PL216342B1 - Novel derivative of 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole-3-(3-chlorophenyl)-6 -(4-chlorophenyl)amino-[1,2,4]triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole, process for its preparation and its very first medical use - Google Patents
Novel derivative of 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole-3-(3-chlorophenyl)-6 -(4-chlorophenyl)amino-[1,2,4]triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole, process for its preparation and its very first medical useInfo
- Publication number
- PL216342B1 PL216342B1 PL395784A PL39578411A PL216342B1 PL 216342 B1 PL216342 B1 PL 216342B1 PL 395784 A PL395784 A PL 395784A PL 39578411 A PL39578411 A PL 39578411A PL 216342 B1 PL216342 B1 PL 216342B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazolo
- thiadiazole
- chlorophenyl
- amino
- bromophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- GTGORKMGSKLRGL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)C1=NN=C2SC(=NN21)NC2=CC=C(C=C2)Cl.N=2N=CN1C2SC=N1 Chemical class ClC=1C=C(C=CC1)C1=NN=C2SC(=NN21)NC2=CC=C(C=C2)Cl.N=2N=CN1C2SC=N1 GTGORKMGSKLRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino-1,2,4 -triazolo [3,4-b] [1,3,4] -thiadiazole Chemical compound 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GNSPINPIWPZMKW-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole Chemical class C1=NN=C2SC=NN21 GNSPINPIWPZMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HATVJWDMJSXPDC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(3-chlorophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound N1C(=S)N(N)C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 HATVJWDMJSXPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 5
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 241001079698 Bacillus cereus ATCC 10876 Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 3
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=S)C=C1 XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 3-(3-chlorofenylo)-6-(4-bromofenylo)amino-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiadiazolu o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja ją zawierająca.The present invention relates to a 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino-1,2,4-triazolo [3,4-b] -1,3,4-thiadiazole derivative of the formula I shown in the figure, a method of producing it, its use, and a composition containing it.
Poszukiwanie substancji przeciwdrobnoustrojowych, skutecznych w zapobieganiu lub zwalczaniu chorób bakteryjnych, jest obecnie bardzo ważnym elementem pracy badawczej. Nadmierne, niekontrolowane stosowanie związków o aktywności przeciwbakteryjnej, zarówno w terapii wielu schorzeń lub jako substancji odkażających oraz w wielu innych sferach życia człowieka (hodowle zwierząt, uprawy roślin, kosmetyki, przemysł spożywczy) doprowadziło do powstawania i rozpowszechnienia wśród drobnoustrojów potencjalnie lub warunkowo chorobotwórczych wielu mechanizmów oporności. Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus), w stosunku do którego wykazano aktywność pochodnej będącej przedmiotem wynalazku, należy do patogenów wywołujących liczne infekcje, o zróżnicowanym przebiegu i lokalizacji. Jest on równocześnie ważnym czynnikiem etiologicznym zakażeń wewnątrzszpitalnych (m.in. posocznic, zakażeń ran operacyjnych, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych). Stale narastająca oporność tego gatunku, zwłaszcza szczepów metycylinoopomych (MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus), na substancje przeciwdrobnoustrojowe stwarza bardzo dużo problemów klinicznych i terapeutycznych oraz powoduje coraz mniejsze możliwości eradykacji tego mikroorganizmu. Także szczepy metycylinowrażliwe (MSSA; methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) mogą być przyczyną szeregu problemów w związku ze znacznym ich udziałem w zakażeniach szpitalnych oraz opornością na różne grupy leków przeciwdrobnoustrojowych, np. makrolidy, linkozamidy, streptograminy B. Otrzymana według wynalazku pochodna może również znaleźć zastosowanie do wytwarzania preparatów przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych warunkowo chorobotwórczymi (oportunistycznymi) bakteriami Gram-dodatnimi, występującymi w środowisku lub wchodzącymi w skład naturalnej flory człowieka (np. Staphylococcus epidermidis, Bacillus subtilis, Bacillus cereus lub Micrococcus luteus). W normalnych warunkach mikroorganizmy te są obojętne lub przyjazne dla zdrowego organizmu, w zaburzeniach równowagi w mikroflorze lub w stanie miejscowego albo ogólnego obniżenia się odporności organizmu na skutek choroby lub po zastosowaniu leków immunosupresyjnych czy antybiotyków, mogą być czynnikami etiologicznymi zakażeń endogennych lub toksykoinfekcji. Mogą również, zwłaszcza przetrwalnikujące laseczki Bacillus spp., powodować zakażenia lub zatrucia pokarmowe w niektórych grupach zawodowych (garbarze, hodowcy, weterynarze). Jakkolwiek liczba zakażeń oportunistycznych (m.in. S. epidermidis, B. subtilis, B. cereus lub M. luteus), jest mniejsza i znacznie rzadziej diagnozowana, w stanach obniżonej odporności organizmu mogą one być przyczyną endogennych infekcji niebezpiecznych dla zdrowia.The search for antimicrobial substances effective in preventing or combating bacterial diseases is now a very important element of research work. Excessive, uncontrolled use of compounds with antibacterial activity, both in the treatment of many diseases or as disinfectants, and in many other spheres of human life (animal breeding, plant cultivation, cosmetics, food industry) has led to the emergence and dissemination of many mechanisms among potentially or conditionally pathogenic microorganisms. resistance. The golden staphylococcus (Staphylococcus aureus), in relation to which the activity of the derivative which is the subject of the invention has been demonstrated, belongs to the pathogens causing numerous infections, of various course and location. It is also an important etiological factor of nosocomial infections (including sepsis, infections of surgical wounds, meningitis). The constantly increasing resistance of this species, especially of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) strains, to antimicrobial substances creates a lot of clinical and therapeutic problems and causes less and less eradication opportunities for this microorganism. Also, methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) strains can cause a number of problems due to their significant participation in nosocomial infections and resistance to various groups of antimicrobial drugs, e.g. macrolides, lincosamides, streptogramin B. The derivative obtained according to the invention may also be found use for the production of preparations intended for the eradication of infections caused by conditionally pathogenic (opportunistic) gram-positive bacteria that occur in the environment or are part of the natural human flora (e.g. Staphylococcus epidermidis, Bacillus subtilis, Bacillus cereus or Micrococcus luteus). Under normal conditions, these microorganisms are neutral or friendly to a healthy organism, in the event of imbalance in the microflora or in the state of local or general reduction of the body's immunity due to disease or after the use of immunosuppressive drugs or antibiotics, they may be the etiological factors of endogenous infections or toxic infections. They can also, especially spore bacillus spp., Cause infections or food poisoning in some professional groups (tanners, breeders, veterinarians). Although the number of opportunistic infections (including S. epidermidis, B. subtilis, B. cereus or M. luteus) is smaller and less frequently diagnosed, in states of reduced immunity they can cause endogenous infections that are dangerous to health.
Dane literaturowe dowodzą iż 3,6-dipodstawione pochodne 1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-tiadiazolu mogą wykazywać aktywność przeciwbakteryjną, zarówno w stosunku bakterii patogennych, jak i oportunistycznych (G.L. Almajan, S.F. Barbuceanu, G. Bancescu, I. Saramet, G. Saramet, C. Draghici, Eur. J. Med. Chem. 45 (2010) 6139-6146; V. Mathew, J. Keshavayya, V.P. Vaidya, D. Giles, Eur. J. Med. Chem. 42 (2007) 823-840; P. Karegoudar, D.J. Prasad, M. Ashok, M. Mahalinga, B. Poojary, B.S. Holla, Eur. J. Med Chem. 43 (2008) 808-815; G.V.S. Kumar, Y.R. Prasad, B.P. Mallikarjuna, S.M. Chandrashekar, Eur. J. Med. Chem. 45 (2010) 5120-5129; V.S. Palekar, A.J. Damle, S.R. Shukla, Eur. J. Med. Chem. 44 (2009) 5112-5116; N.F. Eweiss, A.A. Bahajaj, J. Heterocyclic Chem. 24 (1987) 1173-1182).Literature data show that 3,6-disubstituted 1,2,4-triazolo [3,4-b] 1,3,4-thiadiazole derivatives can exhibit antibacterial activity, both against pathogenic and opportunistic bacteria (GL Almajan, SF Barbuceanu, G. Bancescu, I. Saramet, G. Saramet, C. Draghici, Eur. J. Med. Chem. 45 (2010) 6139-6146; V. Mathew, J. Keshavayya, VP Vaidya, D. Giles, Eur J. Med. Chem. 42 (2007) 823-840; P. Karegoudar, DJ Prasad, M. Ashok, M. Mahalinga, B. Poojary, BS Holla, Eur. J. Med Chem. 43 (2008) 808- 815; GVS Kumar, YR Prasad, BP Mallikarjuna, SM Chandrashekar, Eur. J. Med. Chem. 45 (2010) 5120-5129; VS Palekar, AJ Damle, SR Shukla, Eur. J. Med. Chem. 44 (2009 ) 5112-5116; NF Eweiss, AA Bahajaj, J. Heterocyclic Chem. 24 (1987) 1173-1182).
Zgłaszający prowadzili badania mające na celu uzyskanie nieznanych dotychczas, nie opisanych w literaturze fachowej pochodnych 1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-tiadiazolu, których aktywność przeciwbakteryjna przewyższałaby aktywność dotychczas znanych związków z tej grupy.The applicants have carried out research aimed at obtaining hitherto unknown, not described in the literature 1,2,4-triazolo [3,4-b] 1,3,4-thiadiazole derivatives, the antibacterial activity of which would exceed that of the hitherto known compounds of this group.
Związek będący przedmiotem wynalazku -3-(3-chlorofenylo)-6-(4-bromofenylo)amino[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol o wzorze 1 - wykazywał aktywność przeciwdrobnoustrojową wobec użytych w badaniu bakterii Gram-dodatnich, w tym również gronkowców MSSA i MRSA, i może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków i środków medycznych przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych patogennymi lub oportunistycznymi bakteriami.The inventive compound -3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino [1,2,4] triazolo [3,4-b] [1,3,4] thiadiazole of formula 1 - showed activity antimicrobial against gram-positive bacteria used in the study, including MSSA and MRSA staphylococci, and may find application in the production of drugs and medicaments intended for the eradication of infections caused by pathogenic or opportunistic bacteria.
W badaniach mikrobiologicznych, mających na celu oznaczenie aktywności przeciwdrobnoustrojowej związku o wzorze 1, wykorzystywano szczepy referencyjne z kolekcji ATCC (AmericanIn microbiological tests to determine the antimicrobial activity of the compound of formula 1, reference strains from the ATCC collection (American
Type Culture Collection) - 7 szczepów bakterii Gram-dodatnich (2 szczepy MSSA-Staphylococcus aureus ATCC 25923 i Staphylococcus aureus ATCC 6538 oraz 1 szczep MRSA - Staphylococcus aureus ATCC 14001, ponadto Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Bacillus subtilis ATCC 6633,Type Culture Collection) - 7 strains of gram-positive bacteria (2 strains of MSSA-Staphylococcus aureus ATCC 25923 and Staphylococcus aureus ATCC 6538 and 1 strain of MRSA - Staphylococcus aureus ATCC 14001, and also Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Bacillus subtilis ATCC 6633,
PL 216 342 B1PL 216 342 B1
Bacillus cereus ATCC 10876, Micrococcus luteus ATCC 10240) oraz 4 szczepy referencyjne bakterii Gram-ujemnych (Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Proteus mirabilis ATCC 12453, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027). Dla każdego szczepu przygotowywano zawiesinę bakteryjną (inokulum) o gęstości wyjściowej 0.5 w skali McFarlanda - 150 x 106 CFU (Colony Forming Units)/mL w 0,85% NaCl. Roztwór podstawowy badanego związku o stężeniu 50 mg/mL otrzymywano po rozpuszczeniu pochodnej w DMSO (dimetylu sulfotlenek).Bacillus cereus ATCC 10876, Micrococcus luteus ATCC 10240) and 4 reference strains of gram-negative bacteria (Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Proteus mirabilis ATCC 12453, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027). For each strain prepared bacterial suspension (inoculum) having a density output at 0.5 McFarland - 150 x 10 6 CFU (Colony Forming Units) / ml in 0.85% NaCl. A stock solution of the test compound at 50 mg / mL was obtained after dissolving the derivative in DMSO (dimethyl sulfoxide).
Aktywność przeciwbakteryjną związku będącego przedmiotem wynalazku oceniano metodą mikrorozcieńczeń badanej pochodnej w podłożu bulionowym Mueller-Hinton w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration - najmniejsze stężenie hamujące) oraz MBC (minimal bactericidal concentration - najmniejsze stężenie bójcze). Wartość MIC, definiowaną jako najniższe stężenie badanego związku w podłożu, przy którym wzrokowo nie obserwowano wzrostu bakterii w porównaniu z ich namnażaniem na podłożu kontrolnym, oznaczano mikrometodą z zastosowaniem 96-dołkowych mikropłytek, w których metodą seryjnych rozcieńczeń roztworu wyjściowego w podłożu bulionowym uzyskiwano podwójne rozcieńczenia badanej pochodnej w zakresie stężeń końcowych od 0,49 do 1000 μg/mL. Następnie do każdego dołka dodawano po 2 μL zawiesiny drobnoustrojów o gęstości 0,5 w skali McFarlanda (objętość końcowa w każdym dołku wynosiła po 200 μL). Tak przygotowane mikropłytki inkubowano w temperaturze 35 ± 2°C przez 18 godzin. Po inkubacji odczytywano wartość MIC wzrokowo i spektrofotometrycznie (BioTek ELx800) przy długości fali 600 nm (OD600), po odjęciu wartości OD600 dla substancji zawieszonej w bulionie bez dodatku bakterii. Po odczytaniu wartości MIC, z każdego dołka na mikropłytce przesiewano po 10 μL hodowli bez lub z dodatkiem odpowiedniego stężenia badanej pochodnej na podłoże agarowe Mueller-Hinton celem oznaczenia wartości MBC, definiowanej jako najmniejsze stężenie badanej substancji działające bójczo na co najmniej 99,9% komórek drobnoustrojów. Tak założone hodowle inkubowano w temperaturze 35 ± 2°C przez 24 h i wzrokowo odczytywano wzrost bakterii lub jego brak. Najmniejsze stężenie badanej pochodnej, przy którym nie uzyskano wzrostu bakterii, odczytywano jako wartość MBC. Jako substancji wzorcowej użyto wankomycynę, znany antybiotyk glikopeptydowy aktywny wyłącznie wobec bakterii Gramdodatnich, którą dodawano do pożywki bulionowej Mueller-Hinton w zakresie stężeń 0,031-1000 μg/mL. Nie wykazano wpływu DMSO w zastosowanych stężeniach na namnażanie i wzrost badanych bakterii.The antimicrobial activity of the compound of the invention was assessed by the method of microdilution of the tested derivative in Mueller-Hinton broth based on the MIC value (minimal inhibitory concentration) and MBC (minimal bactericidal concentration). The MIC value, defined as the lowest concentration of the test compound in the medium at which bacterial growth was not visually observed as compared to the growth in the control medium, was determined by a micromethod using 96-well microplates in which double dilutions were obtained by serial dilution of the stock solution in the broth medium of the tested derivative in the final concentration range from 0.49 to 1000 μg / mL. Then 2 µL of 0.5 McFarland 0.5 microbial suspension (final volume in each well was 200 µL) was added to each well. The microplates prepared in this way were incubated at 35 ± 2 ° C for 18 hours. After incubation, the MIC was read visually and spectrophotometrically (BioTek ELx800) at a wavelength of 600 nm (OD600), after subtracting the OD600 value for the substance suspended in the broth without the addition of bacteria. After reading the MIC values, 10 μL of the culture was screened from each well of the microplate with or without the appropriate concentration of the test derivative on Mueller-Hinton agar to determine the MBC value, defined as the lowest concentration of test substance having a killer effect on at least 99.9% of cells. microbes. The cultures set up in this way were incubated at the temperature of 35 ± 2 ° C for 24 h and the growth of bacteria or its absence was read visually. The lowest concentration of the tested derivative at which no bacterial growth was obtained was read as the MBC value. Vancomycin, a known glycopeptide antibiotic active against gram-positive bacteria only, was used as the reference substance and was added to Mueller-Hinton broth in the concentration range of 0.031-1000 µg / mL. DMSO was not found to affect the multiplication and growth of the tested bacteria at the concentrations used.
Jak wynika z uzyskanych danych (tabela 1), pochodną będącą przedmiotem wynalazku charakteryzowała zróżnicowana aktywność wobec referencyjnych szczepów Gram-dodatnich bakterii patogennych (MIC = 0,49-1,95 μg/mL, MBC = 31,25-125 μg/mL) i oportunistycznych (MIC 0,98-15,63 μg/mL, MBC = 1,95-31,25 μg/mL). Analizowany związek wykazywał aktywność bakteriostatyczną (stosunek MBC/MIC>4) wobec patogennych szczepów gronkowca złocistego, wśród których największą wrażliwością charakteryzowały się metycylinowrażliwe szczepy S. aureus ATCC 6538 (MSSA; MIC = 0,49 μg/mL, MBC = 31,25 μg/mL, MBC/MIC = 64) i S. aureus ATCC 25923 (MSSA; MIC = 1,95 μg/mL, MBC = 31,25 μg/mL, MBC/MIC=32), nieco mniejszą szczep metycylinooporny S. aureus ATCC 14001 (MRSA; MIC = 1,95 μg/mL, MBC = 125 μg/mL, MBC/MIC = 64). Wobec użytych szczepów bakterii oportunistycznych uzyskano stosunek MBC/MIC<4, co wskazuje na potencjalną aktywność bójczą analizowanej pochodnej względem tej grupy drobnoustrojów. Najbardziej wrażliwe były S. epidermidis ATCC 12228 (MIC = 0,98 μg/mL, MBC = 3,91 μg/mL, MBC/MIC = 4) oraz B. subtilis ATCC 6633 (MIC = 1,95 μg/mL, MBC = 1,95 μg/mL, MBC/MIC = 1), natomiast dla pozostałych gatunków bakterii warunkowo chorobotwórczych M. luteus ATCC 10240 i B. cereus ATCC 10876 uzyskano wartości MIC = 3,91-7,81 μg/mL i MBC = 3,91-15,63 μg/mL przy stosunku MBC/MIC = 1- 2.As it results from the obtained data (Table 1), the derivative being the subject of the invention was characterized by different activity against reference strains of gram-positive pathogenic bacteria (MIC = 0.49-1.95 μg / mL, MBC = 31.25-125 μg / mL) and opportunistic (MIC 0.98-15.63 μg / mL, MBC = 1.95-31.25 μg / mL). The analyzed compound showed bacteriostatic activity (MBC / MIC ratio> 4) against pathogenic strains of staphylococcus aureus, among which methicillin-sensitive strains of S. aureus ATCC 6538 (MSSA; MIC = 0.49 μg / mL, MBC = 31.25 μg were the most sensitive) / mL, MBC / MIC = 64) and S. aureus ATCC 25923 (MSSA; MIC = 1.95 μg / mL, MBC = 31.25 μg / mL, MBC / MIC = 32), slightly smaller methicillin resistant S. aureus strain ATCC 14001 (MRSA; MIC = 1.95 μg / mL, MBC = 125 μg / mL, MBC / MIC = 64). In relation to the opportunistic strains used, the MBC / MIC ratio <4 was obtained, which indicates the potential killing activity of the analyzed derivative against this group of microorganisms. The most sensitive were S. epidermidis ATCC 12228 (MIC = 0.98 μg / mL, MBC = 3.91 μg / mL, MBC / MIC = 4) and B. subtilis ATCC 6633 (MIC = 1.95 μg / mL, MBC = 1.95 μg / mL, MBC / MIC = 1), while for the remaining species of conditionally pathogenic bacteria M. luteus ATCC 10240 and B. cereus ATCC 10876 the values were MIC = 3.91-7.81 μg / mL and MBC = 3.91-15.63 μg / mL with MBC / MIC ratio = 1-2.
W użytym zakresie stężeń nie wykazano aktywności badanej pochodnej wobec szczepów referencyjnych bakterii Gram-ujemnych - E. coli ATCC 25922, K. pneumoniae ATCC 13883, P. mirabilis ATCC 12453, P. aeruginosa ATCC 9027 (MIC >1000 mg/L).In the concentration range used, the activity of the tested derivative was not demonstrated against reference strains of gram-negative bacteria - E. coli ATCC 25922, K. pneumoniae ATCC 13883, P. mirabilis ATCC 12453, P. aeruginosa ATCC 9027 (MIC> 1000 mg / L).
Uzyskane wyniki pozwalają oczekiwać, że związek o wzorze 1 może być użyteczny w leczeniu infekcji bakteryjnych, zwłaszcza o etiologii gronkowcowej, w tym również wywoływanych przez gronkowce metycylinooporne. Związek o wzorze 1, będący przedmiotem zgłoszenia patentowego może także znaleźć zastosowanie w zwalczaniu infekcji wywoływanych przez drobnoustroje oportunistyczne, w tym także, jak wykazano na przykładzie B. cereus ATCC 10876, wykazujących tolerancję wobec wankomycyny.The obtained results lead to the expectation that the compound of the formula I may be useful in the treatment of bacterial infections, especially of staphylococcal etiology, including those caused by methicillin-resistant staphylococci. The compound of formula I, which is the subject of this patent application, may also find utility in the treatment of opportunistic infections, including vancomycin tolerant B. cereus ATCC 10876 as shown.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania 3-(3-chlorofenylo)-6-(4-bromofenylo)amino-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiadiazolu o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że 4-amino-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji z izotiocyjanianem 4-bromofenylu o wzorze ogólnym 3, przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molo4The invention also relates to a process for the preparation of 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino-1,2,4-triazolo [3,4-b] -1,3,4-thiadiazole of the general formula 1, consisting in reacting 4-amino-5- (3-chlorophenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thion of general formula II with 4-bromophenyl isothiocyanate of formula total 3, the reaction being a molar ratio of 4
PL 216 342 B1 wym 1:1, w rozpuszczalnikach bezwodnych korzystnie takich jak pirydyna, etanol, aceton, N,N-dimetyloacetamid, Ν,Ν-dimetyloformamidzie, w temperaturze 60-80°C przez 18-24 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zalewa się nadmiarem wody, umieszcza w lodówce na 4-6 godzin, a powstały osad (produkt reakcji) odsącza się, przemywa zimnym rozpuszczalnikiem, korzystnie wodą destylowaną po czym suszy się i krystalizuje z rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z bezwodnego etanolu. Prowadzenie reakcji w temperaturze 60-80°C zapobiega tworzeniu niepożądanych produktów ubocznych, które powstają jeśli reakcja prowadzona jest w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.1: 1, in anhydrous solvents, preferably such as pyridine, ethanol, acetone, N, N-dimethylacetamide, Ν, Ν-dimethylformamide, at 60-80 ° C for 18-24 hours, then the reaction mixture it is poured over with an excess of water, placed in a refrigerator for 4-6 hours, the precipitate formed (the reaction product) is filtered, washed with a cold solvent, preferably distilled water, then dried and crystallized from a polar solvent, preferably from anhydrous ethanol. Conducting the reaction at a temperature of 60-80 ° C prevents the formation of undesirable by-products that arise if the reaction is carried out at the boiling point of the solvent.
Przedmiotem wynalazku jest także 3-(3-chlorofenylo)-6-(4-bromofenylo)amino-1,2,4-triazolo+ -[3,4-b]-1,3,4-tiadiazolu, o wzorze 1 pokazanym na rysunku, do zastosowania jako lek.The invention also relates to 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino-1,2,4-triazolo + - [3,4-b] -1,3,4-thiadiazole, of the formula I shown in drawing for use as a medicament.
Zastosowanie medyczne pochodnej 3-(3-chlorofenylo)-6-(4-bromofenylo)amino-1,2,4-triazolo+ -[3,4-b]-1,3,4-tiadiazolu do wytwarzania leku do leczenia zakażeń bakteryjnych zwłaszcza o etiologii gronkowcowej, w tym również wywoływanych przez gronkowce metycylinooporne.Medical use of the 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino-1,2,4-triazole + - [3,4-b] -1,3,4-thiadiazole derivative for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections especially of staphylococcal etiology, including those caused by methicillin-resistant staphylococci.
Kompozycja zawierająca jako substancję czynną, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, pochodną 3-(3-chlorofenylo)-6-(4-bromofenylo)amino-1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-tiadiazoluA composition containing, as an active ingredient, in association with at least one carrier or diluent, a 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino-1,2,4-triazolo [3,4-b] 1 derivative. 3,4-thiadiazole
P r z y k ł a d:P r z o f e:
0,01 mola (2,26 g) 4-amino-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu oraz 0,01 mola (2,14 g) izotiocyjanianu 4-bromofenylu rozpuszczono w bezwodnym Ν,Ν-dimetyloformamidzie i ogrzewano przez 24 godziny w temperaturze 80°C, przy jednoczesnym mieszaniu przy użyciu mieszadła magnetycznego. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do zlewki z zimną wodą destylowaną i całość pozostawiono na 6 godzin w lodówce (temperatura 4-8°C). Wytrącony po tym czasie osad odsączono, przemyto wodą destylowaną wysuszono i przekrystalizowano z bezwodnego etanolu. 1 0.01 mol (2.26 g) 4-amino-5- (3-chlorophenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thion and 0.01 mol (2.14 g) 4-bromophenyl isothiocyanate was dissolved in anhydrous Ν, Ν-dimethylformamide and heated for 24 hours at 80 ° C, while stirring with a magnetic stirrer. After cooling, the reaction mixture was poured into a beaker with cold distilled water and left for 6 hours in the refrigerator (temperature 4-8 ° C). After this time, the precipitate formed was filtered off, washed with distilled water, dried and recrystallized from anhydrous ethanol. 1
Właściwą budowę związku oraz jego czystość potwierdzono poprzez wykonanie widm MS, IR, 1H NMR oraz analizy elementarnej (wyniki przedstawione poniżej)Proper construction of the compound and its purity was confirmed by a proton MS, IR, 1 H NMR and elemental analysis (results shown below)
Parametry fizykochemiczne i dane spektralne 3-(3-chlorofenylo)-6-(4-bromofenylo)amino-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiadiazolu Wydajność: 66%Physicochemical parameters and spectral data of 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino-1,2,4-triazolo [3,4-b] -1,3,4-thiadiazole Yield: 66%
Temperatura topnienia: 264-266°C 1H NMR (250 MHz) (CDCI3) δ (ppm): 7,24 (d, 2H, Ar-H, J=8,5 Hz), 7,31-7,35 (m, 1H, Ar-H), 7,43-7,60 (m, 3H, Ar-H), 7,85 (d, 2H, Ar-H, J=8,6 Hz), 10,39 (br s, 1H, NH).Melting point: 264-266 ° C 1 H NMR (250 MHz) (CDCl 3) δ (ppm): 7.24 (d, 2H, Ar-H, J = 8.5 Hz), 7.31-7.35 (m, 1H, Ar-H), 7.43-7.60 (m, 3H, Ar-H), 7.85 (d, 2H, Ar-H, J = 8.6Hz), 10.39 (br s, 1H, NH).
IR (KBr, v, cm-1): 3213 (NH), 3068 (CHarom ), 1612 (C=N).IR (KBr, v, cm -1 ): 3213 (NH), 3068 (CH arom ), 1612 (C = N).
Mass m/z: 405 (M+, 10%), 407 (M+2, 12%).Mass m / z: 405 (M + , 10%), 407 (M + 2, 12%).
Analiza elementarna: teoretyczny skład pierwiastkowy (%) C 44,30, H 2,23, N 17,22.Elemental analysis: theoretical elemental composition (%) C 44.30, H 2.23, N 17.22.
Oznaczono (%) C 44,38, H 2,18, N 17,19.Determined (%) C 44.38, H 2.18, N 17.19.
T a b e l a 1T a b e l a 1
Aktywność przeciwbakteryjna 3-(3-chlorofenylo)-6-(4-bromofenylo)amino-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiadiazolu wobec bakterii Gram-dodatnich, oznaczona w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration) i MBC (minimal bactericidal concentration) metodą mikrorozcieńczeń w podłożu bulionowym.Antimicrobial activity of 3- (3-chlorophenyl) -6- (4-bromophenyl) amino-1,2,4-triazolo [3,4-b] -1,3,4-thiadiazole against Gram-positive bacteria, based on o MIC (minimal inhibitory concentration) and MBC (minimal bactericidal concentration) values using the broth microdilution method.
PL 216 342 B1PL 216 342 B1
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395784A PL216342B1 (en) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | Novel derivative of 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole-3-(3-chlorophenyl)-6 -(4-chlorophenyl)amino-[1,2,4]triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole, process for its preparation and its very first medical use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395784A PL216342B1 (en) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | Novel derivative of 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole-3-(3-chlorophenyl)-6 -(4-chlorophenyl)amino-[1,2,4]triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole, process for its preparation and its very first medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL395784A1 PL395784A1 (en) | 2013-02-04 |
| PL216342B1 true PL216342B1 (en) | 2014-03-31 |
Family
ID=47632512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL395784A PL216342B1 (en) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | Novel derivative of 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole-3-(3-chlorophenyl)-6 -(4-chlorophenyl)amino-[1,2,4]triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole, process for its preparation and its very first medical use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216342B1 (en) |
-
2011
- 2011-07-28 PL PL395784A patent/PL216342B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL395784A1 (en) | 2013-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Żesławska et al. | Structural analysis and antimicrobial activity of 2 [1H]-pyrimidinethione/selenone derivatives | |
| Abuelizz et al. | In vitro evaluation of new 2-phenoxy-benzo [g][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] quinazoline derivatives as antimicrobial agents | |
| Balasubramanian et al. | Synthesis and study of antibacterial and antifungal activities of novel 8-methyl-7, 9-diaryl-1, 2, 4, 8-tetraazaspiro [4.5] decan-3-thiones | |
| Raimondi et al. | Synthesis and anti-staphylococcal activity of new 4-diazopyrazole derivatives | |
| Gündüz et al. | S-alkylated thiosemicarbazone derivatives: Synthesis, crystal structure determination, antimicrobial activity evaluation and molecular docking studies | |
| Petrikaite et al. | New ethacridine derivatives as the potential antifungal and antibacterial preparations | |
| Morales‐Bonilla et al. | Preparation, antimicrobial activity, and toxicity of 2‐amino‐4‐arylthiazole derivatives | |
| EP3331852B1 (en) | Substituted malonamides and their use as antibacterial drugs | |
| Reddy et al. | Synthesis of novel amide functionalized 2H-chromene derivatives by Ritter amidation of primary alcohol using HBF4· OEt2 as a mild and versatile reagent and evaluation of their antimicrobial and anti-biofilm activities | |
| Ochal et al. | Synthesis and in vitro antibacterial activity of 5-halogenomethylsulfonyl-benzimidazole and benzotriazole derivatives | |
| CN105705147A (en) | Novel oxazolidinone antibacterial compound | |
| PL216342B1 (en) | Novel derivative of 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole-3-(3-chlorophenyl)-6 -(4-chlorophenyl)amino-[1,2,4]triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole, process for its preparation and its very first medical use | |
| RU2698328C1 (en) | Silver salts of 5,6-diaryl-4-[4-(acetylaminosulphonyl)phenyl]-3,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-ones exhibiting antimicrobial activity | |
| PL216358B1 (en) | Derivative of 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole-3-(3-chlorophenyl)-6 -(4-chlorophenyl)amino-[1,2,4]triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole, process for its preparation and its very first medical use | |
| Varshney et al. | Synthesis of nitroimidazole derived oxazolidinones as antibacterial agents | |
| Zani et al. | Hybrid molecules between benzenesulfonamides and active antimicrobial benzo [d] isothiazol-3-ones | |
| PL216982B1 (en) | New 1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-thiadiazole derivative, process for its preparation and its first medical use | |
| Gilava et al. | DETERMINATION OF BIOLOGICAL ACTIVITY, ANTIOXIDANT ACTIVITY AND SYNTHESIS OF TRIAZOLOPYRIMIDINES | |
| RU2860611C1 (en) | New phosphorus-containing coumarin derivatives containing fluoroquinolone fragments possessing antibacterial activity | |
| CN115477584A (en) | Propiolic acid ester antibacterial agent and preparation method and application thereof | |
| Tutar et al. | Evaluation of Antibiofilm and Antimicrobial Activities of N-heterocyclic Carbene Complexes | |
| US4281138A (en) | Antimicrobial bis-benzimidazale compounds | |
| RU2790377C1 (en) | Application of 9-benzoyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxy-5-chlorophenyl)-2-phenyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]nona-2,8-diene-4,7-dione as an antifungal agent against cryptococcus neoformans | |
| Channamma et al. | SYNTHESIS, CHARECTERIZATION AND EVALUATION OF IN-VITRO ANTI-TUBERCULAR ACTIVITY OF NOVEL SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES | |
| PL213589B1 (en) | New derivatives of 4-phenyl-pyrazolone and process for preparation thereof |