PL223243B1 - Pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL223243B1 PL223243B1 PL396353A PL39635311A PL223243B1 PL 223243 B1 PL223243 B1 PL 223243B1 PL 396353 A PL396353 A PL 396353A PL 39635311 A PL39635311 A PL 39635311A PL 223243 B1 PL223243 B1 PL 223243B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- arh
- quinoline derivatives
- compounds
- cells
- derivatives containing
- Prior art date
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 10
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- -1 iron ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- USROEJBTXWQSKM-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 USROEJBTXWQSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- PVUJTISUCSKKBS-UHFFFAOYSA-N dimethylaminothiourea Chemical compound CN(C)NC(N)=S PVUJTISUCSKKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu w sąsiedztwie grupy hydroksylowej, mające strukturę chemiczną określoną wzorem ogólnym 1, gdzie: R oznacza grupę metylową lub korzystnie atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru lub korzystnie grupę hydroksylową, R2 i R3 oznaczają identyczne lub różne podstawniki wybrane spośród: atom wodoru, grupa alkilowa zawierająca od jednego do czterech atomów węgla, pierścień benzenowy lub grupa benzylowa. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie omawianych związków jako substancji czynnych antyrakowych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu w sąsiedztwie grupy hydroksylowej oraz ich zastosowanie do wytwarzania substancji czynnych ant yrakowych.
Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia ponad 15% wszystkich zgonów na świecie jest wynikiem chorób nowotworowych, co - pod względem chorób potencjalnie śmiertelnych - plasuje je na drugim miejscu po chorobach układu krążenia. Pomimo wiedzy i doświadczenia, jakie ludzkość zgromadziła walcząc z tą chorobą, znacznej już ilości opracowanych środków farmaceutycznych i metod terapii, a także ogromnych nakładów na badania, wciąż niektóre rodzaje raka uważa się za nieuleczalne. Opracowanie nowych, skutecznych leków oraz sposobów leczenia nowotworów jest zatem jednym z najważniejszych wyzwań dzisiejszej nauki.
Zdecydowana większość znanych dotychczas metod leczenia nowotworów to metody inwazyjne, często powodujące niekorzystne skutki uboczne i obarczone poważnym ryzykiem, wręcz zagrażające zdrowiu pacjenta. Dotyczy to nie tylko chirurgii, ale przede wszystkim chemoterapii czy radioterapii. Z drugiej strony dostępny obecnie arsenał środków pozwala skutecznie wyleczyć niektóre, wcześnie zdiagnozowane odmiany tej choroby. Istnieje jednak dalsza potrzeba poszukiwania now ych metod zapobiegania oraz nowych, eksperymentalnych związków o lepszych własnościach farmakologicznych. Taką grupę związków stanowią coraz szerzej badane pochodne i analogi tiosemikarbazonów. Związki tego typu łatwo tworzą kompleksy z jonami metali, na przykład żelaza, z czym wiązany jest ich antyproliferacyjny mechanizm działania, bowiem komórki nowotworowe rozwijając się znac znie szybciej niż normalne komórki, wykazują większe zapotrzebowanie na żelazo. Przykłady takich związków opisane są między innymi w zgłoszeniach patentowych WO2004/069801 oraz pewne ich modyfikacje w nowszych zgłoszeniach: WO2010/000008 i WO2010/006438. W trzeciej fazie badań klinicznych znajduje się obecnie tiosemikarbazon 3-aminopirydyno-2-karboaldehydu jako inhibitor reduktazy rybonukleinowej - enzymu niezbędnego w procesie proliferacji komórek nowotworowych. Opisywane związki stanowią intrygujący temat badań, a dotychczasowe wyniki pozwalają przypuszczać, że możliwe jest znalezienie ich kolejnych wysokoaktywnych pochodnych.
Niektóre pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu zostały opisane w polskim zgłoszeniu patentowym: A. Mrozek-Wilczkiewicz, M. Serda, R. Musioł, J. Polański: Sposób otrzymywania pochodnych chinolinotiosemikarbazonu oraz ich zastosowanie (nr zgłoszenia P.391681). Natomiast w publikacjach Gialdi P. Farmaco 1951, 6, 327, oraz Revenko MD. et al., Russian J Inorg, Chem., 2010, 55, 1387, przedstawiono otrzymywanie tiosemikarbazonów opartych na prostym układzie chinoliny. Ponadto w pracy Młochowskiego J. i Palusa J. opublikowanej w J. Prakt. Chem. 1993, 335, 623, opisano również aktywność przeciwnowotworową takich związków. Dotychczas nie opisano natomiast pochodnych podstawianych w pozycji 8 pierścienia chinoliny, a w szczególności podstawi onych dodatkowo grupą hydroksylową w pozycji orto. Tymczasem takie związki charakteryzują się znacznym potencjałem kompleksowania jonów metali, w tym jonów żelaza. Wyniki badań wskazanych związków potwierdzają ich znaczącą aktywność przeciwnowotworową względem różnych linii komórkowych, w tym posiadających nokaut genu TP53 odpowiedzialnego za obecność białka supresorowego p53. Białko to jest ważnym czynnikiem w szlaku metabolicznym prowadzącym do apoptozy - programowanej śmierci komórki. Badania epidemiologiczne wykazują, że średnio 50% nowotworów posiada mutację deaktywującą p53, co bardzo często (do 80%) prowadzi do powstania złośliwej oraz lekoopornej odmiany nowotworu. Zjawisko to było dotychczas zaniedbywane, wskutek czego brakuje leków skutecznych względem nowotworów z mutacją lub nokautem p53-/-. Okazuje się ponadto, że proste modyfikacje znanych cząsteczek leków nie muszą dawać dobrych efektów podczas poszukiwania skutecznych środków antyrakowych dla omawianych mutantów. Brakuje wiarygodnych modeli pozwalających budować takie związki od podstaw, toteż badania skierowane na otrzymywanie takich leków w przeważającym stopniu zależą od przypadku. Podobnie nie można przewidywać aktywności względem zmutowanych (p53-/-) komórek nowotworowych na podstawie aktywności względem komórek z właściwą ekspresją tego genu. Często związki o znaczącej aktywności przeciwnowotworowej okazują się nie działać w przypadku mutantów p53, jak przedstawiono w pracy R. Brosh, Nat. Rev. Cacer., 2009, 10, 701 oraz H. Mueller Anticancer Res. 1996, 6B, 3845. Jednocześnie panuje przekonanie, że leki oddziałujące poprzez mechanizmy związane z białkiem p53 mogą wywoływać korzystne
PL 223 243 B1 z punktu widzenia terapii efekty niszczenia komórek nowotworowych przez apoptozę i katastrofę mitotyczną. Tego typu śmierć komórki w przeciwieństwie do nekrozy - wywoływanej najczęściej przez toksyczne ksenobiotyki nie wiąże się z powstawaniem stanu zapalnego i niekontrolowanych reakcji ze strony układu odpornościowego. Efekty uboczne terapii związanych z apoptozą są zatem rzadsze i w mniejszym stopniu uciążliwe dla pacjentów.
Istotę wynalazku stanowią nowe pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu, przedstawione ogólnym wzorem 1, w którym: R-ι oznacza grupę metylową lub korzystnie atom wodoru, natomiast R2 i R3 oznaczają identyczne lub różne podstawniki wybrane spośród: atom wodoru, grupa alkilowa zawierająca od jednego do czterech atomów węgla, pierścień benzenowy lub grupa benzylowa.
Istotę wynalazku stanowi również zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia nabłoniaka nerwowego lub raka jelita grubego, zwłaszcza o zmienionej aktywności białka p53.
Sposób otrzymywania związków będących przedmiotem wynalazku jest analogiczny jak w polskim zgłoszeniu patentowym: A. Mrozek-Wilczkiewicz, M. Serda, R. Musioł, J. Polański: Sposób otrzymywania pochodnych chinolinotiosemikarbazonu oraz ich zastosowanie (zgłoszenie nr P.391681).
Istotę wynalazku ilustrują poniższe przykłady poparte rysunkiem, na którym fig. 1 przedstawia charakterystyczne dla katastrofy mitotycznej zmiany w jądrze komórkowym, wzór 1 - ogólny wzór pochodnych chinoliny według wynalazku, wzór 2 - związek z przykładu 2, wzór 3 - związek z przykładu 3, wzór 4 - związek z przykładu 4, natomiast wzór 5 - związek z przykładu 5.
Analiz związków z przykładów 2, 3, 4 i 5 dokonano przy użyciu technik spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego ( H-NMR i C-NMR) oraz spektroskopii masowej (HR-MS).
Aktywność biologiczną związków z przykładów 2, 3, 4 i 5 określono przy użyciu linii komórkowych HCT116+/+ (gruczolak okrężnicy z genem p53) oraz SK-N-MC (nabłoniak nerwowy).
P r z y k ł a d 1.
Ogólna procedura syntezy tiosemikarbazonów pochodnych 7-hydroksychinolino-8-karbaldehydu.
mmol 7-hydroksy-chinolino-8-karboaldehydu zmieszano z równomolową ilością odpowiedniego tiosemikarbazydu i 5 ml izopropanolu. Tak przygotowaną mieszaninę ogrzewano w polu mikrofalowym o mocy 50 W w temperaturze 83°C przez 8 minut. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej odsączano powstały osad, przemywano eterem i oczyszczano przez krystalizację z etanolu do otrzymania produktu.
P r z y k ł a d 2.
N,N-dimetyIotiosemikarbazon.
Analiza związku 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 13,18 (s, 1H, NH); 11,47 (s, 1H, OH); 9,83 (s, 1H, CH); 8,85 (m, 1H, ArH); 8,31(d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH); 7,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH); 7,43 (m, 1H, ArH); 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH); 3,33 (s, 6H, -CH3) 13C-NMR (d6-DMSO, 100 MHz): 179,4; 163,7; 150,6; 146,9; 144,8; 137,0; 131,4; 122,3; 120,5; 119,8; 111,3; 41,2
HR-MS (EI) : 274,0888 (calcd for C13H14N4OS: 274,0888)
Aktywność biologiczna
HCT116+/+ IC50 = 18,3 ± 5,4 gM, SK-N-MC IC50 = 0.11 ± 0.04 gM
P r z y k ł a d 3.
N-etylotiosemikarbazon.
Analiza związku 1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz): 11,58 (s, 1H, OH); 10,95 (m, 1H, NH); 9,59 (s, 1H, CH); 8,87 (m, 1H, ArH); 8,53 (m, 1H, NH); 8,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH); 7,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH); 7,40 (m, 1H, ArH); 7,32 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH); 3,59 (q, 2H, J = 6.2 Hz, CH2); 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) 13C-NMR(d6-DMSO, 100 MHz): 177,2; 158,7; 150,8; 147,2; 144,2; 137,0; 131,9; 122,7; 120,1; 120,0; 111,2; 39,8; 14,9.
HR-MS (EI): 274,0881 (calcd for C13H14N4OS: 274,0888)
Aktywność biologiczna
HCT116+/+ IC50 = 8,1 ± 5,4 gM SK-N-MC IC50 = 0.19 ± 0.07 gM
PL 223 243 B1
P r z y k ł a d 4.
W-metylotiosemi karbazon.
Analiza związku 1H-NMR (Ó6-DMSO, 400 MHz): 11,66 (s, 1H, OH); 10,92 (m, 1H, NH); 9,60 (s, 1H, CH); 8,87 (m, 1H, ArH); 8,48 (m, 1H, NH); 8,31 (d, 1H, J = 8Hz, ArH); 7,96 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH); 7,45 (m, 1H, ArH); 7,32 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH); 3,03 (d, 3H, J = 4 Hz, CH3).
13C-NMR (Ó6-DMSO, 100 MHz): 178,1; 158,6; 150,8; 147,2; 144,3; 137,0; 132,0; 122,7; 120,1; 111,1; 31,7.
HR-MS (EI): 260,0720 (calcd for C12H12N4OS: 260,0732)
Aktywność biologiczna
HCT116-/- IC50 = 8,1 ± 1,0 gM, SK-N-MC IC50 = 0.62 ± 0.09 μM
P r z y k ł a d 5.
W-fenylotiosemikarbazon.
Analiza związku 1H-NMR (Ó6-DMSO, 400 MHz): 11,96 (s, 1H, OH); 10,25 (s, 1H, NH); 9,68 (s, 1H, CH); 8,88 (m, 1H, ArH); 8,34 (d, 1H, J = 7,8 Hz, ArH); 7,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH); 7,54 (d, 2H, J = 7,6 Hz, ArH); 7,49 (m, 1H, ArH); 7,38 (m, 2H, ArH); 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH); 7,20 (m, 1H, ArH) 13C-NMR (Ó6-DMSO, 100 MHz): 177,0; 159,0; 150,8; 145,0; 139,0; 137,0; 132,1; 128,8; 125,6; 125,4; 122,7; 120,2; 120,1; 119,9; 111,2.
HR-MS (EI): 322,0867 (calcd for C17H14N4OS: 322,0888)
Aktywność biologiczna w przypadku tej pochodnej została dodatkowo określona na linii HCT116 -/- (gruczolak okrężnicy z nokautem genu p53):
HCT116+/+ IC50 = 16,3 ± 1,7 gM, HCT116-/- IC50 = 18,6 ± 2,8 gM SK-N-MC IC50 = 1.63 ± 0.34 gM
Aktywność związków oznaczano wobec komórek ludzkiego raka jelita grubego HCT116+/+ (linia komórek z genem p53 ), HCT116-/- (linia komórek z nokautem genu p53) oraz komórek nabłoniaka nerwowego SK-N-MC. Wysiano komórki - 9 tysięcy komórek/dołek (po 100 gL/dołek) i umieszczono płytki na 24 godziny w cieplarce. Aplikacja związku: rozpuszczono związek w DMSO w celu prz ygotowania roztworów o następujących stężeniach: 25 gM, 10 gM, 5 gM, 2,5 gM, 0,5 gM, 0,1 gM, a następnie dodano do każdego dołka po 200 gL odpowiedniego roztworu. Następnie, po 24 godzinach przeprowadzono odczyt spektrofotometryczny. Wyniki testów przedstawiono w opisie poszczególnych przykładów realizacji wynalazku.
Test klonogenności został wykonany dla W-metylotiosemikarbazonu i linii HCT116-/- na zawiesinie zawierającej 200 komórek/szalkę w przypadku kontroli i mieszaniny 1000 komórek/szalkę, 10000 komórek/szalkę, 5000 komórek/szalkę ze związkiem o stężeniu 26 gM. Wysiano po 5 mL/szalkę zawiesiny komórek oraz odpowiedniej ilości komórek ze związkiem (mieszaniny) i wymieniono medium po 24 h. Odczytu liczby kolonii komórek dokonano po 9 dniach.
• HCT116+/+ IC50 > 25 gM • HCT116-/- IC50 = 8,1 ± 1,0 gM
| komórki | 200 198 286 | 1000 81 83 | 10000 45 49 | 50000 |
| średnia (kolonie) | 242 | 82 | 47 | |
| PE | 1,21 | |||
| SF | 1 | 0,068 | 0,004 |
Analiza mikroskopowa komórek nowotworowych potraktowanych związkami opisanymi wynalazkiem wskazuje, że możliwym mechanizmem działania jest wywołanie katastrofy mitotycznej. Zdjęcia pokazane na fig. 1 rysunku przedstawiają charakterystyczne dla katastrofy mitotycznej zmiany w jądrze komórkowym. Pierwsza kolumna od lewej przedstawia komórki kontrolne, dwie kolejne przedstawiają komórki potraktowane badanymi związkami.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu, znamienne tym, że mają strukturę chemiczną przedstawioną ogólnym wzorem 1, w którym: R1 oznacza grupę metylową lub korzystniePL 223 243 B1 atom wodoru, natomiast R2 i R3 oznaczają identyczne lub różne podstawniki wybrane spośród: atom wodoru, grupa alkilowa zawierająca od jednego do czterech atomów węgla, pierścień benzenowy lub grupa benzylowa.
- 2. Zastosowanie pochodnych chinoliny określonych w zastrz. 1 do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia nabłoniaka nerwowego lub raka jelita grubego, zwłaszcza o zmienionej aktywności białka p53.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396353A PL223243B1 (pl) | 2011-09-16 | 2011-09-16 | Pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396353A PL223243B1 (pl) | 2011-09-16 | 2011-09-16 | Pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL396353A1 PL396353A1 (pl) | 2013-03-18 |
| PL223243B1 true PL223243B1 (pl) | 2016-10-31 |
Family
ID=47846474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL396353A PL223243B1 (pl) | 2011-09-16 | 2011-09-16 | Pochodne chinoliny zawierające układ tiosemikarbazonu oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223243B1 (pl) |
-
2011
- 2011-09-16 PL PL396353A patent/PL223243B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL396353A1 (pl) | 2013-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deng et al. | Designing anticancer copper (II) complexes by optimizing 2-pyridine-thiosemicarbazone ligands | |
| Zaltariov et al. | New iminodiacetate–thiosemicarbazone hybrids and their copper (II) complexes are potential ribonucleotide reductase R2 inhibitors with high antiproliferative activity | |
| Chen et al. | Novel nicotinoyl pyrazoline derivates bearing N-methyl indole moiety as antitumor agents: Design, synthesis and evaluation | |
| Jain et al. | Synthesis, characterization, molecular docking and biological activity of 5, 6-bis-(4-fluoro-phenyl)-3, 4, 7, 8-tetraaza-bicyclo [8.3. 1] tetradeca-1 (13), 4, 6, 10 (14), 11-pentaene-2, 9-dione and its transition metal complexes | |
| Al-Harbi et al. | Synthesis and anticancer activity of bis-benzo [d][1, 3] dioxol-5-yl thiourea derivatives with molecular docking study | |
| Roy et al. | G2/M-Phase-inhibitory mitochondrial-depolarizing Re (I)/Ru (II)/Ir (III)-2, 2′-bipyrimidine-based heterobimetallic luminescent complexes: An assessment of in vitro antiproliferative activity and bioimaging for targeted therapy toward human TNBC cells | |
| Debnath et al. | Synthesis, biological evaluation, in silico docking, and virtual ADME studies of 2-[2-Oxo-3-(arylimino) indolin-1-yl]-N-arylacetamides as potent anti-breast cancer agents | |
| Khan et al. | Synthesis, cytotoxicity, and long-term single dose anti-cancer pharmacological evaluation of dimethyltin (IV) complex of N (4)-methylthiosemicarbazone (having ONS donor ligand) | |
| Zhou et al. | (8-Hydroxyquinoline) gallium (III) complex with high antineoplastic efficacy for treating colon cancer via multiple mechanisms | |
| CN108676026A (zh) | 具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用 | |
| Xiao et al. | Synthesis, biological evaluation and anti-proliferative mechanism of fluorine-containing proguanil derivatives | |
| Yan et al. | Design, synthesis, and anticancer properties of isocorydine derivatives | |
| Sarıoğlu et al. | Homoleptic metal complexes derived from hydrazones as ligand; synthesis, cytotoxic activity, photoluminescence properties and ADMET studies | |
| Gül et al. | Design, synthesis and in vitro evaluations of new cyclotriphosphazenes as safe drug candidates | |
| Gai et al. | Designing an anticancer Pd (II) complex as poly (ADP-ribose) polymerase 1 inhibitor | |
| Hussein et al. | Design, synthesis, and anti-breast cancer activity evaluation of novel 3-cyanopyridine derivatives as PIM-1 inhibitors | |
| Bahl et al. | Structure–activity relationships of mononuclear metal–thiosemicarbazone complexes endowed with potent antiplasmodial and antiamoebic activities | |
| Liu et al. | Discovery of novel 1, 2, 4-triazine-chalcone hybrids as anti-gastric cancer agents via an axis of ROS-ERK-DR5 in vitro and in vivo | |
| Yuan et al. | Pioneering 4, 11-Dioxo-4, 11-dihydro-1 H-anthra [2, 3-d] imidazol-3-ium Compounds as Promising Survivin Inhibitors by Targeting ILF3/NF110 for Cancer Therapy | |
| Paoletti et al. | Targeting Metabolic and pH Regulatory Pathways in Cancer via Dual Inhibition of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase and Carbonic Anhydrases IX and XII | |
| CN108358894A (zh) | 一种抑制组蛋白乙酰转氨酶的化合物及其制备方法与应用 | |
| Cao et al. | Two multifunctional zero-dimensional Gd (III) complexes: magnetocaloric effect and anticancer mechanisms for lung cancer | |
| Xu et al. | Discovery of hydroxamate derivatives as potent anti-gastric cancer agents via inducing oxidative stress and DNA damage | |
| Gelain et al. | Exploring the biological activity of a library of 1, 2, 5-oxadiazole derivatives endowed with antiproliferative activity | |
| Chen et al. | Synthesis and biological evaluation of novel N-substituted benzamides as anti-migration agents for treatment of osteosarcoma |