PL217864B1 - New O-acylated oximes of oleanolic acid derivatives and process for the preparation of acylated oximes derivatives of oleanolic acid - Google Patents
New O-acylated oximes of oleanolic acid derivatives and process for the preparation of acylated oximes derivatives of oleanolic acidInfo
- Publication number
- PL217864B1 PL217864B1 PL394260A PL39426011A PL217864B1 PL 217864 B1 PL217864 B1 PL 217864B1 PL 394260 A PL394260 A PL 394260A PL 39426011 A PL39426011 A PL 39426011A PL 217864 B1 PL217864 B1 PL 217864B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- mmol
- dried
- water
- filtered
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, będące O-acylowanymi oksymami pochodnych kwasu oleanolowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego użytego do acylowania odpowiedniego oksymu, X oznacza grupę hydroksylową (-OH), grupę metoksylową (-OCH3) lub grupę morfolinową (-N(CH2CH2)O), natomiast Z oznacza atom tlenu (=O) lub dwa atomy wodoru (-H, -H).The subject of the invention are new compounds, being O-acylated oximes of oleanolic acid derivatives of the general formula I, in which R is the residue of the carboxylic acid used to acylate the corresponding oxime, X is a hydroxyl group (-OH), a methoxy group (-OCH3) or a morpholino group. (-N (CH2CH2) O) and Z is oxygen (= O) or two hydrogen atoms (-H, -H).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania tych związków.The invention also relates to a method for the preparation of these compounds.
Substancją macierzystą i podstawowym surowcem do otrzymywania związków będących przedmiotem wynalazku jest kwas oleanolowy o nazwie systematycznej: kwas 3e-hydroksyolean-12-en-28-owy. Kwas oleanolowy jest triterpenem powszechnie występującym w świecie roślinnym, zarówno jako wolny kwas, jak i w postaci licznych saponin triterpenowych. Obecny jest, niejednokrotnie wraz z innymi triterpenami, w licznych surowcach roślinnych, wykorzystywanych w medycynie [Yeung M.F., Che Ch.T., Natura Proda Medica, (2009) 2, 77-290],The parent substance and basic raw material for the preparation of the compounds of the invention is oleanolic acid with the systematic name: 3e-hydroxyolean-12-ene-28-oic acid. Oleanolic acid is a triterpene commonly found in the plant world, both as a free acid and in the form of numerous triterpene saponins. It is present, often along with other triterpenes, in numerous plant materials used in medicine [Yeung M.F., Che Ch.T., Natura Proda Medica, (2009) 2, 77-290],
Szczególna reaktywność trzech charakterystycznych układów w cząsteczce kwasu oleanolowego, tj. grupy karboksylowej przy 17 atomie węgla, wiązania podwójnego pomiędzy 12 i 13 atomem węgla i grupy hydroksylowej w pozycji C-3, powoduje, że możliwe jest dokonanie szeregu przekształceń prowadzących do otrzymania licznych jej pochodnych. Grupa karboksylowa w cząsteczce kwasu oleanolowego może być poddawana reakcjom:The special reactivity of the three characteristic systems in the oleanolic acid molecule, i.e. the carboxyl group at the 17th carbon atom, the double bond between the 12th and 13th carbon atoms and the hydroxyl group at the C-3 position, makes it possible to carry out a series of transformations leading to the obtaining of numerous derivatives of it . The carboxyl group in the oleanolic acid molecule can be subjected to the following reactions:
• metylowania, np. przy użyciu diazometanu [Ali M.S., Jahangir M., ul Hussan S.S., Choudhary M.I., Phytochem, (2002) 60, 295-299] • z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu, a następnie z niektórymi związkami zawierającymi atom azotu [np. Hichri F., Jannet H.B., Cheriaa J., Jegham S., Mighri Z., R. C. Chimi (2003) 6, 473-483 • redukcji, np. glinowodorkiem litu [Garcia-Granados A., López P. E., Melguizo E., Parra A., Simeo Y., Tetrahedron (2004) 60, 1491-1503; Pungitore C.R., Garcia M., Gianello J.C., Sosa M.E., Tonn C.E., J. Stored Prod. Res. (2005) 41, 433-443].• methylation, e.g. using diazomethane [Ali MS, Jahangir M., ul Hussan SS, Choudhary MI, Phytochem, (2002) 60, 295-299] • with thionyl chloride or oxalyl chloride, followed by some nitrogen-containing compounds [e.g. Hichri F., Jannet HB, Cheriaa J., Jegham S., Mighri Z., RC Chimi (2003) 6, 473-483 • reductions, e.g. with lithium aluminum hydride [Garcia-Granados A., López PE, Melguizo E., Parra A., Simeo Y., Tetrahedron (2004) 60, 1491-1503; Pungitore C.R., Garcia M., Gianello J.C., Sosa M.E., Tonn C.E., J. Stored Prod. Res. (2005) 41,433-443].
Grupa hydroksylowa w pozycji C-3 ulega przede wszystkim reakcji acylowania m. in. pod wpływem kwasów karboksylowych, bezwodników lub chlorków kwasowych [np. Hichri F., Jannet H.B., Cheriaa J., Jegham S., Mighri Z., R. C. Chimi (2003) 6, 473-483], zaś wiązanie nienasycone w pozycji C-12 - C-13 ulega utlenieniu pod wpływem różnych czynników utleniających. W wyniku działania na to wiązanie nadkwasów, np. kwasu m-chloronadbenzoesowego (m-CPBA) [Zhu Y.M., Shen J.K., WangThe hydroxyl group in the C-3 position is primarily acylated, among others. under the influence of carboxylic acids, anhydrides or acid chlorides [e.g. Hichri F., Jannet HB, Cheriaa J., Jegham S., Mighri Z., RC Chimi (2003) 6, 473-483], while the unsaturated bond in the C-12 - C-13 position is oxidized by various oxidizing agents . As a result of the action on this binding of peracids, e.g. m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) [Zhu Y.M., Shen J.K., Wang
H.K., Cosentino LM., Lee K.H., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001) 11, 3115-3118] otrzymuje się przejściowo pochodną z pierścieniem epoksydowym w pozycji C-11 - C-12, która, w warunkach reakcji ulega hydrolizie i dalszemu utlenieniu, przekształcając się w związek 12-karbonylowy.H.K., Cosentino LM., Lee K.H., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001) 11, 3115-3118] provides an intermediate derivative with an epoxy ring at the C-11-C-12 position, which under the reaction conditions undergoes hydrolysis and further oxidation, transforming into the 12-carbonyl compound.
Z piśmiennictwa znanych jest tylko kilka przykładów reakcji acylowania oksymów triterpenów, i to jedynie tych należących do grupy Iupanu oraz oleananu.Only a few examples of acylation reactions of triterpene oximes are known from the literature, and only those belonging to the group of Iupan and oleanan.
W roku 1998 [Sun I.Ch., Wang H.K., Kashiwada V., Shen J.K., Cosentino LM., Chen Ch.H., Yang LM., Lee K.H., J. Med. Chem. (1998) 41, 4648-4657] opublikowano metodę syntezy oraz badania aktywności przeciwko wirusowi HIV-1 acyloksyiminowych pochodnych betuliny, jednego z najczęściej występujących w przyrodzie triterpenów o szkielecie lupanu. Kolejną informację o acylowych pochodnych oksymów triterpenów opublikowano w roku 2004 [Flekhter O.B., Boreko E.I., Nigmatullina L.R., Pavlova N.I., Medvedeva N.I., Nikolaeva S.N., Tret'yakova E.V., Savinova O.V., Baltina L.A., Karachurina L.T., Galin F.Z., Zarudii F.S., Tolstikov G.A., Pharm. Chem. J. (2004) 38, 148-152]. Dotyczyła ona syntezy 3-hydroksyiminowych pochodnych kwasu betulonowego i jego estru metylowego oraz 28-okso-allobetulonu. Również w roku 2004 opublikowano pracę, w której opisano nieco zmodyfikowany sposób otrzymywania wymienionej wyżej acetylowej pochodnej oksymu kwasu betulonowego, a także tosylowej pochodnej tegoż oksymu [Mukherjee R., Jaggi M., Siddiqui M.J.A., SrivastavaIn 1998 [Sun I.Ch., Wang H.K., Kashiwada V., Shen J.K., Cosentino LM., Chen Ch.H., Yang LM., Lee K.H., J. Med. Chem. (1998) 41, 4648-4657] published a method for the synthesis and anti-HIV-1 activity of acyloximine betulin derivatives, one of the most common naturally occurring triterpenes with the lupane skeleton. Another information about acyl derivatives of triterpenes oximes was published in 2004 [Flekhter OB, Boreko EI, Nigmatullina LR, Pavlova NI, Medvedeva NI, Nikolaeva SN, Tret'yakova EV, Savinova OV, Baltina LA, Karachurina LT, Galin FZ, Zarudii FS, Tolstikov GA, Pharm. Chem. J. (2004) 38,148-152]. It concerned the synthesis of 3-hydroxyimino derivatives of betulonic acid and its methyl ester and 28-oxo-allobetulone. Also in 2004, a paper was published which described a slightly modified method of obtaining the above-mentioned acetyl derivative of betulonic acid oxime, as well as a tosyl derivative of this oxime [Mukherjee R., Jaggi M., Siddiqui M.J.A., Srivastava
S.K., Rajendran P., Vardhan A., Burman A.C., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004) 14, 4087-4091].S.K., Rajendran P., Vardhan A., Burman A.C., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004) 14,4087-4091].
Znane są również acylowane oksymy pochodnych kwasu oleanolowego i kilku innych triterpenów o szkielecie β-amyryny.There are also known acylated oximes of oleanolic acid derivatives and several other triterpenes with the β-amyrin skeleton.
Otrzymywanie pierwszych tego typu związków opisano w roku 2000 [Ma Ch.M., Nakamura N., Hattori M., Chem. Pharm. BuIl. (2000) 48, 1681-1688]. Otrzymano je w wyniku działania kwasu adypinowego lub jego chlorku wobec DCC na oksym kwasu oleanolowego lub jego ester metylowy. Kolejne pochodne uzyskiwano, poddając oksym kwasu oleanolowego lub jego estru metylowego acylowaniu hemiestrem kwasu adypinowego oraz AZT lub FK3000 [Ma Ch.M., Nakamura N., Hattori M., Kawahata T., Otake T., Chem. Pharm. Bull. (2002) 50, 877-880]. Inne acylowane oksymy pochodnych kwasuThe preparation of the first compounds of this type was described in 2000 [Ma Ch.M., Nakamura N., Hattori M., Chem. Pharm. BuIl. (2000) 48, 1681-1688]. They were obtained by the action of adipic acid or its chloride towards DCC on the oleanolic acid oxime or its methyl ester. Further derivatives were obtained by acylating the oxime of oleanolic acid or its methyl ester with a hemiester of adipic acid and AZT or FK3000 [Ma Ch.M., Nakamura N., Hattori M., Kawahata T., Otake T., Chem. Pharm. Bull. (2002) 50,877-880]. Other acylated acid derivative oximes
PL 217 864 B1 oleanolowego zostały otrzymane przez Hondę i wsp. [Honda T., Janosik T., Honda Y., Han J., LibyThe oleanol compounds were prepared by Honda et al. [Honda T., Janosik T., Honda Y., Han J., Liby
K.T., Williams Ch.R., Couch R.D., Anderson A.C., Sporn M.B., Gribble G.W., J. Med. Chem. (2004) 47, 4923-4932]. Z kolei J.Hu i wsp. otrzymali pochodną kwasu oleanolowego i jego estru metylowego z dwoma grupami oksymowymi w pozycjach C-2 i C-3, które później poddawali acylowaniu [Hu J., Zhang M., Ju Y., Soft Matter (2009) 5, 4971-4974].K.T., Williams Ch.R., Couch R.D., Anderson A.C., Sporn M.B., Gribble G.W., J. Med. Chem. (2004) 47,4923-4932]. In turn, J. Hu et al. Obtained a derivative of oleanolic acid and its methyl ester with two oxime groups in positions C-2 and C-3, which were later acylated [Hu J., Zhang M., Ju Y., Soft Matter ( 2009) 5, 4971-4974].
Proste acylowane oksymy znane są również wśród pochodnych kwasu glicyretynowego [Liu D., Song D., Guo G., Wang R., Lv J., Jingb Y., Zhao L, Bioorg. Med. Chem. (2007) 15, 5432-5439] i kwasu maslinowego, różniącego się od kwasu oleanolowego jedynie obecnością dodatkowej grupy hydroksylowej w pozycji C-2 [Garcia-Granados A., López P.E., Melguizo E., Parra A., Simeó Y.,Simple acylated oximes are also known among the derivatives of glycyrrhetinic acid [Liu D., Song D., Guo G., Wang R., Lv J., Jingb Y., Zhao L, Bioorg. Med. Chem. (2007) 15, 5432-5439] and maslinic acid, which differs from oleanolic acid only in the presence of an additional hydroxyl group at the C-2 position [Garcia-Granados A., López P.E., Melguizo E., Parra A., Simeó Y.,
J. Org. Chem. (2007) 72, 3500-3509].J. Org. Chem. (2007) 72, 3500-3509].
Dotychczas nie były znane, będące przedmiotem wynalazku, pochodne kwasu oleanolowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza resztę alifatycznego lub aromatyczno-alifatycznego kwasu karboksylowego, zwłaszcza kwasu heterocykliczno-alifatycznego.Hitherto, the oleanolic acid derivatives of the general formula I in which R represents the residue of an aliphatic or aromatic-aliphatic carboxylic acid, in particular a heterocyclic-aliphatic acid, have not been known.
Istotą wynalazku są nowe związki, O-acylowane pochodne kwasu oleanolowego o wzorze ogólnym 1, w którym R, X oraz Z mają wcześniej podane znaczenie.The subject of the invention are new compounds, O-acylated oleanolic acid derivatives of the general formula I, in which R, X and Z have the previously defined meaning.
Sposób otrzymywania według wynalazku nowych, O-acylowanych oksymów pochodnych kwasu oleanolowego według wzoru 1, w którym R, V i Z mają wcześniej podane znaczenie, polega na tym, że do roztworu 1 części oksymu pochodnej kwasu oleanolowego o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupę hydroksylową (-OH), grupę metoksylową (-OCH3) lub grupę morfolinową (-N(CH2CH2)2O), natomiast Z oznacza atom tlenu (=O) lub dwa atomy wodoru (-H, -H), w osuszonym rozpuszczalniku organicznym dodaje się 1 do 1,5 części kwasu karboksylowego, korzystnie 1,2 części tego kwasu, a po jego rozpuszczeniu dodaje się 1 do 2 części DCC (N,N-dicykloheksylokarbodiimidu), korzystnieThe method of obtaining, according to the invention, the new, O-acylated oximes of oleanolic acid derivatives according to the formula 1, in which R, V and Z have the previously defined meaning, consists in that a solution of 1 part of the oxime of the oleanolic acid derivative of the general formula 2, in which X is hydroxyl (-OH), methoxy (-OCH3) or morpholino (-N (CH2CH2) 2O) and Z is oxygen (= O) or two hydrogen atoms (-H, -H), in a dry solvent organic acid, 1 to 1.5 parts of carboxylic acid, preferably 1.2 parts of this acid, are added, and after dissolving it, 1 to 2 parts of DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), preferably
1,5 części tego związku, przy czym reakcję przeprowadza się w temperaturze nie przekraczającej 40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, przez nie mniej niż 10 minut, korzystnie w czasie 30 do 60 minut.1.5 parts of this compound, whereby the reaction is carried out at a temperature not exceeding 40 ° C, preferably at room temperature, for not less than 10 minutes, preferably 30 to 60 minutes.
Jako rozpuszczalnik organiczny, zgodnie z wynalazkiem, korzystnie stosuje się 1,4-dioksan, albo tetrahydrofuran (THF), albo dimetyloformamid (DMF), przy czym stosuje się go w ilości niezbędnej do otrzymania roztworu nasyconego wyjściowego oksymu (triterpenu).As the organic solvent according to the invention, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF) is preferably used and is used in an amount necessary to obtain a saturated solution of the starting oxime (triterpene).
Nowe związki O-acylowane oksymy pochodnych kwasu oleanolowego o ogólnym wzorze 1, w którym R, X oraz Z mają wyżej podane znaczenie zgodnie z wynalazkiem służą do zastosowania jako lek do hamowania rozwoju komórek nowotworowych, zwłaszcza komórek białaczki.The novel O-acylated oleanolic acid oxime compounds of the general formula I, in which R, X and Z are as defined above, according to the invention are used as a medicament for inhibiting the growth of neoplastic cells, in particular leukemia cells.
Postęp reakcji kontrolowano i jej całkowite zakończenie stwierdzano metodą TLC. W momencie całkowitego zaniku plamy substratu, z mieszaniny reakcyjnej odsączono, wydzielony jako produkt uboczny, osad pochodnej mocznika, a przesącz wylano do około 5-krotnej objętości wody i pozostawiono na kilka godzin. W przypadku, gdy wydzielający się produkt był wyraźnie upostaciowany, odsączano go, przemywano wodą i suszono na powietrzu. Jeżeli produkt był kleisty i trudny do odsączenia, ekstrahowano go chloroformem, ekstrakt przemywano wodą i osuszano bezwodnym MgSO4, a następnie oddestylowywano rozpuszczalnik, otrzymując oleistą pozostałość. W nielicznych przypadkach produkt krystalizował z etanolu, zwykle jednak w celu przeprowadzenia w postać stałą związek rozpuszczano w etanolu i wytrącano wodą. Produkt taki odsączano, przemywano wodą i suszono na powietrzu. Wszystkie produkty identyfikowano metodami spektralnymi IR, NMR i MS.The progress of the reaction was monitored and judged to be complete by TLC. When the substrate spot had completely disappeared, the urea derivative precipitate separated as a by-product was filtered off from the reaction mixture, and the filtrate was poured into about 5 times the volume of water and left for several hours. When the separated product was clearly formed, it was filtered, washed with water and dried in air. If the product was sticky and difficult to filter, it was extracted with chloroform, the extract was washed with water and dried with anhydrous MgSO4, followed by distilling off the solvent to give an oily residue. In a few cases the product crystallized from ethanol, but usually to solidify the compound was dissolved in ethanol and precipitated with water. This product was filtered off, washed with water and air dried. All products were identified by IR, NMR and MS spectral methods.
Sposób otrzymywania nowych związków według wynalazku jest prosty, a w konsekwencji korzystny ekonomicznie i charakteryzuje się tym, że prowadzony jest w temperaturze pokojowej, w krótkim czasie i w niewielkiej ilości rozpuszczalnika dobrze mieszającego się z wodą, czyli w łagodnych warunkach korzystnych technologicznie i ekologicznie. Sposób wydzielania produktu według wynalazku, w większości przypadków, nie wymaga czaso- i pracochłonnych procesów chromatograficznych.The method of obtaining the new compounds according to the invention is simple and, consequently, economically advantageous and is characterized by the fact that it is carried out at room temperature, in a short time and in a small amount of a solvent that is well miscible with water, i.e. under mild technologically and ecologically favorable conditions. The method of isolating the product according to the invention, in most cases, does not require time-consuming and laborious chromatographic processes.
Dla uzyskania produktów będących przedmiotem wynalazku, jako związek wyjściowy wykorzystano kwas 3e-hydroksyolean-12-en-28-owy, powszechnie znany jako kwas oleanolowy.To obtain the products of the invention, 3e-hydroxyolean-12-ene-28-oic acid, commonly known as oleanolic acid, was used as a starting compound.
Substraty niezbędne do reakcji będącej przedmiotem wynalazku otrzymano metodami znanymi z piśmiennictwa. Kwasy karboksylowe z układem 4-tiazolidonu otrzymano w prostej reakcji aminokwasu z disiarczkiem węgla i solą sodową kwasu chlorooctowego lub α-chlorobutanowego w wodnym roztworze KOH, w temperaturze pokojowej. Powstające produkty, będące pochodnymi rodaniny, wydzielano i oczyszczano z wykorzystaniem klasycznych metod stosowanych w preparatyce organicznej. Związki takie poddano reakcji z aldehydami w kwasie octowym, celem wprowadzenia odpowiedniego podstawnika w pozycję C-5 wcześniej powstającego układu tiazolidonu [Lesyk R.B., Zimenkovsky B.S., Curr. Org. Chem. (2004) 8, 1547-1577 i prace tam cytowane]. Otrzymano w ten sposób 11 przykładowych heterocyklicznych kwasów karboksylowych. Analogiczne produkty z układem nor4The substrates necessary for the reaction according to the invention were obtained by methods known from the literature. Carboxylic acids with the 4-thiazolidone system were obtained in a simple reaction of the amino acid with carbon disulfide and the sodium salt of chloroacetic or α-chlorobutanoic acid in an aqueous KOH solution at room temperature. The resulting products, derived from rhodanine, were separated and purified using classical methods used in organic preparation. Such compounds were reacted with aldehydes in acetic acid to introduce a suitable substituent at the C-5 position of the previously formed thiazolidone system [Lesyk R.B., Zimenkovsky B.S., Curr. Org. Chem. (2004) 8, 1547-1577 and works cited therein]. There were thus obtained 11 exemplary heterocyclic carboxylic acids. Similar products with the nor4 system
PL 217 864 B1 bornenu otrzymywano w prostej reakcji odpowiedniego kwasu 1,2-dikarboksylowego z aminokwasem we wrzącym kwasie octowym [Tarabara I.N., Kas'yan A.O., Krishchik O.V., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Kas'yan L.I., Russian J. Org. Chem. (2002) 38, 1299-1308; Tarabara I.N., Yarovoi M.Y., Kas'yanBornene was prepared by a simple reaction of the corresponding 1,2-dicarboxylic acid with the amino acid in boiling acetic acid [Tarabara I.N., Kas'yan A.O., Krishchik O.V., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Kas'yan L.I., Russian J. Org. Chem. (2002) 38,1299-1308; Tarabara I.N., Yarovoi M.Y., Kas'yan
L.l. Russian, J. Org. Chem. (2003) 39, 1676-1678; Tarabara I.N., Bondarenko Y.S., Zhurakovskii A.A., Kas'yan LI., Russian, J. Org. Chem. (2007) 43, 1297-1304]. Również te produkty wydzielano i oczyszczano z wykorzystaniem podstawowych metod stosowanych w preparatyce organicznej. Otrzymano w ten sposób przykładowe 3 związki o charakterze monoterpenowych kwasów karboksylowych.L.l. Russian, J. Org. Chem. (2003) 39, 1676-1678; Tarabara I.N., Bondarenko Y.S., Zhurakovskii A.A., Kas'yan LI., Russian, J. Org. Chem. (2007) 43,1297-1304]. Also, these products were isolated and purified using basic methods used in organic preparation. The 3 examples of monoterpene carboxylic acid compounds were thus obtained.
Kwas oleanolowy najpierw poddano metylowaniu diazometanem w eterze dietylowym w temperaturze pokojowej lub siarczanem dimetylu we wrzącym roztworze etanolowym, przekształcając go w ten sposób w ester metylowy. Następnie grupę 3-hydroksylową w tak otrzymanej pochodnej utleniono odczynnikiem Jonesa, a powstały keton przekształcono w oksym w reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy we wrzącym etanolu lub w pirydynie [Ma Ch.-M., Nakamura N., Hattori M., Chem. Pharm. Bull. (2000) 48, 1681-1688; Yasue M., Sakakibara J., Kaiya T., Yakugaku Zasshi (1974) 94, 1468-1474]. Pochodną hydroksyiminową (oksym) oleanolanu metylu, z dodatkowym ugrupowaniem ketonowym w pozycji C-11, otrzymano w kilkuetapowej syntezie; najpierw poddając oleanolan metylu O-acetylowaniu bezwodnikiem octowym w pirydynie, następnie utleniając uzyskany produkt dichromianem sodu w kwasie octowym w temperaturze 50-80 °C i kolejno hydrolizując ugrupowanie acetoksylowe za pomocą 5% etanolowego roztworu NaOH. Otrzymany 11-keton z wolną grupą hydroksylową w pozycji C-3 utleniono odczynnikiem Jonesa w acetonie, a powstający produkt poddano reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy we wrzącym etanolu [Bednarczyk-Cwynar B., „Synteza Iaktamowych i tiolaktamowych pochodnych kwasu oleanolowego, będących aktywatorami transportu przezskórnego”, rozprawa doktorska. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2007]. Pochodną hydroksyiminową morfolidu kwasu oleanolowego zsyntetyzowano, działając chlorkiem sulfurylu na 3-O-acetylową pochodną tego kwasu, a następnie poddając otrzymany surowy chlorek kwasowy działaniu nadmiaru morfoliny. Trzy ostatnie etapy syntezy oksymu morfolidu były identyczne jak w przypadku pochodnej 11-ketonowej [Yasue M., Sakakibara J., Kaiya T., Yakugaku Zasshi (1974) 94, 1468-1474],The oleanolic acid was first methylated with diazomethane in diethyl ether at room temperature or with dimethyl sulfate in boiling ethanolic solution, thereby converting it into the methyl ester. The 3-hydroxy group in the thus obtained derivative was then oxidized with Jones' reagent, and the resulting ketone was converted to an oxime by reaction with hydroxylamine hydrochloride in boiling ethanol or in pyridine [Ma Ch.-M., Nakamura N., Hattori M., Chem. Pharm. Bull. (2000) 48, 1681-1688; Yasue M., Sakakibara J., Kaiya T., Yakugaku Zasshi (1974) 94, 1468-1474]. The hydroxyimine derivative (oxime) of methyl oleanolate, with an additional ketone moiety at the C-11 position, was obtained in a multistage synthesis; by first subjecting methyl oleanolate to O-acetylation with acetic anhydride in pyridine, then oxidizing the resulting product with sodium dichromate in acetic acid at 50-80 ° C and subsequently hydrolyzing the acetoxy moiety with 5% ethanolic NaOH solution. The obtained 11-ketone with a free hydroxyl group in the C-3 position was oxidized with Jones's reagent in acetone, and the resulting product was reacted with hydroxylamine hydrochloride in boiling ethanol [Bednarczyk-Cwynar B., "Synthesis of lactam and thiolactam derivatives of oleanolic acid, which are activators of transdermal transport ", dissertation. Medical University of Karol Marcinkowski in Poznań, Poznań 2007]. The hydroxyimine derivative of oleanolic acid morpholide was synthesized by treating a 3-O-acetyl derivative of this acid with sulfuryl chloride and then treating the obtained crude acid chloride with an excess of morpholine. The last three steps in the synthesis of the morpholide oxime were identical to the 11-ketone derivative [Yasue M., Sakakibara J., Kaiya T., Yakugaku Zasshi (1974) 94, 1468-1474],
Acylowane oksymy pochodnych kwasu oleanolowego, otrzymane metodą według wynalazku, poddano badaniom mającym na celu określenie ich aktywności cytotoksycznej w stosunku do wybranych linii komórek nowotworowych. Badania te przeprowadzono stosując procedurę DEB według NCI [http://DTP.nci.nih.gov; Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R., Pauli Κ., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P., Vaigro-Wolff A., Gray-Goodrich M., Campbell H., Mayo J., Boyd M., J. Natl. Cancer Inst. (1991) 83, 757-766; Boyd M.R., Paull K.D., Drug Dev. Res. (1995) 34, 91-109], zgodnie z którą wykorzystano hodowle czystych linii komórkowych nowotworów płuc, okrężnicy, piersi, jajnika, nerki, prostaty, centralnego układu nerwowego oraz białaczki i czerniaka. Do badań testowane substancje rozpuszczono w mieszaninie DMSO i glicerolu w stosunku objętościowym 9 : 1, a powstałe roztwory dodano do hodowli poszczególnych linii komórek nowotworowych w takiej ilości, by końcowe -5 stężenie tych związków wynosiło 10-5 M. Hodowle te, oraz odpowiadające im próby kontrolne, nie zawierające substancji badanej, inkubowano przez 48 godzin, po czym oznaczono w nich liczbę żywych komórek, wykorzystując w tym celu metodę spektrofotometryczną z zastosowaniem sulforodaminy B, jako barwnika wiążącego się wybiórczo z białkami proliferujących komórek. Na tej podstawie określono zmianę liczby żywych komórek w hodowli, w wyniku działania badanej substancji, odnosząc ją do odpowiedniej próby kontrolnej i wynik wyrażono w procentach jako stopień zahamowania wzrostu spowodowany działaniem badanego cytostatyku.The acylated oximes of oleanolic acid derivatives, obtained by the method according to the invention, were tested to determine their cytotoxic activity in relation to selected tumor cell lines. These studies were performed using the DEB procedure according to the NCI [http://DTP.nci.nih.gov; Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R., Pauli Κ., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P., Vaigro-Wolff A., Gray-Goodrich M., Campbell H ., Mayo J., Boyd M., J. Natl. Cancer Inst. (1991) 83,757-766; Boyd MR, Paull KD, Drug Dev. Res. (1995) 34, 91-109], according to which cultures of pure cell lines for lung cancer, colon, breast, ovary, kidney, prostate, central nervous system, leukemia and melanoma were used. For the tests, the test substances were dissolved in a mixture of DMSO and glycerol in a volume ratio of 9: 1, and the resulting solutions were added to the cultures of individual tumor cell lines in such an amount that the final -5 concentration of these compounds was 10 -5 M. These cultures and the corresponding cultures Control samples, containing no test substance, were incubated for 48 hours, after which the number of viable cells in them was determined using the spectrophotometric method using sulforhodamine B as a dye that selectively binds to the proteins of proliferating cells. On this basis, the change in the number of viable cells in the culture as a result of the action of the test substance was determined by reference to the respective control, and the result was expressed as a percentage of the degree of growth inhibition caused by the action of the test cytostatics.
Obserwowany stopień zahamowania wzrostu komórek wyliczono ze wzoru:The observed degree of inhibition of cell growth was calculated from the formula:
Gl % = [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 w którym:Gl% = [(Ti-Tz) / (C-Tz)] x 100 where:
Gl % = wyrażony w procentach stopień zahamowania wzrostu komórek, wywołany działaniem badanej substancji,Gl% = the degree of inhibition of cell growth, expressed as a percentage, due to the test substance,
Ti = wzrost komórek po okresie inkubacji w obecności badanego związku,Ti = cell growth after the incubation period in the presence of the test compound,
Tz = stopień wzrostu komórek w momencie rozpoczęcia eksperymentu,Tz = the degree of cell growth at the start of the experiment,
C = wzrost komórek w próbie kontrolnej, bez substancji badanej, po okresie inkubacji.C = cell growth in the control, without test substance, after the incubation period.
Wyniki powyższych oznaczeń dla wybranych, przykładowych związków przedstawiono w Tabeli 1.The results of the above determinations for selected exemplary compounds are presented in Table 1.
PL 217 864 B1PL 217 864 B1
T a b e l a 1T a b e l a 1
Aktywność cytotoksyczna badanych związków, względem różnych typów komórek nowotworowych, wyrażona jako średnia procentowa zmiana liczby komórek w hodowli poddanej działaniu badanych substancji względem liczby komórek hodowanych bez badanych związków [Gl%]The cytotoxic activity of the test compounds against different types of neoplastic cells, expressed as the mean percentage change in the number of cells in the culture treated with the test substances relative to the number of cells cultured without the test compounds [Gl%]
Dla związku według przykładu 8, charakteryzującego się najwyższą aktywnością w stosunku do większości badanych linii komórkowych, w tym przede wszystkim względem komórek białaczki, wykonano dodatkowe oznaczenia analogicznych wartości dla stężeń od 10-4 M do 10-8 M. Na tej podstawie wyznaczono trzy podstawowe parametry charakteryzujące skuteczność działania badanej substancji:For the compound according to Example 8, characterized by the highest activity against most of the tested cell lines, including primarily leukemia cells, additional determinations were made of analogous values for concentrations from 10 -4 M to 10 -8 M. On this basis, three basic values were determined. parameters characterizing the effectiveness of the test substance:
Gl50 - stężenie molowe związku, hamujące wzrost komórek o 50%,Gl50 - molar concentration of the compound, inhibiting cell growth by 50%,
TGI - stężenie molowe związku, całkowicie hamujące wzrost komórek,TGI - molar concentration of the compound, completely inhibiting cell growth,
LC50 - stężenie molowe związku, powodujące śmierć 50% komórek w hodowli.LC50 - molar concentration of the compound causing 50% of the cells in culture to die.
Wartości liczbowe wymienionych parametrów, uzyskane dla związku według przykładu 8, przedstawiono w Tabeli 2.The numerical values of the mentioned parameters, obtained with the compound of Example 8, are shown in Table 2.
T a b e l a 2T a b e l a 2
Wartości GI50, TGI oraz LC50, dla związku według przykładu 8GI50, TGI and LC50 values for the compound of Example 8
PL 217 864 B1PL 217 864 B1
Uzyskane wyniki badań cytotoksyczności, wyrażone za pomocą powyższych parametrów, przedstawione w odniesieniu do wybranych nowych związków według wynalazku, wskazują na ich wysoką skuteczność w hamowaniu rozwoju komórek nowotworowych, zwłaszcza komórek białaczki. Spośród acylowanych oksymów pochodnych kwasu oleanolowego szczególnie wysoką skutecznością przeciwbiałaczkową charakteryzują się związki acylowane kwasami zawierającymi układ tiazolidonu połączony z grupą karboksylową za pomocą krótkiego łańcucha węglowego.The obtained results of cytotoxicity studies, expressed with the above parameters, presented in relation to selected new compounds according to the invention, indicate their high efficiency in inhibiting the growth of neoplastic cells, especially leukemia cells. Among the acylated oximes of oleanolic acid derivatives, the compounds acylated with acids containing the thiazolidone system linked to the carboxyl group by a short carbon chain are characterized by particularly high antileukemic efficacy.
Związki według wynalazku oraz ich liczne analogi otrzymane metodą według wynalazku, w związku z wykazywanymi właściwościami cytostatycznymi, mogą mieć szerokie, bezpośrednie zastosowanie w lecznictwie i w przemyśle farmaceutycznym, względnie mogą służyć jako składniki kompozycji farmaceutycznych o podobnym profilu zastosowania i ich wykorzystania leczniczego.The compounds according to the invention and their numerous analogues obtained by the method according to the invention, due to their cytostatic properties, can have a wide, direct application in medicine and in the pharmaceutical industry, or can serve as components of pharmaceutical compositions with a similar application profile and their therapeutic use.
Przedstawione poniżej przykłady wyjaśniają szczegółowo sposób według wynalazku, nie ograniczając w ten sposób jego zakresu.The following examples explain the process according to the invention in detail without thereby limiting its scope.
P r z y k ł a d IP r z k ł a d I
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-acetoksyiminoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3-acetoxyiminoolean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 72 mg (= 1,2 mmol, 0,07 cm3) kwasu octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) dicykloheksylokarbodiimidu (DCC). Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu 3 ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 40 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 483 mg (92,0%) białego proszku o t.t. 88-96°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano biały proszek o t.t. 90-96°C.To a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-en-28-oic acid methyl ester in 8.0 cm 3 of dried dioxane was added 72 mg (= 1.2 mmol, 0.07 cm 3 ) of acid acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide (DCC). The flask was stirred at room temperature for about 30 minutes, then the precipitate was filtered product 3-product, washed with a small amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 40 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated, fine crystalline product was filtered off, washed with water and air-dried. 483 mg (92.0%) of a white powder with a mp of 88-96 ° C was obtained, dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A white powder with a mp of 90-96 ° C was obtained.
P r z y k ł a d IIP r z x l a d II
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-acetoksyimino-11-oksoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3-acetoxyimino-11-oxo-olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 498 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyimino-11-oksoolean33For a solution of 498 mg (= 1.0 mmol) of methyl 3-hydroxyimino-11-oxo-ooleic acid
-12-en-28-owego w 10,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 72 mg (= 1,2 mmol, 0,07 cm3) kwasu octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go 3 niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 50 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 520 mg (96,3%) białego proszku o t.t. 120-130°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały produkt odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano biały proszek o t.t. 130-133°C.72 mg (= 1.2 mmol, 0.07 cm 3 ) of acetic acid was added to 12-en-28-oic in 10.0 cm 3 of dried dioxane, followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 30 minutes, then the precipitate was filtered product, washed with three small amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 50 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated, fine crystalline product was filtered off, washed with water and air-dried. 520 mg (96.3%) of a white powder with a mp of 120-130 ° C was obtained, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting product was filtered and air-dried. A white powder with a mp of 130-133 ° C was obtained.
P r z y k ł a d IIIP r x l a d III
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-kaproiloksyiminoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3-caprooyloxyiminoolean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en3 For a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-ene 3-methyl ester
-28-owego w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 173 mg (= 1,2 mmol) kwasu kaprylowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością 3 dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 40 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony mazisty produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 10 cm3). 3 173 mg (= 1.2 mmol) of caprylic acid in 8.0 cm 3 of dried dioxane were added followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The contents of the flask were stirred at room temperature for hours, then the separated by-product precipitate was filtered off, washed with a little 3 of dioxane, and the combined filtrates were poured into about 40 cm 3 of water and left for several hours, also at room temperature. The separated greasy product was extracted with methylene chloride (5 x 10 cm 3 ). 3
Ekstrakt organiczny przemyto wodą (3 x 10 cm3), osuszono bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik otrzymując 569 mg (93,4%) gęstego, jasnobeżowego oleju. Substancję tę roztarto z niewielką ilością acetonu, co prowadziło do utworzenia osadu, który odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano beżowy proszek o t.t. 207-210°C.The organic extract was washed with water (3 x 10 cm 3 ), dried with anhydrous MgSO 4, and the solvent was distilled off to give 569 mg (93.4%) of a thick, light beige oil. This material was triturated with a little acetone to form a precipitate which was filtered off and air dried. A beige powder with a mp of 207-210 ° C was obtained.
P r z y k ł a d IVP r x l a d IV
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-benzoiloksyiminoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3-benzoyloxyiminoolean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en3 For a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-ene 3-methyl ester
-28-owego w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 146 mg (= 1,2 mmol) kwasu benzoesowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 60 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką 3 ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 40 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 540 mg (92,0%) białego proszku o t.t. 152-163°C, który krystalizowano z octanu etylu. Uzyskano biały ziarnisty proszek o t.t. 166-168°C.146 mg (= 1.2 mmol) of benzoic acid were added in 8.0 cm <3> of dried dioxane, followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 60 minutes, then the precipitate was filtered product, washed with three small amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 40 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated, fine crystalline product was filtered off, washed with water and air-dried. 540 mg (92.0%) of a white powder were obtained with a mp of 152-163 ° C, which was crystallized from ethyl acetate. A white granular powder with a mp of 166-168 ° C was obtained.
PL 217 864 B1PL 217 864 B1
P r z y k ł a d VP r z k ł a d V
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-benzoiloksyimino-11-oksoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3-benzoyloxyimino-11-oxo-olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 498 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyimino-11- oksoolean3 For a solution of 498 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyimino-11-oxooleic acid methyl ester 3
-12-en-28-owego w 10,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 146 mg (= 1,2 mmol) kwasu benzoesowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 60 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go nie3 wielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 50 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 572 mg (95,1%) białego proszku o t.t. 112-120°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano biały proszek o t.t. 118-120°C.146 mg (= 1.2 mmol) of benzoic acid were added in 10.0 cm <3> of dried dioxane, followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 60 minutes, then the precipitate was filtered product, not washed three large amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 50 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated, fine crystalline product was filtered off, washed with water and air-dried. There was obtained 572 mg (95.1%) of a white powder, mp 112-120 ° C, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A white powder with a mp of 118-120 ° C was obtained.
P r z y k ł a d VlP r z k ł a d Vl
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[(5-etylo-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetoksyimino]olean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(5-ethyl-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetoxyimino] olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en3 For a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-ene 3-methyl ester
-28-owego w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 263 mg (= 1,2 mmol) kwasu (5-etylo-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 3 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony, drobnokrystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 651 mg (95,0%) żółtawego proszku o t.t. 94-108°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano jasnożółty proszek o t.t. 102-109°C.263 mg (= 1.2 mmol) of (5-ethyl-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetic acid were added in 8.0 cm 3 of dried dioxane, followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The contents of the flask were stirred at room temperature for about 30 minutes, then the separated by-product precipitate was filtered off, washed with a little dioxane, and the combined filtrates were poured into about 3 cm 3 of water and left for several hours, also at room temperature. The separated, fine crystalline product was filtered off, washed with water and air-dried. 651 mg (95.0%) of a yellowish powder with a mp of 94-108 ° C was obtained, dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A light yellow powder with a mp of 102-109 ° C was obtained.
P r z y k ł a d VllP r z x l a d Vll
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[(5-etylo-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetoksyimino]-11-oksoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(5-ethyl-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetoxyimino] -11-oxo-olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 498 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyimino-11-oksoolean3 For a solution of 498 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyimino-11-oxooleic acid methyl ester 3
-12-en-28-owego w 10,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 263 mg (= 1,2 mmol) kwasu (5-etylo-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do 3 około 50 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 520 mg (96,3%) żółtawego proszku o t.t. 145-152°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano żółtawy proszek o t.t. 153-156°C.-12-en-28-oic in 10.0 cm 3 of dried dioxane, 263 mg (= 1.2 mmol) of (5-ethyl-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acid were added acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 30 minutes, then the precipitate was filtered product, washed with a small amount of dioxane, and the combined filtrates were poured into three 50 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated, fine crystalline product was filtered off, washed with water and air-dried. 520 mg (96.3%) of a yellowish powder with a mp of 145-152 ° C was obtained, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A yellowish powder with a mp of 153-156 ° C is obtained.
P r z y k ł a d VlllP r z x l a d Vlll
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)acetoksyimino]olean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene) acetoxyimino] olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego 3 w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 208 mg (= 1,2 mmol) kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 60 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, 3 przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 40 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony oleisty produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 10 cm3). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (3 x 10 cm3), osuszono bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik otrzymując 612 mg (95,8%) gęstego jasnożółtego oleju, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i z roztworu tego, produkt wytrącono wodą. Wydzielony bezpostaciowy osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano jasnożółty proszek o t.t. 134-138°C.To a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of methyl 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-oic acid 3 in 8.0 cm 3 of dry dioxane was added 208 mg (= 1.2 mmol) of (2,4- dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene) acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 60 minutes, then the precipitate was filtered product, three washed with a small amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 40 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated oily product was extracted with methylene chloride (5 x 10 cm 3 ). The organic extract was washed with water (3 x 10 cm 3 ), dried with anhydrous MgSO 4 and the solvent was distilled off to give 612 mg (95.8%) of a thick pale yellow oil which was dissolved in a minimum amount of ethanol, and the product was precipitated with water from this solution. The separated amorphous precipitate was filtered off and dried in air. A light yellow powder with a mp of 134-138 ° C was obtained.
P r z y k ł a d IXP r x l a d IX
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[(4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetoksyimino]olean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetoxyimino] olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en3 For a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-ene 3-methyl ester
-28-owego w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 229 mg (= 1,2 mmol) kwasu (4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyno-3-ilo)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano229 mg (= 1.2 mmol) of (4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetic acid in 8.0 cm 3 of dried dioxane were added followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The contents of the flask were mixed
PL 217 864 B1 w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu 3 ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 40 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 590 mg (89,9%) pomarańczowego proszku o t.t. 120-130°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały produkt odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano jasnopomarańczowy proszek o t.t. 128-130°C.GB 217 864 B1 at room temperature for about 30 minutes, then the precipitate was filtered product 3-product, washed with a small amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 40 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated, fine crystalline product was filtered off, washed with water and air-dried. 590 mg (89.9%) of an orange powder with a mp of 120-130 ° C was obtained, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting product was filtered and air-dried. A light orange powder with a mp of 128-130 ° C was obtained.
P r z y k ł a d XP r z k ł a d X
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[(4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetoksyimino]-11-oksoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetoxyimino] -11-oxo-olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 498 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyimino-11-oksoolean3 For a solution of 498 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyimino-11-oxooleic acid methyl ester 3
-12-en-28-owego w 10,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 229 mg (= 1,2 mmol) kwasu (4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC.229 mg (= 1.2 mmol) of (4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetic acid in 10.0 cm 3 of dried dioxane were added, followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC.
Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone 3 przesącze wylano do około 50 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze poko3 jowej. Wydzielony oleisty produkt ekstrachowano chlorkiem metylenu (5 x 10 cm3). Ekstrakt organicz3 ny przemyto wodą (3 x 10 cm3), osuszono bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik otrzymując 600 mg (89,5%) gęstego jasnożółtego oleju, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i z roztworu tego produkt wytrącono wodą. Wydzielony bezpostaciowy osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano jasnożółty proszek o t.t. 124-130°C.The flask was stirred at room temperature for about 30 minutes, then the precipitate was filtered product, washed with a small amount of dioxane, and the combined filtrates were poured into three 50 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also 3 at room temperature. The separated oily product was extracted with methylene chloride (5 x 10 cm 3 ). 3 ny organic extract was washed with water (3 x 10 cm 3), dried with anhydrous MgSO 4 and the solvent was distilled off to give 600 mg (89.5%) of a thick light yellow oil, which was dissolved in a minimum amount of ethanol and a solution of the product precipitated with water. The separated amorphous precipitate was filtered off and dried in air. A light yellow powder with a mp 124-130 ° C was obtained.
P r z y k ł a d XlP r z k ł a d Xl
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[(5-{4-metoksybenzylideno)-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetoksyimino]olean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(5- {4-methoxybenzylidene) -4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetoxyimino] olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego 3 w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 371 mg (= 1,2 mmol) kwasu [5-(4-metoksybenzylideno)-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo]octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do 3 około 40 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 651 mg (95,0%) jasnożółtego proszku o t.t. 94-108°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano jasnożółty proszek o t.t. 102-109°C.To a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of methyl 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-oic acid 3 in 8.0 cm 3 of dry dioxane was added 371 mg (= 1.2 mmol) of [5- (4 -methoxybenzylidene) -4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl] acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 30 minutes, then the precipitate was filtered product, washed with a small amount of dioxane, and the combined filtrates were poured into three 40 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated, fine crystalline product was filtered off, washed with water and air-dried. 651 mg (95.0%) of a light yellow powder with a mp of 94-108 ° C was obtained, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A light yellow powder with a mp of 102-109 ° C was obtained.
P r z y k ł a d XllP r z x l a d Xll
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[6-(4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)kapronoksyimino]olean-12-en-28-owegoPreparation of 3- [6- (4-Oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) capronoxyimino] olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego 3 w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 297 mg (= 1,2 mmol) kwasu 6-(4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)kapronowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 90 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu 3 ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 40 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony oleisty produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 10 cm3). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (3 x 10 cm3), osuszono bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik otrzymując 620 mg (87,0%) gęstego lekko różowego oleju, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i z roztworu tego produkt wytrącono wodą. Wydzielony bezpostaciowy osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano jasnoróżowy proszek o t.t. 134-138°C.To a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of methyl 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-oic acid 3 in 8.0 cm 3 of dry dioxane was added 297 mg (= 1.2 mmol) of 6- (4- oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) caproic followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 90 minutes, then the precipitate was filtered product 3-product, washed with a small amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 40 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated oily product was extracted with methylene chloride (5 x 10 cm 3 ). The organic extract was washed with water (3 x 10 cm 3), dried with anhydrous MgSO 4 and the solvent was distilled off to give 620 mg (87.0%) of a thick pale pink oil which was dissolved in a minimum amount of ethanol and a solution of the product precipitated with water. The separated amorphous precipitate was filtered off and dried in air. A light pink powder with a mp of 134-138 ° C was obtained.
P r z y k ł a d XlllP r z l a d Xlll
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[(3,5-diokso-4-azatricyklo[5.2.1.0(2,6)]dec-8-en-4-ylo)acetoksyimino]olean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(3,5-dioxo-4-azatricyclo [5.2.1.0 (2,6) ] dec-8-en-4-yl) acetoxyimino] olean-12-en-28-oic acid methyl ester
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego 3 w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 265 mg (= 1,2 mmol) kwasu (3,5-diokso-4-azatricyklo[5.2.1.0(2,6)]dec-8-en-4-ylo)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 60 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do okołoTo a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of methyl 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-oic acid 3 in 8.0 cm 3 of dry dioxane was added 265 mg (= 1.2 mmol) of (3,5- dioxo-4-azatricyclo [5.2.1.0 (2.6) ] dec-8-en-4-yl) acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The contents of the flask were stirred at room temperature for about 60 minutes, then the separated by-product precipitate was filtered off, washed with a little dioxane, and the combined filtrates were poured to about
PL 217 864 B1 3 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony mazisty produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 10 cm3). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (3 x 10 cm3), osuszono bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik otrzymując 646 mg (94,1%) gęstego jasnokremowego oleju, który krystalizowano z etanolu uzyskując drobne, białe, lśniące kryształy zbite w ziarna o t.t. 198-199°C. 3 cm 3 of water and left for several hours, also at room temperature. The separated greasy product was extracted with methylene chloride (5 x 10 cm 3 ). The organic extract was washed with water (3 x 10 cm 3 ), dried with anhydrous MgSO4 and the solvent was distilled off to give 646 mg (94.1%) of a thick light cream oil which was crystallized from ethanol to give fine, white, shiny, grained crystals, mp 198-199 ° C.
P r z y k ł a d XIVP r x l a d XIV
Otrzymywanie kwasu 3-[(4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetoksyimino]olean-12-en-28-owego 3 Preparation of 3 - [(4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetoxyimino] olean-12-en-28-oic acid 3
Do roztworu 470 mg (= 1,0 mmol) kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego w 10,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 232 mg (= 1,2 mmol) kwasu (4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 60 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go nie3 wielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 50 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 553 mg (86,0%) beżowego proszku o t.t. 135-141°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano drobnokrystaliczny beżowy proszek o t.t. 144-146°C.To a solution of 470 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-en-28-oic acid in 10.0 cm 3 of dried dioxane was added 232 mg (= 1.2 mmol) of (4-oxo-2-thioxo) acid. -1,3-thiazolidin-3-yl) acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 60 minutes, then the precipitate was filtered product, not washed three large amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 50 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated product was filtered off, washed with water and air dried. 553 mg (86.0%) of a beige powder with a mp of 135-141 ° C was obtained, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A fine crystalline beige powder with a mp of 144-146 ° C was obtained.
P r z y k ł a d XVP r x l a d XV
Otrzymywanie morfolidu kwasu 3-acetoksyiminoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3-acetoxyiminoolean-12-en-28-oic acid morpholide
Do roztworu 539 mg (= 1,0 mmoi) morfolidu kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego 33 w 12,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 72 mg (= 1,2 mmol, 0,07 cm3) kwasu octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością diok3 sanu, a połączone przesącze wylano do około 60 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także 3 w temperaturze pokojowej. Wydzielony mazisty produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 10 cm3). 3 To a solution of 539 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-en-28-oic acid morpholide 33 in 12.0 cm 3 of dried dioxane was added 72 mg (= 1.2 mmol, 0.07 cm 3 ) of acid acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 30 minutes, then the precipitate was filtered product, washed with a small amount of dioxane 3 San, and the combined filtrates poured into 60 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature 3. The separated greasy product was extracted with methylene chloride (5 x 10 cm 3 ). 3
Ekstrakt organiczny przemyto wodą (3 x 10 cm3), osuszono bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 561 mg (96,5%) słomkowożółtego oleju, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i z roztworu tego produkt wytrącono wodą. Tak wydzielony osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano drobnokrystaliczny biały proszek o t.t. 111-117°C.The organic extract was washed with water (3 x 10 cm 3 ), dried with anhydrous MgSO 4, and the solvent was distilled off. 561 mg (96.5%) of a straw yellow oil was obtained which was dissolved in the minimum amount of ethanol, and the product was precipitated with water from this solution. The thus separated precipitate was filtered off and dried in air. A fine crystalline white powder with a mp of 111-117 ° C was obtained.
P r z y k ł a d XVIP r x l a d XVI
Otrzymywanie morfolidu kwasu 3-benzoiloksyiminoolean-12-en-28-owegoPreparation of 3-benzoyloxyiminoolean-12-en-28-oic acid morpholide
Do roztworu 539 mg (= 1,0 mmoi) morfolidu kwasu 3hydroksyiminoolean-12-en-28-owego 3 w 12,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 150 mg (= 1,2 mmol) kwasu benzoesowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmoi) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 4 godziny, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością 3 dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 60 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony mazisty produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 10 cm3). 3 To a solution of 539 mg (= 1.0 mmol) acid morpholide 3hydroksyiminoolean-12-en-28-oic acid 3 in 12.0 cm 3 of dry dioxane was added 150 mg (= 1.2 mmol) benzoic acid, and then 309 mg (= 1.5mmol) DCC. The contents of the flask were stirred at room temperature for about 4 hours, then the separated by-product precipitate was filtered off, washed with a little 3 of dioxane, and the combined filtrates were poured into about 60 cm 3 of water and left for several hours, also at room temperature. The separated greasy product was extracted with methylene chloride (5 x 10 cm 3 ). 3
Ekstrakt organiczny przemyto wodą (3 x 10 cm3), osuszono bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 609 mg (94,7%) słomkowożółtego oleju, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i z roztworu tego produkt wytrącono wodą. Tak wydzielony osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano drobnokrystaliczny, biały proszek o t.t. 115-118°C.The organic extract was washed with water (3 x 10 cm 3 ), dried with anhydrous MgSO 4, and the solvent was distilled off. 609 mg (94.7%) of a straw yellow oil was obtained which was dissolved in the minimum amount of ethanol, and the product was precipitated with water from this solution. The thus separated precipitate was filtered off and dried in air. A fine crystalline white powder was obtained with a mp of 115-118 ° C.
P r z y k ł a d XVIIE xample XVII
Otrzymywanie morfolidu kwasu 3-[(3,5-diokso-4-azatricyklo[5.2.1.0(2,6)]dec-8-en-4-ylo)-acetoksyimino]-olean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(3,5-dioxo-4-azatricyclo [5.2.1.0 (2,6) ] dec-8-en-4-yl) -acetoxyimino] -olean-12-en-28-oic acid morpholide
Do roztworu 539 mg (= 1,0 mmol) morfolidu kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego 3 w 12,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 270 mg (= 1,2 mmol) kwasu (3,5-diokso-4-azatricyklo[5.2.1.0(2,6)]dec-8-en-4-ylo)-octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 60 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 3 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony mazisty produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 10 cm3). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (3 x 10 cm3), osuszono bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymując 646 mg (87,4%) słomkowożółtego oleju, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i z roztworu tego produkt wytrącono wodą. Tak wydzielony osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano drobnokrystaliczny biały proszek o t.t. 128-132°C.To a solution of 539 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-en-28-oic acid morpholide 3 in 12.0 cm 3 of dried dioxane was added 270 mg (= 1.2 mmol) of acid (3,5-dioxo) -4-azatricyclo [5.2.1.0 (2.6) ] dec-8-en-4-yl) acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The contents of the flask were stirred at room temperature for about 60 minutes, then the separated by-product precipitate was filtered off, washed with a little dioxane, and the combined filtrates were poured into about 3 cm 3 of water and left for several hours, also at room temperature. The separated greasy product was extracted with methylene chloride (5 x 10 cm 3 ). The organic extract was washed with water (3 x 10 cm 3 ), dried with anhydrous MgSO 4, and the solvent was distilled off to give 646 mg (87.4%) of a straw yellow oil which was dissolved in a minimum amount of ethanol, and the product was precipitated with water from this solution. The thus separated precipitate was filtered off and dried in air. A fine crystalline white powder with a mp of 128-132 ° C was obtained.
PL 217 864 B1PL 217 864 B1
P r z y k ł a d XVIIIE xample XVIII
Otrzymywanie kwasu 3-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)acetoksyimino]olean-12-en-28-owego 3 Preparation of 3 - [(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl) acetoxyimino] olean-12-en-28-oic acid 3
Do roztworu 470 mg (= 1,0 mmol) kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego w 10,0 cm1 2 3 osuszonego dioksanu dodano 210 mg (= 1,2 mmol) kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 60 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką 3 ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 50 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 554 mg (88,0%) różowego proszku o t.t. 154-161°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano drobnokrystaliczny jasnoróżowy proszek o t.t. 161-163°C.To a solution of 470 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-en-28-oic acid in 10.0 cm 1 2 3 of dried dioxane was added 210 mg (= 1.2 mmol) of (2,4-dioxo) acid. -1,3-thiazolidin-5-yl) acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The flask was stirred at room temperature for about 60 minutes, then the precipitate was filtered product, washed with three small amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 50 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated product was filtered off, washed with water and air dried. 554 mg (88.0%) of a pink powder with a mp of 154-161 ° C was obtained, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A fine crystalline light pink powder with a mp of 161-163 ° C was obtained.
P r z y k ł a d XIXE xample XIX
Otrzymywanie morfolidu kwasu 3-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)acetoksyimino]olean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl) acetoxyimino] olean-12-en-28-oic acid morpholide
Do roztworu 539 mg (= 1,0 mmol) morfolidu kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en-28-owego 3 w 12,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 210 mg (= 1,2 mmol) kwasu (2,4-diokso-1,3- tiazolidyn-5-ylo)octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez około 60 minut, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemy3 to go niewielką ilością dioksanu, a połączone przesącze wylano do około 60 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 598 mg (86,0%) różowego proszku o t.t. 185-195°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano drobnokrystaliczny różowy proszek o t.t. 195-197°C.To a solution of 539 mg (= 1.0 mmol) of 3-morpholide hydroksyiminoolean-12-en-28-oic acid 3 in 12.0 cm 3 of dry dioxane was added 210 mg (= 1.2 mmol) of (2,4-dioxo -1,3-thiazolidin-5-yl) acetic acid, then 309 mg (= 1.5 mmol) DCC. The flask was stirred at room temperature for about 60 minutes, then the precipitate was filtered byproduct industries 3 is a small amount of dioxane, and the combined filtrates poured into 60 cm 3 of water and allowed to stand for a few hours, also at room temperature. The separated product was filtered off, washed with water and air dried. 598 mg (86.0%) of a pink powder with a mp of 185-195 ° C was obtained, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A fine crystalline pink powder with a mp of 195-197 ° C was obtained.
P r z y k ł a d XXP r z x l a d XX
Otrzymywanie estru metylowego kwasu 3-[(5-(4-(N,N-dimetyloamino)benzylideno)-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetoksyimino]olean-12-en-28-owegoPreparation of 3 - [(5- (4- (N, N-dimethylamino) benzylidene) -4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetoxyimino] olean-12-en-28 acid methyl ester strength
Do roztworu 483 mg (= 1,0 mmol) estru metylowego kwasu 3-hydroksyiminoolean-12-en3 For a solution of 483 mg (= 1.0 mmol) of 3-hydroxyiminoolean-12-ene 3-methyl ester
-28-owego w 8,0 cm3 osuszonego dioksanu dodano 400 mg (= 1,2 mmol) kwasu [5-(4-(N,N-dimetylo)benzylideno)-4-okso-2-tiokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo]octowego, a następnie 309 mg (= 1,5 mmol) DCC. Zawartość kolby pozostawiono w temperaturze pokojowej na około 12 godzin, następnie odsączono wydzielony osad produktu ubocznego, przemyto go niewielką ilością dioksanu, a połączone 3 przesącze wylano do około 40 cm3 wody i pozostawiono na kilka godzin, także w temperaturze pokojowej. Wydzielony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 714 mg (89,0%) ciemnoczerwonego proszku o t.t. 120-128°C, który rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i ponownie wytrącono wodą, po czym powstały osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Uzyskano drobnokrystaliczny intensywnie czerwony proszek o t.t. 128-130°C.400 mg (= 1.2 mmol) of [5- (4- (N, N-dimethyl) benzylidene) -4-oxo-2-thioxo-1,3-acid in 8.0 cm 3 of dried dioxane were added. -thiazolidin-3-yl] acetic acid followed by 309 mg (= 1.5 mmol) of DCC. The contents of the flask were left at room temperature for about 12 hours, then the separated by-product precipitate was filtered off, washed with a little dioxane, and the combined 3 filtrates were poured into about 40 cm 3 of water and left for several hours, also at room temperature. The separated product was filtered off, washed with water and air dried. 714 mg (89.0%) of a dark red powder with a mp of 120-128 ° C was obtained, which was dissolved in the minimum amount of ethanol and reprecipitated with water, the resulting precipitate was filtered off and air-dried. A fine crystalline intense red powder with a mp of 128-130 ° C was obtained.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL394260A PL217864B1 (en) | 2011-03-21 | 2011-03-21 | New O-acylated oximes of oleanolic acid derivatives and process for the preparation of acylated oximes derivatives of oleanolic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL394260A PL217864B1 (en) | 2011-03-21 | 2011-03-21 | New O-acylated oximes of oleanolic acid derivatives and process for the preparation of acylated oximes derivatives of oleanolic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL394260A1 PL394260A1 (en) | 2012-09-24 |
| PL217864B1 true PL217864B1 (en) | 2014-08-29 |
Family
ID=46882874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL394260A PL217864B1 (en) | 2011-03-21 | 2011-03-21 | New O-acylated oximes of oleanolic acid derivatives and process for the preparation of acylated oximes derivatives of oleanolic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217864B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115246869A (en) * | 2022-01-12 | 2022-10-28 | 中国医科大学附属盛京医院 | Tripterine-thiazolidinedione derivative as well as preparation method and application thereof |
-
2011
- 2011-03-21 PL PL394260A patent/PL217864B1/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115246869A (en) * | 2022-01-12 | 2022-10-28 | 中国医科大学附属盛京医院 | Tripterine-thiazolidinedione derivative as well as preparation method and application thereof |
| CN115246869B (en) * | 2022-01-12 | 2023-07-28 | 中国医科大学附属盛京医院 | Tripterine-thiazolidinedione derivative, and preparation method and application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL394260A1 (en) | 2012-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baltina et al. | Lupane triterpenes and derivatives with antiviral activity | |
| Kvasnica et al. | Synthesis of phthalates of betulinic acid and betulin with cytotoxic activity | |
| Santos et al. | Synthesis and structure–activity relationship study of novel cytotoxic carbamate and N-acylheterocyclic bearing derivatives of betulin and betulinic acid | |
| Corey et al. | The synthesis of dihydroconessine. A method for functionalizing steroids at C18 | |
| KR20140016428A (en) | Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals | |
| NAKAMURA et al. | Chemical modification of oleanene type triterpenes and their inhibitory activity against HIV-1 protease dimerization | |
| Grishko et al. | Functionalization, cyclization and antiviral activity of A-secotriterpenoids | |
| TWI386415B (en) | Ursolic acid derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| Bednarczyk–Cwynar et al. | Anticancer effect of A-ring or/and C-ring modified oleanolic acid derivatives on KB, MCF-7 and HeLa cell lines | |
| Kahnt et al. | Platanic acid: A new scaffold for the synthesis of cytotoxic agents | |
| WO2007141389A1 (en) | Betulin derived compounds useful as antibacterial agents | |
| PT2576586E (en) | C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors | |
| Xiong et al. | Conjugates of betulin derivatives with AZT as potent anti-HIV agents | |
| EP0052799B1 (en) | D-homo steroids, their utilization and preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US8476315B2 (en) | N-hydroxy C29-amide derivatives of oleandrane | |
| Fried et al. | The structure of sulphurenic acid: A new triterpenoid from Polyporus sulphureus | |
| EP2609108A1 (en) | Certain chemical entities, compositions, and methods | |
| Wang et al. | Syntheses and bioactivities of songorine derivatives as novel G protein-coupled receptor antagonists | |
| PL217864B1 (en) | New O-acylated oximes of oleanolic acid derivatives and process for the preparation of acylated oximes derivatives of oleanolic acid | |
| Spivak et al. | Click chemistry-assisted synthesis of novel C-2 triazole-linked betulinic acid conjugates with azidothymidine as potential anti-HIV agents | |
| Nahar et al. | Synthesis of ester-linked lithocholic acid dimers | |
| CH631462A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW STEROIDS OF THE ANDROSTANE OR OESTRANE SERIES. | |
| Sharma et al. | Synthesis, cytotoxicity, and antitumor activity of lantadene‐A congeners | |
| ITRM950303A1 (en) | NEW SECO-D STEROIDS ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM. | |
| Serbian et al. | Interconversion of hederagenin and gypsogenin and accessing 4-epi-hedragonic acid |