PL219593B1 - Pochodna 5-chlorometylenopirymidyny o nazwie chemicznej 5-chlorometyleno-2- (54) -fenylo-4-(3'-trifluorometylofenylo)-amino-6-metylo-pirymidyna oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-chlorometylenopirymidyny i sposób wytwarzania pochodnej 5-chlorometylenopirymidyny o nazwie chemicznej 5-chlorometyleno-2-fenylo-4-(3'-trifluorometylofenylo)-amino-6-metylopirymidyna i wzorze (1). Nowa pochodna wykazuje silne działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze.

W dobie inwazji mikrobiologicznej, w czasie której obserwujemy mutacje szczepów bakteryjnych, zwiększające ich lekooporność, otrzymanie każdego nowego związku, który hamuje rozwój mikroorganizmów jest niezwykle korzystne. Poszukiwania w tym kierunku są uzasadnione, o czym świadczą liczne badania mające na celu otrzymanie nowych struktur chemicznych związków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych, co odzwierciedlają informacje zawarte w publikacjach naukowych.

Jednym z kierunków prowadzonych badań są próby otrzymywania pirymidynopochodnych. Roth i współpracownicy w swoich 2,4-diamino-5-benzylopirymidynopochodnych, starali się uzyskać analogi znanego leku przeciwbakteryjnego Trimetoprimu, zastępując grupę metylenową w pozycji 5 pierścienia pirymidynowego atomem siarki lub selenu. Związki te hamowały rozwój szczepów bakt eryjnych w stężeniu 25 μg/ml. Związek chemiczny będący przedmiotem zgłaszanego wynalazku działa hamująco na rozwój szczepów bakteryjnych w stężeniach 8 μg/ml, a w przypadku Klebsielli pneumoniae nawet w stężeniu 4 μg/ml. Ma on również działanie przeciwgrzybicze.

Istotą wynalazku jest pochodna 5-chlorometylenopirymidyny i sposób wytwarzania pochodnej 5-chlorometylenopirymidyny o nazwie chemicznej 5-chlorometyleno-2-fenylo-4-(3'-trifluorometylofenylo)-amino-6-metylo-pirymidyna i wzorze (1) polegający na tym, że 5-hydroksymetyleno-2-fenylo-4-(3'-trifluorometylofenylo)-amino-6-metylopirymidynę o wzorze (2) rozpuszcza się w benzenie, a następnie dodaje się chlorku tionylu (SOCI₂). Całość pozostawia się na 24 h w temperaturze pokojowej. Po tym czasie oddestylowuje się nadmiar chlorku tionylu pod próżnią. Następnie otrzymaną nową pochodną poddaje się kondensacji w niepolarnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się benzen.

Nieoczekiwanie okazało się, że otrzymana nowa, wyżej wymieniona pochodna, wykazuje silne działanie przeciwbakteryjne, porównywalne z działaniem chloramfenikolu i erytromycyny, czego nie można było z góry przewidzieć. Jest ono spowodowane obecnością rodnika trifluorometylowego w pierścieniu aromatycznym oraz grupy chlorometylenowej w pozycji 5 pierścienia pirymidynowego. Działanie przeciwbakteryjne zostało potwierdzone badaniami mikrobiologicznymi na wybranych szczepach bakteryjnych. Do oznaczeń wybrano metodę cylinderkową, określając strefy zahamowań wzrostu hodowli przez 24 h. Po tym czasie dokonano odczytu. Badania przeprowadzono na następ ujących szczepach bakteryjnych: Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Serratia marcescens, Proteus vulgaris, Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae. Przeprowadzono również badania na szczepie grzyba Candida albicans. Otrzymane wyniki obrazują bardzo silne działanie przeciwbakteryjne związku będącego przedmiotem wynalazku, szczególnie na szczepy: Bacillus subtilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus. W przypadku Staphylococcus epidermidis uzyskany związek działa silniej od wymienionych antybiotyków. Działa on także hamująco na rozwój grzyba Candida albicans.

Wyniki przedstawia tabela 1:

T a b e l a 1. Minimalne stężenie hamowania szczepów bakteryjnych Ag/ml) Test M-7, A-5a

	Chloramfenikol	CH,	Erytromycyna
	μ/ml	μ/ml	μ/ml
1	2	3	4
Enterococcus faecalis PCM - 896	4	64	4

PL 219 593 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
Bacillus subtilis ATCC - 6633	4	8	2
Pseudomonas aeruginosa ATCC - 27853	128	256	64
Escherichia coli ATCC - 25922	4	8	16
Klebsiella pneumoniae ATCC - 13886	4	4	2
Staphylococcus epidermidis ATCC - 14990	16	8	32
Staphylococcus ureus ATCC - 6538P	2	8	1
Proteus vulgaris ATCC - 13315	2	128	64
Candida albicans ATCC -10231	64	8	128

Przedmiot wynalazku wytwarza się według podanego niżej przykładu:

P r z y k ł a d 1.

g (0.0111 mola) 5-hydroksymetyleno-2-fenylo-4-(3'-trifluorometylofenylo)-amino-6-metylopirymidyny o wzorze (2), rozpuszczono w 50 ml benzenu i dodano 4 ml chlorku tionylu (SOCI₂). Całość pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej. Po tym czasie z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowano nadmiar chlorku tionylu, a uzyskany osad przekrystalizowano w chloroformie uzyskując 3,6 g/ (86%) kryształów o t.t. 196-198°C/.

Strukturę nowego związku 1 potwierdzono badaniami fizykochemicznymi, a mianowicie analizą elementarną, protonowym rezonansem magnetycznym oraz spektroskopią w podczerwieni.

IR (nujol) v [cm^-1]: 1345 (Ar-2-N), 1275 (CF3), 725 (CH3CI; ¹H NMR δ [ppm]; 2.40 (s, 3H, CH3); 2.50 (s, 2H, CH₂); 4.70 (s, 1H, Ar₂NH); 7.40-8.60 (m, 9H, arom).

Analiza elementarna: C H N Cl

Obliczono: 60.48 3.98 11.14 9.28

Otrzymano: 60.22 3.50 11.45 9.3

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodna 5-chlorometylenopirymidyny o nazwie chemicznej 5-chlorometyleno-2-fenylo-4-(3'-trifluorometylofenylo)-amino-6-metylopirymidyna i wzorze (1).
2. 2. Sposób wytwarzania 5-chlorometyleno-2-fenylo-4-(3'-trifluorometylo)fenyloamino-6-metylopirymidyny o wzorze (1), z 5-hydroksymetyleno-2-fenylo-4-(3'-trifluorometylofenylo)-amino-6-metylopirymidyny o wzorze (2), znamienny tym, że 5-hydroksymetyleno-2-fenylo-4-(3'-trifluorometylofenylo)amino-6-metylopirymidynę o wzorze (2) rozpuszcza się w benzenie, a następnie dodaje się chlorku tionylu (SOCI₂) całość pozostawia się na 24 h, po tym czasie oddestylowuje się nadmiar chlorku tion ylu pod próżnią, następnie otrzymaną nową pochodną poddaje się kondensacji w niepolarnym rozpuszczalniku, korzystnie w benzenie, w temperaturze pokojowej.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że temperatura reakcji nie powinna być wyższa niż pokojowa.