PL217571B1 - New derivative of 1,2,4-triazole, the process for its preparation and its first medical use - Google Patents
New derivative of 1,2,4-triazole, the process for its preparation and its first medical useInfo
- Publication number
- PL217571B1 PL217571B1 PL397530A PL39753011A PL217571B1 PL 217571 B1 PL217571 B1 PL 217571B1 PL 397530 A PL397530 A PL 397530A PL 39753011 A PL39753011 A PL 39753011A PL 217571 B1 PL217571 B1 PL 217571B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- triazole
- fluorophenyl
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- TZJTVWKKVYRHRC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1C(=S)NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 TZJTVWKKVYRHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- FBPORUBRIVZGKN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorobenzoyl)amino]-3-(2-fluorophenyl)thiourea Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=S)NNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FBPORUBRIVZGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=S OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- -1 4-chlorobenzoate compound Chemical class 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PKBGHORNUFQAAW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PKBGHORNUFQAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=NC=N1 XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical class SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- HGQZIRBTEGPHLF-UHFFFAOYSA-N C=1N=CNN=1.NNC(N)=S Chemical class C=1N=CNN=1.NNC(N)=S HGQZIRBTEGPHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229950004164 loreclezole Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002732 sphingomyelin phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 1,2,4-triazolu o wzorze 1 przedstawionym na rysunku i jej farmaceutycznie dopuszczane sole, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna.The present invention relates to the 1,2,4-triazole derivative of formula I shown in the figure and its pharmaceutically acceptable salts, its preparation and its use and pharmaceutical composition.
Znany jest ze stanu techniki lek - loreklezol, będący pochodną 1,2,4-triazolu (Wingrove PB,There is a drug known from the state of the art - lorelezol, which is a derivative of 1,2,4-triazole (Wingrove PB,
Wafford KA, Bain C, Whiting PJ: „ The modulatory action of loreclezole at the γ-aminobutyric acid type A receptor is determined by a single amino acid in the β2 and β3 subunit.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4569-4573). Znane są także pochodne 1,2,4-triazolo-3-tionu z literatury: Almasirad A., Tabatabai S.A., Faizi M., Kebriaeezadeh A., Mehrabi N. Dalvandi A., Shafiee A. Synthesis and anticonvulsant activity of New 2-substituted-5[2-(2-fluorophenoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6057-6059. Abarzadeh T., Tabatabai S.A., Khoshnoud M.J., Shafaghi B., Shafiee A. Design and synthesis of 4H-3-(2-phenoxy)phenyl-1,2,4-triazole derivatives as benzodiazepine receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 769-773. Znane są z międzynarodowego zgłoszenia wynalazku nr WO 02 066 447 pochodne 4H-1,2,4-triazol-3 (2H)-tionu jako inhibitory sfingomielinazy. Znane jest także, z międzynarodowego zgłoszenia wynalazku nr W0 2004/096 781, zastosowanie pochodnych 2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo-3-tionu jako inhibitorów mieloperoksydazy (MPO).Wafford KA, Bain C, Whiting PJ: "The modulatory action of loreclezole at the γ-aminobutyric acid type A receptor is determined by a single amino acid in the β2 and β3 subunit." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4569-4573). 1,2,4-triazole-3-thionium derivatives are also known from the literature: Almasirad A., Tabatabai SA, Faizi M., Kebriaeezadeh A., Mehrabi N. Dalvandi A., Shafiee A. Synthesis and anticonvulsant activity of New 2 -substituted-5 [2- (2-fluorophenoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6057-6059. Abarzadeh T., Tabatabai S.A., Khoshnoud M.J., Shafaghi B., Shafiee A. Design and synthesis of 4H-3- (2-phenoxy) phenyl-1,2,4-triazole derivatives as benzodiazepine receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 769-773. 4H-1,2,4-triazol-3 (2H) -thione derivatives are known from the international patent application No. WO 02 066 447 as sphingomyelinase inhibitors. The use of 2,4-dihydro- [1,2,4] triazole-3-thionium derivatives as myeloperoxidase (MPO) inhibitors is also known from the international invention application No. WO 2004/096 781.
Ponadto, w publikacji Piech T., Wujec M., Siwek A., Kosikowska U., Malm A. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46, 241-248 opisano syntezę i aktywność przeciwdrobnoustrojową tiosemikarbazydów S-triazoli i ich zasad Mannicha posiadających grupę 3-chlorofenylową.Moreover, the publication Piech T., Wujec M., Siwek A., Kosikowska U., Malm A. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46, 241-248 describes the synthesis and antimicrobial activity of S-triazole thiosemicarbazides and their Mannich bases having a 3-chlorophenyl group.
Związki ujawnione w stanie techniki mają odmienną budowę oraz odmienne właściwości fizykochemiczne ponadto inną wykazują aktywność niż opisane według wynalazku.The compounds disclosed in the state of the art have a different structure and different physicochemical properties, moreover, they have different activity than those described according to the invention.
W wyniku przeprowadzonych prób i badań okazało się, że związek o wzorze 1, wykazujący działanie przeciwdrgawkowe, może być użyteczny w leczeniu napadów padaczkowych, a w szczególności napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.As a result of the tests and studies carried out, it has been found that the anticonvulsant compound of formula I may be useful in the treatment of epileptic seizures, in particular tonic-clonic seizures and partial seizures with or without secondary generalization.
Działanie przeciwdrgawkowe substancji o wzorze 1 wykazano przykładowo w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), odpowiedniego do wykrywania leków, wykazujących działanie przeciwpadaczkowe, o których wiadomo, że są związane z leczeniem napadów padaczkowych u ludzi (np.: karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, kwasu walproinowego). Podstawy testu MES są takie, jak opisano w Epilepsy Res. 1991; 8:79-94.The anticonvulsant activity of substances of formula I has been demonstrated, for example, in the Maximum Electric Shock (MES) test, suitable for the detection of anti-epileptic drugs known to be associated with the treatment of seizures in humans (e.g. carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, acid valproate). The fundamentals of the MES test are as described in Epilepsy Res. 1991; 8: 79-94.
Grupom po 8 samców myszy szczepu Swiss podano dootrzewnowo substancję o wzorze 1 w różnych czasach (tj. 15 min, 30 min, 60 min i 120 min) oraz w różnych dawkach przed wywoływaniem drgawek elektrycznych przy użyciu generatora prądu zmiennego (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Niemcy), wytwarzającego prąd elektryczny o natężeniu 25 mA, częstotliwości 50 Hz, napięciu 500 V i czasie trwania 0,2 sek., docierającego do myszy poprzez standardowe, samozaciskowe elektrody zakładane na małżowiny uszne myszy. W teście MES wyznacza się medianę dawki skutecznej (ED50) leku lub substancji badanej (wzór 1), która chroni 50% badanych zwierząt przed wystąpieniem drgawek maksymalnych. Za drgawki maksymalne uważa się pojawienie się sekwencji zmian napięcia mięśniowego u myszy, będącego wyrazem odpowiedzi na drażnienie prądem elektrycznym. Początkowo obserwuje się fazę latencji i tonicznego skurczu zginaczy (trwającą przeciętnie ok. 2 sek.), następnie fazę skurczu prostowników (trwającą średnio ok. 13 sek.), z dominującym wyprostem kończyn tylnych u badanych zwierząt oraz następczym występowaniem fazy uogólnionych drgawek klonicznych (ok. 7 sek.). Za kryterium wystąpienia drgawek przyjmuje się toniczny skurcz prostowników kończyn tylnych. Analogicznie, jako kryterium działania przeciwdrgawkowego leków i substancji badanej (wzór I) uważa się brak całkowitego wyprostu kończyn tylnych.Groups of 8 male Swiss mice were administered intraperitoneally the substance of formula 1 at different times (i.e. 15 min, 30 min, 60 min and 120 min) and at different doses before induction of electric convulsions using an alternating current generator (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg , Germany), generating an electric current of 25 mA, a frequency of 50 Hz, a voltage of 500 V, and a duration of 0.2 sec., Reaching the mice through standard, self-gripping electrodes applied to the auricles of mice. The MES test determines the median effective dose (ED50) of the drug or test substance (Formula 1) that protects 50% of the test animals against the occurrence of maximal convulsions. Maximal convulsions are defined as the appearance of a sequence of changes in muscle tone in mice in response to electrical irritation. Initially, the phase of latency and tonic contraction of the flexors is observed (lasting on average about 2 seconds), then the phase of extensor contraction (lasting on average about 13 seconds), with the predominant extension of the hind limbs in the tested animals and the subsequent occurrence of the phase of generalized clonic convulsions (approx. 7 sec.). The criterion for the occurrence of convulsions is tonic contraction of the extensors of the hind limbs. Similarly, the criterion of the anticonvulsant effect of the drugs and test substance (formula I) is the absence of complete extension of the hind limbs.
Aby wyznaczyć wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, badanym zwierzętom podaje się dootrzewnowo wzrastające dawki wspomnianej substancji, po czym myszy poddaje się działaniu prądu. W każdej grupie eksperymentalnej stosowany jest prąd o stałym natężeniu, a zmienia się dawki substancji o wzorze 1, dobierając je w ten sposób, aby można było uzyskać grupy zwierząt, w których odsetek myszy reagujących tonicznym skurczem prostowników zawierać się będzie w zakresach pomiędzy: 10-30%, 30-50%, 50-70% i 70-90%. Następnie na podstawie analizy zależności dawka-efekt oblicza się tzw. wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, czyli taką dawkę substancji o wzorze 1, która chroni 50% badanych zwierząt przed aktywnością drgawkową w teście MES. Wartości ED50 dla substancji o wzorze 1, wraz z odpowiadającymi im błędami standardowymi (S. E.), obliczane były z wykoPL 217 571 B1 rzystaniem metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Badania doświadczalne wykazały, że wartości ED50 dla substancji o wzorze 1 wahają się od 186,4 mg/kg do 217,8 mg/kg (tabela 1), w zależności od czasu podania tej substancji przed testem MES. Przeprowadzone doświadczenia in vivo dały odpowiedź, że szczyt przeciwdrgawkowego działania substancji o wzorze 1 u myszy przypada na 30 min. po dootrzewnowym podaniu substancji (tabela 1). Wykazano również, że działanie przeciwdrgawkowe utrzymuje się co najmniej 120 min. po dootrzewnowym podaniu substancji o wzorze 1 (tabela 1).In order to determine the ED50 value for the substances of the formula I, increasing doses of said substance are administered to the test animals intraperitoneally, and the mice are exposed to current. In each experimental group, a constant current is used, and the doses of the substance of formula 1 are changed, selecting them in such a way that it is possible to obtain groups of animals in which the percentage of mice reacting with tonic extensor contraction will be in the ranges between: 10- 30%, 30-50%, 50-70% and 70-90%. Then, based on the analysis of the dose-effect relationship, the so-called the ED50 value for the substance of formula 1, i.e. the dose of the substance of formula 1 which protects 50% of the test animals against convulsive activity in the MES test. The ED50 values for the substances of formula I, together with the corresponding standard errors (S.E.), were calculated using the log-probit method according to Litchfield and Wilcoxon (1949). Experimental studies have shown that the ED50 values for the substances of formula I range from 186.4 mg / kg to 217.8 mg / kg (Table 1), depending on the time of administration of this substance before the MES test. The in vivo experiments carried out showed that the peak of the anticonvulsant effect of the substances of formula I in mice was 30 minutes. after intraperitoneal administration of the substance (Table 1). The anticonvulsant effect has also been shown to last for at least 120 minutes. after intraperitoneal administration of substances of formula 1 (Table 1).
Substancja o wzorze 1, ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe w teście MES może znaleźć zastosowanie jako lek oraz środek medyczny oraz kompozycja farmaceutyczna w leczeniu napadów toniczno-klonicznych lub padaczki częściowej z wtórnym, lub bez wtórnego uogólnienia, przy których to napadach padaczkowych wymagane jest podawanie leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wyżej wspomnianych wskazań, odpowiednie dawkowanie substancji o wzorze I będzie zróżnicowane i zależnie od, na przykład, natężenia stanu chorobowego pacjenta czy sposobu podawania leku. Jednakże, wskazuje się na osiągnięcie zadowalających wyników u zwierząt przy dawkach dziennych wynoszących 150-300 mg/kg masy ciała zwierzęcia. Dawki dzienne u większych ssaków, takich jak ludzie, zależeć będą od wyniku badań klinicznych i dawki te mogą być podawane w podzielonych dawkach do dwóch razy dziennie. Substancję o wzorze 1 można również podawać każdym zwykłym sposobem, np. doustnie w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo w postaci zastrzyków roztworów, lub zawiesin.The substance of the formula 1, due to its anticonvulsant effect in the MES test, can be used as a medicine and a medical agent as well as a pharmaceutical composition in the treatment of tonic-clonic seizures or partial epilepsy with or without secondary generalization, in which the administration of epileptic seizures is required. antiepileptic drugs. For the above-mentioned indications, the appropriate dosage of the substances of formula I will vary depending on, for example, the severity of the patient's disease or the mode of administration. However, satisfactory results have been shown to be achieved in animals with daily doses of 150-300 mg / kg animal body weight. The daily doses in larger mammals such as humans will depend on the outcome of clinical trials and these doses may be administered in divided doses up to twice daily. The substance of formula I may also be administered by any conventional route, e.g. orally in the form of tablets or capsules, or parenterally in the form of injections of solutions or suspensions.
Zastosowanie związku o wzorze 1 do wytwarzania leku, środka medycznego oraz kompozycji farmaceutycznej do leczenia napadów toniczno-klonicznych lub padaczki częściowej z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.Use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament, a medicament and a pharmaceutical composition for the treatment of tonic-clonic seizures or partial epilepsy with or without secondary generalization.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję o wzorze 1, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozpuszczalnikiem farmaceutycznym, mająca zastosowanie wleczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych lub częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia. Kompozycje takie można wytworzyć typowymi sposobami. Postacie dawek jednostkowych mogą zawierać od 150 mg do 300 mg substancji o wzorze 1.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a substance of formula I in combination with at least one pharmaceutical carrier or solvent for use in the treatment of tonic-clonic or partial seizures with or without secondary generalization. Such compositions can be prepared by conventional methods. Dosage unit forms may contain from 150 mg to 300 mg of the substance of Formula 1.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania 5-(4-chlorofenylo)-4-(2- fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że hydrazyd kwasu 4-chlorobenzoesowego (wzór 2) poddaje się reakcji z izotiocyjanianem 2-fluorofenylu (wzór 3), przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w bezwodnym alkoholu etylowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, a powstały produkt, 1-[(4-chlorofenylo)karbonylo]-4-(2-fluorofenylo)tiosemikarbazyd (wzór 4) odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu, a następnie poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku, korzystnie w wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek o wzorze 1 krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.The invention also relates to a process for the preparation of 5- (4-chlorophenyl) -4- (2-fluorophenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione of the general formula I, which consists in: that the 4-chlorobenzoic acid hydrazide (formula 2) is reacted with 2-fluorophenyl isothiocyanate (formula 3), the reaction being carried out in a 1: 1 molar ratio in polar solvents, preferably in anhydrous ethyl alcohol, at the boiling point of the solvent, the reaction mixture is then cooled to room temperature and the resulting product 1 - [(4-chlorophenyl) carbonyl] -4- (2-fluorophenyl) thiosemicarbazide (formula 4) is filtered off, dried and crystallized from a suitable polar solvent, preferably from ethanol and then cyclized in an aqueous hydroxide solution, preferably sodium or potassium hydroxide, at the reflux temperature of the solvent. After cooling, the solution is treated with an aqueous acid solution, preferably hydrochloric acid, until acid reaction is obtained, and the precipitated compound of formula I is crystallized from a suitable polar solvent, preferably ethanol.
P r z y k ł a dP r z k ł a d
1,7 g (0,01 mola) hydrazydu kwasu 4-chlorobenzoesowego oraz 1,53 g (0,01 mola) izotiocyjanianu 2-fluorofenylu rozpuszczono w bezwodnym alkoholu etylowym i ogrzewano w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, produkt reakcji odsączono, wysuszono i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 3,04 g (93% wydajności teoretycznej) 1-[(4-chlorofenylo)karbonylo]-4-(2-fluorofenylo)tiosemikarbazydu (wzór 4) o temperaturze topnienia 174-176°C. Następnie, ogrzewano 3,24 g (0,01 mola) 3 otrzymanej substancji oraz 30 cm3 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu roztwór zadano1.7 g (0.01 mol) of 4-chlorobenzoic acid hydrazide and 1.53 g (0.01 mol) of 2-fluorophenyl isothiocyanate were dissolved in anhydrous ethyl alcohol and heated in a round bottom flask under reflux at the reflux temperature of the solvent for 5 minutes. . The reaction mixture was cooled, the reaction product was filtered off, dried and recrystallized from ethanol. 3.04 g (93% of theory) of 1 - [(4-chlorophenyl) carbonyl] -4- (2-fluorophenyl) thiosemicarbazide (Formula 4) with a melting point of 174-176 ° C were obtained. Then, the heated 3.24 g (0.01 mol) of 3 obtained substance and 30 cm 3 of a 2% aqueous sodium hydroxide solution for 2 hours at reflux in a round bottom flask under reflux. After cooling, the solution was quenched
3N kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego. Wydzielony produkt odsączono i po wysuszeniu krystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,62 g (86% wydajności teoretycznej) 5-(4-chlorofenylo)-4-(2-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) o temperaturze topnienia 240-242°C.3N hydrochloric acid until acid reaction is obtained. The separated product is filtered off and, after drying, crystallized from ethanol. There was obtained 2.62 g (86% of theory) of 5- (4-chlorophenyl) -4- (2-fluorophenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thionium (formula 1) mp 240-242 ° C.
11
Właściwą budowę związku oraz jego czystość potwierdzono przez wykonanie widm IR, 1H NMR oraz analizy elementarnej.Proper construction of the compound and its purity was confirmed by a proton IR, 1H NMR and elemental analysis.
Parametry fizykochemiczne i dane spektralne 5-(4-chlorofenylo)-4-(2-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu:Physicochemical parameters and spectral data of 5- (4-chlorophenyl) -4- (2-fluorophenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thion:
Wydajność: 86%,Efficiency: 86%,
PL 217 571 B1PL 217 571 B1
Temperatura topnienia: 240-242°C, 1H NMR (250 MHz) (DMSO-d6) δ (ppm): 7,18-7,73 (m, 8H, Ar-H), 14,29 (s, 1H, NH), IR (KBr, V, cm-1): 3410 (NH), 3064 (CHarom.), 1597 (C=N).Melting point: 240-242 ° C 1 H NMR (250 MHz) (DMSO-d6) δ (ppm): 7,18-7,73 (m, 8H, Ar-H), 14.29 (s, 1H , NH), IR (KBr, V, cm -1 ): 3410 (NH), 3064 (CHarom), 1597 (C = N).
Analiza elementarna: teoretyczny skład pierwiastkowy (%) C 54,99; H 2,97; N 13,74. Oznaczono (%) C 54,89; H 3,01; N 13,78.Elemental analysis: theoretical elemental composition (%) C 54.99; H 2.97; N 13.74. Found (%) C 54.89; H 3.01; N 13.78.
T a b e l a 1T a b e l a 1
Przeciwdrgawkowe działanie 5-(4-chlorofenylo)-4-(2-fluorofenylo)-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) w różnych czasach dootrzewnowego podania, w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego u myszyThe anticonvulsant effect of 5- (4-chlorophenyl) -4- (2-fluorophenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thion (formula 1) at different times of intraperitoneal administration, in a maximal test electric shock in mice
Przeciwdrgawkowe działanie 5-(4-chlorofenylo)-4-(2-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo3-tionu (wzór 1) przedstawiono jako mediany dawek skutecznych (ED50 w mg/kg ± S. E.), które chronią 50% badanych zwierząt przed tonicznym wyprostem kończyn tylnych w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES). Wartości ED50 wyznaczono wg metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Test MES przeprowadzono dla 4 różnych czasów (tj. 15, 30, 60 i 120 min) po dootrzewnowym (i. p.) podaniu substancji o wzorze 1, n - całkowita liczba zwierząt dla tych dawek substancji o wzorze 1, dla których spodziewany efekt przeciwdrgawkowy wahał się pomiędzy 4 a 6 probitem, S. E. - błąd standardowy dla wartości ED50.The anticonvulsant activity of 5- (4-chlorophenyl) -4- (2-fluorophenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-thion (formula 1) is presented as median effective doses (ED50 in mg / kg ± SE), which protect 50% of the test animals from tonic extension of the hind limbs in the maximum electric shock test (MES). ED50 values were determined according to the log-probit method according to Litchfield and Wilcoxon (1949). The MES test was performed for 4 different times (i.e. 15, 30, 60 and 120 min) after intraperitoneal (ip) administration of the substance of formula 1, n - total number of animals for those doses of the substance of formula 1 for which the expected anticonvulsant effect varied between 4 and 6 probit, SE - standard error for the ED50 value.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397530A PL217571B1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | New derivative of 1,2,4-triazole, the process for its preparation and its first medical use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397530A PL217571B1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | New derivative of 1,2,4-triazole, the process for its preparation and its first medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL397530A1 PL397530A1 (en) | 2013-06-24 |
| PL217571B1 true PL217571B1 (en) | 2014-07-31 |
Family
ID=48671906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL397530A PL217571B1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | New derivative of 1,2,4-triazole, the process for its preparation and its first medical use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217571B1 (en) |
-
2011
- 2011-12-22 PL PL397530A patent/PL217571B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL397530A1 (en) | 2013-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325382C2 (en) | Derivatives of 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamideas ligands of receptor cannabinoids | |
| KR100736012B1 (en) | Benzazole Derivatives and Uses thereof as Benk Modulators | |
| JP6082457B2 (en) | GPR17 receptor modulator | |
| MX2011005096A (en) | Azaquinolinone derivatives and uses thereof. | |
| JPWO2003030937A1 (en) | A therapeutic agent for stress diseases comprising mitochondrial benzodiazepine receptor antagonists | |
| MALANI et al. | A brief review article: Various synthesis and therapeutic importance of 1, 2, 4-triazole and its derivatives. | |
| ES2617878T3 (en) | Tubulin inhibitors based on pyrazine | |
| CZ20033361A3 (en) | Anthranilic acid amides with heteroarylsulfonyl side chain, their use as medicaments or diagnostic agents and pharmaceutical compositions in which the amides are comprised | |
| US20150183770A1 (en) | 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors | |
| CA2475767A1 (en) | Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds | |
| JP2003221386A (en) | Bicylic derivative, method for producing the same, and use of the same | |
| EP3140301A1 (en) | Pharmacologically active quinazolinedione derivatives | |
| CZ302460B6 (en) | Novel substituted amino derivatives of 3-amino-1phenyl-1H-[1,2,4]triazole, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| Foroumadi et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of novel 2-amino-5-[4-chloro-2-(2-chlorophenoxy) phenyl]-1, 3, 4-thiadiazole derivatives | |
| PL217571B1 (en) | New derivative of 1,2,4-triazole, the process for its preparation and its first medical use | |
| PL217953B1 (en) | New derivative of 4-(2-bromophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione, a method for its preparation and its first medical use | |
| PL217621B1 (en) | Derivative of 5-(4-chlorophenyl)-4-(2,4-difluorophenyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione, a method for its preparation and its first medical use | |
| WO2011007899A1 (en) | Glycine transporter inhibitors | |
| Verma et al. | Screening of some novel 4, 5 disubstituted 1, 2, 4-Triazole-3-thiones for anticonvulsant activity | |
| PL223493B1 (en) | 1,2,4-triazole-5-(3-chlorophenyl)-4-hexyl-2 ,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione derivative, a method for its preparation and its medical use | |
| PL223833B1 (en) | 1,2,4-triazole-5-(3-chlorophenyl)-4-nonyl-2 ,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione derivative, a method for its preparation and its medical use | |
| PL225216B1 (en) | 1,2,4-triazole-5-(3-chlorophenyl)-4-heptyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione derivative, a method for its preparation and its medical use | |
| PL221233B1 (en) | 1,2,4-triazole derivative: 5-(2,3-dichlorophenyl)-4-pentyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione, a method for its preparation and its first medical application | |
| PL223491B1 (en) | New derivative of 1,2,4-triazole-5-(3-chlorophenyl)-4-pentyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione, a method for its preparation and its medical use | |
| HUT74693A (en) | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers |