PL215215B1 - 2-amine-6-dihydroxyborylo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaleno-2-carboxylic acid and the process for the preparation thereof - Google Patents
2-amine-6-dihydroxyborylo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaleno-2-carboxylic acid and the process for the preparation thereofInfo
- Publication number
- PL215215B1 PL215215B1 PL393268A PL39326810A PL215215B1 PL 215215 B1 PL215215 B1 PL 215215B1 PL 393268 A PL393268 A PL 393268A PL 39326810 A PL39326810 A PL 39326810A PL 215215 B1 PL215215 B1 PL 215215B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- tetrahydronaphthalene
- carboxylic acid
- dihydroxyboryl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HGNTYOWZYSSTKE-UHFFFAOYSA-N 7'-bromospiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4-dihydro-1h-naphthalene] Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2CC21OCCO2 HGNTYOWZYSSTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 claims description 6
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy (1) i sposób jego wytwarzania.The present invention relates to 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (1) and its preparation.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest nowy bicykliczny boronowany aminokwas o wzorze 1.The essence of the solution according to the invention is a new bicyclic boronated amino acid of formula 1.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1), który otrzymuje się z kwasu 4-bromofenylooctowego w wyniku reakcji z chlorkiem tionylu w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym. Tak otrzymany chlorek kwasowy (1a) poddaje się reakcji acylowania z etylenem wobec trichlorku glinu w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, a następnie po wylaniu na mieszaninę wody z lodem, oddzieleniu warstw, miesza się z wodnym roztworem soli nieorganicznej otrzymując 6-bromo-2-tetralon (1b), który przekształca się w ketal (1c) w reakcji z diolem w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze wrzenia, w obecności kwasu. Otrzymany ketal poddaje się reakcji metalacjitransmetalacji z pochodną litoorganiczną w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym w niskiej temperaturze, a następnie estrem triizopropylowym kwasu boronowego w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym w niskiej temperaturze i kwasowej hydrolizie otrzymując kwas 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowy (1d), który w reakcji z cyjankiem potasu i węglanem amonu prowadzonej, w autoklawie w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i wody (1:1), w podwyższonej temperaturze przekształca się w hydantoinę kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego (1e). Docelowy kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy (1) otrzymuje się przez zasadową hydrolizę hydantoiny w podwyższonej temperaturze, prowadzoną w autoklawie.The essence of the solution according to the invention is the method of preparing 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (1), which is obtained from 4-bromophenylacetic acid by reaction with thionyl chloride in an anhydrous solvent organic. The thus obtained acid chloride (1a) is subjected to acylation reaction with ethylene in the presence of aluminum trichloride in an anhydrous organic solvent, and then, after pouring it onto an ice-water mixture, separating the layers, it is mixed with an aqueous inorganic salt solution to obtain 6-bromo-2-tetralone ( 1b), which is converted to the ketal (1c) by reaction with a diol in an organic solvent at reflux in the presence of an acid. The obtained ketal is subjected to metallation and transmetalation reaction with an organolithium derivative in an anhydrous organic solvent at low temperature, and then boronic acid triisopropyl ester in an anhydrous organic solvent at low temperature and acidic hydrolysis to obtain 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2 acid. -boronic acid (1d), which is transformed into 6-oxo-5,6,7,8 acid hydantoin at an elevated temperature by reaction with potassium cyanide and ammonium carbonate carried out in an autoclave in a mixture of an organic solvent and water -tetrahydronaphthalene-2-boronic (1e). The target 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (1) is obtained by basic hydrolysis of hydantoin at elevated temperature in an autoclave.
Reakcję otrzymywania chlorku kwasowego prowadzi się w czterochlorku węgla. Reakcję acylowania z etylenem wobec trichlorku glinu prowadzi się w bezwodnym dichlorometanie, a następnie używa się węglanu sodu. Do otrzymania ketalu używa się glikolu etylenowego i kwasu para-toluenosulfonowego, w benzenie. Do reakcji metalacji-transmetalacji używa się n-butylolitu i trizopropoksyboranu w bezwodnym tetrahydrofuranie, w temperaturze -78°C. Hydrolizę ketalu i otrzymanego estru kwasu boronowego prowadzi się za pomocą 2 M roztworu kwasu chlorowodorowego. Reakcję otrzymywania hydantoiny prowadzi się w mieszaninie alkoholu etylowego i wody w stosunku objętościowym 1:1 w temperaturze 60°C. Hydrolizę hydantoiny do kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1) prowadzi się w 2M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego w temperaturze 120°C.The reaction for producing the acid chloride is carried out in carbon tetrachloride. The acylation reaction with ethylene in the presence of aluminum trichloride is carried out in anhydrous dichloromethane followed by use of sodium carbonate. Ethylene glycol and para-toluenesulfonic acid in benzene are used to obtain the ketal. The metallation-transmetalation reaction uses n-butyllithium and trisopropoxyborane in anhydrous tetrahydrofuran at -78 ° C. Hydrolysis of the ketal and the obtained boronic ester is carried out with a 2 M hydrochloric acid solution. The reaction to obtain hydantoin is carried out in a 1: 1 volume mixture of ethyl alcohol and water at a temperature of 60 ° C. Hydrolysis of hydantoin to 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (1) is carried out in 2M aqueous sodium hydroxide solution at 120 ° C.
Prekursorem dla otrzymania kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1) jest handlowo dostępny kwas 4-bromofenylooctowy.The precursor for the preparation of 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (1) is commercially available 4-bromophenylacetic acid.
Sposób wytwarzania kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1) polega na wprowadzeniu grupy dihydroksyborylowej do pierścienia aromatycznego w reakcji metalacji-transmetalacji, a następnie hydrolizie otrzymanej w standardowych warunkach odpowiedniej boronowanej hydantoiny.The method of producing 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (1) consists in introducing a dihydroxyboryl group into an aromatic ring in a metallation-transmetalation reaction, followed by hydrolysis obtained in standard conditions with an appropriate boronated hydantoins.
Kwas 4-bromofenylooctowy poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu w czterochlorku węgla otrzymując odpowiedni chlorek kwasowy (wyd. 95%, t.wrz. 75°C/0,01 mmHg), który wydziela się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem.4-Bromophenylacetic acid is reacted with thionyl chloride in carbon tetrachloride to afford the corresponding acid chloride (95% yield, bp 75 ° C / 0.01 mmHg) which is isolated by distillation under reduced pressure.
Chlorek kwasu 4-bromofenylooctowego poddaje się reakcji z etylenem wobec trichlorku glinu w bezwodnym dichlorometanie, a następnie po wylaniu na wodę z lodem i oddzieleniu warstw, mieszanie z wodnym roztworem węglanu sodu otrzymując 6-bromo-2-tetralon (wyd. 98%, t.t. 60-70°C), który wydziela się przez usunięcie rozpuszczalnika.4-Bromo-phenylacetic acid chloride is reacted with ethylene in the presence of aluminum trichloride in anhydrous dichloromethane, then poured onto ice-water and the layers separated, mixed with aqueous sodium carbonate to give 6-bromo-2-tetralone (98% yield, mp. 60-70 ° C), which is isolated by removing the solvent.
6-Bromo-2-tetralon reaguje z glikolem etylenowym i kwasem para-toluenosulfonowym, w benzenie w temperaturze wrzenia dając ketal etylenowy 6-bromo-2-tetralonu (wyd. 93%).6-Bromo-2-tetralone reacts with ethylene glycol and para-toluenesulfonic acid in benzene at reflux to give 6-bromo-2-tetralone ethylene ketal (93% yield).
Ketal etylenowy 6-bromo-2-tetralonu poddaje się reakcji z n-butylolitem i trizopropoksyboranem w bezwodnym tetrahydrofuranie, w temperaturze -78°C.6-bromo-2-tetralone ethylene ketal is reacted with n-butyllithium and trisopropoxyborane in anhydrous tetrahydrofuran at -78 ° C.
Hydrolizę ketalu i otrzymanego estru kwasu boronowego prowadzi się bez wydzielania po reakcji metalacji-transmetalacji za pomocą 2 M roztworu kwasu chlorowodorowego otrzymując kwas 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowy (wyd. 80%).Hydrolysis of the ketal and the obtained boronic ester is carried out without separation after the metallation-transmetalation reaction with a 2 M hydrochloric acid solution to obtain 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-boronic acid (80% yield).
Przekształcenie kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego w odpowiednią hydantoinę przeprowadza się w standardowych warunkach w reakcji z cyjankiem potasu i węglanem amonu w mieszaninie alkoholu etylowego i wody w stosunku objętościowym 1:1 w autoklawie, w temperaturze 60°C otrzymując hydantoinę kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego (wyd. 81%, t.t. 217-219°C (z rozkładem)).The conversion of 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-boronic acid into the corresponding hydantoin is carried out under standard conditions by reaction with potassium cyanide and ammonium carbonate in a 1: 1 mixture by volume of ethyl alcohol and water in an autoclave, at 60 ° C to give 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-boronic acid hydantoin (81% yield, mp 217-219 ° C (with decomposition)).
PL 215 215 B1PL 215 215 B1
Hydrolizę hydantoiny przeprowadza się w 2M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, w autoklawie w temperaturze 120°C otrzymując kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaIeno-2-karboksylowy (wyd. 95%, t.t. 310-312 (z rozkładem)), który wydziela się przez krystalizację z roztworu o pH = 7.Hydrolysis of hydantoin is carried out in 2M aqueous sodium hydroxide solution in an autoclave at 120 ° C to give 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (95% yield, mp 310- 312 (with decomposition)), which is separated by crystallization from a solution at pH = 7.
Otrzymany kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy może znaleźć zastosowanie jako nowy lek - nośnik boru dla antynowotworowej terapii borowo-neutronowej BNCT oraz w reakcjach sprzęgania Suzuki. Ponadto jest to pierwszy tego typu kwas boronowy, gdzie pierścień alicykliczny jest skumulowany bezpośrednio z pierścieniem aromatycznym zawierającym grupę dihydroksyborylową.The obtained 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid can be used as a new drug - a boron carrier for anti-cancer boron-neutron therapy of BNCT and in Suzuki coupling reactions. Moreover, it is the first boronic acid of its kind where the alicyclic ring is fused directly to the aromatic ring containing the dihydroxyboryl group.
Opracowana metoda syntezy kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego charakteryzuje się łagodnymi warunkami reakcji, wysoką powtarzalnością, a produkty pośrednie jak i docelowy aminokwas uzyskuje się z umiarkowaną lub wysoką wydajnością.The developed method for the synthesis of 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid is characterized by mild reaction conditions, high repeatability, and intermediate products and target amino acid are obtained with moderate or high yield.
Sposób syntezy według wynalazku został przedstawiony poniżej nie ograniczając jego zakresu ochrony.The synthesis method according to the invention is presented below without limiting its scope of protection.
Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy wytwarza się w wyniku sześcioetapowej syntezy.2-Amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid is prepared by a six-step synthesis.
Chlorek kwasu 4-bromofenylooctowego (1a)4-Bromophenylacetic acid chloride (1a)
Kwas 4-bromofenylooctowy (21,50 g, 100 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia z chlorkiem tionylu (30 mL) w czterochlorku węgla (50 mL) przez 3 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika i resztek nieprzereagowanego chlorku tionylu, produkt wydzielono przez destylację próżniową. Otrzymano 22,18 g, wydajność 95%, t.wrz. 75°C / 0,01 mmHg.4-bromophenylacetic acid (21.50 g, 100 mmol) was heated to reflux with thionyl chloride (30 mL) in carbon tetrachloride (50 mL) for 3 hours. After removal of the solvent and residual unreacted thionyl chloride, the product was isolated by vacuum distillation. 22.18 g obtained, 95% yield, bp. 75 ° C / 0.01 mmHg.
1H NMR, (200 MHz), CDCis, δ (ppm): 4,10 (s, 2H, CH2), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHa), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr) 13C NMR, (50 MHz), CDCl3, δ (ppm): 52,3 (CH2), 122,40 (CAr), 130,2 (CAr), 131,2 (2 x CHAr), 132,1 (2 x CHAr), 171,51 (C=O). 1 H NMR (200 MHz), CDCl, δ (ppm): 4.10 (s, 2H, CH2), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.51 (d , J = 8.4 Hz, 2H, CHAr) 13 C NMR, (50 MHz), CDCl3, δ (ppm): 52.3 (CH2), 122.40 (CAr), 130.2 (CAr), 131 , 2 (2xCHAr), 132.1 (2xCHAr), 171.51 (C = O).
6-Bromo-2-tetralon (1b)6-Bromo-2-tetralone (1b)
Do roztworu chlorku glinu (34 g, 255 mmol) w dichlorometanie (600 mL), wkroplono, w temperaturze -70°C, roztwór chlorku kwasu 4-bromofenylooctowego (1a) (57,3 g, 245 mmol) w dichlorometanie (100 mL). Po doprowadzeniu temperatury do -40°C przepuszczano etylen (25-35 L/h) przez 6 godzin. Mieszaninę wylano na wodę z lodem (200 mL). Warstwę organiczną oddzielono i mieszano z wodnym roztworem węglanu sodu (26,5 g Na2CO3 w 200 mL H2O) przez 0,5 godziny. Następnie oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą (200 mL), solanką (200 mL) i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce otrzymując 54,13 g, wydajność 98%, t.t. 60-70°C.To a solution of aluminum chloride (34 g, 255 mmol) in dichloromethane (600 mL), a solution of 4-bromophenylacetic acid chloride (1a) (57.3 g, 245 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added dropwise at -70 ° C. ). After returning the temperature to -40 ° C, ethylene (25-35 L / h) was passed through for 6 hours. The mixture was poured into ice water (200 mL). The organic layer was separated and stirred with an aqueous sodium carbonate solution (26.5 g Na2CO3 in 200 mL H2O) for 0.5 hours. The organic layer was then separated, washed with water (200 mL), brine (200 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed on an evaporator giving 54.13 g, 98% yield, mp. 60-70 ° C.
1H NMR, (200 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 2,21 (tryplet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 3,01 (s, 2H, CH2), 3,05 (tryplet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHAr), 7,25-7,31 (m, 2H, CHAr). 1 H NMR, (200 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 2.21 (triplet, J = 6.4 Hz, 2H, CH2), 3.01 (s, 2H, CH2), 3, 05 (triplet, J = 6.4 Hz, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CHAr), 7.25-7.31 (m, 2H, CHAr).
13C NMR, (50 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 27,8 (CH2), 31,5 (CH2), 38,9 (CH2), 120,0 (CAr), 129,0 (CHAr), 131,0 (CHAr), 131,2 (CHAr), 133,6 (CAr), 137,8 (CAr), 209,0 (C=O). 13 C NMR, (50 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 27.8 (CH2), 31.5 (CH2), 38.9 (CH2), 120.0 (CAr), 129.0 (CHAr), 131.0 (CHAr), 131.2 (CHAr), 133.6 (CAr), 137.8 (CAr), 209.0 (C = O).
Ketal etylenowy 6-bromo-2-tetralonu (1c)6-Bromo-2-tetralone ethylene ketal (1c)
W kolbie zaopatrzonej w chłodnicę z nasadką Deana-Starka umieszczono 6-bromo-2-tetralon (1b) (11,25 g, 50 mmol) w benzenie (150 mL), kwas para-toluenosulfonowy (0,44 g, 2 mmol), glikol etylenowy (14 mL, 250 mmol) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Dodano 3M roztworu wodorotlenku sodu, do uzyskania alkalicznego odczynu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (30 mL) i suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik otrzymując 12,51 g, wydajność 93%.6-Bromo-2-tetralone (1b) (11.25 g, 50 mmol) in benzene (150 mL), para-toluenesulfonic acid (0.44 g, 2 mmol) was placed in a flask equipped with a condenser with a Dean-Stark trap. , ethylene glycol (14 mL, 250 mmol) and heated to reflux for 15 hours. 3M sodium hydroxide solution was added until alkaline was obtained. The organic layer was separated, washed with brine (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. Solvent removed yielding 12.51 g, 93% yield.
1H NMR, (200 MHz), CDCl3, δ (ppm): 1,93 (tryplet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 2,92 (s, 2H, CH2), 2,96 (tryplet, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,02 (s, 4H, CH2), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHAr), 7,21-7,26 (m, 2H, 2 x CHAr) 13C NMR, (50 MHz), CDCl3, δ (ppm): 27,8 (CH2), 31,4 (CH2), 38,7 (CH2), 64,5 (2 x CH2), 107,8 (C), 119,6 (CAr), 128,8 (CHAr), 130,8 (CHAr), 131,2 (CHAr), 133,5 (CAr), 137,7 (CAr). 1 H NMR, (200 MHz), CDCl3, δ (ppm): 1.93 (triplet, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 2.92 (s, 2H, CH2), 2.96 (triplet , J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.02 (s, 4H, CH2), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CHAr), 7.21-7.26 ( m, 2H, 2 x CHAr) 13 C NMR, (50 MHz), CDCl3, δ (ppm): 27.8 (CH2), 31.4 (CH2), 38.7 (CH2), 64.5 (2 x CH2), 107.8 (C), 119.6 (CAr), 128.8 (CHAr), 130.8 (CHAr), 131.2 (CHAr), 133.5 (CAr), 137.7 ( CAr).
Kwas 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowy (1d)6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-boronic acid (1d)
Do roztworu ketalu etylenowego 6-bromo-2-tetralonu (1c) (13,44 g, 50 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 mL) dodawano 2,5 M roztwór n-butylolitu w heksanie (23 mL, 55 mmol) w temperaturze -78°C i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Dodano estru triizopropylowego kwasu borowego (13 mL, 55 mmol) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do 0°C dodano 2M kwasu solnego (140 mL, 280 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej doTo a solution of 6-bromo-2-tetralone ethylene ketal (1c) (13.44 g, 50 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (200 mL) was added a 2.5 M solution of n-butyl lithium in hexane (23 mL, 55 mmol) at -78 ° C and stirred at this temperature for 1.5 hours. Boric acid triisopropyl ester (13 mL, 55 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. After cooling to 0 ° C, 2M hydrochloric acid (140 mL, 280 mmol) was added and stirred at room temperature to
PL 215 215 B1 następnego dnia. Oddzielono warstwę organiczną, warstwę wodną ekstrahowano tetrahydrofuranem (3x10 mL). Połączone roztwory organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik, dodano eteru dietylowego (50 mL) i odsączono wytrącony osad. Otrzymano 7,59 g, wydajność 80%.The next day. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with tetrahydrofuran (3 x 10 mL). The combined organic solutions were dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed, diethyl ether (50 mL) was added and the precipitate was filtered off. 7.59 g was obtained, 80% yield.
1H NMR, (200 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 2,42 (tryplet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 3,00 (tryplet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 3,58 (s, 2H, CH2), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H, CHAr), 7,61 (d, J =7,4 Hz, 1H, CHAr), 7,66 (s, 1H, CHAr), 7,97 (s, 2H, B(OH)2). 1 H NMR, (200 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 2.42 (triplet, J = 6.4 Hz, 2H, CH2), 3.00 (triplet, J = 6.4 Hz, 2H, CH2), 3.58 (s, 2H, CH2), 7.11 (d, J = 7.4Hz, 1H, CHAr), 7.61 (d, J = 7.4Hz, 1H, CHAr ), 7.66 (s, 1H, CHAr), 7.97 (s, 2H, B (OH) 2).
13C NMR, (50 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 27,6 (CH2), 38,9 (CH2), 44,9 (CH2), 127,02 (CHAr), 132,39 (CHAr), 133,22 (CHAr), 135,60 (CAr), 135,81 (CAr), 209,97 (C=O). 13 C NMR, (50 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 27.6 (CH2), 38.9 (CH2), 44.9 (CH2), 127.02 (CHAr), 132.39 (CHAr), 133.22 (CHAr), 135.60 (CAr), 135.81 (CAr), 209.97 (C = O).
11B NMR, (64 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 34, 00 (s). 11 B NMR, (64 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 34.00 (s).
Hydantoina kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego (1e)6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-boronic acid hydantoin (1e)
Mieszaninę kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenylo-2-boronowego (1d) (0,85 g, 4 mmol), cyjanku potasu (0,69 g, 10 mmol), węglanu amonu (3,0 g, 30 mmol), etanolu (25 mL) i wody (25 mL), ogrzewano w autoklawie, w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu roztworu mieszaninę zobojętniono 10% kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 0,94 g, wydajność 81%, t.t. 217-219°C (z rozkładem).A mixture of 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalenyl-2-boronic acid (1d) (0.85 g, 4 mmol), potassium cyanide (0.69 g, 10 mmol), ammonium carbonate (3.0 g, 30 mmol), ethanol (25 mL) and water (25 mL), heated in an autoclave at 60 ° C for 4 hours. After cooling the solution, the mixture was neutralized with 10% hydrochloric acid. The precipitate was filtered off, washed with water and dried, yielding 0.94 g, 81% yield, mp. 217-219 ° C (with decomposition).
Analiza elementarna dla wzoru C12H13BN2O4 x1H2O, obliczono C 51,83%, H 5,44%, N 10,07%, otrzymano: C 51%, H 5,30%, N 10,23%.Elemental analysis for the Formula C12H13BN2O4 x1H2O, Calculated C 51.83%, H 5.44%, N 10.07% Found: C 51%, H 5.30%, N 10.23%.
1H NMR, (200 MHz), D2O/NaOD, δ (ppm): 1,63-1,69 (m, 1H, CH2), 1,83-1,94 (m, 1H, CH2), 2,54 (d, J = 16,5Hz, 1H, CH2), 2,69-2,87 (m, 2H, CH2), 3,0 (d, J = 16,5Hz, 1H, CH2), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CHAr), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CHAr), 7,91 (s, 1H, CHAr). 1 H NMR, (200 MHz), D2O / NaOD, δ (ppm): 1.63-1.69 (m, 1H, CH2), 1.83-1.94 (m, 1H, CH2), 2, 54 (d, J = 16.5Hz, 1H, CH2), 2.69-2.87 (m, 2H, CH2), 3.0 (d, J = 16.5Hz, 1H, CH2), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CHAr), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CHAr), 7.91 (s, 1H, CHAr).
13C NMR, (50 MHz), (D2O/NaOD) δ (ppm): 25,14 (CH2), 29,58 (CH2), 36,64 (CH2), 63,8 (C), 127,9 (CH), 129,0 (CH), 130,3 (C), 131,5 (CH), 133,4 (C), 173,8 (C=O), 196,4 (C=O). 13 C NMR, (50 MHz), (D2O / NaOD) δ (ppm): 25.14 (CH2), 29.58 (CH2), 36.64 (CH2), 63.8 (C), 127.9 (CH), 129.0 (CH), 130.3 (C), 131.5 (CH), 133.4 (C), 173.8 (C = O), 196.4 (C = O).
11B NMR, (64 MHz), (D2O/NaOD) δ (ppm): 4,64 (s) 11 B NMR, (64 MHz), (D2O / NaOD) δ (ppm): 4.64 (s)
Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy (1)2-Amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (1)
Hydantoinę kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1e) (1,50 g, 6 mmol) ogrzewano w autoklawie z 2M roztworem wodorotlenku sodu (30 mL, 60 mmol NaOH) w temperaturze 120°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu roztwór zakwaszono 10% kwasem solnym do pH 2. Powstały osad odwirowano i oddzielono. Klarowny roztwór zobojętniono do pH 7 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i pozostawiono do wykrystalizowania. Otrzymano 1,29 g, wydajność 95%, t.t. 310-312°C (z rozkładem).2-Amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid hydantoin (1e) (1.50 g, 6 mmol) was heated in an autoclave with 2M sodium hydroxide solution (30 mL, 60 mmol NaOH ) at 120 ° C for 3 hours. After cooling, the solution was acidified with 10% hydrochloric acid to pH 2. The resulting precipitate was centrifuged and separated. The clear solution was neutralized to pH 7 with saturated sodium bicarbonate solution and allowed to crystallize out. 1.29 g obtained, 95% yield, mp. 310-312 ° C (with decomposition).
1H NMR, (300 MHz), D2O/NaOD, δ (ppm): 1,76 (m, 1H, CH2), 1,98-2,02 (m, 1H, CH2), 2,44 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2), 2,76 (m, 2H, CH2), 3,08 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2), 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H, CHAr), 7,23 (s, 1H, CHAr), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHAr). 1 H NMR, (300 MHz), D2O / NaOD, δ (ppm): 1.76 (m, 1H, CH2), 1.98-2.02 (m, 1H, CH2), 2.44 (d, J = 16.4Hz, 1H, CH2), 2.76 (m, 2H, CH2), 3.08 (d, J = 16.4Hz, 1H, CH2), 6.97 (d, J = 8 , 0 Hz, 1H, CHAr), 7.23 (s, 1H, CHAr), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CHAr).
13C NMR, (50 MHz), D2O/NaOD, δ (ppm): 25,4 (CH2), 32,5 (CH2), 39,2 (CH2), 57,30 (C), 128,3 (CHAr), 128,9 (CHAr), 131,4 (CHAr), 131,9 (CAr), 133,9 (CAr), 184,6 (C=O). 13 C NMR, (50 MHz), D2O / NaOD, δ (ppm): 25.4 (CH2), 32.5 (CH2), 39.2 (CH2), 57.30 (C), 128.3 ( CHAr), 128.9 (CHAr), 131.4 (CHAr), 131.9 (CAr), 133.9 (CAr), 184.6 (C = O).
11B NMR, (64 MHz), D2O/NaOD, δ (ppm): 3,53 (s) 11 B NMR, (64 MHz), D2O / NaOD, δ (ppm): 3.53 (s)
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393268A PL215215B1 (en) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | 2-amine-6-dihydroxyborylo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaleno-2-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393268A PL215215B1 (en) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | 2-amine-6-dihydroxyborylo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaleno-2-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393268A1 PL393268A1 (en) | 2012-06-18 |
| PL215215B1 true PL215215B1 (en) | 2013-11-29 |
Family
ID=46210763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393268A PL215215B1 (en) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | 2-amine-6-dihydroxyborylo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaleno-2-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215215B1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022270143A1 (en) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | ステラファーマ株式会社 | Borono-phenylalanine derivative |
| WO2023190878A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Ａｔｒａｎｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | Tetrahydronaphthalene derivative |
| JP2023149495A (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-13 | Ａｔｒａｎｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | Method for producing L-type amino acid transporter 1-specific compound |
| RU2860757C2 (en) * | 2021-06-25 | 2026-04-21 | Стелла Фарма Корпорейшн | Boronophenylalanine derivatives |
-
2010
- 2010-12-14 PL PL393268A patent/PL215215B1/en unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022270143A1 (en) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | ステラファーマ株式会社 | Borono-phenylalanine derivative |
| JPWO2022270143A1 (en) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | ||
| JP7713740B2 (en) | 2021-06-25 | 2025-07-28 | ステラファーマ株式会社 | Derivatives of borono-phenylalanine |
| RU2860757C2 (en) * | 2021-06-25 | 2026-04-21 | Стелла Фарма Корпорейшн | Boronophenylalanine derivatives |
| WO2023190878A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Ａｔｒａｎｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | Tetrahydronaphthalene derivative |
| JP2023149495A (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-13 | Ａｔｒａｎｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | Method for producing L-type amino acid transporter 1-specific compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL393268A1 (en) | 2012-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7750167B2 (en) | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process | |
| KR101488550B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| CA2655670A1 (en) | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process | |
| JP6731990B2 (en) | Processes and intermediates for preparing α,ω-dicarboxylic acid terminated dialkane ethers | |
| AU2012362698A1 (en) | Methods of forming 4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenylboronic acid pinacol esters and methods of using the same | |
| JP2011508767A5 (en) | ||
| KR101735577B1 (en) | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazole and its derivatives | |
| PL215215B1 (en) | 2-amine-6-dihydroxyborylo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaleno-2-carboxylic acid and the process for the preparation thereof | |
| JP5564487B2 (en) | Novel process for producing cyclohexanecarboxylic acid derivatives | |
| CN102952038A (en) | A kind of synthetic method of o-methylbenzoyl nitrile | |
| CN102643194B (en) | Preparation method of posaconazole intermediate | |
| JP2017122088A (en) | Method of isolating 4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenylboronic acid | |
| CN1966482B (en) | Preparation method of a class of cyclohexyl-containing lateral ortho-difluorobenzene liquid crystal compounds | |
| CN101973897B (en) | Synthesis method of valdoxan intermediate 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine | |
| KR101625128B1 (en) | Process for the synthesis of 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| KR101134021B1 (en) | Manufacturing method of pitavastatin hemicalcium using novel intermediates | |
| CN112851619B (en) | A kind of synthetic method of isochroman compound containing selenium | |
| RU2486191C1 (en) | Method of producing 1,2-bis(hydroxymethyl)-o-carborane | |
| CN105246901A (en) | Process for the preparation of aminoarylboronic acids and aminoheteroarylboronic acids and esters | |
| JP5476549B2 (en) | Process for producing 2,3-dihydro-thieno [3,4-b] furan derivative and novel compound used therefor | |
| CN121318707A (en) | Preparation method of 2- (2-fluoro-4-biphenyl) propionic acid | |
| CN121318706A (en) | Method for efficiently preparing flurbiprofen based on Suzuki-Miyaura coupling reaction | |
| JP2006509814A (en) | Preparation of 3- [2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one | |
| WO2021019559A1 (en) | Synthesis of 5-(3-pyridyl)-2,2'-bithiophene(sensitizer) | |
| JP4710698B2 (en) | Process for producing β-diketone compound having silyl ether group |