PL214875B1 - Zastosowanie antagonistów receptorów ß-adrenergicznych do wytwarzania leku do leczenia zaburzen zewnetrznej siatkówki - Google Patents

Zastosowanie antagonistów receptorów ß-adrenergicznych do wytwarzania leku do leczenia zaburzen zewnetrznej siatkówki

Info

Publication number
PL214875B1
PL214875B1 PL356001A PL35600100A PL214875B1 PL 214875 B1 PL214875 B1 PL 214875B1 PL 356001 A PL356001 A PL 356001A PL 35600100 A PL35600100 A PL 35600100A PL 214875 B1 PL214875 B1 PL 214875B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
retinal
betaxolol
vol
use according
rats
Prior art date
Application number
PL356001A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356001A1 (pl
Inventor
Robert J. Collier Jr.
Michael A. Kapin
Louis Desantis Jr.
Original Assignee
Alcon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon filed Critical Alcon
Publication of PL356001A1 publication Critical patent/PL356001A1/pl
Publication of PL214875B1 publication Critical patent/PL214875B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania antagonistów receptorów β-adrenergicznych takich, jak betaksolol do leczenia zaburzeń zewnętrznej siatkówki.
Stan techniki
Do chwili obecnej zmapowano i sklonowano ponad 100 genów, które mogą być związane z zwyrodnieniem siatkówki. Patogeneza chorób zwyrodnieniowych siatkówki, takich jak związane z wiekiem zwyrodnieniem plamki (ARMD) i zapalenie barwnikowe siatkówki (RP), jest złożona i mogą się one rozwinąć pod wpływem czynników zewnętrznych u osobników genetycznie predysponowanych. Jeden z takich czynników zewnętrznych, ekspozycja świetlna, zidentyfikowano jako czynnik przyczyniający się do postępu zaburzeń zwyrodnieniowych siatkówki, takich jak ARMD (Young, Survey of Ophthalmology, 1988, Vol. 32:252-269). Bodziec fotoutleniający prowadząc do świetlnego uszkodzenia komórek siatkówki przedstawiono jako użyteczny model do badań nad chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki z następujących powodów: uszkodzenie dotyczy głównie fotoreceptorów i nabłonka barwnikowego (RPE) zewnętrznej siatkówki (Noell i współp., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 1966, Vol. 5:450-472; Bressler i współp., Survey of Ophthalmology, 1988, Vol. 32:375-413; Curcio i współ., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 1996, Vol. 37:1236-1249); biorą udział we wspólnym mechanizmie śmierci komórki, apoptozie (GeZhi i współp., Transactions of the American Ophthalmology Society, 1996, Vol. 94:411-430; Abler i współp., Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, 1996, Vol. 92:177-189); światło uznano za zewnętrzny czynnik ryzyka w postępie ARMD i RP (Taylor i współp., Archives of Ophtalmology, 1992, Vol. 110:99-104; Naash i współp., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 1996, Vol. 37:775-782); i działania terapeutyczne, które hamują uszkodzenia wywołane foto-oksydacją uznano za skuteczne na zwierzęcych modelach dziedzicznej choroby zwyrodnieniowej siatkówki (LaVail i współp., Proceedings of the National Academy of Science, 1992, Vol. 89:11249-11253; Fakforovich i współp. Nature, 1990, Vol. 347:83-86).
Dostarczono liczne różne klasy związków zmniejszających świetlne uszkodzenia siatkówki na różnych zwierzęcych modelach z włączeniem: przeciwutleniaczy, takich jak askorbinian (Organisciak i współp., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 1985, Vol. 26:1580-1588), dimetylotiomocznik (Organisciak i współp., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 1992, Vol. 33: 1599-1609; Lam i współp., Archives of Ophtalmology, 1990, Vol. 108:1751-1757), α-tokoferol (Kozaki i współp., Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 1994, Vol. 98:948-954) i β-karoten (Rapp i współp., Current Eye Research, 1996, Vol. 15:219-223); antagonistów wapnia, takich jak flunarazyna (Li i współp., Experimental Eye Research, 1993, Vol. 56:71-78; Edward i współp., Archives of Ophtalmology, 1992, Vol. 109:554-662); czynników wzrostu, takich jak podstawowy czynnik pobudzający wzrost fibroblastów (bFGF), wyizolowany z mózgu czynnik nerwowy (BDNF), rzęskowy czynnik neurotroficzny (CNTF) i 1-β-interleukina (LaVail i współp., Proceedings of the National Academy of Science, 1992, Vol. 89:11249-11253); glikokortykoidy, takie jak metyloprednizolon (Lam i współp., Graefes Archives of Clinical and Experimental Ophthalmology, 1993, Vol. 231:729-736), deksametazon (J. Fu i współp., Experimental Eye Research, 1992, Vol. 54:583-594); antagonistów NMDA, takich jak eliprodil i MK801 (Collier i współp., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 1999, Vol. 40, str. S159) i czynniki chelatujące żelazo, takie jak deferoksamina (Li i współp., Current Eye Research, 1991, Vol. 2:133-144).
Oczni β-adrenergiczni antagoniści, znani również jako antagoniści receptorów β-adrenergicznych lub β-blokery są dobrze udokumentowanymi czynnikami obniżającymi IOP (ciśnienie wewnątrzgałkowe) w leczeniu jaskry. Obecnie do powszechnego stosowania zatwierdzonych jest kilka ocznych β-blokerów. Większość z nich to β-blokery nieselektywne; betaksolol jest kardioselektywnym β-blokerem sprzedawanym jako Betoptic® lub Betoptic®S (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Teksas).
Osborn i współp. (Brain Research, 1997, Vol. 751:113-123) wykazali, że jako potencjalne leczenie jaskry i innych patologii wewnętrznej siatkówki, betaksolol wykazuje neuroprotekcję na szczurzym modelu niedokrwienia/reperfuzji uszkodzenia. Niedokrwienie/reperfuzja powoduje zmniejszenie na elektroretinogramie (ERG) amplitudy fali b, miary funkcji wewnętrznej siatkówki, nie funkcji fotoreceptorów lub RPE. Ten deficyt fali w ERG był zabezpieczony przez leczenie betaksololem. Zgodne z ochroną wewnętrznej siatkówki było utrzymywanie acetylotransferazy cholinowej i immunoreaktywności kalretinenu w warstwie splotowatej wewnętrznej i ciałach komórkowych w warstwie komórek zwojowych i warstwie jądrzastej wewnętrznej poprzez leczenie betaksololem. W badaniach in vitro Osborne'a i współp. wykazano również, że betaksolol może zapobiegać wywołanemu kainianem podPL 214 875 B1 niesieniu wewnątrzkomórkowego wapnia w komórkach siatkówki kurcząt, częściowo hamować zmiany w immunoreaktywności GABA w wewnętrznej siatkówce królika po ubytku glukozy-tlenu i częściowo zapobiegać wywołanemu glutaminianem uwalnianiu dehydrogenazy mleczanowej w hodowlach korowych. Antagoniści receptorów β-adrenergicznych znosili również skurcz tętnicy rzęskowej u świni wywołany KCl. (Hester i współp. Survey of Ophthalmology, Vol. 38: S125-S134, 1994). Ponadto pewne β-blokery wykazują działanie naczyniorozszerzające niezależne od ich blokującego działania β-adrenergicznego (Yu i współp. Vascular Risk Faktor and Neuroprotection in Glaucoma, str. 123-134, (red. S.Drance) zaktualizowany 1996; Hoste i współp., Current Eye Research, Vol. 13:483-487, 1994; i Bessho i współp. Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 55:351-358, 1991). Istnieje doświadczalny dowód, że dzięki zdolności pewnych β-blokerów do działania jak blokery kanału wapniowego i zmniejszania wejścia jonu wapniowego do komórek mięśni gładkich naczyń, wpływają one na odpowiedź skurczową i zmniejszanie średnicy światła naczynia krwionośnego i zmniejszanie przepływu krwi.
Krótki opis figur
Figura 1 przedstawia zapobieganie retynopatii słonecznej przez układowe podawanie selektywnych βι-blokerów, betaksololu i jego izomerów.
Figura 2 przedstawia zapobieganie retynopatii słonecznej przez układowe podawanie nieselektywnego β-blokera, tymololu.
Figura 3 porównuje ochronę siatkówki przed retynopatią słoneczną przez miejscowe oczne podawanie betaksololu i lewobetaksololu.
Figura 4 przedstawia zachowanie funkcji siatkówki transgenicznych szczurów ze zmutowaną rodopsyną P23H.
Figura 5 przedstawia zwiększanie poziomów mRNA endogennego neurotroficznego czynnika siatkówki następujące po jednorazowym podaniu lewobetaksololu w porównaniu z innymi czynnikami.
Istota wynalazku
Wynalazek dotyczy antagonistów receptorów β-adrenergicznych, które ujawniono jako użyteczne w leczeniu zaburzeń zewnętrznej siatkówki, w szczególności: ARMD; RP i innych postaci dziedzicznych zwyrodnieniowych chorób siatkówki; odwarstwienia i rozerwania siatkówki; pomarszczenia plamki; niedokrwienie zewnętrznej siatkówki; uszkodzenia związanego z laseroterapią (sieciową, ogniskową i dotyczącą całej siatkówki) z włączeniem terapii fotodynamicznej (PDT); urazu; retynopatii jatrogennej wywołanej zabiegiem operacyjnym (przemieszczeniem siatkówki, zabiegiem podsiatkówkowym lub witreoktomią/usunięciem ciała szklistego) lub światłem; i konserwacji przeszczepów siatkówki. Stosowany tu termin siatkówka zewnętrzna obejmuje RPE, fotoreceptory, komórki Mullera (na odcinku, w którym ich wypustki rozciągają się w zewnętrznej siatkówce) i zewnętrzna warstwa splotowata. Związki są wytworzone do dostarczania układowego lub miejscowego ocznego.
Szczegółowy opis korzystnych postaci wykonania
Czynniki neurotroficzne mogą być skutecznymi czynnikami neuroprotekcyjnymi, ale jako peptydy są trudne do dostarczania do siatkówki lub ośrodkowego układu nerwowego. Wykazaliśmy, że betaksolol reguluje siatkówkową ekspresję mRNA CNTF i bFGF i to może zapobiegać wywoływanej światłem apoptotycznej śmierci komórkowej zewnętrznej siatkówki. Stwierdziliśmy, że leczenie betaksololem może całkowicie zapobiegać foto-oksydacji wywołującej retynopatię i znacząco zmniejszać utratę funkcji siatkówki. Pewne korzyści ze stosowania tego związku czynią go szczególnie pożądanym zarówno w ostrej jak i przewlekłej terapii. Taki czynnik mógłby mieć zastosowanie w leczeniu różnych chorób degeneracyjnych zewnętrznej siatkówki.
W naszych paradygmatach o świetlnym uszkodzeniu przeciwutleniacze były albo nieskuteczne (alfa-tokoferol), albo bardzo mało skuteczne w wysokich dawkach (askorbinian, analogi witaminy E). Podobnie pewni antagoniści wapnia (flunaryzyna, nikardypina) byli umiarkowanie skuteczni podczas gdy inni (nifedypina, nimodypina, werapamil) nie mieli wpływu na zapobieganie wywoływanym światłem czynnościowym lub morfologicznym zmianom. Ujawniono jednak, że antagoniści receptorów β-adrenergicznych są skuteczni w paradygmatach o świetlnym uszkodzeniu i zatem są użyteczne w leczeniu zaburzeń zewnętrznej siatkówki.
Zaburzenia zewnętrznej siatkówki obejmują ostre i przewlekłe wywołane wpływem otoczenia (uraz, niedokrwienie, bodziec foto-oksydacyjny), stany degeneracyjne fotoreceptorów i komórek RPE u osobników niepredysponowanych i predysponowanych genetycznie. Może to obejmować, ale bez ograniczenia, ARMD, RP i inne postacie dziedzicznej zwyrodnieniowej choroby siatkówki, odwarstwienie siatkówki i rozerwanie, pomarszczenie plamki, niedokrwienie dotyczące zewnętrznej siatkówki, uszkodzenie związane z laseroterapią (sieciową, ogniskową i dotyczącą całej siatkówki) z włączeniem terapii
PL 214 875 B1 fotodynamicznej (PDT), terapii ciepłem i krioterapii, uraz, retynopatię jatrogenną wywołaną zabiegiem operacyjnym (przemieszczenie siatkówki, zabieg podsiatkówkowy lub witreoktomia/usunięcie ciała szklistego) lub światłem; i konserwację przeszczepów siatkówki.
Wynalazek przewiduje zastosowanie jakiegokolwiek antagonisty receptora β-adrenergicznego, obejmując jego izomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole, do leczenia zaburzeń zewnętrznej siatkówki. Korzystni antagoniści receptorów β-adrenergicznych wykazują również aktywność neurotroficzną i mogą posiadać aktywność antagonistów wapnia.
Przykładowi antagoniści receptorów β-adrenergicznych do zastosowania według wynalazku obejmują, bez ograniczenia, betaksolol (R lub S lub racemiczny), timolol, karteolol, lewobunolol, metypranolol, befunolol, propranolol, metoprolol, atenolol, pendolol i pinbutolol.
Korzystnym antagonistą receptora β-adrenergicznego jest betaksolol i/lub jego izomer R lub S. Izomer S jest również znany jako lewobetaksolol.
Ogólnie w chorobach degeneracyjnych β-blokery według wynalazku są podawane doustnie w dziennej dawce tych związków w zakresie pomiędzy 0,001 i 500 miligramów. Korzystna całkowita dzienna dawka mieści się w zakresie pomiędzy 1 a 100 miligramów. Podawanie inne niż doustne, takie jak do ciała szklistego, miejscowe oczne, plaster przezskórny, podskórne, pozajelitowe, dooczne, podspojówkowe lub wstrzyknięcie pozagałkowe, jonoforeza lub wolno uwalniające się zdolne do biodegradacji polimery lub liposomy mogą wymagać dostosowania całkowitej dziennej dawki koniecznej do uzyskania terapeutycznie skutecznej ilości związku. β-blokery mogą być również dostarczone w ocznych roztworach do irygacji stosowanych podczas zabiegów operacyjnych, patrz na przykład opis patentowy U.S.A. nr 4443432. Opis ten zamieszczono tu jako odniesienie. Stężenia powinny znajdować się w zakresie od 0,001 μΜ do 100 μΜ, korzystnie 0,01 μΜ do 5 μΜ.
β-blokery mogą być włączone do różnego rodzaju preparatów ocznych do miejscowego stosowania do oka. Mogą być one połączone z dopuszczalnymi do stosowania ocznego konserwantami, surfaktantami, czynnikami zwiększającymi lepkość, czynnikami żelującymi, czynnikami zwiększającymi przenikanie, buforami, chlorkiem sodu i wodą w postaci wodnych, sterylnych zawiesin ocznych lub roztworów lub gotowych żeli lub żeli tworzących się in situ. Preparaty roztworów ocznych mogą być wytworzone przez rozpuszczenie związku w fizjologicznie dopuszczalnym izotonicznym wodnym buforze. Ponadto roztwór oczny może obejmować dopuszczalny do stosowania ocznego surfaktant wspomagający rozpuszczanie się związku. Roztwory oczne mogą zawierać czynnik zwiększający lepkość, taki jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon w celu poprawy zatrzymywania preparatu w worku spojówkowym. W celu wytworzenia sterylnych ocznych preparatów maści aktywny czynnik połączono z konserwantem na odpowiednim rozczynniku, takim jak olej mineralny, płynna lanolina lub biała wazelina. Sterylne oczne preparaty żelowe mogą być wytworzone przez zawieszenie aktywnego składnika w hydrofilowym rozczynniku wytworzonym przez kombinację na przykład karbopolu-940 zgodnie z opublikowanymi preparatami dla analogicznych preparatów ocznych; mogą być włączone konserwanty i czynniki tonizujące.
Korzystnie β-blokery do stosowania miejscowego są wytwarzane jako miejscowe oczne zawiesiny lub roztwory, z pH około 4 do 8. Zwykle β-blokery zawarte w tych preparatach będą występowały w ilości 0,001% do 5% wagowych, ale korzystnie w ilości 0,01% do 2% wagowych. Zatem dla miejscowej prezentacji na powierzchnię oka powinno się dostarczyć 1 do 2 kropli tych preparatów 1 do 4 razy dziennie zgodnie z uznaniem klinicystów.
Korzystny β-bloker, betaksolol (lub jego izomer R lub S), jest biodostępny po podaniu doustnym, wykazuje rzadkie występowanie działań niepożądanych podczas podawania i skutecznie przechodzi przez barierę krew-mózg, wskazując, że w tkance docelowej, siatkówce, spodziewane są skuteczne stężenia. Betaksolol opisano w opisach patentowych U.S.A. nr 4252984 i 4311708, których istota została tu zawarta jako odniesienie.
Antagoniści receptorów β-adrenergicznych byli oceniani w paradygmacie retynopatii wywołanej foto-oksydacją, modelu chorób degeneracyjnych siatkówki, który może mieć zastosowanie w identyfikacji czynników w leczeniu RP i ARMD. Niespodziewanie betaksolol i jego enancjomery wykazywał znaczną moc i skuteczność jako czynnik neuroprotekcyjny. Zarówno fotoreceptor, jak i komórki RPE były zupełnie chronione przed zmianami czynnościowymi wywoływanymi światłem i zmianami morfologicznymi. Timolol miał również właściwości neuroprotekcyjne, ale był mniej skuteczny. Dodatkowa ocena lewobetaksololu na szczurzym modelu transgenicznym z mutacją rodopsyny, która jest podobna do defektu obserwowanego u niektórych pacjentów z wrodzoną chorobą degeneracyjną, dostarczyła znaczącej ochrony czynności siatkówki.
PL 214 875 B1
P r z y k ł a d 1
Ochrona przed retynopatią wywołaną foto-oksydacją przez betaksolol i jego enancjomery
Retynopatia słoneczna jest wynikiem nadmiernego pobudzenia RPE i warstwy wzrokowej siatkówki przez absorpcję promieniowania widzialnego lub bliskiego ultrafioletowi. Stopień uszkodzenia zależy od długości fali, naświetlenia, trwania ekspozycji, rodzaju, ocznej pigmentacji i wieku. Uszkodzenie może być wynikiem peroksydacji błon komórkowych, inaktywacji enzymów mitochondrialnych, takich jak oksydaza cytochromowa i/lub wzrostu wewnątrzkomórkowego wapnia. Uszkodzenie komórkowe będące wynikiem bodźca foto-oksydacyjnego prowadzi do śmierci komórki przez apoptozę (Shahinfar i współp., 1991, Current Eye Research, Vol. 10:47-59; Abler i współp., 1994, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 35(Suppi):1517). Bodziec oksydacyjny wywołujący apoptozę jest wskazywany jako przyczyna wielu ocznych patologii, włączając retynopatię jatrogenną, degenerację plamki, RP i inne postaci wrodzonych chorób degeneracyjnych, retynopatię niedokrwienną, rozerwanie siatkówki, odwarstwienie siatkówki, jaskrę i neowaskularyzację siatkówki (Chang i współp., 1995, Archives of Ophthalmology, Vol. 113:880-886; Portera-Cailliau i współp., 1994, Proceedings of National Academy of Science (U.S.A.), Vol. 91:974-978; E.R. Buchi, 1992, Experimental Eye Research, Vol. 55:605-613; Quigley i współp., 1995, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 36:774-786). Świetlne uszkodzenie siatkówki obserwowano u myszy (Zigman i współp., 1975, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol 14:710-713), szczurów (Noell i współp., 1966, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 5:450-473; Kuwabara i współp., 1968, Archives of Ophthalmology, Vol. 79:69-78; M.M.LaVail, 1976, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 15:64-70), królika (T.Lawwill, 1973, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 12:45-51), i wiewiórki (Collier i współp., 1989; In LaVail i współp., Inherited and Environmentally Induced Retinal Degenerations. Alan R. Liss, Inc., Nowy Jork; Collier i współp., 1989, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 30:631-637), naczelnych z wyłączeniem człowieka (M.O.M. Tso, 1973, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 12:17-34; Ham i współp., 1980, Vision Research, Vol. 20:1105-1111; Sperling i współp., 1980, Vision Research, Vol. 20:1117-1125; Sykes i współp., 1981, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 20:425-434; T. Lawwill, 1982, Transactions of the American Ophthalmology Society, Vol. 80:517-577) i ludzi (Marshall i współp., 1975, British Journal of Ophthalmology, Vol. 59:610-630; Green i współp., 1991, American Journal of Ophthalmology, Vol. 112:520-27). U człowieka przewlekła ekspozycja na promieniowanie środowiska jest również wskazywana jako czynnik ryzyka dla ARMD (R.W. Young, 1988, Survey of Ophthalmology, Vol. 32:252-269; Taylor i współp., 1992, Archives of Ophthalmology, Vol. 110:99-104; Cruickshank i współp., 1993, Archives of Ophthalmology, Vol. 111:514-518).
Dawkowanie układowe
Celem Doświadczenia 1 było określenie czy selektywni antagoniści receptora β-adrenergicznego, w szczególności betaksolol (racemiczny), Lewobetaksolol (izomer S) i betaksolol (izomer R) są neuroprotektorami i mogą chronić komórki siatkówki przed retynopatią wywołaną foto-oksydacją. Celem Doświadczenia 2 było określenie zależnej od dawki skuteczności timololu, skutecznego nieselektywnego β1- i β2-blokera na tym modelu bodźca foto-oksydacyjnego. Szczury Sprague Dawley płci męskiej były losowo przydzielane do grup doświadczalnych otrzymujących lek lub rozczynnik. Szczury otrzymały trzy dootrzewnowe wstrzyknięcia (IP) albo rozczynnika, albo leku na 48, 24 i 0 godzin przed 6-godzinną ekspozycją świetlną na spektralne filtrowane niebieskie światło (~220 fc). Szczury kontrolne były trzymane we własnych klatkach i poddawane zwykłej cyklicznej ekspozycji świetlnej. Szczury kontrolne nie otrzymały ani rozczynnika ani leku. ERG jest nieinwazyjnym klinicznym pomiarem odpowiedzi elektrycznej oka na błysk świetlny. Fala a i fala b są dwoma diagnostycznymi składnikami ERG czynności siatkówki. Fala a odzwierciedla czynność zewnętrznej siatkówki i jest wytworzona przez interreakcję fotoreceptora i RPE, podczas gdy fala b odzwierciedla czynność wewnętrznej siatkówki, szczególnie komórek dwubiegunowych. Chociaż wewnętrzna siatkówka nie jest znacznie uszkadzana przez ekspozycję świetlną, fala b jest zmniejszona z powodu braku wejścia fotoreceptorowego. Zmiany amplitudy fali a lub czasu utajenia są diagnostyczne dla patologii zewnętrznej siatkówki. ERG rejestrowano po pięciu dniach okresu regeneracji u zaado-ptowanych do ciemności uśpionych szczurów (ketamina-HCl, 75 mg/kg; ksylazyna, 6 mg/kg). Elektryczna odpowiedź oka na błysk świetlny była ujawniana przez analizowanie ganzfeld. Serie błysków świetlnych w ERG o wzrastającej intensywności były przetwarzane cyfrowo do analizy czasowych charakterystyk kształtu fali i związku woltaż odpowiedzi - log intensywności.
PL 214 875 B1
Wyniki: Doświadczenie 1: Porównanie betaksololu z jego izomerem R i S:
Szczury traktowane zaróbką. 6-godzinna ekspozycja na światło niebieskie powodowała znaczne zmniejszenie amplitudy odpowiedzi w ERG (ANOVA, p < 0,001) w porównaniu do kontroli, mierzonych po 5 dniach od okresu regeneracji (Figura 1). Maksymalne amplitudy fali a i fali b uległy zmniejszeniu około 66% u szczurów traktowanych rozczynnikiem w porównaniu do kontroli. W dodatku odpowiedzi progowe były niższe i wywoływane przy błyskach o większej intensywności.
Betaksolol (racemiczny). Układowe dawkowanie (IP) betaksololu (racemiczny) dostarczało zależnej od dawki ochrony czynności zewnętrznej i wewnętrznej siatkówki przed wywoływaną światłem degeneracją siatkówki u szczurów po 5-dniowym okresie regeneracji (Figura 1). Maksymalne amplitudy odpowiedzi fali a u szczurów traktowanych 20 i 40 mg/kg betaksololu były odpowiednio 1,9 i 2,1 razy wyższe, niż u szczurów traktowanych rozczynnikiem.
Lewobetaksolol (izomer S). Układowe podawanie lewobetaksololu dostarczało zależnej od dawki ochrony czynności zewnętrznej siatkówki, gdy ERG mierzono 5 dni po wywoływaniu ciężkiej wywołanej foto-oksydacją retynopatii. Układowe podawanie 20 mg/kg i 40 mg/kg lewobetaksololu dostarczało znacznej ochrony czynności siatkówki przed bodźcem oksydacyjnym (Figura 1). Amplitudy ERG u szczurów traktowanych 20 mg/kg stanowiły 69% normalnych i dwukrotność amplitudy dla szczurów traktowanych rozczynnikiem. Całkowitą ochronę odpowiedzi siatkówki na błysk światła mierzono po 5-dniowym okresie regeneracji u szczurów traktowanych lewobetaksololem (40 mg/kg). Ochrona ta utrzymywała się po 4-tygodniowym okresie regeneracji.
Betaksolol (izomer R). Częściową, ale znaczną ochronę czynności zewnętrznej i wewnętrznej siatkówki przed wywoływaną światłem degeneracją siatkówki mierzono u szczurów traktowanych 20 i 40 mg/kg (Figura 1). ERG stanowiły około 64% normalnych u szczurów traktowanych izomerem R betaksololu (20 lub 40 mg/kg). Ochrona ta utrzymywała się po 4-tygodniowym okresie regeneracji.
Doświadczenie 2: Ochrona przed retynopatią słoneczną przez timolol
Pięć dni po ekspozycji na niebieskie światło czynność zewnętrznej siatkówki u szczurów traktowanych rozczynnikiem zmniejszyła się o 54%, a czynność wewnętrznej siatkówki zmalała do 52% (Figura 2). Podawanie układowe (IP) 10, 20 i 40 mg/kg timololu nie dostarczało znacznej ochrony czynności siatkówki przed bodźcem foto-oksydacyjnym (Figura 2). ERG rejestrowane u szczurów traktowanych 80 mg/kg były znacznie lepsze niż odpowiedzi mierzone u szczurów traktowanych rozczynnikiem.
Wniosek
Układowe podawanie antagonistów receptorów β-adrenergicznych, betaksololu i jego enacjomerów, dostarcza zależnej od dawki neuroprotekcji czynności zewnętrznej i wewnętrznej siatkówki mierzonej 5 dni lub 4 tygodnie po indukcji ciężkiej wywołanej foto-oksydacją retynopatii. Znaczną ochronę siatkówki mierzono u szczurów traktowanych 20 i 40 mg/kg tych antagonistów receptorów β-adrenergicznych. Retynopatii słonecznej udało się zapobiec u szczurów traktowanych lewobetaksololem. Timolol, nieselektywny β-bloker, był również skuteczny w zmniejszaniu ciężkich uszkodzeń oksydacyjnych siatkówki jako wyniku ekspozycji świetlnej.
P r z y k ł a d 2
Zapobieganie wywoływanej foto-oksydacją retynopatii przez miejscowe oczne podawanie lewobetaksololu
Celem tego doświadczenia było określenie stopnia ochrony siatkówki, która mogła być mierzona u szczurów po miejscowym ocznym podawaniu. Lewobetaksolol (0,5%), (racemiczny) betaksolol (0,05%) i rozczynnik oceniano na modelu retynopatii słonecznej. Wywoływanie uszkodzeń fotochemicznych i ocenę czynności siatkówki w ERG przeprowadzono jak opisano w paradygmacie retynopatii wywołanej foto-oksydacją, zastosowanym w Przykładzie 1.
Zwierzęta i dawkowanie
Szczury Sprague Dawley płci męskiej były losowo przydzielane do grupy traktowanej rozczynnikiem (N=10), grupy traktowanej (racemicznym) betaksololem (0,5%) (N=10) lub grupy traktowanej lewobetaksololem (0,5%) (N=10). Szczurom podano miejscowo do każdego oka (b.i.d.) dwie krople. Szczurom dostarczono dawkę wstępną 17 dni przed ekspozycją świetlną i dawkę dodatkową dwa dni po ekspozycji świetlnej. Szczury kontrolne (N=4) trzymano w klatce w normalnej cyklicznej ekspozycji świetlnej.
Wyniki
Ekspozycja na światło niebieskie szczurów traktowanych rozczynnikiem powodowała znaczną redukcję czynności siatkówki (ANOVA, p < 0,004), jak zmierzono na elektroretinogramie (ERG), pięć dni
PL 214 875 B1 po ekspozycji świetlnej (Figura 3). Maksymalne amplitudy odpowiedzi fali a były zmniejszone o 58%, a czynność wewnętrznej siatkówki zmniejszona do 56%.
Miejscowe oczne podawanie lewobetaksololu (b.i.d.) dostarczało znacznej ochrony w porównaniu ze szczurami traktowanymi rozczynnikiem (Figura 3). Ponadto lewobetaksolol całkowicie łagodził retynopatię słoneczną. Stwierdzono nieznaczne różnice w czynności siatkówki pomiędzy szczurami kontrolnymi a szczurami traktowanymi lewobetaksololem.
Nieznaczną ochronę zmierzono u szczurów traktowanych betaksololem (racemicznym). U szczurów traktowanych betaksololem amplitudy odpowiedzi w ERG były wyższe, ale nieznacznie różne niż odpowiedzi mierzone u szczurów traktowanych rozczynnikiem.
P r z y k ł a d 3
Ochrona czynności wzrokowej u transgenicznych szczurów przez lewobetaksolol
Transgeniczne szczury z mutacją rodopsyny P23 posiadają specyficzną mutację rodopsyny, którą zidentyfikowano w grupach pacjentów z RP. Degeneracja ta charakteryzuje się wolną deceneracją fotoreceptorów siatkówki i zaznaczonym zmniejszeniem w elektroretinogramie. Jak w uszkodzeniu świetlnym utrata fotoreceptorów jest pierwotna w procesie apoptozy.
Sposoby:
Zwierzęta i dawkowanie
W czasie odstawiania od matek/odzwyczajania szczury losowo przydzielono albo do grupy traktowanej lekiem, albo do grupy traktowanej rozczynnikiem. Szczurom podawano (doustnie) rozczynnik lub lewobetaksolol (40 mg/kg) codziennie. Dawkę oszacowano w oparciu o jej zdolność do całkowitego łagodzenia retynopatii słonecznej. ERG rejestrowano jak opisano w Przykładzie 1.
Wyniki
Codzienne doustne podawanie lewobetaksololu (40 mg/kg) znacznie osłabia utratę czynności siatkówki mierzoną u 3- i 6-miesięcznych transgenicznych szczurów z mutacją rodopsyny P23 w porównaniu do szczurów traktowanych rozczynnikiem (Figura 4). Czynność zewnętrznej siatkówki u 6-miesięcznych szczurów była o 32% lepsza niż odpowiedzi mierzone u szczurów traktowanych podłożem.
P r z y k ł a d 4
Regulacja dodatnia endogennych neurotroficznych czynników siatkówki przez Betaksolol
LaVail i inni (Faktorovich i współp., Nature, Vol. 347:83-86, 1990; LeVail i współp., Proceedings of National Academy of Science, 1992, Vol. 89:11249-11253), wykazali, że iniekcja do ciała szklistego kilku czynników wzrostu może zapobiegać świetlnemu uszkodzeniu siatkówki. Te czynniki neurotroficzne są dużymi peptydami i nie przechodzą łatwo przez barierę krew-siatkówka. W warunkach terapeutycznej strategii leczenia przewlekłej degeneracyjnej choroby siatkówki powtarzane wstrzyknięcia do ciała szklistego grożą potencjalnymi komplikacjami, z włączeniem krwotoku, odwarstwienia siatkówki i zapalenia. Alternatywną strategią jest zastosowanie transferu genowego za pośrednictwem adenowirusa (bFGF u szczura RCT, Cayouette i współp., Journal of Neuroscience, Vol. 18(22):9282-93, 1998 i CNTF u myszy rd, Cayouette i współp., Human Gene Therapy, Vol. 8(4):423-30, 1997), które odniosło ograniczony sukces w zapobieganiu utraty fotoreceptorów z powodu utraty ekspresji w miarę upływu czasu i niejednorodnej infekcji komórek. Wykazaliśmy, że umieszczenia genetycznie modyfikowanych komórek, wydzielających CNFT, w ciele szklistym jest również skuteczne w zapobieganiu retynopatii wywołanej oksydacją. Celem nowej strategii była identyfikacja farmakologicznych czynników regulujących w sposób dodatni endogenne czynniki wzrostu. Wen i współp. (WO 98/10758, 19 marzec 1998) wykazali, że agoniści receptorów a2-adrenergicznych mogą regulować bFGF i zapobiegać uszkodzeniom świetlnym. W celu określenia czy antagoniści receptorów β-adrenergicznych mogą wpływać na endogenne wytwarzanie czynników neurotroficznych poddano ocenie lewobetaksolol.
Ocena lewobetaksololu
Szczury albinosy Sprague Dawley płci męskiej poddano jednorazowemu wstrzyknięciu (IP) albo agonisty receptora a2-adrenergicznego (brimonidyna) (20 mg/kg), albo antagonisty receptora β-adrenergicznego (lewobetaksolol) (20 mg/kg), albo rozczynnika i utrzymywano w ciemności przez 12 godzin przed pobraniem tkanek siatkówki. Oceniono również zaadaptowane do ciemności normalne szczury kontrolne. Regulację dodatnią mRNA endogennego czynnika wzrostu siatkówki określono przez analizę Northern blot. Siatkówki błyskawicznie mrożono w ciekłym azocie i przechowywano do izolacji całkowitego RNA. Próbki RNA umieszczano na 1,2% żelu agarozowym, przenoszono na błony nylonowe, wstępnie hybrydyzowano, hybrydyzowano ze znakowanymi sondami cDNA przez 16 godzin, przemywano i eksponowano na błonie rentgenowskiej. Plamki były następnie rozrywane i po8
PL 214 875 B1 nownie sondowane oligosondą swoistą dla 18S RNA. Prążki swoiste dla bFGF, CNTF i 18S RNA skanowano w obrazowym skanerze żelowym i analizowano.
Wyniki
Nie zaobserwowano różnicy w stosunku bFGF/18S lub CNTF/18S pomiędzy szczurami traktowanymi rozczynnikiem a szczurami kontrolnymi (Figura 5).
Jednorazowa dawka brimonidyny (20 mg/kg) powodowała 14-krotny wzrost ekspresji mRNA bFGF (Figura 5). Jednak ekspresja mRNA CNTF nie wzrosła u tych szczurów.
Podobnie lewobetaksolol, antagonista β-adrenergiczny, wywoływał 13-krotny wzrost ekspresji mRNA bFGF u szczurów otrzymujących jednorazowe wstrzyknięcie IP (20 mg/kg) (Figura 5). W dodatku do wzrostu bFGF w tych szczurzych siatkówkach, wzrastała 2,3-krotnie ekspresja mRNA endogennego CNTF, w porównaniu do ekspresji otoczenia. Wykazano, że leczenie rekombinowaną CNTF jest skuteczne w zapobieganiu retynopatii słonecznej i wrodzonym zmianom degeneracyjnym siatkówki.
Wniosek
Niespodziewanie stwierdzono, że lewobetaksolol był silnym induktorem mRNA endogennego bFGF. W odróżnieniu od agonistów receptorów α-adrenergicznych, lewobetaksolol również powoduje znaczny wzrost ekspresji mRNA CNTF. Ponadto wykazano, że podawanie lewobetaksololu, betaksololu (racemicznego) lub jego izomeru R dostarcza znacznej ochrony siatkówce drażnionej silnym bodźcem fotooksydacyjnym. Wzrost mRNA CNTF jest szczególnie ważny w leczeniu retynopatii. Skuteczność CNTF lub jego analogu w zapobieganiu degeneracji siatkówki wykazano na szczurzym i mysim modelu fototoksycznym, u dystroficznego szczura RCS, u kota Rdy cierpiącego na dystrofię typu pręcik-czopek, na psim modelu degeneracji siatkówki, u transgenicznego szczura (P23H i Q344ter), transgenicznej myszy (Q344ter), myszy rd i myszy rds. Z drugiej strony bFGF wykazywało skuteczność tylko na mysim modelu fototoksyczności i szczurzym dystroficznym RCS.
W oparciu o te nowe ujawnienia wyciągnięto wniosek, że antagoniści receptorów β-adrenergicznych, w szczególności lewobetaksolol i betaksolol, są neuroprotekcyjni u transgenicznego szczura i na modelach bodźców fotooksydacyjnych (Figury 1, 2, 3 i 4) i mogą być skuteczni w leczeniu różnych degeneracyjnych chorób zewnętrznej siatkówki. Neuroprotekcja może być dostarczona przez wzrost endogennych czynników neurotroficznych, włączając CNTF i bFGF (Figura 5).
P r z y k ł a d 5
Preparaty chlorowodorku lewobetaksololu
Składnik Stężenie
0,25% w/obj. 0,5% w/obj. 0,75% w/obj.
Chlorowodorek lewobetaksololu 0,28a 0,56b 0,84c
Polikwas (styrenodiwinylobenzeno)sulfonowy 0, 375 0,75 1,125
Karbomer 974 0,35 0,35 0,35
Mannitol 4,5 4,0 3,67
Kwas borny 0,3 0,3 0,3
Edetanian dwusodowy 0,01 0,01 0,01
Chlorek benzakonium 0,01+5% nadmiard 0,01+5% nadmiard 0,01+5% nadmiard
N-Iauroilosarkozyna 0,03 0,03 0,03
Trometamina pH dostosowane do 6,5 pH dostosowane do 6,5 pH dostosowane do 6,5
Kwas chlorowodorowy (w razie potrzeby) 6,5±0,2 6,5±0,2 6,5±0,2
Woda oczyszczona qs 100% qs 100% qs 100%
a Ekwiwalent 0,25% wolnej zasady betaksololu b Ekwiwalent 0,5% wolnej zasady betaksololu c Ekwiwalent 0,75% wolnej zasady betaksololu d 5% nadmiar dodano jako nadwyżkę
PL 214 875 B1
P r z y k ł a d 6
Składnik Betoptic® zawiesina oczna 0,25% Betaksolol zawiesina oczna
Betaksolol racemiczny 0,28 + 5%xs 0,28
Polikwas (styrenodiwinylobenzeno)sulfonowy 0,25 0,25
Karbomer 974P 0,2 0,45
Mannitol 4,5 4,5
Kwas borny - 0,4
Edetanian dwusodowy 0,01 0,01
Chlorek benzakonium 0,01 + 10% nadmiar 0,01 + 5% nadmiar
N-Iauroilosarkozyna - 0,03
Trometamina i w razie potrzeby kwas chlorowodorowy dostosowanie pH 7,6 ± 0,2 dostosowanie pH 7,0 ± 0,2
Woda oczyszczona qs 100 qs 100
Zastrzeżenia patentowe

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie antagonisty receptora β-adrenergicznego do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń zewnętrznej siatkówki.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że zaburzenie jest wybrane z grupy składającej się z ARMD, RP i innych postaci wrodzonych chorób degeneracyjnych siatkówki, odwarstwienia i rozerwania siatkówki, pomarszczenia plamki, niedokrwienia zewnętrznej siatkówki, uszkodzenia związanego z laseroterapią (sieciową, ogniskową i dotyczącą całej siatkówki) z włączeniem terapii fotodynamicznej, terapią ciepłem i krioterapią, urazu, retynopatii jatrogennej wywołanej zabiegiem operacyjnym (przemieszczeniem siatkówki, zabiegiem podsiatkówkowym lub witreoktomią) albo światłem i konserwacją przeszczepów siatkówki.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że antagonista receptora β-adrenergicznego jest wybrany z grupy składającej się z betaksololu (R albo S lub racemicznego), timololu, karteololu, lewobunololu, metipranololu, befunololu, propranololu, metoprololu, atenololu, pendololu i pinbutololu.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że antagonistą receptora β-adrenergicznego jest betaksolol lub jego izomer R albo S.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że antagonista receptora β-adrenergicznego jest wybrany z grupy składającej się z betaksololu (R lub S lub racemicznego), timololu, karteololu, lewobunololu, metipranololu, befunololu, propranololu, metoprololu, atenololu, pendololu i pinbutololu.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że antagonistą receptora β-adrenergicznego jest betaksolol lub jego izomer R albo S.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do doustnego podawania pacjentowi doustnie dziennej dawki antagonisty receptora β-adrenergicznego w zakresie od 0,001 do 500 mg.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do podawania pacjentowi doustnie dziennej dawki antagonisty receptora β-adrenergicznego w zakresie od 1 do 100 mg.
PL356001A 1999-11-30 2000-11-29 Zastosowanie antagonistów receptorów ß-adrenergicznych do wytwarzania leku do leczenia zaburzen zewnetrznej siatkówki PL214875B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16799399P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/US2000/032575 WO2001043737A1 (en) 1999-11-30 2000-11-29 Use of beta-adrenoceptor antagonists for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders of the outer retina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356001A1 PL356001A1 (pl) 2004-05-31
PL214875B1 true PL214875B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=22609644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356001A PL214875B1 (pl) 1999-11-30 2000-11-29 Zastosowanie antagonistów receptorów ß-adrenergicznych do wytwarzania leku do leczenia zaburzen zewnetrznej siatkówki

Country Status (18)

Country Link
US (4) US7081482B2 (pl)
EP (1) EP1244438B1 (pl)
JP (2) JP4758581B2 (pl)
CN (1) CN1245966C (pl)
AT (1) ATE253905T1 (pl)
AU (1) AU782524B2 (pl)
BR (1) BR0015938A (pl)
CA (1) CA2388728C (pl)
DE (1) DE60006584T2 (pl)
DK (1) DK1244438T3 (pl)
ES (1) ES2210023T3 (pl)
HK (1) HK1047695B (pl)
MX (1) MXPA02005378A (pl)
PL (1) PL214875B1 (pl)
PT (1) PT1244438E (pl)
TR (1) TR200302008T4 (pl)
WO (1) WO2001043737A1 (pl)
ZA (1) ZA200203133B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200302008T4 (tr) * 1999-11-30 2004-01-21 Alcon, Inc. Dış retina bozukluklarının tedavisine yönelik bir ilaç üretiminde beta-adrenoseptör antagonistlerin kullanımı.
CN100413503C (zh) * 2005-01-07 2008-08-27 冷文 一种复方眼药组合物
WO2008080110A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Alcon, Inc. Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
WO2009110009A2 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Opthalmic composition
US10267796B2 (en) * 2010-10-25 2019-04-23 The Procter & Gamble Company Screening methods of modulating adrenergic receptor gene expressions implicated in melanogenesis
EP3612225A1 (en) * 2017-04-21 2020-02-26 Steven Hoffman Compositions and methods for treating retinopathy
WO2019213358A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Alimera Sciences, Inc. Methods of treating retinal diseases
JP7392219B2 (ja) * 2020-01-20 2023-12-06 株式会社萌芽プランツ フラボノイド組成物
JP2023533911A (ja) * 2020-07-10 2023-08-07 チャン グァン メモリアル ホスピタル，リンコウ 上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される上皮細胞損傷を軽減し及び癌細胞を阻害する組成物の製造のための、β－１アドレナリン受容体アンタゴニストの使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US4443432A (en) 1981-10-05 1984-04-17 Alcon Laboratories, Inc. Ophthmalic irrigating solution
US5554367A (en) * 1984-10-31 1996-09-10 Alcon Laboratories, Inc. Compositions for treatment of glaucoma
WO1998010758A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 The Regents Of The University Of California Methods for treatment of retinal diseases
CA2345466C (en) * 1998-09-25 2007-01-23 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, and comfortable ophthalmic composition and method for ocular therapy
TR200302008T4 (tr) * 1999-11-30 2004-01-21 Alcon, Inc. Dış retina bozukluklarının tedavisine yönelik bir ilaç üretiminde beta-adrenoseptör antagonistlerin kullanımı.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1245966C (zh) 2006-03-22
PT1244438E (pt) 2004-02-27
WO2001043737A1 (en) 2001-06-21
DK1244438T3 (da) 2004-02-23
ES2210023T3 (es) 2004-07-01
PL356001A1 (pl) 2004-05-31
BR0015938A (pt) 2002-08-27
US8710102B2 (en) 2014-04-29
EP1244438B1 (en) 2003-11-12
EP1244438A1 (en) 2002-10-02
US20020193373A1 (en) 2002-12-19
ZA200203133B (en) 2003-04-22
AU782524B2 (en) 2005-08-04
TR200302008T4 (tr) 2004-01-21
US7081482B2 (en) 2006-07-25
CA2388728A1 (en) 2001-06-21
MXPA02005378A (es) 2005-02-25
DE60006584D1 (de) 2003-12-18
JP2003516963A (ja) 2003-05-20
JP4758581B2 (ja) 2011-08-31
HK1047695A1 (en) 2003-03-07
CA2388728C (en) 2009-05-19
US20100249134A1 (en) 2010-09-30
US20080103211A1 (en) 2008-05-01
ATE253905T1 (de) 2003-11-15
US20060199868A1 (en) 2006-09-07
DE60006584T2 (de) 2004-09-30
JP2010215667A (ja) 2010-09-30
CN1402634A (zh) 2003-03-12
HK1047695B (en) 2004-08-20
AU2052701A (en) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8710102B2 (en) Use of beta-adrenoceptor antagonists for the manufacture of a medicament of the treatment of disorders of the outer retina
EP1263504B1 (en) Use of compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina
US20100168121A1 (en) Compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina
AU2001245310A1 (en) Compounds with 5-HT1A activity useful for treating disorders of the outer retina
US6509355B1 (en) Treatment of disorders of the outer retina
MXPA01004175A (en) Treatment of disorders of the outer retina
US20110160308A1 (en) Use of Monoamine Oxidase Inhibitors to Treat Outer Retina Disorders
HK1051504B (en) Use of compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification