PL222236B1

PL222236B1 - Liposome composition containing derivatives of vitamin B3

Info

Publication number: PL222236B1
Application number: PL389431A
Authority: PL
Inventors: Joanna Kułdo
Original assignee: Centrum Badawczo Rozwojowe Novasome Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością
Priority date: 2009-11-02
Filing date: 2009-11-02
Publication date: 2016-07-29
Also published as: PL389431A1

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 222236 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 389431 ^{(51) Int.Cl.} (12) PATENT DESCRIPTION (19) PL (11) 222236 (13) B1 (21) Application number: 389431 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 9/127 (2006.01) A61K 8/14 (2006.01) A61K 31/455 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 02.11.2009 A61K 8/67 (2006.01) (54)A61K 9/127 (2006.01) A61K 8/14 (2006.01) A61K 31/455 (2006.01) (22) Filed on: 02/11/2009 A61K 8/67 (2006.01) (54)

Kompozycja liposomowa zawierająca pochodne witaminy B3Liposome composition containing vitamin B3 derivatives

(73) Uprawniony z patentu: (73) The right holder of the patent: (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.05.2011 BUP 10/11 (43) Application was announced: 09.05.2011 BUP 10/11 CENTRUM BADAWCZO-ROZWOJOWE NOVASOME SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Wrocław, PL CENTRUM RESEARCH AND DEVELOPMENT NOVASOME SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Wrocław, PL (72) Twórca(y) wynalazku: (72) Inventor (s): (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (45) The grant of the patent was announced: JOANNA KUŁDO, Wrocław, PL JOANNA KUŁDO, Wrocław, PL 29.07.2016 WUP 07/16 29.07.2016 WUP 07/16 (74) Pełnomocnik: (74) Representative: rzecz. pat. Magdalena Krekora item. stalemate. Magdalena Krekora

PL 222 236 B1PL 222 236 B1

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja liposomowa zawierająca jako substancję czynną pochodne witaminy B3 oraz substancje pomocnicze przeznaczona do stosowania jako produkt leczniczy lub kosmetyk.The subject of the invention is a liposome composition containing as active ingredient derivatives of vitamin B3 and excipients intended for use as a medicinal product or cosmetic.

Witamina B3 znana jest również pod nazwą kwas nikotynowy, niacyna czy amid kwasu nikotynowego (nikotynamid). Naskórne formulacje z witaminą B3 wykazują korzystny wpływ na stabilizację gospodarki wodnej skóry, na syntezę białek oraz ceramidów odpowiadających za właściwą strukturę skóry, wygładzają ją, redukują efekty tak zwanego starzenia się skóry oraz wyniszczającego wpływu czynników środowiskowych (Gehring W. J Cosmet Dermatol. 2004). Witamina B3 wykazuje również właściwości przeciwzapalne, które wykorzystuje się nie tylko w przypadku leczenia chorób zapalnych skóry, takich jak trądzik różowaty czy podrażnienia wywołane czynnikiem zewnętrznym (np. oparzenia) (Gębicki J. et al. Pol. J. Pharmacol.), ale także w leczeniu i zapobieganiu chorobom związanym z zaburzeniem czynności śródbłonka naczyń krwionośnych. Zastosowanie to związane jest ściśle z mechanizmem działania witaminy B3 u ludzi, który polega na stymulacji produkcji prostaglandyny D₂(PGD₂) z kwasu arachidonowego, który prowadzi do rozkurczenia się naczyń krwionośnych (Morrow J. D. et al. Prostaglandins 1989). Taki mechanizm działania zachodzi głównie w skórze i nie zależy od sposobu podania witaminy B3 lub jej pochodnych (Morrow J. D. et al. Journal of Investigative Dermatology 1992).Vitamin B3 is also known as nicotinic acid, niacin or nicotinamide (nicotinamide). The epidermal formulations with vitamin B3 have a beneficial effect on the stabilization of the skin's water management, on the synthesis of proteins and ceramides responsible for the proper structure of the skin, smoothing it, reducing the effects of the so-called skin aging and the destructive influence of environmental factors (Gehring W. J Cosmet Dermatol. 2004) . Vitamin B3 also has anti-inflammatory properties, which are used not only in the treatment of inflammatory skin diseases such as rosacea or irritation caused by an external factor (e.g. burns) (Gębicki J. et al. Pol. J. Pharmacol.), But also in the treatment and prevention of diseases associated with dysfunction of the endothelium of blood vessels. This use is closely related to the mechanism of action of vitamin B3 in humans, which is to stimulate the production of prostaglandin D ₂ (PGD ₂ ) from arachidonic acid, which leads to the relaxation of blood vessels (Morrow JD et al. Prostaglandins 1989). This mechanism of action is mainly in the skin and is independent of the way vitamin B3 or its derivatives are administered (Morrow JD et al. Journal of Investigative Dermatology 1992).

W patencie WO2005067927 opisano wykorzystanie pochodnych witaminy B3 w celu łagodzenia objawów, leczenia i zapobiegania schorzeniom związanym z dysfunkcją śródbłonka, stresem oksydacyjnym, oraz wynikających z niewystarczającej produkcji śródbłonkowej prostacykliny. Z kolei w patencie EP 1 147 086 opisano wykorzystanie pochodnych witaminy B3 do łagodzenia objawów, leczenia oraz profilaktyki chorób skóry, manifestujących się w szczególności obrzękiem, rumieniem, wykwitami, rozszerzeniem powierzchniowych naczyń krwionośnych oraz złuszczaniem, świądem i pieczeniem skóry. Witamina B3 i jej pochodne stosuje się również w chorobach i zaburzeniach struktury skóry oraz w schorzeniach związanych z dysfunkcją śródbłonka, objawiających się zaburzeniem lub niewystarczającą produkcją śródbłonkowej prostaglandyny I₂ (PGI₂) zwanej również prostacykliną. Prostacyklina hamuje agregację krwinek, rozszerza naczynia krwionośne, aktywuje cyklazę adenylową oraz zapobiega miażdżycy. Jako pochodne witaminy B3 często stosuje się farmaceutycznie akceptowalne sole 1-metylonikotynamidu lub sole estrów kwasu 1-metylonikotynowego.The patent WO2005067927 describes the use of vitamin B3 derivatives for the relief of symptoms, treatment and prevention of diseases related to endothelial dysfunction, oxidative stress, and resulting from insufficient endothelial production of prostacyclin. In turn, patent EP 1 147 086 describes the use of vitamin B3 derivatives for the relief of symptoms, treatment and prevention of skin diseases, manifested in particular by edema, erythema, eruptions, dilation of superficial blood vessels as well as peeling, itching and burning of the skin. Vitamin B3 and its derivatives are also used in diseases and disorders of the skin structure and in diseases related to endothelial dysfunction, manifested by disturbed or insufficient production of endothelial prostaglandin I ₂ (PGI ₂ ), also known as prostacyclin. Prostacyclin inhibits the aggregation of blood cells, dilates blood vessels, activates adenylate cyclase and prevents atherosclerosis. As vitamin B3 derivatives, pharmaceutically acceptable 1-methylnicotinamide salts or 1-methylnicotinic acid ester salts are often used.

Zgodnie z przeprowadzonymi badaniami zastosowanie preparatu Accos, który ma w składzie 0,25% soli chlorkowej MNA w leczeniu trądziku różowatego zaobserwowano poprawę u 26 na 34 pacjentów (Wozniacka A. et al. Clinical Dermatology 2005). Badaniom poddano również pacjentów z trądzikiem różowatym oraz z egzemą wywołaną reakcją alergiczną na czynnik zewnętrzny, badania te pozwoliły na wykazanie, że użycie MNA jest około 100-krotnie efektywniejsze niż użycie tej samej ilości witaminy B3.According to the conducted research, the use of Accos, containing 0.25% MNA chloride salt in the treatment of rosacea, improved in 26 out of 34 patients (Wozniacka A. et al. Clinical Dermatology 2005). Patients with rosacea and eczema caused by an allergic reaction to an external factor were also studied, which showed that the use of MNA is about 100 times more effective than the use of the same amount of vitamin B3.

W przypadku chorób, łagodzenia objawów, leczenia i zapobiegania schorzeniom związanym z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego jedynym z bardziej efektywnych sposobów podawania związków aktywnych jest aplikacja doustna. Doustne podawanie witaminy B3 w ilościach, które mogłoby mieć wpływ na redukcję ryzyka zapadnięcia na choroby układu krążenia może prowadzić do ciężkiej niewydolności wątroby i jelit oraz nietolerancji glukozy (Knip M. et al. Diabetologia 2000), dlatego też najczęściej stosowanym sposobem podawania witaminy B3 i jej pochodnych są formulacje naskórne.For diseases, relief of symptoms, treatment and prevention of diseases associated with vascular endothelial dysfunction, oral administration is one of the most effective ways of administering the active compounds. Oral administration of vitamin B3 in amounts that could reduce the risk of developing cardiovascular diseases may lead to severe liver and intestinal failure and glucose intolerance (Knip M. et al. Diabetologia 2000), therefore the most common method of administering vitamin B3 and its derivatives are cutaneous formulations.

Znane są ze stanu techniki sposoby zwiększenia skuteczności przechodzenia przez skórę substancji aktywnych. Efekt ten uzyskuje się poprzez fizyczne, biochemiczne lub chemiczne modyfikacje skóry (Thong H.-Y. et al. Skin Pharmacol Physiol 2007). Jednym z znanych ze stanu techniki sposobów zwiększenia wydajności przechodzenia przez skórę substancji aktywnej jest zastosowanie liposomów. Preparaty farmaceutyczne zawierające liposomy są często stosowane jako nietoksyczne nośniki leków, dlatego znajdują zastosowanie w leczeniu infekcji, nowotworów, jako adiuwanty w szczepionkach, w terapiach hormonalnych i enzymatycznych i w leczeniu chorób skóry i oczu, o czym wspomniano w patentach WO2004KR01989 20040806, WO9009782, WO1998EP00175, JP8231404. W formulacjach preparatów do zastosowań naskórnych liposomy używane są najczęściej jako nośniki leków, które pozwalają na przedłużone uwalnianie leku w skórze lub jako modyfikatory skóry (El Maghraby G. M. et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008). Znane są również chemiczne modyfikatory skóry, do których zalicza się między innymi: rozpuszczalniki takie jak alkohole czy glikol propylenowy, sulfotlenki, 1-podstawione alkilowe pochodne azacykloheptanonu, pyrolidony,There are known in the art methods of increasing the efficiency of the penetration of active substances through the skin. This effect is achieved by physical, biochemical or chemical modifications of the skin (Thong H.-Y. et al. Skin Pharmacol Physiol 2007). One of the methods known in the art to increase the skin permeation efficiency of an active ingredient is through the use of liposomes. Pharmaceutical preparations containing liposomes are often used as non-toxic drug carriers, therefore they are used in the treatment of infections, cancers, as adjuvants in vaccines, in hormone and enzyme therapies and in the treatment of skin and eye diseases, as mentioned in the patents WO2004KR01989 20040806, WO9009782, WO1998EP00175, JP8231404. In formulations of preparations for epidermal applications, liposomes are most often used as drug carriers that allow for a prolonged release of the drug in the skin or as skin modifiers (El Maghraby G. M. et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008). There are also chemical skin modifiers, which include, among others: solvents such as alcohols or propylene glycol, sulfoxides, 1-substituted alkyl azacycloheptanone derivatives, pyrolidones,

PL 222 236 B1 mocznik i jego pochodne, N,N-alkilowe pochodne aminooctanów, surfaktanty, terpeny i ich pochodne, kwasy tłuszczowe i ich estry, estry alkilowe, cyklodekstryny (Trommer H., Neubert R.H.H. Skin Pharmacol Physiol 2006).Urea and its derivatives, N, N-alkyl aminoacetate derivatives, surfactants, terpenes and their derivatives, fatty acids and their esters, alkyl esters, cyclodextrins (Trommer H., Neubert R.H.H. Skin Pharmacol Physiol 2006).

W publikacji „Reconstitution of N1-Methylnicotinamide and p-Aminohippuric Acid Transport in Phospholipid Vesicles with a Protein Fraction Isolated from Dog Kidney Membranes” autorstwa PeterIn the publication "Reconstitution of N1-Methylnicotinamide and p-Aminohippuric Acid Transport in Phospholipid Vesicles with a Protein Fraction Isolated from Dog Kidney Membranes" by Peter

D. Holohan, Ness I. Pessah, Isaac N. Pessah I Charles R. Ross zamieszczonej w Clinical and Experimental Pharmacology; Molecular pharmacology 1979 Jul. 16 (1): 343-356 opisane zostały fosfolipidowo-proteinowe pęcherzyki powstające w procesie dializy roztworu otrzymanego w wyniku zmieszania roztworu fosfolipidu z detergentem oraz roztworu rozpuszczalnych białek błonowych.D. Holohan, Ness I. Pessah, Isaac N. Pessah, and Charles R. Ross found in Clinical and Experimental Pharmacology; Molecular pharmacology 1979 Jul. 16 (1): 343-356 describes phospholipid-protein vesicles formed in the process of dialysis of a solution obtained by mixing a solution of phospholipid with a detergent and a solution of soluble membrane proteins.

W zgłoszeniu patentowym WO0100167 A1 opisane są kompozycje kosmetyczne zawierające, zgodnie z pierwszym zastrzeżeniem patentowym, więcej niż 0,25% wagowych związku będącego aminą czwartorzędową oraz co najmniej jeden związek witaminy B3. Czwartorzędowe sole amoniowe znane są powszechnie jako środki powierzchniowo czynne - detergenty kationowe, które ze względu na swoje amfifilowe właściwości w środowisku wodnym tworzą różnego rodzaju micele (nie liposomy). Ponadto, w opisie wynalazku znajdują się przykłady świadczące o wykorzystaniu czwartorzędowych soli amoniowych do stabilizacji emulsji, czyli pęcherzyków/kuleczek tłuszczu zawieszonych w roztworze wodnym.In the patent application WO0100167 A1, cosmetic compositions are described containing, according to the first patent claim, more than 0.25% by weight of a quaternary amine compound and at least one vitamin B3 compound. Quaternary ammonium salts are commonly known as surfactants - cationic detergents which, due to their amphiphilic properties in an aqueous environment, form various types of micelles (not liposomes). In addition, in the description of the invention there are examples showing the use of quaternary ammonium salts to stabilize emulsions, i.e. fat bubbles / globules suspended in an aqueous solution.

W zgłoszeniu patentowym WO2009042440 A1 opisane są kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne witaminy B3 do leczenia chorób przewodu pokarmowego.In the patent application WO2009042440 A1 pharmaceutical compositions containing vitamin B3 derivatives for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract are described.

W zgłoszeniu patentowym FR2906139 A1 wśród wymienionych materiałów wyjściowych użytych do otrzymania formulacji liposomowej nie ma rozpuszczalników organicznych, w których możliwe byłoby rozpuszczenie fosfolipidów.In the patent application FR2906139 A1, among the mentioned starting materials used for the preparation of the liposome formulation, there are no organic solvents in which it would be possible to dissolve the phospholipids.

Preparaty o składzie posiadającym odpowiednią skuteczność przechodzenia pochodnych witaminy B3 przez zdrową, nieuszkodzoną skórę do naczyń krwionośnych pozwoliłby na zastosowanie pochodnych witaminy B3 do łagodzenia objawów, leczenia oraz w profilaktyce chorób układu krwionośnego, a w szczególności schorzeń związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego. Preparat o zwiększonej skuteczności przenikania przez skórę mógłby znaleźć zastosowanie w zmniejszeniu oznak starzenia skóry, powodując polepszenie struktury kolagenu w skórze, wygładzenie zmarszczek, zapobiegając powstawaniu przebarwień oraz zmian skóry indukowanych promieniowaniem UV.Preparations with a composition having the appropriate effectiveness of the passage of vitamin B3 derivatives through healthy, intact skin into the blood vessels would allow the use of vitamin B3 derivatives for the relief of symptoms, treatment and prevention of cardiovascular diseases, in particular diseases related to vascular endothelial dysfunction. A preparation with increased skin penetration efficiency could be used to reduce the signs of skin aging, improving the collagen structure in the skin, smoothing wrinkles, preventing discoloration and skin changes induced by UV radiation.

Celem wynalazku jest opracowanie kompozycji liposomowej do stosowania jako produkt leczniczy lub kosmetyk zawierającej jako substancję czynną pochodne witaminy B3, która charakteryzowałby się stabilnością wymaganą dla preparatów oraz odpowiednim przechodzeniem substancji czynnej przez skórę zdrową, o nienaruszonej strukturze stratum corneum czy głębszych warstw skóry. Kompozycja liposomowa do stosowania zewnętrznego na skórę według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera w swoim składzie fosfolipidy albo ich mieszaninę, które zostały wybrane z grupy fosfatydylocholiny, fosfatydyloetanolaminy, fosfatydyloseryny, fosfatydyloglicerolu, fosfatydyloinozytolu ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz pochodną witaminy B3 o wzorze:The aim of the invention is to develop a liposome composition for use as a medicinal product or cosmetic containing vitamin B3 derivatives as an active ingredient, which would be characterized by the stability required for the preparations and the proper passage of the active ingredient through healthy skin, with intact structure of stratum corneum or deeper layers of the skin. The liposome composition for external application to the skin according to the invention is characterized in that it comprises phospholipids or a mixture thereof, which are selected from the group of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol and their pharmaceutically acceptable derivatives and a vitamin B3 derivative of the formula:

gdzie R oznacza grupę NR1R2 lub grupę OR3; R1 oznacza wodór lub grupę alkilową C_1-4; R2 oznacza wodór, grupę alkilową C_1-4 lub CH₂OH; R3 oznacza wodór lub grupę alkilową C_1-4; oraz X - oznacza farmaceutycznie akceptowalny przeciw-jon, taki jak chlorek, benzoesan, salicylan, octan, cytrynian, mleczan, w ilości od 0,01% wagowych do około 10% wagowych całkowitej masy preparatu, ponadto kompozycja zawiera glikol propylenowy, etanol lub glikolowy ekstrakt z liści aloesu w ilości od 0,5% wagowych do 20% wagowych.where R is a group NR1R2 or a group OR3; R1 is hydrogen or alkyl C _1-4; R2 is hydrogen, C _1-4 alkyl or CH ₂ OH; R3 is hydrogen or alkyl C _1-4; and X - is a pharmaceutically acceptable counter-ion such as chloride, benzoate, salicylate, acetate, citrate, lactate in an amount from 0.01% by weight to about 10% by weight of the total weight of the preparation, furthermore the composition comprises propylene glycol, ethanol or glycol aloe leaf extract in an amount of 0.5 wt% to 20 wt%.

Zawartość wagowa fosfolipidów może wynosić od 0,1% wagowych do 20% wagowych całkowitej masy preparatu.The weight content of phospholipids may be from 0.1 wt% to 20 wt% of the total weight of the formulation.

Fosfolipidy występują w postaci liposomów jednowarstwowych o wielkości od 20 nm do 5 pm.Phospholipids exist in the form of unilamellar liposomes ranging in size from 20 nm to 5 pm.

PL 222 236 B1PL 222 236 B1

Fosfolipidy występują w postaci liposomów wielowarstwowych o wielkości od 20 nm do 5 pm.Phospholipids exist in the form of multilayer liposomes ranging in size from 20 nm to 5 pm.

Pochodna witaminy B3 znajduje się w formie wolnej, niezwiązanej z liposomami.The vitamin B3 derivative is in free form, not associated with liposomes.

Pochodna witaminy B3 jest zamknięta w liposomach.The vitamin B3 derivative is encapsulated in liposomes.

Pochodna witaminy B3 znajduje się w formie mieszaniny formy zamkniętej w liposomach oraz formy wolnej, niezwiązanej z liposomami.Vitamin B3 derivative is in the form of a mixture of the closed form in liposomes and the free form, not associated with liposomes.

Kompozycja liposomowa zawiera składniki dodatkowe wybrane z grupy obejmującej cholesterol, nasycone kwasy, karboksylowe C10-C22, nienasycone kwasy karboksylowe C10-C22, mirystynian izopropylu, detergenty.The liposome composition contains additional ingredients selected from the group consisting of cholesterol, saturated acids, C10-C22 carboxylic acids, C10-C22 unsaturated carboxylic acids, isopropyl myristate, detergents.

Kompozycja liposomowa zawiera w farmaceutycznie dopuszczalnych ilościach składniki z grupy tak zwanych modyfikatorów przechodzenia przez skórę. Zawartość chemicznych modyfikatorów skóry wynosi od 0,001% do 20%.The liposome composition contains, in pharmaceutically acceptable amounts, components from the group of the so-called skin penetration modifiers. The content of chemical skin modifiers ranges from 0.001% to 20%.

Kompozycja liposomowa zawiera dodatkowe substancje aktywne wybrane z grupy obejmującej kofeinę, witaminy, enzymy, koenzymy, sole niesterydowych leków przeciwzapalnych lub statyny (inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A HMG-CoA).The liposome composition contains additional active substances selected from the group consisting of caffeine, vitamins, enzymes, coenzymes, salts of non-steroidal anti-inflammatory drugs or statins (inhibitors of the enzyme 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A HMG-CoA).

Kompozycja liposomowa o podstawowym składzie może funkcjonować jako produkt gotowy w postaci płynu lub z odpowiednimi dodatkami w postaci aerozolu lub zostać użyta do przygotowania produktu gotowego w postaci żelu, kremu, pianki, maści lub innej znanej naskórnej postaci. Kompozycja liposomowa według wynalazku najkorzystniej znajduje się w postaci żelu. Korzystnie kompozycja liposomowa jest w postaci żelu, który składa się z usieciowanego znanym czynnikiem sieciującym karbopolu w ilości od 0,5% do 2,0% wagowych.The basic liposome composition can function as a finished product in the form of a liquid or with suitable aerosol additives, or it can be used to prepare a finished product in the form of a gel, cream, foam, ointment or other known epidermal form. The liposome composition according to the invention is most preferably in the form of a gel. Preferably, the liposome composition is in the form of a gel which consists of a carbopol cross-linked known cross-linking agent in an amount of 0.5% to 2.0% by weight.

Przedmiot wynalazku ilustrują poniżej zamieszczone przykłady nie ograniczając jego sposobu.The following non-limiting examples illustrate the subject matter of the invention.

P r z y k ł a d 1.P r z k ł a d 1.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 2,0% kwas oleinowy 0,1% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 12,9% chlorek 1-metylonikotynamidu 5,0% woda 80,0%A suspension was prepared with the composition in percent by weight phosphatidylcholine of natural origin 2.0% oleic acid 0.1% glycolic aloe leaf extract 12.9% 1-methylnicotinamide chloride 5.0% water 80.0%

P r z y k ł a d 2.P r z k ł a d 2.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 20,00% glikol propylenowy 20,00% chlorek 1-metylonikotynamidu 1,25% woda 58,75%A suspension was prepared with the composition in percent by weight of phosphatidylcholine of natural origin 20.00% propylene glycol 20.00% 1-methylnicotinamide chloride 1.25% water 58.75%

P r z y k ł a d 3.P r z k ł a d 3.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 1,0% uwodorniona fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 1,0% kwas stearynowy 0,2% glikol propylenowy 15,0% chlorek 1-metylonikotynamidu 2,0% woda 80,8%A suspension with the composition in percent by weight was prepared phosphatidylcholine of natural origin 1.0% hydrogenated phosphatidylcholine of natural origin 1.0% stearic acid 0.2% propylene glycol 15.0% 1-methylnicotinamide chloride 2.0% water 80.8%

P r z y k ł a d 4.P r z k ł a d 4.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 20,00% glikol propylenowy 15,00% cytrynian 1-metylonikotynamidu 1,25% woda 63,75%A suspension was prepared with the composition in percent by weight of phosphatidylcholine of natural origin 20.00% propylene glycol 15.00% 1-methylnicotinamide citrate 1.25% water 63.75%

P r z y k ł a d 5.P r z k ł a d 5.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 0,40% kwas oleinowy 0,02% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 2,58% chlorek 1-metylonikotynamidu 1,00% karbomer 0,80% trietanolamina 1,20%A gel was prepared with the composition in weight percent phosphatidylcholine of natural origin 0.40% oleic acid 0.02% glycolic acid from aloe leaves 2.58% 1-methylnicotinamide chloride 1.00% carbomer 0.80% triethanolamine 1.20%

PL 222 236 B1 p-hydroksybenzoesan metylu 0,04% woda 93,96%PL 222 236 B1 methyl p-hydroxybenzoate 0.04% water 93.96%

P r z y k ł a d 6.P r z k ł a d 6.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 4,00% glikol propylenowy 4,00% chlorek 1-metylonikotynamidu 0,25% karbomer 0,80% trietanolamina 1,20% p-hydroksybenzoesan metylu 0,04% woda 89,71%A gel was prepared with the composition in weight percent phosphatidylcholine of natural origin 4.00% propylene glycol 4.00% 1-methylnicotinamide chloride 0.25% carbomer 0.80% triethanolamine 1.20% methyl p-hydroxybenzoate 0.04% water 89.71 %

P r z y k ł a d 7.P r z k ł a d 7.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 1,30% cholesterol 0,35% karbomer 1,00%A suspension was prepared with the composition in percent by weight of phosphatidylcholine of natural origin 1.30% cholesterol 0.35% carbomer 1.00%

15% NaOH 1,80% chlorek 1-metylonikotynamidu 2,50% woda 93,05%15% NaOH 1.80% 1-methylnicotinamide chloride 2.50% water 93.05%

P r z y k ł a d 8.P r z k ł a d 8.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 0,50% uwodorniona fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 0,50% kwas stearynowy 0,10% glikol propylenowy 7,55% chlorek 1-metylonikotynamidu 1,00% karbomer 0,75%A gel was prepared with the composition in percent by weight of phosphatidylcholine of natural origin 0.50% hydrogenated phosphatidylcholine of natural origin 0.50% stearic acid 0.10% propylene glycol 7.55% 1-methylnicotinamide chloride 1.00% carbomer 0.75%

15% NaOH 1,35% p-hydroksybenzoesan metylu 0,075% p-hydroksybenzoesan propylu 0,075% woda 88,10%15% NaOH 1.35% methyl p-hydroxybenzoate 0.075% propyl p-hydroxybenzoate 0.075% water 88.10%

P r z y k ł a d 9.P r z k ł a d 9.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 2,00% kwas laurynowy 0,05% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 10,00% karbomer 1,00%A gel was prepared with the composition in percent by weight of phosphatidylcholine of natural origin 2.00% lauric acid 0.05% glycolic extract from aloe leaves 10.00% carbomer 1.00%

15% NaOH 1,80% p-hydroksybenzoesan metylu 0,05% chlorek 1-metylonikotynamidu 0,25% woda 84,80%15% NaOH 1.80% methyl p-hydroxybenzoate 0.05% 1-methylnicotinamide chloride 0.25% water 84.80%

P r z y k ł a d 10.P r z k ł a d 10.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 5,00% lizo-fosfatydylocholina 0,10% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 10,00% etanol 5,00% karbomer 1,00%A gel was prepared with the composition in percent by weight of phosphatidylcholine of natural origin 5.00% lyso-phosphatidylcholine 0.10% glycolic extract from aloe leaves 10.00% ethanol 5.00% carbomer 1.00%

15% NaOH 1,80% p-hydroksybenzoesan metylu 0,05% mleczan 1-metylonikotynamidu 0,25% woda 76,80%15% NaOH 1.80% methyl p-hydroxybenzoate 0.05% 1-methylnicotinamide lactate 0.25% water 76.80%

P r z y k ł a d 11.P r x l a d 11.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 2,00% kwas oleinowy 0,10%A gel was prepared with the composition in percent by weight of phosphatidylcholine of natural origin 2.00% oleic acid 0.10%

PL 222 236 B1 cholesterol mirystynian izopropylu olejek miętowy glikolowy ekstrakt z liści aloesu karbomer trietanolamina p-hydroksybenzoesan metylu chlorek 1-metylonikotynamidu kofeina wodaPL 222 236 B1 cholesterol isopropyl myristate peppermint oil glycol aloe leaf extract carbomer triethanolamine methyl p-hydroxybenzoate 1-methylnicotinamide chloride caffeine water

P r z y k ł a d 12.P r z k ł a d 12.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego uwodorniona fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego kwas stearynowyA gel was prepared with the composition in percent by weight of phosphatidylcholine of natural origin hydrogenated phosphatidylcholine of natural origin stearic acid

L-mentolL-menthol

Etanol glikol propylenowy karbomerEthanol, propylene glycol, carbomer

15% NaOH p-hydroksybenzoesan metylu chlorek 1-metylonikotynamidu kofeina woda15% NaOH methyl p-hydroxybenzoate 1-methylnicotinamide chloride caffeine water

0,30%0.30%

0,50%0.50%

10,00%10.00%

1,00%1.00%

1,50%1.50%

0,15%0.15%

1,00%1.00%

0,10%0.10%

82,85%82.85%

0,500%0.500%

0,10%0.10%

0,50%0.50%

6,50%6.50%

0,75%0.75%

1,35%1.35%

0,05%0.05%

1,00%1.00%

0,05%0.05%

88,60%88.60%

Claims

Patent claims

A liposome composition for external application to the skin, characterized in that it comprises phospholipids or a mixture thereof selected from the group of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol and their pharmaceutically acceptable derivatives and a vitamin B3 derivative of the formula:

where R is a group NR1R2 or a group OR3;

R1 represents hydrogen or a C1-4 alkyl group;

R2 is hydrogen, C1-4alkyl or CH2OH;

R3 represents hydrogen or a C1-4 alkyl group;

and X- is a pharmaceutically acceptable counter-ion such as chloride, benzoate, salicylate, acetate, citrate, lactate in an amount from 0.01 wt% to about 10 wt% of the total formulation weight, and the composition further comprises propylene glycol, ethanol or glycol aloe leaf extract in an amount of 0.5 wt% to 20 wt%.

2. A liposome composition according to claim 1 The composition of claim 1, characterized in that the weight content of phospholipids may be from 0.1 wt% to 20 wt% of the total weight of the formulation.

3. A liposome composition according to claim 1 The method of claim 1 or 2, characterized in that the phospholipids are in the form of monolayer liposomes with a size of 20 nm to 5 µm.

4. A liposome composition according to claim 1 The method of claim 1 or 2, characterized in that the phospholipids are in the form of multilayer liposomes with a size of 20 nm to 5 µm.

PL 222 236 B1

5. Liposome composition according to any of the preceding claims, characterized in that the vitamin B3 derivative is in a free form, not associated with liposomes.

6. A liposome composition according to any one of claims 1 to 6. A composition according to any of the preceding claims, characterized in that the vitamin B3 derivative is encapsulated in liposomes.

7. A liposome composition according to any one of claims 1 to 7. A composition according to any of the claims 1 to 4, characterized in that the vitamin B3 derivative is in the form of a mixture of the encapsulated form and the free form, not associated with liposomes.

8. Liposome composition according to any of the preceding claims, characterized in that it comprises additional ingredients selected from the group consisting of cholesterol, saturated C10-C22 carboxylic acids, C10-C22 unsaturated carboxylic acids, isopropyl myristate, detergents.

9. A liposome composition according to any of the preceding claims, characterized in that it comprises, in pharmaceutically acceptable amounts, ingredients from the group of so-called skin penetration modifiers.

10. Liposome composition according to any of the preceding claims, characterized in that it comprises additional active substances selected from the group consisting of caffeine, vitamins, enzymes, coenzymes, salts of non-steroidal anti-inflammatory drugs or statins.