 (pl) 2013-10-14
PL223452B1 true PL223452B1 (pl) 2016-10-31

Family

ID=48536977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398674A PL223452B1 (pl) 2012-03-30 2012-03-30 Nowe pochodne trans-stilbenu oraz ich zastosowanie

Country Status (2)

Country Link
PL (1) PL223452B1 (pl)
WO (1) WO2013147630A1 (pl)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030018800A (ko) * 2001-08-31 2003-03-06 주식회사 프로메디텍 시토크롬 피450 1비1 억제활성을 갖는 페닐환 유도체 및약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 이를함유하는 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
PL398674A1 (pl) 2013-10-14
WO2013147630A1 (en) 2013-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Alqasoumi et al. Novel quinolines and pyrimido [4, 5-b] quinolines bearing biologically active sulfonamide moiety as a new class of antitumor agents
Mermer et al. Synthesis of novel Schiff bases using green chemistry techniques; antimicrobial, antioxidant, antiurease activity screening and molecular docking studies
Rabie et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel 5-substituted-2-(3, 4, 5-trihydroxyphenyl)-1, 3, 4-oxadiazoles as potent antioxidants
Rao et al. Synthesis and anti-HIV activity of 1-(2, 6-difluorophenyl)-1H, 3H-thiazolo [3, 4-a] benzimidazole structurally-related 1, 2-substituted benzimidazoles
Balaydın et al. Synthesis and carbonic anhydrase inhibitory properties of novel bromophenols and their derivatives including natural products: Vidalol B
Parekh et al. Investigation of anticancer potencies of newly generated Schiff base imidazolylphenylheterocyclic-2-ylmethylenethiazole-2-amines
Bielenica et al. New thiourea and 1, 3‐thiazolidin‐4‐one derivatives effective on the HIV‐1 virus
Li et al. Preliminary SAR and biological evaluation of antitubercular triazolothiadiazine derivatives against drug-susceptible and drug-resistant Mtb strains
Ismail et al. Design, synthesis and insecticidal activity of new 1, 3, 4-thiadiazole and 1, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine derivatives under solvent-free conditions
Vanucci-Bacqué et al. Synthesis, antioxidant and cytoprotective evaluation of potential antiatherogenic phenolic hydrazones. A structure–activity relationship insight
Hawash et al. Novel indole-pyrazole hybrids as potential tubulin-targeting agents; Synthesis, antiproliferative evaluation, and molecular modeling studies
Zeytün et al. A new series of antileukemic agents: Design, synthesis, in vitro and in silico evaluation of thiazole-based ABL1 kinase inhibitors
Haygood et al. Niclosamide analogs for treatment of ovarian cancer
Hayun et al. Synthesis, anti-inflammatory and antioxidant activity of mannich bases of dehydrozingerone derivatives
Khormi et al. Novel thiazole derivatives incorporating phenyl sulphonyl moiety as potent BRAFV600E kinase inhibitors targeting melanoma
Choi et al. Synthesis and characterization of CAPE derivatives as xanthine oxidase inhibitors with radical scavenging properties
Abdelshaheed et al. Discovery of new pyridine heterocyclic hybrids; design, synthesis, dynamic simulations, and in vitro and in vivo breast cancer biological assays
Sharma et al. Discovery of C-3 Tethered 2-oxo-benzo [1, 4] oxazines as potent antioxidants: bio-inspired based design, synthesis, biological evaluation, cytotoxic, and in silico molecular docking studies
PL223452B1 (pl) Nowe pochodne trans-stilbenu oraz ich zastosowanie
Han et al. Discovery of β-cyclocitral-derived mono-carbonyl curcumin analogs as anti-hepatocellular carcinoma agents via suppression of MAPK signaling pathway
US9682931B2 (en) Aryloyl(oxy or amino)pentafluorosulfanylbenzene compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and prodrugs thereof
Yefidoff‐Freedman et al. 3‐Substituted Indazoles as Configurationally Locked 4EGI‐1 Mimetics and Inhibitors of the eIF4E/eIF4G Interaction
CA3033569A1 (en) Furanochalcones as inhibitors of cyp1a1, cyp1a2 and cyp1b1 for cancer chemoprevention
Robichaud et al. Novel oxadiazole‐based Bioisostere of Caffeic acid Phenethyl ester: Synthesis, Anticancer activity, and inhibition of Lipoxygenase product biosynthesis
Loredo-Carrillo et al. Description of Some Methodologies for the Synthesis of 1, 4-Naphthoquinone Derivatives and Examples of their Biological Activity: A Review