PL223223B1

PL223223B1 - Method for preparing the tablet with increased pharmaceutical availability of voriconazole

Info

Publication number: PL223223B1
Application number: PL399712A
Authority: PL
Inventors: Przemysław Skoczeń
Original assignee: Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna
Priority date: 2012-06-28
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2016-10-31
Also published as: PL399712A1

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania za pomocą granulacji na mokro tabletki charakteryzującej się zwiększoną dostępnością farmaceutyczną substancji aktywnej zawierającej woryk onazol lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.The subject of the invention is a process for the production by wet granulation of a tablet characterized by increased pharmaceutical availability of an active substance containing voric onazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Worykonazol jest pochodną triazolu o działaniu przeciwgrzybiczym ujawnionym w opisie patentowym PL 167 294. Kompozycja farmaceutyczna w formie tabletki wytworzonej metodą mokrej granulacja zawierającej worykonazol oraz kroskarmelozę została ujawniona przez stosowanie i jest oferowana pod nazwą Vfend® przez spółkę Pfizer. Zgodnie z informacją zawartą w opinii eksperta dla produktu Vfend® dostępną na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA), tabletka ta wytwarzana jest standardową metodą mokrej granulacji.Voriconazole is an antifungal triazole derivative disclosed in PL 167 294. A pharmaceutical composition in the form of a wet granulation tablet containing voriconazole and croscarmellose has been disclosed by use and is marketed under the name Vfend® by Pfizer. According to the information in the expert opinion for Vfend®, available on the website of the European Medicines Agency (EMA), this tablet is manufactured using the standard wet granulation method.

Tabletki uzyskane metodą granulacji na mokro cechują się niższą dostępnością farmaceutyc zną substancji aktywnej niż tabletki uzyskane innymi metodami wytwarzania ze względu na większe związanie składników w procesie formulacji. Celem wynalazku jest wytworzenie metodą granulacji na mokro tabletki o zwiększonej dostępności farmaceutycznej substancji aktywnej worykonazol lub jej farmaceutycznie dostępnej soli.Tablets obtained by wet granulation have lower pharmaceutical availability of the active ingredient than tablets obtained by other methods of preparation due to the greater binding of the ingredients in the formulation process. The object of the invention is to produce a tablet with a wet granulation method of increased pharmaceutical availability of the active substance voriconazole or its pharmaceutically available salt.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletki zawierającej worykonazol lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz kroskarmelozę jako substancję rozsadzającą metodą granulacji na mokro. Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, iż kroskarmeloza dodawana jest w dwóch oddzielnych etapach, przy czym sposób zawiera następujące etapy:The present invention relates to a process for the preparation of a tablet containing voriconazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and croscarmellose as a disintegrant by wet granulation. The method according to the invention is characterized in that the croscarmellose is added in two separate steps, the method comprising the following steps:

a. granulację na mokro mieszaniny zawierającej worykonazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, pierwszą ilość kroskarmelozy oraz przynajmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą za pomocą roztworu powidonu w wodzie,a. wet granulation of the mixture containing voriconazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a first amount of croscarmellose and at least one pharmaceutically acceptable excipient with a solution of povidone in water,

b. mielenie na mokro i suszenie tak otrzymanego granulatu,b. wet grinding and drying of the granules thus obtained,

e. mieszanie granulatu otrzymanego w etapie b z drugą ilością kroskarmelozy oraz skrobią preżelowaną,e. mixing the granules obtained in step b with the second amount of croscarmellose and pre-gelatinized starch,

d. dodanie stearynianu magnezu i mieszanie do uzyskania jednolitej masy tabletkowej,d. adding magnesium stearate and mixing until a homogeneous tablet mass is obtained,

e. kompresowanie masy tabletkowej otrzymanej w etapie d do tabletek.e. compressing the tablet mass obtained in step d into tablets.

W korzystnym wariancie realizacji wynalazku, tabletki otrzymywane w etapie e są następnie powlekane otoczką kosmetyczną.In a preferred embodiment of the invention, the tablets obtained in step e are then cosmetic coated.

W innym korzystnym wariancie realizacji wynalazku, ilość kroskarmelozy dodawana w etapie a sposobu jest większa od ilości kroskarmelozy dodawanej w etapie c.In another preferred embodiment of the invention, the amount of croscarmellose added in step a of the process is greater than the amount of croscarmellose added in step c.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą dodawaną w etapie a jest laktoza.In a further preferred embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable excipient added in step a is lactose.

W innym korzystnym wariancie realizacji wynalazku, worykonazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól charakteryzuje się rozkładem wielkości cząstek dla którego D₉₀ jest mniejsze niż 85 μm.In another preferred embodiment of the invention, the voriconazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a particle size distribution having a D _{90 of} less than 85 µm.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady niczym nie ograniczające jego zakresu.The following non-limiting examples illustrate the invention.

P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1

Sposób wytwarzania metodą granulacji na mokro tabletki zawierającej worykonazol o następującym składzie:The method of producing the voriconazole-containing tablet with the following composition by wet granulation:

Składnik Ingredient Ilość [kg] Quantity [kg] Ilość [mg/tab.] Quantity [mg / tab.] % masy tabl. % of tablet mass Worykonazol Voriconazole 2,00 2.00 200,00 200.00 33,3 33.3 Laktoza jednowodna Lactose monohydrate 2,88 2.88 288,00 288.00 48,0 48.0 Povidone K-25 Povidone K-25 0,10 0.10 10,00 10.00 1,7 1.7 Kroskarmeloza sodowa (ilość I) Croscarmellose sodium (quantity I) 0,24 0.24 24,00 24.00 4,0 4.0 Skrobia preżelowana Pregelatinized starch 0,60 0.60 60,00 60.00 10,0 10.0 Kroskarmeloza sodowa (ilość II) Croscarmellose sodium (quantity II) 0,15 0.15 15,00 15.00 2,5 2.5 Stearynian magnezu Magnesium stearate 0,03 0.03 3,00 3.00 0,5 0.5 Masa całkowita Total mass 6,00 6.00 600,00 600.00 100,0 100.0

PL 223 223 B1PL 223 223 B1

Povidone K-25 w zadanej ilości rozpuszczono w wodzie destylowanej. Worykonazol, laktozę jednowodną oraz pierwszą ilość kroskarmelozy sodowej granulowano z użyciem roztworu wodnego povidonu, otrzymany granulat zmielono na mokro i wysuszono. Do tak otrzymanego granulatu dodano następnie skrobię preżelowaną oraz drugą ilość kroskarmelozy sodowej i mieszano do otrzymania jednolitej mieszaniny. Do mieszaniny tej dodano stearynian magnezu i mieszano przez 5 minut do uzyskania jednolitej masy tabletkowej, a następnie skompresowano ją do tabletek o masie 600 mg przy użyciu podłużnych stempli 15,5 na 8,5 mm przy użyciu sił w zakresie od 6 do 10 kN.Povidone K-25 was dissolved in distilled water in a given amount. Voriconazole, lactose monohydrate and the first amount of croscarmellose sodium were granulated with an aqueous solution of povidone, the obtained granules were wet milled and dried. The pregelatinized starch and a second amount of croscarmellose sodium were then added to the thus obtained granulate and mixed until a uniform mixture was obtained. Magnesium stearate was added to this mixture and blended for 5 minutes to a uniform tablet mass, then compressed into 600 mg tablets using 15.5 by 8.5 mm long punches using forces ranging from 6 to 10 kN.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z yC o r s e c t i o n

Przygotowano tabletki zgodnie z przykładem 1, przy czym kroskarmelozy sodowej nie dzielono na dwie części, lecz całą zadaną jej ilość dodano do granulatu w etapie c sposobu według wynalazku. Sprawdzono dostępność farmaceutyczną worykonazolu otrzymanego sposobem zgodnie z przykładem 1 oraz przykładem porównawczym w 0,1-molowym roztworze HCl przy użyciu aparatu łopatkowego przy 50 obrotach na minutę. Otrzymane wyniki w czasie przedstawiono na fig. 1, przy czym linia z punktami oznaczonymi gwiazdkami przedstawia profil uwalniania dla tabletki otrzymanej zgodnie z przykładem 1, natomiast linia z punktami w formie kropek przedstawia tabletkę otrzymaną zgodnie z przykładem porównawczym.Tablets were prepared according to example 1, whereby the croscarmellose sodium was not divided into two parts, but the entire prescribed amount was added to the granulate in step c of the process according to the invention. The pharmaceutical availability of voriconazole obtained by the method of example 1 and comparative example in 0.1 M HCl solution was checked using a paddle machine at 50 rpm. The results obtained over time are shown in Fig. 1, the line with dots marked with asterisks representing the release profile of the tablet prepared according to example 1, and the line with dotted dots representing the tablet obtained according to the comparative example.

Powyższe wyniki jasno wskazują, iż tabletka otrzymana sposobem według wynalazku odznacza się zwiększoną dostępnością farmaceutyczną worykonazolu niż tabletka o tym samym składzie otrzymana standardową metodą granulacji na mokro zgodnie z przykładem porównawczym.The above results clearly show that the tablet obtained by the process of the invention has an increased pharmaceutical availability of voriconazole than a tablet of the same composition obtained by the standard wet granulation method of the comparative example.

Claims

Patent claims

A method of producing a tablet containing voriconazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and croscarmellose as a disintegrant, characterized in that croscarmellose is added in two separate process steps comprising the following steps:

a. wet granulation of the mixture containing voriconazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a first amount of croscarmellose and at least one pharmaceutically acceptable excipient with a solution of povidone in water,

b. wet grinding and drying of the granules thus obtained,

c. mixing the granules obtained in step b with the second amount of croscarmellose and pregelatinized starch,

d. adding magnesium stearate and mixing until a homogeneous tablet mass is obtained,

e. compressing the tablet mass obtained in step d into tablets.

PL 223 223 B1

2. The method according to p. The process of claim 1, characterized in that the tablets obtained in step e are then cosmetic coated.

3. The method according to p. The process of claim 1 or 2, characterized in that the amount of croscarmellose added in step a of the process is greater than the amount of croscarmellose added in step c.

4. The method according to p. A process as claimed in any one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipient added in step a is lactose.

5. The method according to p. The method of claim 1 or 2, wherein voriconazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a particle size distribution for which the D ₉₀ is less than 85 µm.