PL217087B1 - Production method of crystallic form of B aripiprasol - Google Patents
Production method of crystallic form of B aripiprasolInfo
- Publication number
- PL217087B1 PL217087B1 PL382729A PL38272907A PL217087B1 PL 217087 B1 PL217087 B1 PL 217087B1 PL 382729 A PL382729 A PL 382729A PL 38272907 A PL38272907 A PL 38272907A PL 217087 B1 PL217087 B1 PL 217087B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aripiprazole
- water
- hours
- hydrate
- dried
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania formy krystalicznej B aripiprazolu.The present invention relates to a process for the preparation of aripiprazole crystalline form B.
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (wzór 1), stanowi substancję czynną leku antypsychotycznego, stosowanego w leczeniu schizofrenii.Aripiprazole, 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone (formula 1), is the active ingredient of the antipsychotic drug used in the treatment of schizophrenia.
Opisane w literaturze patentowej sposoby otrzymywania aripiprazolu polegają na kondensacji 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu o wzorze 2 z 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyną o wzorze 3. W przykładzie patentu EP 367141 B1 kondensację przeprowadza się przez ogrzewanie reagentów w temperaturze wrzenia w acetonitrylu w obecności jodku potasu i trietyloaminy. Po zakończeniu reakcji oddestylowuje się medium reakcyjne, pozostałość rozpuszcza w chloroformie, przemywa wodą, oddestylowuje rozpuszczalnik i rekrystalizuje dwukrotnie z etanolu, otrzymując po wysuszeniu bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 139-139,5°C. Inny sposób kondensacji, ujawniony w publikacji zgłoszenia patentowego WO 03/026659, polega na ogrzewaniu reagentów w wodnym roztworze węglanu potasowego i wyodrębnieniu produktu przez ekstrakcję octanem etylu. Po zatężeniu ekstraktu i azeotropowym usunięciu octanu etylu otrzymuje się kryształy surowego aripiprazolu, który następnie poddaje się rekrystalizacji z etanolu, uzyskując formę krystaliczną o temperaturze topnienia 140°C.The methods for the preparation of aripiprazole described in the patent literature consist in the condensation of 7- (4-bromobutoxy) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone of the formula 2 with 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine of the formula 3. In the example in EP 367141 B1, condensation is carried out by refluxing the reactants in acetonitrile in the presence of potassium iodide and triethylamine. After completion of the reaction, the reaction medium was distilled off, the residue was dissolved in chloroform, washed with water, the solvent was distilled off and recrystallized twice from ethanol to obtain colorless crystals after drying, m.p. 139-139.5 ° C. Another method of condensation, disclosed in WO 03/026659, involves heating the reactants in an aqueous potassium carbonate solution and isolating the product by extraction with ethyl acetate. After concentration of the extract and azeotropic removal of ethyl acetate, crystals of crude aripiprazole are obtained, which are then recrystallized from ethanol to give a crystalline form, m.p. 140 ° C.
W materiałach IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology (6-8 październik 1996, Tokio, Japonia) ujawniono występowanie trzech form polimorficznych aripiprazolu. Ariprazol rekrystalizowany z roztworu etanolowego i suszony w temperaturze 80°C nazwano bezwodną formą krystaliczną I, zwaną obecnie „konwencjonalną formą bezwodną”. Forma I ulega przekształceniu w formę II, o temperaturze topnienia 150°C, przez ogrzewanie w temp. 130-140°C w ciągu 15 godzin, zarówno w stopie jak i w stanie stałym. Formy te, poddawane rekrystalizacji z rozpuszczalnika alkoholowego zawierającego do 20% wody, ulegają konwersji do formy uwodnionej („konwencjonalny hydrat”), którą z kolei można przekształcić w formę bezwodną I przez suszenie w temperaturze 80°C.The materials of the IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology (October 6-8, 1996, Tokyo, Japan) disclose the presence of three polymorphic forms of aripiprazole. The ariprazole recrystallized from ethanol solution and dried at 80 ° C was named the anhydrous crystalline form I, now called "conventional anhydrous form". Form I is converted to Form II, with a melting point of 150 ° C, by heating at 130-140 ° C for 15 hours, both in the melt and in the solid state. These forms, when recrystallized from an alcoholic solvent containing up to 20% water, are converted to a hydrated form ("conventional hydrate"), which in turn can be converted to anhydrous form and by drying at 80 ° C.
Kolejne formy polimorficzne i pseudopolimorficzne aripiprazolu ujawnione zostały w zgłoszeniach PCT WO 03/026659 (formy bezwodne B, C, D, E, F, G, forma hydratu A), WO 2004/083183, WO 2004/106322, WO 2005/009990 (formy polimorficzne I, II, III, IV) oraz WO 2005/058835.Further polymorphic and pseudopolymorphic forms of aripiprazole are disclosed in PCT applications WO 03/026659 (anhydrous forms B, C, D, E, F, G, hydrate form A), WO 2004/083183, WO 2004/106322, WO 2005/009990 ( polymorphic forms I, II, III, IV) and WO 2005/058835.
Porównanie danych rentgenowskich dyfraktogramów proszkowych (XRPD) wskazuje, że opisana w zgłoszeniu WO 03/026659 firmy Otsuka „bezwodna forma B” aripiprazolu jest tożsama z konwencjonalną formą bezwodną I znaną z publikacji pt. „Study on Crystal Transformation of Aripiprazol”. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy hydratu A opisanego w WO 03/26659 jest z kolei taki sam jak XRPD uwodnionej formy aripiprazolu opisanej w powyższej publikacji.A comparison of the X-ray Powder Diffraction Pattern (XRPD) data shows that the "anhydrous form B" of aripiprazole described in WO 03/026659 from Otsuka is identical to the conventional anhydrous form I known from Study on Crystal Transformation of Aripiprazol. The X-ray powder diffraction pattern of the A hydrate described in WO 03/26659 is in turn the same as the XRPD of the hydrated form of aripiprazole described in the above publication.
Zatem, ilekroć w dalszym opisie jest mowa o konwencjonalnej formie bezwodnej aripiprazolu, należy rozumieć, że jest to forma bezwodna I, opisana w doniesieniu z IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology, powstająca w wyniku suszenia konwencjonalnego hydratu w temp. 80°C i posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 1 tejże publikacji. Forma ta jest tożsama z formą B opisaną w WO 03/26659.Thus, whenever reference is made to the conventional anhydrous form of aripiprazole in the following, it should be understood that it is anhydrous form I as described in the 4th Japan-Korea Symposium on Separation Technology report, resulting from drying a conventional hydrate at 80 ° C and having the characteristic X-ray powder diffraction pattern shown in Fig. 1 of the same publication. This form is identical to the B form described in WO 03/26659.
Ilekroć w dalszym opisie jest mowa o formie polimorficznej konwencjonalnego hydratu aripiprazolu, należy rozumieć, że jest to forma III opisana w doniesieniu z IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology i posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 3 tejże publikacji.Whenever reference is made in the following description to a polymorphic form of a conventional aripiprazole hydrate, it is to be understood that it is the form III described in the 4th Japan-Korea Symposium on Separation Technology report and having the characteristic X-ray powder diffraction pattern shown in Fig. 3 of the same publication.
Ilekroć w dalszym opisie jest mowa o formie polimorficznej B bezwodnego aripiprazolu, należy rozumieć, że jest to forma opisana w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 03/26659, identyczna z formą bezwodną I opisaną w doniesieniu z IV Japan-Korea Symposium on Separation Technology i posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 5 publikacji WO 03/26659.Whenever reference is made in the following description to the polymorphic form B of anhydrous aripiprazole, it should be understood that it is the form described in WO 03/26659, identical to the anhydrous form I described in the report of the 4th Japan-Korea Symposium on Separation Technology and having the characteristic X-ray powder diffraction pattern shown in Fig. 5 of WO 03/26659.
Z przeglądu literatury patentowej wynika, że aripiprazol wykazuje silne tendencje do tworzenia polimorfów i pseudopolimorfów. Obserwuje się też dużą rozbieżność pomiędzy formą krystaliczną deklarowaną w opisach poszczególnych zgłoszeń patentowych, a formą otrzymywaną eksperymentalnie w warunkach odtworzonych na podstawie załączonych przykładów. Z prac własnych wynika, że krystalizacja z rozmaitych rozpuszczalników i suszenie w różnych temperaturach prowadzi na ogół do powstania formy B, D lub ich mieszanin. W szczególności suszenie w temperaturze 80°C, zarówno produktu otrzymanego w wyniku krystalizacji z bezwodnego etanolu jak i konwencjonalnego hydratu, prowadzi do uzyskania formy D albo B (zgodnie z nomenklaturą przyjętą w WO 03/26659).A review of the patent literature shows that aripiprazole has a strong tendency to form polymorphs and pseudopolymorphs. There is also a large discrepancy between the crystalline form declared in the descriptions of individual patent applications and the form obtained experimentally in conditions reproduced on the basis of the enclosed examples. The authors' work shows that crystallization from various solvents and drying at different temperatures generally leads to the formation of forms B, D or their mixtures. In particular, drying at 80 ° C of both the product obtained by crystallization from anhydrous ethanol and the conventional hydrate leads to form D or B (according to the nomenclature adopted in WO 03/26659).
PL 217 087 B1PL 217 087 B1
Trwała termodynamicznie forma bezwodna B aripiprazolu jest najbardziej odpowiednia do zastosowań farmaceutycznych.The thermodynamically stable anhydrous form B of aripiprazole is most suitable for pharmaceutical applications.
Uzyskanie krystalicznej formy aripiprazolu zgodnie z metodyką opisaną w patentach firmy Otsuka wymaga zsyntetyzowania i wyodrębnienia surowej substancji i jej oczyszczenia, a następnie przekrystalizowania do uzyskania odpowiedniej postaci krystalicznej, co znacznie wydłuża czas i koszt syntezy.Obtaining the crystalline form of aripiprazole in accordance with the methodology described in the Otsuka patents requires the synthesis and isolation of the raw substance and its purification, and then recrystallization to obtain the appropriate crystalline form, which significantly extends the time and cost of synthesis.
Uproszczenie sposobu otrzymywania aripiprazolu zaproponowano w polskim zgłoszeniu patentowym P-378363. Zgodnie z tym sposobem, aripiprazol otrzymuje się w postaci solwatu z etanolem, w reakcji kondensacji 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu z chlorowodorkiem 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny prowadzonej w obecności węglanu metalu alkalicznego w rozpuszczalniku wybranym spośród etanolu i amidów kwasów karboksylowych.A simplification of the method of obtaining aripiprazole was proposed in the Polish patent application P-378363. According to this process, aripiprazole is obtained as an ethanol solvate by a condensation reaction of 7- (4-bromobutoxy) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone with 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine hydrochloride conducted in the presence of an alkali metal carbonate in a solvent selected from ethanol and carboxylic acid amides.
W przypadku prowadzenia reakcji w amidzie kwasu karboksylowego mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą i wodą, a następnie ekstrahuje, zadaje etanolem i krystalizuje. Podobnie jak w przypadku prowadzenia reakcji w etanolu otrzymuje się solwat aripiprazolu z etanolem, który po wysuszeniu w temperaturze 80°C daje formę bezwodną B.In the case of carrying out the reaction in a carboxylic acid amide, the reaction mixture is diluted with a water-immiscible solvent, then extracted, mixed with ethanol and crystallized. As in the case of carrying out the reaction in ethanol, the aripiprazole ethanol solvate is obtained, which after drying at 80 ° C gives the anhydrous form B.
Sposób opisany w zgłoszeniu patentowym P-378363 przewyższa znacznie prostotą dotychczasowe metody syntezy aripiprazolu, jednakże również nie jest pozbawiony wad, gdyż produkt reakcji może być zanieczyszczony solami nieorganicznymi. W przypadku reakcji prowadzonej w amidzie kwasu karboksylowego dodatkowo pojawia się konieczność izolowania produktu przez ekstrakcję.The method described in the patent application P-378363 significantly exceeds the simplicity of the existing methods of aripiprazole synthesis, however, it is also not without drawbacks, as the reaction product may be contaminated with inorganic salts. In the case of a reaction carried out in a carboxylic acid amide, it is additionally necessary to isolate the product by extraction.
Ponadto, solwat aripiprazolu z etanolem jest stosunkowo trwały; na przykład poddawany suszeniu przez 24 godziny w temp. 50°C, zachowuje cząsteczkę rozpuszczalnika. Jego przekształcenie w formę bezwodną wymaga długich czasów i wysokich temperatur suszenia. Całkowite przekształcenie solwatu etanolowego aripiprazolu w formę bezwodną następuje dopiero w wyniku suszenia przez 40 godzin w temperaturze 80°C lub przez 24 godziny w temperaturze 100°C.Moreover, the aripiprazole ethanol solvate is relatively stable; for example, when dried for 24 hours at 50 ° C, it retains the solvent molecule. Its transformation into an anhydrous form requires long drying times and high temperatures. The aripiprazole ethanol solvate is not completely converted to the anhydrous form after drying for 40 hours at 80 ° C or for 24 hours at 100 ° C.
Niedogodności powyższych pozbawiony jest sposób według wynalazku, gdzie prowadząc reakcję kondensacji w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą i po reakcji zadając mieszaninę poreakcyjną wodą, uzyskuje się aripirazol w postaci hydratu, łatwo ulegającego przekształceniu w formę krystaliczną B. Sposób umożliwia też łatwe oddzielenie aripiprazolu od zanieczyszczeń w postaci soli nieorganicznych, bez konieczności stosowania dodatkowych operacji technologicznych.The process according to the invention does not have the disadvantages of the above, where, by carrying out a condensation reaction in a water-miscible solvent and after the reaction by adding water to the reaction mixture, aripirazole is obtained in the form of a hydrate, easily transformed into crystalline form B. The process also allows easy separation of aripiprazole from impurities in inorganic salt form, without the need for additional technological operations.
Sposób otrzymywania formy bezwodnej B aripiprazolu według wynalazku polega na tym, że mieszaninę 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu i chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny oraz 0,5 - 3 równoważniki molowe węglanu metalu alkalicznego miesza się w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą wybranym z grupy obejmującej alkohole alifatyczne C1-C4, ketony alifatyczne i nitryle niższych kwasów karboksylowych, w temperaturze od 60°C temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w czasie 1-24 godzin, a następnie mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się wodą na gorąco, pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej, wytrącony osad po odsączeniu zawiesza się w wodzie i miesza w temperaturze 20 - 100°C, po czym odsącza się i suszy na powietrzu do stałej masy, a otrzymany hydrat aripiprazolu suszy się w temperaturze 80 - 130°C przez 3-24 godzin, do uzyskania formy bezwodnej B.The method of obtaining the anhydrous form B of aripiprazole according to the invention consists in that a mixture of 7- (4-bromobutoxy) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone and 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine hydrochloride and 0.5 - 3 molar equivalents of an alkali metal carbonate are mixed in a water-miscible solvent selected from the group consisting of C1-C4 aliphatic alcohols, aliphatic ketones and lower carboxylic acid nitriles, at a temperature of 60 ° C of the boiling point of the reaction mixture for 1-24 hours , then the reaction mixture is diluted with hot water, allowed to cool to room temperature, the precipitate formed after filtration is suspended in water and stirred at 20-100 ° C, then it is filtered and dried in air until constant weight, and the obtained The aripiprazole hydrate is dried at 80-130 ° C for 3-24 hours to obtain the anhydrous form B.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon i chlorowodorek 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny stosuje się w ilościach równomolowych, a węglan metalu alkalicznego w ilości 0,5 - 3 równoważników w przeliczeniu na związek 2.Preferably, 7- (4-bromobutoxy) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone and 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine hydrochloride are used in equimolar amounts in the process according to the invention, and alkali metal carbonate in an amount of 0.5-3 equivalents based on compound 2.
Węglan metalu alkalicznego może stanowić węglan potasu lub sodu.The alkali metal carbonate may be potassium or sodium carbonate.
Odpowiednie rozpuszczalniki mieszające się z wodą stanowią alkohole alifatyczne C1-C4, takie jak metanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol; ketony alifatyczne, takie jak aceton; nitryle niższych kwasów karboksylowych, takie jak acetonitryl.Suitable water-miscible solvents are C1-C4 aliphatic alcohols such as methanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol; aliphatic ketones such as acetone; lower carboxylic acid nitriles such as acetonitrile.
Korzystny rozpuszczalnik stanowią alkohole alifatyczne C1-C4.A preferred solvent is C1-C4 aliphatic alcohols.
Inny korzystny rozpuszczalnik stanowi aceton.Another preferred solvent is acetone.
Hydrat korzystnie suszy się w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin.The hydrate is preferably dried at 120 ° C for 3 hours.
Hydrat aripiprazolu otrzymany sposobem według wynalazku posiada charakterystyczny dyfraktogram proszkowy uzyskany metodą dyfrakcji rentgenowskiej w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych, wartości kątów ugięcia 2Θ i odległości międzypłaszczyznowych d przy zakresie kąta 2Θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i kroku zliczania 0,02 deg, przedstawiony na Fig. 1. Porównanie przedstawione w Tabeli 1 wskazuje na zasadnicze podobieństwo dyfraktogramów hydratu otrzymanego sposobem według wynalazku i konwencjonalnego hydratu, opisanego w publikacji WO 03/026659.The aripiprazole hydrate obtained by the method according to the invention has a characteristic powder diffraction pattern obtained by X-ray diffraction in the form of the dependence of the intensity of the relative diffraction lines, the values of the 2Θ deflection angles and the interplanar distance d at the angle range 2Θ from 3-40 °, the scanning speed 0.5 deg / min and the step a count of 0.02 deg, shown in Fig. 1. The comparison shown in Table 1 shows the substantial similarity of the diffractograms of the hydrate obtained by the process of the invention and the conventional hydrate described in WO 03/026659.
PL 217 087 B1PL 217 087 B1
T a b e l a 1. Porównanie położeń pików konwencjonalnego hydratu (WO 03/026659) z pikami hydratu otrzymanego sposobem zgodnie z wynalazkiemT a b e l a 1. Comparison of the peak positions of a conventional hydrate (WO 03/026659) with those of the hydrate obtained by the method according to the invention
Hydrat aripiprazolu otrzymany sposobem zgodnie z wynalazkiem, wysuszony na powietrzu do stałej masy i poddany badaniom XRPD i DSC, wykazuje obecność w komórce elementarnej jednej cząsteczki wody.The aripiprazole hydrate obtained by the method according to the invention, air-dried to constant weight and subjected to XRPD and DSC tests, shows the presence of one water molecule in the unit cell.
Hydrat suszony w temperaturze 80 - 130°C przez ok. 3-24 godzin, korzystnie w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin, ulega przekształceniu w formę bezwodną B.The hydrate, dried at 80-130 ° C for about 3-24 hours, preferably at 120 ° C for 3 hours, converts to the anhydrous form B.
Porównanie przedstawione w Tabeli 2 wskazuje na zasadnicze podobieństwo dyfraktogramów bezwodnego aripiprazolu otrzymanego sposobem zgodnie z wynalazkiem i formy bezwodnej B opisanej w publikacji WO 03/026659.The comparison in Table 2 shows the substantial similarity of the diffractograms of the anhydrous aripiprazole obtained by the process according to the invention and the anhydrous form B described in WO 03/026659.
T a b e l a 2. Porównanie położeń pików formy krystalicznej B (WO 03/026659) z pikami formy bezwodnej otrzymanej sposobem zgodnie z wynalazkiemT a b e l a 2. Comparison of the positions of the peaks of the crystalline form B (WO 03/026659) with the peaks of the anhydrous form obtained by the method according to the invention
Obecne rozwiązanie zapewnia prosty, nadający się do wykorzystania w skali technicznej i powtarzalny sposób otrzymywania i wyodrębniania aripiprazolu w postaci hydratu oraz dalszego przekształcania go w formę bezwodną B.The current solution provides a simple, commercially applicable and reproducible method for the preparation and isolation of aripiprazole as a hydrate and its further conversion to the anhydrous form B.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady wykonania, nie ograniczając jego zakresu.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
P r z y k ł a d yExamples
Pomiary rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej wykonywano na dyfraktometrze proszkowym firmy Rigaku typu MiniFlex. Pomiary wykonywano przy następujących parametrach:X-ray powder diffraction measurements were performed on a Rigaku MiniFlex powder diffractometer. Measurements were made with the following parameters:
1. Zakres pomiarowy kąta 2Θ: 3.0 - 40.0°1. Measuring angle 2Θ: 3.0 - 40.0 °
2. Promieniowanie CuKa1, λ= 1.54056 A2. CuKa 1 radiation, λ = 1.54056 A
3. Szybkość skanowania: 0.5° na minutę3. Scanning speed: 0.5 ° per minute
4. Krok pomiaru Δ2Θ = 0.02°.4. Measurement step Δ2Θ = 0.02 °.
Pomiary DSC wykonywano z zastosowaniem celi pomiarowej aparatu DSC 822e Mettler Toledo, w tyglach aluminiowych o wielkości 40 μ|, wstępnie hermetycznie sprasowanych, a następnie nakłutych. Pomiary prowadzono w atmosferze azotu z szybkością, przepływu gazu 60 ml/min, w zakresie temperatur od 20°C do 180°C z szybkością ogrzewania 5°/min.DSC measurements were made with the measuring cell of the Mettler Toledo DSC 822 e Mettler Toledo apparatus, in 40 µm aluminum crucibles, precompressed and then punctured. Measurements were carried out under a nitrogen atmosphere at a gas flow rate of 60 ml / min, in the temperature range from 20 ° C to 180 ° C at a heating rate of 5 ° / min.
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Pochodną chinolinonu o wzorze 2 (14,9 g, 0,05 mola) i chlorowodorek pochodnej piperazyny o wzorze 3 (14,7 g, 0,055 mola) zawieszono w acetonie (100 mL), dodano węglan sodowy (12 g, 0,113 mola) i całość mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin. Wyłączono ogrzewanie i do gorącej mieszaniny dodano wodę (200 mL). Mieszano do ochłodzenia całości (ok. 15 min.) i odsączono osad. Osad zawieszono w wodzie (100 mL) i mieszano w temperaturze 50°C w ciąguQuinolinone derivative of formula 2 (14.9 g, 0.05 mol) and piperazine derivative hydrochloride of formula 3 (14.7 g, 0.055 mol) were suspended in acetone (100 mL), sodium carbonate (12 g, 0.113 mol) was added. and the mixture was stirred under reflux for 12 hours. The heat was turned off and water (200 mL) was added to the hot mixture. It was stirred until it was cool (ca. 15 min.) And the precipitate was filtered off. The precipitate was suspended in water (100 mL) and stirred at 50 ° C continuously
PL 217 087 B1 minut, po czym odsączono produkt na gorąco, przemyto wodą (20 mL) i suszono na powietrzu do stałej masy. Na podstawie analizy XRPD i DSC stwierdzono, że otrzymany produkt stanowi konwencjonalny hydrat.It was then filtered off hot, washed with water (20 mL) and air dried to a constant weight. Based on XRPD and DSC analysis, the obtained product was found to be a conventional hydrate.
Hydrat suszono w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin, otrzymując bezwodny aripiprazol w formie B.The hydrate was dried at 120 ° C for 3 hours to give aripiprazole anhydrous form B.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
W sposób analogiczny jak w Przykładzie 1 przeprowadzono eksperymenty w innych rozpuszczalnikach.The experiments in other solvents were carried out analogously to Example 1.
Pochodną chinolinonu o wzorze 2 (2,98 g, 0,01 mola) i chlorowodorek pochodnej piperazyny o wzorze 3 (2,94 g, 0,011 mola) zawieszono w rozpuszczalniku (40 mL), dodano węglan sodowy (2,4 g, 0,023 mola) i całość mieszano w temperaturze 60-80°C w ciągu 12 godzin. Wyłączono ogrzewanie i do gorącej mieszaniny dodano wodę (80 mL). Mieszano do ochłodzenia całości (ok. 15 min.) i odsączono osad. Osad zawieszono w wodzie (100 mL) i mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 15 minut, po czym odsączono produkt na gorąco, przemyto wodą (20 mL) i suszono na powietrzu.Quinolinone derivative of formula 2 (2.98 g, 0.01 mol) and piperazine derivative hydrochloride of formula 3 (2.94 g, 0.011 mol) were suspended in a solvent (40 mL), sodium carbonate (2.4 g, 0.023 mol) and stirred at 60-80 ° C for 12 hours. The heat was turned off and water (80 mL) was added to the hot mixture. It was stirred until it was cool (ca. 15 min.) And the precipitate was filtered off. The precipitate was suspended in water (100 mL) and stirred at 50 ° C for 15 minutes, then the product was filtered hot, washed with water (20 mL) and air dried.
Wyniki zestawiono w Tabeli 3.The results are summarized in Table 3.
* KW - konwencjonalny hydrat; B - forma bezwodna B* KW - conventional hydrate; B - anhydrous form B
Otrzymane hydraty suszono w temperaturze 120°C w ciągu 3 godzin, otrzymując bezwodny aripiprazol w formie B.The obtained hydrates were dried at 120 ° C for 3 hours to obtain aripiprazole form B anhydrous.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL382729A PL217087B1 (en) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | Production method of crystallic form of B aripiprasol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL382729A PL217087B1 (en) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | Production method of crystallic form of B aripiprasol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL382729A1 PL382729A1 (en) | 2009-01-05 |
| PL217087B1 true PL217087B1 (en) | 2014-06-30 |
Family
ID=42984928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL382729A PL217087B1 (en) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | Production method of crystallic form of B aripiprasol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217087B1 (en) |
-
2007
- 2007-06-22 PL PL382729A patent/PL217087B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL382729A1 (en) | 2009-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006208628B2 (en) | Salts of aripiprazole | |
| EP1837331A2 (en) | New crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof | |
| JP5285914B2 (en) | Organic compounds | |
| TWI598346B (en) | Crystallographic polymorphism of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitriles and process for producing the same | |
| US20060079689A1 (en) | Processes for preparing and purifying carbostyril compounds such as aripiprazole and 7-(4-halobutoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinones | |
| WO2012068441A2 (en) | Intedanib salts and solid state forms thereof | |
| WO2007118923A1 (en) | A process for the preparation of aripiprazole and intermediates thereof | |
| EP2243780A2 (en) | Process for the purification of paliperidone | |
| PL217087B1 (en) | Production method of crystallic form of B aripiprasol | |
| PL206491B1 (en) | Intermediates for the production of naphthyridine−3−carboxylic acid derivatives | |
| US20100113784A1 (en) | Process for preparing crystalline aripiprazole | |
| WO2013020672A1 (en) | Process for the preparation of aripiprazole | |
| NZ554731A (en) | Novel Intermediates Useful For The Preparation Of Aripiprazole And Methods For The Preparation Of The Novel Intermediates And Aripiprazole | |
| US20070149782A1 (en) | Methods of preparing a crystalline form of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone and the use thereof in the synthesis of Aripiprazole | |
| EP1686126A1 (en) | Salts of aripiprazole | |
| BR112020021635A2 (en) | process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
| Deady | A synthesis of Benzo [c][1, 8] naphthyridinones: an exception to the Knorr reaction | |
| AU2013203569A1 (en) | Salts of aripiprazole | |
| HUT67395A (en) | Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines | |
| HU196965B (en) | New process for producing esters of 1-alkyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140622 |