PL215840B1 - Pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie (54) chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy- -1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie (54) chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy- -1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL215840B1 PL215840B1 PL393505A PL39350510A PL215840B1 PL 215840 B1 PL215840 B1 PL 215840B1 PL 393505 A PL393505 A PL 393505A PL 39350510 A PL39350510 A PL 39350510A PL 215840 B1 PL215840 B1 PL 215840B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- naphthyridine
- carboxylic acid
- dihydro
- ethoxy
- Prior art date
Links
- -1 2,4-dihydroxy-benzylidene Chemical group 0.000 title claims description 17
- CZYWTHRGBPGVOC-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,7-naphthyridine-3-carbohydrazide Chemical class C1(=CC=CC=C1)C=1C=C2C=C(N=CC2=CN1)C(=O)NN CZYWTHRGBPGVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- LSRYPLDPERIQHB-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-4-hydroxy-1-oxo-6-phenyl-2h-2,7-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2C(O)=C(C(O)=O)NC(=O)C=2C(OCC)=NC=1C1=CC=CC=C1 LSRYPLDPERIQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKYDMWLNFUVWNZ-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-4-hydroxy-1-oxo-6-phenyl-2h-2,7-naphthyridine-3-carbohydrazide Chemical compound C=1C=2C(O)=C(C(=O)NN)NC(=O)C=2C(OCC)=NC=1C1=CC=CC=C1 WKYDMWLNFUVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHRXTCAIJBZJSK-UHFFFAOYSA-N CCOC(N=C(C=C1C(O)=C(C(NN=CC(C=CC(O)=C2)=C2O)=O)N2)C3=CC=CC=C3)=C1C2=O Chemical compound CCOC(N=C(C=C1C(O)=C(C(NN=CC(C=CC(O)=C2)=C2O)=O)N2)C3=CC=CC=C3)=C1C2=O ZHRXTCAIJBZJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMLDVFNDKPQTLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-ethoxy-4-hydroxy-1-oxo-6-phenyl-2h-2,7-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(O)=C(C(=O)OCC)NC(=O)C2=C(OCC)N=C1C1=CC=CC=C1 SMLDVFNDKPQTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005060 2,7-naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- HMLXCCGCZSYGNN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2,7-naphthyridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC2=CC=NC=C2C=N1 HMLXCCGCZSYGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego i wzorze przedstawionym na rysunku oraz sposób jej wytwarzania.
Związki zawierające układ 2,7-naftyrydyny wykazują szeroki zakres działania farmakologicznego, co skłania do prowadzenia badań w kierunku ich syntezy. W zależności od podstawników występujących przy układzie podstawowym stwierdzono następujące działanie pochodnych izomeru 2,7-naftyrydyny: przeciwnowotworowe, antybakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgruźlicze. Ponadto, pochodne 2,7-naftyrydyny okazały się być antagonistami receptora NK1, agonistami receptora BRS 3 oraz inhibitorami PDE 5.
Pochodne 6-fenylo-2,7-naftyrydyny zostały po raz pierwszy zsyntetyzowane w Katedrze i Zakładzie Technologii Leków AM we Wrocławiu [E. Wagner, A. Wójcicka i wsp., Synthesis and antitumor activity of novel 6-phenyl-2,7-naphthyridine derivatives, Polish J. Chem., 2009, 83, 207-215] i do tej pory nie zostały opisane w literaturze inne pochodne tego układu. Część z nich przebadana została w kierunku aktywności antyproliferacyjnych in vitro. Najbardziej aktywnymi okazały się pochodne hydrazydu kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1-okso-1,2-dihydro-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego, w tym 4-dimetyloaminobenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego [opis polskiego zgłoszenia patentowego nr 386301],
Nowa pochodna wykazuje dużą aktywność przeciwnowotworową w testach in vitro. W dawce 10 μΜ wykazuje działanie cytostatyczne i cytotoksyczne wobec większości przebadanych linii komórek nowotworowych.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o wzorze 1
Wzór 1 oraz sposób jej wytwarzania.
Istota wynalazku polega na tym, że 6-fenylo-5H-pirolo[3,4-c]pirydyno-1,3,4-trion poddaje się reakcji alkilowania za pomocą wodorku sodu z bromooctanem etylu otrzymując ester etylowy kwasu (4-etoksykarbonylometoksy-6-fenylo-1,3-diokso-1,3-dihydro-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)octowego. Związek ten w bezwodnym toluenie i obecności etanolanu sodowego przekształca się w ester etylowy kwasu (4-etoksy-6-fenylo-1,3-diokso-1.3-dihydro-2H-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)octowego.
Ester ten ulega przegrupowaniu w 4 molowym nadmiarze etanolanu sodowego dając ester etylowy kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego. Otrzymany ester 2,7-naftyrydyny ogrzewa się w etanolu z monowodzianem hydrazyny uzyskując hydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2- dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Hydrazyd 2,7-naftyrydyny w środowisku stężonego kwasu octowego poddaje się reakcji z 2,4-dihydroksybenzaldehydem otrzymując brązowy osad, który po odsączeniu i wysuszeniu ulega krystalizacji z toluenu w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 286-289°C. Wydajność otrzymanego 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazydu kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego wynosiła 49%.
PL 215 840 B1
Po badaniach skriningowych w National Cancer Institute, Bethesda USA okazało się, że związek końcowy wykazuje cytotoksyczność przeciwko komórkom nowotworowym.
Procent zahamowania wzrostu poszczególnych linii komórkowych przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| TYP NOWOTWORU | LINIA KOMÓRKOWA | % WZROSTU |
| płuc | NCI-H226 | 26,44 |
| HOP-62 | 27,07 | |
| HOP-92 | - 12,06 | |
| NCI-H23 | 3,35 | |
| NCI-H522 | 10,80 | |
| okrężnicy | COLO 205 | 15,88 |
| HCT-116 | 18,57 | |
| HCT-15 | 23,90 | |
| piersi | NCI/ADR-RES | - 40,13 |
| MDA-MB-468 | 29,92 | |
| jajnika | IGROV1 | 15,61 |
| OVCAR-8 | 14,46 | |
| OVCAR-3 | 30,91 | |
| białaczka | CCRF-CEM | - 33,94 |
| HL-60(TB) | 19,67 | |
| MOLT4 | 17,78 | |
| SR | 26,98 | |
| nerek | 786-0 | 14,39 |
| ACHN | 9,99 | |
| CAKI-1 | 8,55 | |
| RXF 393 | -35,19 | |
| UO-31 | - 13,16 | |
| czerniak | LOX IMVI | -0,51 |
| SK-MEL-2 | -8,71 | |
| UACC-257 | -29,10 | |
| UACC-62 | 9,73 | |
| M14 | 21,46 | |
| SK-MEL-5 | 21,90 | |
| CNS | SF-268 | 16,26 |
| SF-295 | 19,33 | |
| SF-539 | 16,02 | |
| U251 | 21,23 | |
| prostaty | DU-145 | 23,37 |
PL 215 840 B1
2,4-dihydroksy-benzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2- dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego zakwalifikowano na dokładniejsze badania in vitro w dawkach o pięciu różnych stężeniach (0,01,0,1, 1, 10, 100 μΜ).
Wyniki badań zebrane zostały w tabeli 2.
T a b e l a 2
| LINIA KOMÓRKOWA | GI50 (μϊΤΌΐ) | TGI ^mol) | LC50 ^mol) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| CCRF-CEM | 0,24 | - | - |
| HL-60(TB) | 1,99 | 19,50 | - |
| K-562 | 1,62 | - | - |
| MOLT-4 | 0,54 | - | - |
| RPMI-8226 | 2,33 | 25,30 | - |
| SR | 0,86 | - | - |
| A549/ATCC | 7,22 | - | - |
| EKVX | 1,16 | - | - |
| HOP-62 | 1,61 | - | - |
| NCI-H226 | 1,36 | 7,22 | - |
| NCI-H23 | 3,41 | - | - |
| NCI-H322M | 0,55 | - | ‘ |
| NCI-H460 | 3,39 | 35,10 | - |
| NCI-H522 | 0,78 | 47,70 | - |
| COLO 205 | 0,47 | 17,30 | - |
| HCC-2998 | 1,34 | - | - |
| HCT-116 | 0,42 | 26,70 | - |
| HCT-15 | 0,81 | - | - |
| HT29 | 6,11 | - | - |
| KM12 | 4,59 | - | - |
| SW-620 | 0,86 | - | - |
| SF-268 | 0,49 | 10,80 | - |
| SF-295 | 2,62 | - | - |
| SF-539 | 0,70 | 5,41 | 53,7 |
| SNB-19 | 1,88 | - | - |
| SNB-75 | 6,31 | - | - |
| U251 | 0,63 | - | - |
| LOX IMVI | 0,51 | 11,10 | - |
| MALME-3M | 2,76 | - | - |
| M14 | 1,29 | 8,08 | - |
| SK-MEL-28 | 2,51 | - | - |
| SK-MEL-5 | 1,07 | - | - |
| UACC-257 | 3,48 | 40,50 | - |
PL 215 840 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| UACC-62 | 1,25 | - | - |
| OVCAR-3 | 0,40 | 49,40 | - |
| OVCAR-4 | 0,67 | - | - |
| OVCAR-5 | 2,76 | - | - |
| OVCAR-8 | 0,97 | - | - |
| SK-0V-3 | 2,20 | - | - |
| 786-0 | 1,97 | 8,66 | - |
| A498 | 2,04 | 14,80 | - |
| ACHN | 1,08 | - | - |
| CAKI-1 | 1,12 | 8,69 | - |
| SN12C | 3,06 | - | - |
| TK-10 | 7,53 | - | - |
| UO-31 | 1,34 | 29,00 | - |
| DU-145 | 2,22 | 36,30 | - |
| MCF7 | 2,17 | - | - |
| NCI/ADR-RES | 1,33 | - | - |
| MDA-MB-231/ATCC | 5,12 | - | - |
| HS 578T | 36,00 | - | - |
| MDA-MB-435 | 2,62 | - | - |
| BT-549 | 2,29 | - | - |
| T-47D | 1,79 | 97,20 | - |
| MDA-MB-468 | 2,49 | 56,70 | - |
GI50 - stężenie molowe związku powodujące 50% zahamowanie wzrostu komórek
TGI - stężenie molowe związku powodujące całkowite zahamowanie wzrostu komórek
LC50 - stężenie molowe związku powodujące śmierć 50% komórek - wartość powyżej 100
Przedmiot wynalazku wytwarza się według podanego niżej przykładu.
Etap 1. 12 g (0,05 mola) 6-fenylo-5H-pirolo[3,4-c]pirydyno-1,3,4-trionu rozpuszcza się w 150 ml suchego DMF i podczas mieszania dodaje się porcjami 4,8 g (0,2 mola) wodorku sodu. Mieszanie kontynuuje się przez 2 godziny, a następnie dodaje się 12,2 ml (0,11 mola) bromooctanu etylu cały czas mieszając, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 dni. Po tym czasie, do roztworu dodaje się 200 ml wody i odsącza wytrącony osad. Po wysuszeniu, związek należy przekrystalizować z etanolu. Otrzymuje się 11 g estru etylowego kwasu (4-etoksykarbonylometoksy-6-fenylo-1,3-diokso-1,3-dihydro-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)octowego o temperaturze topnienia 133-135°C z wydajnością równą 67% wydajności teoretycznej.
Etap 2. Do roztworu 7g (0,02 mola) estru etylowego kwasu (4-etoksykarbonylometoksy-6-fenylo-1,3-diokso-1,3-dihydro-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)octowego w bezwodnym toluenie dodaje się roztwór etanolanu sodowego przygotowanego z 0,47 g (0,02 mola) sodu i 20 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 24 godziny od czasu do czasu mieszając. Następnie, oddestylowuje się ok. 50% etanolu a pozostałość wlewa się do 30 ml wody i zakwasza 7 ml 10% kwasu solnego. W rozdzielaczu oddziela się dwie warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się toluenem. Połączone roztwory toluenowe suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu osadu siarczanu magnezu, oddestylowuje się toluen do sucha a pozostałość zalewa etanolem w celu krystalizacji. Otrzymany w ten sposób żółty osad estru etylowego kwasu (4-etoksy-6-fenylo-1 ,3-diokso-1,3-dihydro-2H-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)octowego odsącza się i suszy. Wydajność produktu o temperaturze topnienia 129-130°C wynosi 2,2 g, co stanowi 37% wydajności teoretycznej.
PL 215 840 B1
Etap 3. Do 1,8 g (0,005 mola) estru etylowego kwasu (4-etoksy-6-fenylo-1,3-diokso-1,3-dihydro2H-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)octowego dodaje się roztwór etanolanu sodowego przygotowanego z 0,47 g (0,02 mola) sodu i 20 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę ogrzewa się w 60°C przez 30-45 min. Po ochłodzeniu, gęstą mieszaninę wylewa się na drobno pokruszony lód i zakwasza 7 ml 10% kwasu solnego. Wytrącony żółto-brunatny osad odsącza się i suszy. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje się 1,2 g estru etylowego kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyry-dyno-3-karboksylowego o temperaturze topnienia 203-205°C z wydajnością równą 69% wydajności teoretycznej.
Etap 4. 0,35 g estru etylowego kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i dodaje 0,15 ml monowodzianu hydrazyny. Mieszaninę ogrzewa się 1 godzinę do wrzenia. Po ochłodzeniu wytrąca się beżowy osad, który odsącza się i suszy. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje się 0,2 g hydrazydu kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karbpksylowego o temperaturze topnienia 290-291°C z wydajnością równą 65% wydajności teoretycznej.
Etap 5. 0,32 g hydrazydu kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego rozpuszcza się w 50 ml lodowatego kwasu octowego i dodaje 0,3 g 2,4-dihydroksybenzaldehydu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia przez 2 godziny, a następnie pozostawia na 20 godzin w temperaturze pokojowej. Z klarownego pomarańczowego roztworu ulegają wytrąceniu brązowe igły, które odsącza się i suszy. Po krystalizacji z toluenu otrzymuje się 0,36 g 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazydu kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o temperaturze topnienia 286-289°C z wydajnością równą 49% wydajności teoretycznej.
W poniższej Tabeli 3 przedstawiono charakterystykę związku według wynalazku.
| Wzór sumaryczny | Temperatura topnienia | Spektroskopia IR w KBr (cm-1) | Spektroskopia 1H NMR w DMSO (ppm) |
| C24H20N4O6 M=460 g/mol | 286-289°C | 3400 (NH), 1630 (C=O), 1600 (C=N), 1220 (C-O), 740-770 (CH, aromat) | 1.45 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 4,66 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 6,36 (2H, aromat), 7,38 (1H, aromat), 7,53 (3H, aromat), 7,97 (1H, CH), 8,19 (2H, aromat), 8,55 (s, 1H, aromat), 10,06 (s, 1H, NH), 10.45 (s, 1H, OH), 11,10 (s, 1H, NH), 12,15 (s, 2H, OH). |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (2)
1. Pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego.
2. Sposób wytwarzania pochodnej hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego, znamienny tym, że 6-fenylo-5H-pirolo[3,4-c]pirydyno-1,3,4-trion poddaje się reakcji alkilowania za pomocą wodorku sodu z bromooctanem etylu, a następnie otrzymany ester etylowy kwasu (4-etoksykarbonylometoksy-6-fenylo-1,3-diokso-1,3-dihydro-pirolo [3,4-c]pirydyn-2-ylo)octowego w bezwodnym toluenie i w obecności etanolanu sodowego przeprowadza się w ester etylowy kwasu (4-etoksy-6-fenylo-1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-pirolo[3,4-c]pirydyn-2-ylo)octowego; ester ten poddaje się przegrupowaniu w 4 molowym nadmiarze etanolanu sodowego, a otrzymany ester etylowy kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego ogrzewa się w etanolu z monowodzianem hydrazyny przekształcając go w hydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego, który w środowisku stężonego kwasu octowego poddaje się reakcji z 2,4-dihydroksybenzaldehydem, otrzymując 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy-1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393505A PL215840B1 (pl) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie (54) chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy- -1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego i sposób jej wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393505A PL215840B1 (pl) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie (54) chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy- -1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego i sposób jej wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393505A1 PL393505A1 (pl) | 2012-07-02 |
| PL215840B1 true PL215840B1 (pl) | 2014-02-28 |
Family
ID=46453869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393505A PL215840B1 (pl) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie (54) chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy- -1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego i sposób jej wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215840B1 (pl) |
-
2010
- 2010-12-30 PL PL393505A patent/PL215840B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL393505A1 (pl) | 2012-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rashid et al. | Synthesis of benzimidazoles bearing oxadiazole nucleus as anticancer agents | |
| Zarranz et al. | Synthesis and anticancer activity evaluation of new 2-alkylcarbonyl and 2-benzoyl-3-trifluoromethyl-quinoxaline 1, 4-di-N-oxide derivatives | |
| Amr et al. | Anticancer activities of some newly synthesized pyridine, pyrane, and pyrimidine derivatives | |
| Sanna et al. | Preparation and biological evaluation of 6/7-trifluoromethyl (nitro)-, 6, 7-difluoro-3-alkyl (aryl)-substituted-quinoxalin-2-ones. Part 3 | |
| Carta et al. | Novel functionalized pyrido [2, 3-g] quinoxalinones as antibacterial, antifungal and anticancer agents | |
| Abonia et al. | Synthesis of novel 1, 2, 5-trisubstituted benzimidazoles as potential antitumor agents | |
| Insuasty et al. | Microwave-assisted synthesis of pyrimido [4, 5-b][1, 6] naphthyridin-4 (3H)-ones with potential antitumor activity | |
| El-Subbagh et al. | Nonclassical antifolates, part 5. Benzodiazepine analogs as a new class of DHFR inhibitors: Synthesis, antitumor testing and molecular modeling study | |
| Chen et al. | Synthesis and anticancer evaluation of certain 4-anilinofuro [2, 3-b] quinoline and 4-anilinofuro [3, 2-c] quinoline derivatives | |
| Verma et al. | Synthesis, in vitro evaluation and molecular modelling of naphthalimide analogue as anticancer agents | |
| Parrino et al. | Aza-isoindolo and isoindolo-azaquinoxaline derivatives with antiproliferative activity | |
| US8058437B2 (en) | (Pyrroloquinoxalinyl) pyrazinecarbohydrazide-oxalic acid co-crystal for treatment of cancer and other diseases | |
| Piras et al. | Quinoxaline chemistry. Part XVII. Methyl [4-(substituted 2-quinoxalinyloxy) phenyl] acetates and ethyl N-{[4-(substituted 2-quinoxalinyloxy) phenyl] acetyl} glutamates analogs of methotrexate: synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity | |
| US5877178A (en) | Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives | |
| Mandour et al. | Synthesis, anti-inflammatory, analgesic and anticonvulsant activities of 1, 8-dihydro-1-aryl-8-alkyl pyrazolo (3, 4-b) indoles | |
| Insuasty et al. | Synthesis of new indeno [1, 2-e] pyrimido [4, 5-b][1, 4] diazepine-5, 11-diones as potential antitumor agents | |
| Srimanth et al. | Synthesis and evaluation of anticancer activity of some imidazothiazolyl, imidazobenzothiazolyl and dihydroimidazothiazolyl coumarins | |
| Mohamed-Ezzat et al. | Unexpected products of the reaction of cyanoacetylhydrazones of aryl/heteryl ketones with hydrazine: a new route to aryl/heteryl hydrazones, x-ray structure, and in vitro anti-proliferative activity against nci 60-cell line panel | |
| Corona et al. | Quinoxaline chemistry. Part 13: 3-carboxy-2-benzylamino-substituted quinoxalines and N-[4-[(3-carboxyquinoxalin-2-yl) aminomethyl] benzoyl]-L-glutamates: synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity | |
| WO2008041264A1 (en) | Isoindolo-quinoxaline derivatives having antitumor activity, process for their production and their use | |
| Pinna et al. | Chromophore-modified bis-benzo [g] indole carboxamides: synthesis and antiproliferative activity of bis-benzo [g] indazole-3-carboxamides and related dimers | |
| Adly et al. | Synthesis and anticancer activity of certain selenophene derivatives | |
| PL215840B1 (pl) | Pochodna hydrazydu kwasu 6-fenylo-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego o nazwie (54) chemicznej 2,4-dihydroksybenzylidenohydrazyd kwasu 8-etoksy-6-fenylo-4-hydroksy- -1,2-dihydro-1-okso-2,7-naftyrydyno-3-karboksylowego i sposób jej wytwarzania | |
| Piras et al. | Quinoxaline chemistry. Part 14. 4-(2-Quinoxalylamino)-phenylacetates and 4-(2-quinoxalylamino)-phenylacetyl-l-glutamates as analogues–homologues of classical antifolate agents. Synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity | |
| CA2944510C (en) | Substituted bicyclic pyrimidine compounds with tubulin and multiple receptor inhibition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131230 |