PL216883B1 - Method for manufacturing crystalline form Ó of additive salt of metanesulphonic acid and 4-(4-methylpiperazin-1-yl methyl)-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl amine] phenyl] benzamide - Google Patents
Method for manufacturing crystalline form Ó of additive salt of metanesulphonic acid and 4-(4-methylpiperazin-1-yl methyl)-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl amine] phenyl] benzamideInfo
- Publication number
- PL216883B1 PL216883B1 PL366885A PL36688504A PL216883B1 PL 216883 B1 PL216883 B1 PL 216883B1 PL 366885 A PL366885 A PL 366885A PL 36688504 A PL36688504 A PL 36688504A PL 216883 B1 PL216883 B1 PL 216883B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- mixture
- alcohol
- methylpiperazin
- pyrimidin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu.The present invention relates to a process for the preparation of the crystalline form α of the addition salt of methanesulfonic acid and 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3 - [(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzamide.
4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamid, o nazwie międzynarodowej imatinib, znany z dokumentu patentowego EP 0 564 409 A1, stanowi inhibitor kinazy tyrozynowej stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, w szczególności białaczki.4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3 - [(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzamide, internationally named imatinib, known from the patent document EP 0 564 409 A1 is a tyrosine kinase inhibitor used in the treatment of neoplastic diseases, in particular leukemia.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 99/03854 ujawniono nową szczególną postać metanosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-piperydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu, a mianowicie krystaliczną formę β, którą otrzymuje się między innymi z mniej trwałej termodynamicznie formy a, przez jej trawienie w zawiesinie w polarnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w alkoholu takim jak metanol. Formę β można również otrzymać bezpośrednio z wolnej zasady w wyniku traktowania jej zawiesiny w metanolu kwasem metanosulfonowym, zatężenia uzyskanego roztworu i zaszczepienia go zarodkami krystalicznymi formy β.International application WO 99/03854 discloses a new particular form of 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3 - [(4-piperidin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] methanesulfonate. phenyl] benzamide, namely the crystalline form β, which is obtained, inter alia, from the thermodynamically less stable form α by digesting it in suspension in a polar solvent, especially in an alcohol such as methanol. The β-form can also be obtained directly from the free base by treating its suspension in methanol with methanesulfonic acid, concentrating the resulting solution, and seeding it with crystal seeds of the β-form.
W publikacji tej stwierdzono ogólnie, iż formę krystaliczną a można otrzymać na przykład przez wytrącenie soli metanosulfonianowej z roztworu w rozpuszczalniku innym niż alkohol, taki jak metanol, i bez dodawania zarodków krystalicznych formy β. W Przykładzie 1 podano, że formę krystaliczną a otrzymuje się w następujący sposób:It is generally stated in this publication that crystalline form a can be obtained, for example, by precipitating the mesylate salt from solution in a solvent other than an alcohol such as methanol and without adding crystalline β form seeds. In Example 1 it is reported that the crystalline form a was obtained as follows:
(1) zawiesinę wolnej zasady w etanolu traktuje się kwasem metanosulfonowym, po czym uzyskany roztwór soli ogrzewa się we wrzeniu przez 20 minut, (2) tak otrzymany roztwór zatęża się do połowy objętości, a powstały osad odsącza w temp. 25°C, uzyskując materiał filtracyjny A, (3) przesącz zatęża się do sucha i do otrzymanej pozostałości dodaje materiał filtracyjny A, po czym dodaje się odpowiednie ilości etanolu i wody i całość rozpuszcza we wrzeniu, (4) po powolnym ochłodzeniu roztworu do temp. 25°C i odsączeniu wydziela się krystaliczną formę a.(1) a suspension of the free base in ethanol is treated with methanesulfonic acid, then the obtained salt solution is boiled for 20 minutes, (2) the solution thus obtained is concentrated to half its volume, and the resulting precipitate is filtered off at 25 ° C, obtaining filter material A, (3) the filtrate is concentrated to dryness and filter material A is added to the obtained residue, then appropriate amounts of ethanol and water are added and the whole is dissolved in boiling, (4) after the solution is slowly cooled to 25 ° C and on filtration, the crystalline form a is isolated.
Przy próbach odtworzenia przykładu 1 okazało się, że powyższe ujawnienie jest niewystarczające dla otrzymywania formy a w sposób selektywny i powtarzalny.When attempting to reproduce Example 1, the above disclosure proved insufficient to form a form selectively and reproducibly.
Powtarzając procedurę podaną w przykładzie z zastosowaniem bezwodnego etanolu (zawierającego 0,1% wag/obj wody) stwierdziliśmy, że materiał filtracyjny A połączony z pozostałością po zatężeniu przesączu nie rozpuszcza się całkowicie w podanej ilości etanolu i wody. Z roztworu otrzymanego po odsączeniu nierozpuszczonych kryształów, pozostawionego do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej, wypadają kryształy soli. Jednak, jak wykazuje analiza metodą rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej oparta na opisie WO 99/03854, jest to forma krystaliczna β. Natomiast w przypadku użycia etanolu zawierającego 4,8% wag/obj wody, roztwór zatężony do połowy objętości krystalizuje niechętnie, a finalny roztwór soli nie krystalizuje samorzutnie nawet po 36 godzinach po ochłodzeniu do temp. około 16°C.By repeating the procedure given in the example using anhydrous ethanol (containing 0.1% w / v water), we found that the filter material A combined with the residue from the filtrate concentration was not completely dissolved in the stated amount of ethanol and water. Salt crystals fall out of the solution obtained by filtering the undissolved crystals and allowed to cool slowly to room temperature. However, as shown by X-ray powder diffraction analysis based on WO 99/03854, it is a β crystalline form. On the other hand, in the case of using ethanol containing 4.8% w / v of water, the solution concentrated to a half of its volume crystallizes reluctantly, and the final salt solution does not crystallize spontaneously even after 36 hours after cooling to about 16 ° C.
Ponadto, zaproponowana w publikacji WO 99/03854 metoda otrzymywania formy a wymaga przeprowadzenia kilku operacji jednostkowych, takich jak wyodrębnianie kryształów surowego metanosulfonianu z mieszaniny reakcyjnej, zatężanie roztworu przez odparowywanie etanolu i ponowne zawieszanie metanosulfonianu w tym samym rozpuszczalniku.Moreover, the method for obtaining form a proposed in WO 99/03854 requires several unit operations such as isolating crude methanesulfonate crystals from the reaction mixture, concentrating the solution by evaporating ethanol, and resuspending the methanesulfonate in the same solvent.
Stwierdziliśmy ponadto, że krystalizacja soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu bez zaszczepienia mieszaniny reakcyjnej zarodkami krystalicznymi zachodzi w sposób przypadkowy, tzn. w tych samych warunkach losowo otrzymuje się formę a, formę β albo ich mieszaniny.We further found that the crystallization of the methanesulfonic acid addition salt of 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- [4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzamide without the seeding of the reaction mixture with crystal seeds occurs randomly, i.e. under the same conditions, the a form, the β form or their mixture are obtained randomly.
Obecny wynalazek rozwiązuje problem selektywnego i powtarzalnego wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu w cyklu operacji możliwych do przeprowadzenia w jednym naczyniu reakcyjnym.The present invention solves the problem of the selective and reproducible preparation of the crystalline form α of the addition salt of methanesulfonic acid and 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- [4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2- ylamino] phenyl] benzamide in a cycle of operations possible to be carried out in one reaction vessel.
Istota sposobu wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu według wynalazku polega na tym, że reakcję addycji kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu prowadzi się w alkoholu etylowym, ewentualnie w mieszaninie alkoholu etylowego z dodatkowym alPL 216 883 B1 koholem alifatycznym C1-C4 przy mieszaniu, utrzymując temperaturę wewnętrzną mieszaniny w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się ester kwasu karboksylowego i alkoholu alifatycznego C1-C4, a następnie całość ewentualnie chłodzi się do temperatury wewnętrznej A w zakresie od 20 do 35°C, dodaje się zarodki krystaliczne formy α i mieszaninę reakcyjną pozostawia się, mieszając, do krystalizacji w temperaturze wewnętrznej B w zakresie od 10 do 25°C na okres czasu konieczny do wykrystalizowania formy α.The essence of the process for the preparation of the crystalline form a of the addition salt of methanesulfonic acid and 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- [4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzamide according to the invention, the addition reaction of methanesulfonic acid and 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- [4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] of benzamide is carried out in ethyl alcohol, optionally in a mixture of ethyl alcohol with additional C1-C4 aliphatic alcohol while stirring, keeping the internal temperature of the mixture in the range from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, the carboxylic acid ester is added to the reaction mixture and of the aliphatic alcohol C 1 -C 4, and then it is optionally cooled to an internal temperature of A ranging from 20 to 35 ° C, crystalline seeds of form α are added and the reaction mixture is allowed to crystallize at an internal temperature of B ranging from 10 to 35 ° C with stirring. 25 ° C for the time necessary for the α form to crystallize out.
Zgodnie z wynalazkiem, reakcję addycji kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu, nazywanego w dalszej części opisu związkiem I, można prowadzić w samym alkoholu etylowym. Jednakże stwierdzono, że selektywnemu powstawaniu formy a nie przeszkadza również dodanie do medium reakcyjnego określonej ilości drugiego alkoholu alifatycznego lub niewielkiej ilości wody. Dodatkowy alkohol alifatyczny stanowi bezpośredni analog alkoholu etylowego, korzystnie alkohol metylowy lub izopropylowy. Udział dodatkowego alkoholu w mieszaninie rozpuszczalników nie powinien przekraczać 55% objętościowych. W reakcji stosuje się od 15 do 25 części objętościowych alkoholu lub mieszaniny alkoholi na 1 część wagową związku I.According to the invention, the addition reaction of methanesulfonic acid and 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- [4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzamide, called hereinafter, compound I can be carried out in ethyl alcohol alone. However, it has also been found that selective form formation is not hindered by the addition of a specific amount of the second aliphatic alcohol or a small amount of water to the reaction medium. The additional aliphatic alcohol is a direct analog of ethyl alcohol, preferably methyl or isopropyl alcohol. The proportion of additional alcohol in the solvent mixture should not exceed 55% by volume. In the reaction, 15 to 25 parts by volume of alcohol or alcohol mixture are used for 1 part by weight of compound I.
Po zakończeniu reakcji związku I z kwasem metanosulfonowym i dokładnym wymieszaniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się estru niższego kwasu karboksylowego, takiego jak mrówkowy, octowy i propionowy, i alkoholu alifatycznego C1-C4. Szczególnie korzystny ester stanowi octan etylu. Korzystne rezultaty daje także zastosowanie octanu izopropylu. Objętość dodawanego estru jest co najmniej równa objętości mieszaniny rozpuszczalników alkoholowych. Dodanie estru do mieszaniny reakcyjnej jest niezbędnym warunkiem selektywnej krystalizacji soli addycyjnej związku I z kwasem metanosulfonowym w formie krystalicznej α.After completing the reaction of Compound I with methanesulfonic acid and mixing it thoroughly, an ester of a lower carboxylic acid such as formic, acetic and propionic acid and a C1-C4 aliphatic alcohol is added to the reaction mixture. Ethyl acetate is a particularly preferred ester. The use of isopropyl acetate also gives favorable results. The volume of added ester is at least equal to the volume of the mixture of alcoholic solvents. The addition of the ester to the reaction mixture is a necessary condition for the selective crystallization of the methanesulfonic acid addition salt of I with the α crystal form.
Po dodaniu estru mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury wewnętrznej A mieszczącej się w zakresie od 20 do 35°C i w tej temperaturze dodaje się zarodki krystaliczne formy α, niezbędne dla wykrystalizowania soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I w pożądanej formie. Do uzyskania pożądanej formy krystalicznej wystarczający jest dodatek około 0,2-1,0%, korzystnie 0,5% wagowych zarodków krystalicznych formy α.After the ester is added, the reaction mixture is cooled to an internal temperature of A ranging from 20 to 35 ° C, and at this temperature, seeds of form α necessary for the crystallization of the methanesulfonic acid addition salt and compound I in the desired form are added. The addition of about 0.2-1.0%, preferably 0.5% by weight of the α-form crystal nuclei is sufficient to obtain the desired crystalline form.
Po dodaniu zarodków mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury B, korzystnie niższej o co najmniej 5°C od temperatury A i mieszczącej się w zakresie od 10 do 25°C, korzystnie 13-21°C. W temperaturze B mieszaninę pozostawia się, cały czas mieszając, na okres czasu potrzebny do wykrystalizowania formy α, który na ogół wynosi od 3 do 5 godzin. Krystaliczny osad wyodrębnia się w zwykły sposób, odsączając, przemywając rozpuszczalnikiem, na przykład estrem i susząc najpierw w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze ok. 60°C, pod zmniejszonym ciśnieniem.After addition of the seeds, the reaction mixture is cooled to temperature B, preferably lower by at least 5 ° C than temperature A, and ranging from 10 to 25 ° C, preferably 13-21 ° C. At temperature B, the mixture is left under stirring for a period of time required for the crystallization of the α form, which is generally from 3 to 5 hours. The crystalline precipitate is isolated in the usual manner by filtering, washing with a solvent, for example an ester, and drying first at room temperature and then at about 60 ° C under reduced pressure.
W alternatywnym wykonaniu wynalazku wszystkie operacje (addycji i krystalizacji soli) można przeprowadzić w temperaturze pokojowej (20-25°C).In an alternative embodiment of the invention, all operations (salt addition and crystallization) can be performed at room temperature (20-25 ° C).
Korzystne przykłady realizacji sposobu wytwarzania soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu według wynalazku zebrano w Tabeli 1.Preferred embodiments of the process for the preparation of the methanesulfonic acid addition salt of 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- (4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl] benzamide according to the invention is summarized in Table 1.
T a b e l a 1. Parametry krystalizacjiT a b e l a 1. Crystallization parameters
PL 216 883 B1PL 216 883 B1
Sposób według wynalazku zapewnia powtarzalne otrzymywanie zasadniczo czystej formy krystalicznej α soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I.The process of the invention provides reproducible preparation of the substantially pure crystalline form α of the methanesulfonic acid addition salt and compound I.
Za zasadniczo czystą formę krystaliczną α soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I, do celów obecnego wynalazku, uważa się postać krystaliczną soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I nie wykazującą obecności domieszek innych postaci krystalicznych w ilościach wykrywalnych typowo stosowanymi metodami analitycznymi, czyli zawierającą poniżej 2%, korzystnie poniżej 1% wagowych postaci β.Substantially pure crystalline form α of the methanesulfonic acid addition salt of compound I, for the purposes of the present invention, is considered to be a crystalline form of the methanesulfonic acid addition salt of compound I showing no impurities in other crystalline forms in amounts detectable by conventional analytical methods, i.e. less than 2% , preferably less than 1% by weight of β form.
Uzyskaną sposobem według wynalazku formę krystaliczną soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I analizowano na podstawie widma w podczerwieni, rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego i różnicowej kalorymetrii skaningowej, porównując z danymi wzorcowej formy krystalicznej β, otrzymanej metodą opisaną w WO 99/03854, przykład 1, oraz danymi analitycznymi dla obu form podanymi w publikacji powyższego zgłoszenia patentowego.The crystalline form of the methanesulfonic acid addition salt and compound I obtained by the process of the invention was analyzed on the basis of the infrared spectrum, X-ray powder diffraction pattern and differential scanning calorimetry, compared with the data of the standard β crystal form obtained by the method described in WO 99/03854, example 1, and data analytical for both forms given in the publication of the above patent application.
Widmo formy α w podczerwieni wykonane techniką prasowanych tabletek z bromkiem potasu (na spektrometrze z transformacją Fouriera FT-IR firmy Perkin Elmer BX W zakresie 4000 - 400 cm-1, -1 z rozdzielczością 4 cm-1) , wyraźnie różni się od widma formy β w całym zakresie spektralnym 4000 -1The infrared spectrum of α form, made with the technique of compressed tablets with potassium bromide (on the Perkin Elmer BX Fourier FT-IR spectrometer in the range 4000 - 400 cm -1 , -1 with a resolution of 4 cm -1 ), clearly differs from the form spectrum β in the entire spectral range 4000 -1
400 cm-1, jak zobrazowano w Tabeli 2.400 cm -1 as depicted in Table 2.
T a b e l a 2. Widma FT-IR (tabletki KBr): Porównanie charakterystycznych pasm różniących formy krystaliczne α i βT a b e l a 2. FT-IR spectra (KBr tablets): Comparison of the characteristic bands differentiating the α and β crystal forms
* s = silna, m = średnia, w = słaba* s = strong, m = medium, w = weak
Porównanie widm w podczerwieni formy krystalicznej α otrzymanej sposobem według wynalazku i wzorcowej formy β w całym zakresie pomiarowym przedstawia Fig. 1.A comparison of the infrared spectra of the α crystal form obtained by the method according to the invention and the standard β form over the entire measuring range is shown in Fig. 1.
Fig. 2 przedstawia porównanie krzywych DSC form krystalicznych α i β, uzyskanych metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej przy użyciu aparatu Mettler Toledo DSC 822, w tyglu aluminiowym o wielkości 40 μ|, w atmosferze azotu z szybkością przepływu gazu 60 ml/min, w zakresie tempePL 216 883 B1 ratur 30-260°C, w segmencie dynamicznym z prędkością ogrzewania 5°C/min, poprzedzonym segmentem izotermicznym (30°C przez 5 minut). Na krzywych form krystalicznych a i β obserwuje się charakterystyczne piki endotermiczne, odpowiadające procesowi topnienia substancji. Forma β charakteryzuje się niższą od formy a temperaturą topnienia i większą entalpią. Temperatury i entalpie topnienia dwu form krystalicznych zamieszczone są również w Tabeli 3. Wartości temperatur topnienia określano dwoma sposobami: jako „pik ekstrapolowany”, będący punktem przecięcia krzywych stycznych poprowadzonych do piku oraz jako „onset”, będący punktem przecięcia stycznych poprowadzonych do linii podstawowej i linii narastającego piku.Fig. 2 shows a comparison of the DSC curves of α and β crystalline forms obtained by differential scanning calorimetry using a Mettler Toledo DSC 822 apparatus, in an aluminum crucible with a size of 40 μ |, under a nitrogen atmosphere with a gas flow rate of 60 ml / min, in the tempePL range 216 883 B1 ratur 30-260 ° C, in the dynamic segment with a heating rate of 5 ° C / min, preceded by an isothermal segment (30 ° C for 5 minutes). Characteristic endothermic peaks, corresponding to the process of substance melting, are observed on the curves of crystalline forms a and β. The β form is characterized by a lower melting point and higher enthalpy. The melting temperatures and enthalpies of the two crystalline forms are also listed in Table 3. The melting point values were determined in two ways: as the "extrapolated peak" being the intersection of the tangent curves drawn to the peak and as the "onset" being the point of intersection of the tangents drawn to the baseline rising peak line.
T a b e l a 3. Porównanie temperatur i entalpii topnienia form krystalicznych a i β.T a b e l a 3. Comparison of temperatures and enthalpy of fusion of crystalline forms a and β.
Fig. 3 i 4 przedstawiają charakterystyczne dyfraktogramy proszkowe form krystalicznych a i wzorcowej formy β, uzyskane metodą dyfrakcji rentgenowskiej na aparacie typu MINI FLEX firmy Rigaku, w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia Θ i odległości międzypłaszczyznowych d, przy zakresie kąta 2Θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i zakresie zliczania 0,03 deg. Porównanie położeń i intensywności głównych linii dyfrakcyjnych (o intensywności względnej ponad 20% i ewentualnie słabszych służących do identyfikacji danej formy) form krystalicznych a i β przedstawiono w Tabelach 4 i 5.Figs. 3 and 4 show the characteristic powder diffraction patterns of crystalline forms a and the standard β form obtained by X-ray diffraction on the Rigaku MINI FLEX apparatus, in the form of the dependence of the intensity of the relative CuKa diffraction lines, the value of the deflection między and the interplanar distance d, at the angle range of 2Θ from 3-40 °, scan rates of 0.5 deg / min and counting range of 0.03 deg. A comparison of the positions and intensities of the main diffraction lines (with a relative intensity of more than 20% and possibly weaker used to identify a given form) of the a and β crystal forms are shown in Tables 4 and 5.
T a b e l a 4. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy a (główne linie dyfrakcyjne)T a b e l a 4. X-ray powder diffraction pattern of form a (main diffraction lines)
PL 216 883 B1PL 216 883 B1
T a b e l a 5. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy β (głównie linie dyfrakcyjne)T a b e l a 5. X-ray powder diffraction pattern of the β form (mainly diffraction lines)
W Tabelach 4 i 5 wytłuszczono charakterystyczne refleksy mogące służyć do identyfikacji obu form w ich mieszaninach oraz oznaczania stopnia ich czystości krystalicznej. Refleksy charakterystyczne dla formy a występują przy kątach 2Θ około; 4,9; 18,6; 19,1; 23,2 i 28,6°, a dla formy β przy kątach 2Θ około; 5,8; 8,4; 9,7; 17,4; 19,9; 20,5°.In Tables 4 and 5, the characteristic reflections that can be used to identify both forms in their mixtures and to determine the degree of their crystal purity are in bold. The reflections characteristic of the form a occur at angles of 2Θ about; 4.9; 18.6; 19.1; 23.2 and 28.6 °, and for the β form at angles 2Θ about; 5.8; 8.4; 9.7; 17.4; 19.9; 20.5 °.
Analiza wyników uzyskanych metodami rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej, promieniowania w podczerwieni i różnicowej kalorymetrii skaningowej wskazuje, iż sposób według wynalazku prowadzi do uzyskania formy krystalicznej a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I, zasadniczo nie zawierającej domieszki formy β.Analysis of the results obtained by the methods of X-ray powder diffraction, infrared radiation and differential scanning calorimetry shows that the method according to the invention leads to a crystalline form of a methanesulfonic acid addition salt of compound I substantially unmixed with the β-form.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, nie ograniczające jego zakresu.The following non-limiting examples illustrate the invention.
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Zawiesinę 3,802 g 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu (związku I) w 85 ml alkoholu etylowego (bezw.), ogrzano mieszając do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w temperaturze około 75°C przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu etylu i całość mieszając ochłodzono do 30°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 13 do 20°C w ciągu 4 godz. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 2,954 g produktu, który zidentyfikowano jako formę krystaliczną a.A suspension of 3.802 g of 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- (4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl] benzamide (compound I) in 85 ml of alcohol ethyl acetate (anh), was heated to 75 ° C with stirring, then 0.5 ml of methanesulfonic acid was slowly added dropwise, and stirring was continued at about 75 ° C for 10 min. To the mixture thus prepared, 85 ml of ethyl acetate was added dropwise and the whole was cooled to 30 ° C while stirring, 17 mg of crystal seeds of form a were added, and then the mixture was cooled and kept at a temperature of 13 to 20 ° C for 4 hours while stirring. The crystals were filtered off, washed with 40 ml of ethyl acetate and dried. 2.954 g of product was obtained which was identified as crystalline form a.
P r z y k ł a d y 2-7Examples 2-7
Metodyka ogólnaGeneral methodology
Sól addycyjną kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu wytwarzano postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale stosując różne układy rozpuszczalników i temperatury A i B. Parametry reakcji addycji i krystalizacji zebrano w Tabeli 5 (ilości kwasu metanosulfonowego, związku I oraz zarodków krystalicznych - jak w przykładzie 1).Methanesulfonic acid addition salt of 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3 - [(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzamide was prepared by the same procedure as in Example 1, but using different solvent systems and temperatures A and B. The addition and crystallization reaction parameters are summarized in Table 5 (amounts of methanesulfonic acid, compound I and crystal seeds - as in example 1).
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Zawiesinę 3,802 g związku I w 75 ml alkoholu etylowego mieszano i ogrzano do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 100 ml octanu etylu i całość mieszając ochłodzono do 30°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i miePL 216 883 B1 szając utrzymywano w temperaturze 15 do 18°C w ciągu 3 h 40 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 2,957 g produktu.A suspension of 3.802 g of compound I in 75 ml of ethyl alcohol was stirred and heated to 75 ° C, then 0.5 ml of methanesulfonic acid was slowly added dropwise and further stirred at the same temperature for 10 min. To the mixture prepared in this way, 100 ml of ethyl acetate was added dropwise and the mixture was cooled to 30 ° C while stirring, 17 mg of crystalline seeds of form a were added, then the mixture was cooled and kept at the temperature of 15 to 18 ° C for 3 h 40 min while stirring. . The crystals were filtered off, washed with 40 ml of ethyl acetate and dried. 2.957 g of product were obtained.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Zawiesinę 3,802 g związku I w 85 ml alkoholu etylowego mieszano i ogrzano do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego, a następnie 0,5 ml wody i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu etylu i całość mieszając ochłodzono do 25°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 17 do 21°C w ciągu 3 h 50 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 2,733 g produktu.A suspension of 3.802 g of compound I in 85 ml of ethyl alcohol was stirred and heated to 75 ° C, then 0.5 ml of methanesulfonic acid was slowly added dropwise, followed by 0.5 ml of water, and further stirred at the same temperature for 10 min. To the mixture thus prepared, 85 ml of ethyl acetate was added dropwise and the mixture was cooled to 25 ° C while stirring, 17 mg of crystal seeds of form a were added, and then the mixture was cooled and kept at a temperature of 17 to 21 ° C for 3 h 50 min while stirring. The crystals were filtered off, washed with 40 ml of ethyl acetate and dried. 2.733 g of product were obtained.
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
Zawiesinę 3,802 g związku I w 85 ml alkoholu etylowego mieszano i ogrzano do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu izopropylu i całość mieszając ochłodzono do 25°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 16 do 18°C w ciągu 4 h 40 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 3,790 g produktu.A suspension of 3.802 g of compound I in 85 ml of ethyl alcohol was stirred and heated to 75 ° C, then 0.5 ml of methanesulfonic acid was slowly added dropwise and further stirred at the same temperature for min. To the thus prepared mixture, 85 ml of isopropyl acetate was added dropwise and the whole was cooled to 25 ° C while stirring, 17 mg of crystal seeds were added to the mixture, then the mixture was cooled and kept at a temperature of 16 to 18 ° C for 4 h 40 min while stirring. The crystals were filtered off, washed with 40 ml of ethyl acetate and dried. 3.790 g of product are obtained.
P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5
Zawiesinę 3,802 g związku I w mieszaninie 40 ml alkoholu etylowego i 45 ml alkoholu metylowego mieszano i ogrzano do 65°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu izopropylu i całość mieszając ochłodzono do 25°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 16 do 20°C w ciągu 4 h 50 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 2,229 g produktu.A suspension of 3.802 g of compound I in a mixture of 40 ml of ethyl alcohol and 45 ml of methyl alcohol was stirred and heated to 65 ° C, then 0.5 ml of methanesulfonic acid was slowly added dropwise and further stirred at the same temperature for 10 min. To the mixture thus prepared, 85 ml of isopropyl acetate was added dropwise and the whole was cooled to 25 ° C while stirring, 17 mg of crystal seeds were added to the mixture, then the mixture was cooled and kept at a temperature of 16 to 20 ° C for 4 h 50 min while stirring. The crystals were filtered off, washed with 40 ml of ethyl acetate and dried. 2.229 g of product were obtained.
P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6
Zawiesinę 3,802 g związku I w mieszaninie 65 ml alkoholu etylowego i 20 ml alkoholu izopropylowego mieszano i ogrzano do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu etylu i całość mieszając ochłodzono do 24°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 16 do 20°C w ciągu 4 h 20 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 3,951 g produktu.A suspension of 3.802 g of Compound I in a mixture of 65 ml of ethyl alcohol and 20 ml of isopropyl alcohol was stirred and heated to 75 ° C, then 0.5 ml of methanesulfonic acid was slowly added dropwise and further stirred at the same temperature for 10 min. To the thus prepared mixture, 85 ml of ethyl acetate was added dropwise and the mixture was cooled to 24 ° C while stirring, 17 mg of crystal seeds of form a were added, and then the mixture was cooled and kept at a temperature of 16 to 20 ° C for 4 h 20 min while stirring. The crystals were filtered off, washed with 40 ml of ethyl acetate and dried. 3.951 g of product are obtained.
P r z y k ł a d 7P r z k ł a d 7
Zawiesinę 3,802 g związku I w 85 ml alkoholu etylowego mieszano w temperaturze pokojowej (około 21°C) i powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego, po czym mieszano w tej temperaturze przez 15 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu etylu i dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze 20 do 21°C w ciągu 5 h. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 3,168 g produktu.A suspension of 3.802 g of compound I in 85 ml of ethyl alcohol was stirred at room temperature (about 21 ° C) and 0.5 ml of methanesulfonic acid was slowly added dropwise, followed by stirring at this temperature for 15 min. To the thus prepared mixture, 85 ml of ethyl acetate was added dropwise and 17 mg of seed of the form a crystal seeds were added, and the mixture was kept at a temperature of 20 to 21 ° C for 5 hours. The crystals were filtered off, washed with 40 ml of ethyl acetate and dried. 3.168 g of product were obtained.
Claims (8)
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL366885A PL216883B1 (en) | 2004-04-02 | 2004-04-02 | Method for manufacturing crystalline form Ó of additive salt of metanesulphonic acid and 4-(4-methylpiperazin-1-yl methyl)-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl amine] phenyl] benzamide |
| UAA200611573A UA84462C2 (en) | 2004-04-02 | 2005-02-04 | Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of imatinib |
| EP05731354A EP1742933A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-04-02 | Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib |
| US10/599,461 US7732601B2 (en) | 2004-04-02 | 2005-04-02 | Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib |
| PCT/PL2005/000024 WO2005095379A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-04-02 | Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib |
| IL178097A IL178097A (en) | 2004-04-02 | 2006-09-14 | Process for preparing isolated alpha-crystal form of methanesulfonic acid addition salts of imatinib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL366885A PL216883B1 (en) | 2004-04-02 | 2004-04-02 | Method for manufacturing crystalline form Ó of additive salt of metanesulphonic acid and 4-(4-methylpiperazin-1-yl methyl)-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl amine] phenyl] benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366885A1 PL366885A1 (en) | 2005-10-03 |
| PL216883B1 true PL216883B1 (en) | 2014-05-30 |
Family
ID=36645532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366885A PL216883B1 (en) | 2004-04-02 | 2004-04-02 | Method for manufacturing crystalline form Ó of additive salt of metanesulphonic acid and 4-(4-methylpiperazin-1-yl methyl)-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl amine] phenyl] benzamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216883B1 (en) |
-
2004
- 2004-04-02 PL PL366885A patent/PL216883B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL366885A1 (en) | 2005-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2614334C (en) | Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| CA2743426C (en) | New crystal form of sunitinib malate | |
| US8501753B2 (en) | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3R, 4R)-3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3, 5-dihydro-pyrrolo [3, 2-D] pyrimidin-4-one | |
| JP6170146B2 (en) | Type I crystal of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and process for producing the same | |
| WO2012002538A1 (en) | Process for preparation of optically active diamine derivative salt | |
| EA022756B1 (en) | Crystalline forms of eltrombopag and use thereof | |
| KR20110135397A (en) | Solid state forms of sitagliptin salts | |
| HUE026983T2 (en) | Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof. | |
| MXPA02004255A (en) | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride. | |
| TW201408659A (en) | 4-[5-(pyridine-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridine-2-carbonitrile crystalline polymorph and production method therefor | |
| EP1688410A1 (en) | Crystal of phenylalanine derivative and process for producing the same | |
| AU2011284341A1 (en) | N-Methylformamide solvate of dasatinib | |
| JP2023509399A (en) | Crystal form of (S)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-5-(methylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide | |
| PL216883B1 (en) | Method for manufacturing crystalline form Ó of additive salt of metanesulphonic acid and 4-(4-methylpiperazin-1-yl methyl)-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl amine] phenyl] benzamide | |
| AU2019398756B2 (en) | Crystalline forms of 1-[(3R,4S)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]pyrazole-4-carboxamide | |
| JP5139066B2 (en) | 1- [2- (4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl) -ethyl] -3- (2-methyl-quinolin-4-yl) -urea as crystalline sulfate | |
| WO2018119291A1 (en) | Synthetic methods | |
| JP5156381B2 (en) | Hydrates of N-methyl-N- (3- {3- [2-thienylcarbonyl] -pyrazole- [1,5-α] -pyrimidin-7-yl} phenyl) acetamide and related processes and methods | |
| JP4655930B2 (en) | Crystals of quinolinecarboxylic acid derivative solvates | |
| TWI727517B (en) | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof | |
| JP2022527169A (en) | Pharmaceutical salts of benzothiazole compounds, polymorphs and methods for producing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130402 |