PL214150B1 - Nowe pochodne donepezilu i sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne donepezilu i sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL214150B1 PL214150B1 PL385319A PL38531908A PL214150B1 PL 214150 B1 PL214150 B1 PL 214150B1 PL 385319 A PL385319 A PL 385319A PL 38531908 A PL38531908 A PL 38531908A PL 214150 B1 PL214150 B1 PL 214150B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- aminoalkoxy
- donepezil
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical class O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CUBDGUYTUVRWIG-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-hydrazinylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=N1)NN)C(=O)O CUBDGUYTUVRWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 3
- -1 5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl Chemical group 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne donepezilu o wzorze I, w którym R oznacza grupę piperydynową albo grupę benzylopiperydynową albo grupę benzylopiperazynową, a Ri, R2, R3 są różne lub takie same i oznaczają atom wodoru, albo atom fluorowca, albo grupę nitrową albo grupę aminową albo grupę metoksylową albo grupę hydroksylową albo grupę trifluorometylową, a n = 1-10, oraz sposób otrzymywania nowych pochodnych donepezilu.
Związki będące przedmiotem wynalazku są nowe, nie zostały opisane w literaturze chemicznej.
Choroba Alzheimera należy do chorób neurodegeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego i charakteryzuje się zaburzeniem funkcji poznawczych, np. upośledzeniem pamięci, mowy czy też zdolności rozpoznawania. Pomimo intensywnych badań nie są poznane do końca przyczyny jej powstawania. Najlepsze efekty terapeutyczne w objawowym leczeniu choroby Alzheimera uzyskano stosując inhibitory acetylocholinoesterazy (lAChE), takie jak takryna, donepezil, galantamina i riwastygmina [1], Obecnie najczęściej stosowanym lekiem w ponad 50 krajach na świecie jest donepezil (chlorowodorek 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon-2-yl)metylo]-piperydyny. Jest to selektywny inhibitor acetylocholinoesterazy, stosowany w początkowych stadiach choroby powoduje zmniejszenie pobudzenia, depresji i lęku [2,3].
Zgodnie z wynalazkiem kwas 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy o wzorze II przeprowadza się w ester tert-butylowy kwasu hydrazynokarboksylowego o wzorze IV w reakcji z 5-(naminoalkoksy)-2-piperydyn-1 -yl-metyloindan-1 -onem, albo 5-(n-aminoalkoksy)-2-(4-benzylopiperydyn-1 -ylmetylo)-indan-1 -onem, albo 5-(n-aminoalkoksy)-2-(4-benzylopiperazyn-1 -ylmetylo)-indan-1 -onem o wzorze III w obecności 1,T-karbonylodiimidazolu (CDI) jako odczynnika sprzęgającego i trietyloaminy (TEA), która pełni rolę zasady i wiąże chlorowodór.
Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie tetrahydrofuranu albo chlorku metylenu, w temperaturze pokojowej. Stosunek molowy kwasu 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowego do 5-(n-aminoalkoksy)-2-piperydyn-1-ylmetyloindan-1-onu, albo 5-(n-aminoalkoksy)-2-(4-benzylopiperydyn-1 -ylmetylo)-indan-1 -onu, albo 5-(n-aminoalkoksy)-2-(4-benzylopiperazyn-1-ylmetylo)-indan-1-onu do 1,1’-karbonylodiimidazolu do trietyloaminy wynosi 1:1:1:1.
Otrzymany w ten sposób ester-tert-butylowy kwasu hydrazynokarboksylowego o wzorze IV przeprowadza się w sól, korzystnie chlorowodorek o wzorze I.
Nowe związki, po kompleksowaniu z promieniotwórczym izotopem technetu 99mTc, znajdą zastosowanie, jako związki kontrastujące dla nieinwazyjnej techniki diagnostycznej, którą wykorzystuje się w obrazowaniu narządów wewnętrznych a zwłaszcza obszarów mózgu [4,5].
Wstępne badania powinowactwa do acetylocholinoesterazy wykazały, że nowe związki wykazują podobne powinowactwo do enzymu jak wzorzec, czyli donepezil.
Nowe związki kumulują się w układzie nerwowym tam gdzie występuje acetylocholinoesteraza, co pozwoli dokładnie zlokalizować miejsca obniżonego poziomu tego enzymu.
Tożsamość nowych związków oraz struktura uzyskanych pochodnych zostały potwierdzone analizą spektralną oraz analizą elementarną.
[1] Camps P., Munoz-Torrero D. “Cholinergic Drugs in Pharmacotherapy of Alzhemer’s Disease”, Mini Rev. Med. Chem. (2002)2, 11-15
[2] Sugimoto H., Ogura H., Arai Y. “Research and development of Donepezil Hydrochloride, a new type of acetylcholinesterase Inhibitor”, Jpn. J. Pharmacol. (2002) 89, 7-20
[3] Sugimoto H. „Structure-activity relationships of acetylcholinesterase inhibitors: Donepezil hydrochloride for the treatment of Alzheimer’s Disease”, Pure Appl. Chem. (2001) 71,2031-2037
[4] Johannsen B., Pietzsch HJ. „Development of technetium-99m-based CNS receptor ligands: have there been any advances?” Eur. J. Nuc. Med. (2002), 29:263-275
[5] Fleming JS., Kemp PM., Bolt L. “Measurement of cerebral perfusion volume and 99mTcHMPAO uptake using SPECT in controls and patients with Alzheimer’s Disease”, Nuclear Medicine Communications, (2002) 23, 1057- 1064
Istotę wynalazku bliżej wyjaśni poniższy przykład:
P rzy kład:
część molową kwasu 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowego rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodano 1 część molową 1,1’-karbonylodiimidazolu i mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 1 część molową 5-(3-aminopropoksy)-2-piperydyn-1-ylmetyloindan-1-onu i 1 część molową trietyloaminy. Całość mieszano 20 godzin
PL214 150 Β1 w temperaturze pokojowej. Po tym czasie roztwór odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w niewielkiej ilości wody i ekstrahowano dwukrotnie chloroformem. Warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość krystalizowano z metanolu. Powstały osad przeprowadzono w chlorowodorek w znany sposób.
Otrzymano chromatograficznie czysty produkt o temperaturze topnienia 170-173°C.
Wydajność procesu wyniosła 63,60%.
Analiza elementarna: C24H32CIN5O3 /474,00/
Obliczono: % O 60,81 % H 6,80 %N 14,78
Oznaczono: 60,49 6,64 14,53 1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 8,5 (1H, s, Ar); 8,2 (1H, t, ONHO); 7,9 (1H, d, Ar); 7,6 (1H, dd, Ar); 6,8-6,9 (2H, m, Ar); 6,5 (1 H, d, Ar); 4,1 (2H, t, OOH2); 3,6 (2H, d, OH2OH); 3,4 (2H, d, NOH2); 3,3 (1H, d, CNH); 3,1-3,2 (4H, m, 2xNOH2); 3,0 (2H, k, NHOH2); 2,6-2,7 (1H, m, OOOH); 2,3 (2H, d, NH2);1,6-1,7 (6H, m, 3xCH2); 1,2-1,4 (2H, m, CCH2C)
IR (cm-1): 3159,5 (NH); 2985,4 (gr. pirydyny); 2698,3 (OH2); 1690,8 (0=0);
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne donepezilu o wzorze I, w którym R oznacza grupę piperydynowąalbo grupę benzylopiperydynowąalbo grupę benzylopiperazynową, a Rt, R2, R3 są różne albo takie same i oznaczają atom wodoru, albo atom fluorowca, albo grupę nitrową, albo grupę aminową, albo grupę metoksylową, albo grupę hydroksylową, albo grupę trifluorometylową, a n wynosi 1-10.
- 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych donepezilu o wzorze I, w którym R oznacza grupę piperydynową, albo grupę benzylopiperydynową, albo grupę benzylopiperazynową, a Ri, R2, R3 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, albo atom fluorowca, albo grupę nitrową, albo grupę aminową, albo grupę metoksylową, albo grupę hydroksylową, albo grupę trifluorometylową, a n wynosi 1-10, znamienny tym, że kwas 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy o wzorze II poddaje się reakcji z 5-(n-aminoalkoksy)-2-piperydyn-1-ylmetyloindan-1-onem, albo 5-(n-aminoalkoksy)-2-(4-benzylopiperydyn-1 -yl-metylo)-indan-1 -onem, albo 5-(n-aminoalkoksy)-2-(4-benzylopiperazyn-1 -ylmetylo)-indan-1-onem o wzorze liii w obecności 1,1’-karbonylodiimidazolu i trietyloaminy w temperaturze pokojowej, w środowisku rozpuszczalników organicznych, po czym otrzymany ester tert-butylowy kwasu hydrazynokarboksylowego o wzorze IV przeprowadza się w sól, korzystnie chlorowodorek o wzorze I.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi tetrahydrofuran.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi chlorek metylenu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385319A PL214150B1 (pl) | 2008-05-30 | 2008-05-30 | Nowe pochodne donepezilu i sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385319A PL214150B1 (pl) | 2008-05-30 | 2008-05-30 | Nowe pochodne donepezilu i sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL385319A1 PL385319A1 (pl) | 2009-12-07 |
| PL214150B1 true PL214150B1 (pl) | 2013-06-28 |
Family
ID=42988579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL385319A PL214150B1 (pl) | 2008-05-30 | 2008-05-30 | Nowe pochodne donepezilu i sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL214150B1 (pl) |
-
2008
- 2008-05-30 PL PL385319A patent/PL214150B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL385319A1 (pl) | 2009-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009278279B2 (en) | DAA-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment | |
| RU2724333C2 (ru) | Производное 1,3,5-триазина и способ его применения | |
| JP5933746B2 (ja) | イミダゾリジンジオン系化合物およびその用途 | |
| WO2013119328A1 (en) | Solid state forms of apixaban | |
| US20130041154A1 (en) | Process for producing cisatracurium and associated intermediates | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| Doganc et al. | Synthesis, in vitro antiprotozoal activity, molecular docking and molecular dynamics studies of some new monocationic guanidinobenzimidazoles | |
| EA008881B1 (ru) | Новые кристаллические формы {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1h-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанона | |
| WO2008157658A1 (en) | Deuterium-enriched montelukast | |
| US20080280970A1 (en) | Deuterium-enriched atorvastatin | |
| JP2019516669A (ja) | Ａｄ−３５を調製する方法 | |
| EP2228363A1 (en) | Kit for use in production of molecular probe for pet drug screening | |
| PL214150B1 (pl) | Nowe pochodne donepezilu i sposób ich otrzymywania | |
| CN111087408B (zh) | 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途 | |
| CN111393500B (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| Szymański et al. | New tacrine-hydrazinonicotinamide hybrids as acetylcholinesterase inhibitors of potential interest for the early diagnostics of Alzheimer's disease | |
| EP3774696A1 (en) | A process for the synthesis of carbon labeled organic compounds | |
| CN119613419A (zh) | 氘代的二芳基甘脲四聚体化合物及其用途 | |
| CN117362297A (zh) | 一种咪唑并嘧啶修饰的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途 | |
| CN107721923A (zh) | 4‑n‑苯胺基喹啉类化合物合成及制备抗阿尔茨海默病药物的应用 | |
| Cukierman et al. | Mildness in preparative conditions directly affects the otherwise straightforward syntheses outcome of Schiff-base isoniazid derivatives: Aroylhydrazones and their solvolysis-related dihydrazones | |
| WO2008157565A1 (en) | Deuterium-enriched ezetimibe | |
| CN110818636A (zh) | 一种化合物或其盐及其应用和合成方法 | |
| CA2997430C (en) | Therapeutic compounds for pain and synthesis thereof | |
| CN105294689B (zh) | 一种四取代吡唑并异喹啉化合物及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140530 |