PL210298B1 - Sposób określania szybkości degradacji polisacharydów w produktach leczniczych, (54) zwłaszcza w syropach ziołoleczniczych - Google Patents
Sposób określania szybkości degradacji polisacharydów w produktach leczniczych, (54) zwłaszcza w syropach ziołoleczniczychInfo
- Publication number
- PL210298B1 PL210298B1 PL379152A PL37915206A PL210298B1 PL 210298 B1 PL210298 B1 PL 210298B1 PL 379152 A PL379152 A PL 379152A PL 37915206 A PL37915206 A PL 37915206A PL 210298 B1 PL210298 B1 PL 210298B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- product
- degradation
- polysaccharide
- determined
- polysaccharides
- Prior art date
Links
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 title claims description 56
- 239000006188 syrup Substances 0.000 title claims description 56
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title claims description 47
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 title 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 title 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 69
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 69
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 69
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 26
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 20
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 1
- 241001307241 Althaea Species 0.000 description 39
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 39
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 7
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- -1 for example Polymers 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000245063 Primula Species 0.000 description 1
- 235000016311 Primula vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 241000208422 Rhododendron Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000010982 kinetic investigation Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób określania szybkości degradacji polisacharydów w produktach leczniczych, zwłaszcza w syropach ziołoleczniczych, przeznaczonych do dłuższego przechowywania. Szybkość degradacji polisacharydów jest miarą rozpadu produktu leczniczego. Ustalenie czasu, po którym nastąpi krytyczny stopień rozpadu polisacharydu w produkcie leczniczym pozwala na określenie, po jakim czasie produkt leczniczy traci swoje właściwości lecznicze. Umożliwia to tym samym wyznaczanie okresu przydatności do spożycia lub okresu ważności produktów leczniczych.
Wiele wytwarzanych produktów leczniczych, jak na przykład syropy ziołolecznicze, zawiera polisacharydy jako główny składnik lub tylko jako dodatek w danym produkcie. Właściwości lecznicze takich produktów często są determinowane wielkością cząstek polisacharydów. Trwałość produktów leczniczych, które zawierają polisacharydy, często zależy od trwałości tych związków. Właściwości zawartych w nich polisacharydów determinują właściwości całego produktu oraz decydują o jego właściwościach leczniczych i przydatności do spożycia.
Przykładem produktów leczniczych zawierających polisacharydy są syropy ziołolecznicze, np. syrop prawoślazowy opisany w Farmakopei Polskiej VI. Syrop prawoślazowy posiada działanie przeciwkaszlowe, łagodzące, osłaniające i powlekające górne drogi oddechowe. Stosowany jest w przypadku bólu gardła i krtani, ułatwia upłynnienie i odkrztuszanie zalegającej wydzieliny oskrzelowej. Wymienione właściwości lecznicze zapewniają polisacharydy obecne w syropie, pochodzące z korzenia prawoślazu.
Wymagania dotyczące trwałości syropów określają krytyczny stopień degradacji polisacharydów w syropie w czasie jego przechowywania lub użytkowania. Według wytycznych EMEA CPMP/-/QWP/122/02, rev 1 Guideline on stability testing: stability testing on existing active substances and related finished products syropy tracą swoje właściwości, jeżeli zmiana zawartości polisacharydów jest większa niż 5%.
Znana jest z polskiego opisu patentowego nr PL 188665 (IntCl7 G01N33/00, G01N33/14, G01N33/15) metoda określenia trwałości polisacharydów na podstawie stopnia ich rozkładu do cukrów prostych. Metoda ta wykorzystuje zasadę, iż w miarę upływu czasu, w wyniku rozkładu polisacharydów, zwiększa się zawartość cukrów prostych, których suma służy właśnie do określenia stopnia rozkładu śluzu za pomocą wysokosprawnej chromatografu cieczowej. Opisana metoda opiera się wyłącznie na określeniu sumy cukrów prostych, powstałych w wyniku rozkładu nie tylko polisacharydów w substancji czynnej, lecz również cukrów prostych powstałych w wyniku rozpadu innych substancji wchodzących w skład preparatu. Wiąże się z tym to, że różne substancje towarzyszące polisacharydom mogą zafałszować wyniki badań. Krytyczny stopień degradacji polisacharydów w syropie prawoślazowym jest w tym patencie zdefiniowany jako rozkład polisacharydów na cukry proste w ilości nie więcej niż 10% w stosunku do jego wartości począ tkowej znajdują cej się w preparacie, a wię c stanowi to dwukrotnie wyższą wartość od wielkości podanej w/w wytycznych EMEA CPMP/QWP/122/02.
Z kolei w polskim opisie patentowym 201832 (IntCl7 G01N30/00) opisana jest również chromatograficzna metoda określania trwałości polisacharydów, która opiera się na metodzie dodatku wzorca. W zgłoszonej metodzie nie analizuje się zawartości cukrów prostych a więc dopuszcza się, że łańcuch polisacharydowy może rozpadać się w każdym miejscu, a więc nie tylko na cukry proste.
W przypadku produktów zawierają cych związki polimerowe takie jak na przykł ad polisacharydy, w celu określenia zmian ich wła ściwoś ci w czasie, przeprowadza się badania fizykochemiczne lub określa skład chemiczny. Ogólne fizykochemiczne badania produktu leczniczego, takie jak określenie gęstości, zabarwienia i przezroczystości, zdolności pęcznienia, zdolności tworzenia żelu, dają niewiele informacji o właściwościach determinujących trwałość polisacharydu. Informacje, taką można natomiast uzyskać badając rozkład mas cząsteczkowych lub średni stopień polimeryzacji polisacharydów. Istnieje wiele metod pozwalających określić średnią masę cząsteczkową lub stopień polimeryzacji (metody reologiczne, rozpraszanie światła, inne) oraz liczbę łańcuchów polisacharydowych (badanie grup końcowych, osmometria) są one jednak stosunkowo kosztowne i mało wygodne do powszechnego stosowania np. kontroli właściwości leczniczych, przydatności do spożycia lub terminu ważności produktów leczniczych.
Powszechnie znaną i stosowaną metodą badań substancji polisacharydowych jest metoda reologiczna (wiskozymetryczna). Na postawie pomiarów reologicznych można między innymi wyznaczyć graniczną liczbę lepkościową, średnią masę cząsteczkową polisacharydu lub jego średni stopień polimeryzacji.
Sposób wyznaczania granicznej liczby lepkościowej, średniego stopnia polimeryzacji lub średniej wiskozymetrycznej masy cząsteczkowej dla celulozy oraz celulozy w papierze, pulpie papierniczej
PL 210 298 B1 jest znany z publikacji np. A. Barański, D. Dutka, R. Dziembaj, A. Konieczna-Molenda, J.M. Łagan; Effect of Relative Humidity on the Degradation Rate of Cellulose. Methodology Studies; Restaurator 25 (2004) 68-74, A. Barański, R. Dziembaj, A. Konieczna, A. Kowalski, J.M. Łagan, L. Proniewicz; Methodology of Kinetic bivestigation of Cellulose Degradation; Methodology of kinetic investigation of cellulose degradation. Technologia Chemiczna na Przełomie Wieków, Wydawnictwo Stałego Komitetu Kongresów Technologii Chemicznej, Gliwice, 2000, 441-450 norm: Scandinavian Pulp, Paper and Board Testing Committee, Standard SCAN-CM 15:88, polska norma PN-92/P-50101/01, norma ISO 5351/1-1981 (E) oraz opisu zgłoszenia patentowego PL P.344839.
Znane jest także w literaturze zastosowanie badań wiskozymetrycznych dla określenia zmian zachodzących w produktach spożywczych, na przykład w koncentracie jogurtowym, podczas ich przechowywania, co opisane jest w artykule Basim Abu-Jdayil, Hazim Mohameed Experimental and modelling studies of the flow properties of concentrated yogurt as affected by the storage time w Jurnal of Food Engineering 52 (2002) str. 359-365. W pracy tej przedstawiono właściwości reologiczne i kinetykę zmian zachodzących w koncentracie jogurtowym w wyniku jego przechowywania.
W przypadku jednak substancji wieloskł adnikowych uzyskane wyniki mogą być obarczone dużymi błędami. Z tego powodu metoda wiskozymetryczna (reologiczna) była, więc jak dotąd mało popularna, jako metoda służąca do celów określania trwałości przechowywanych produktów leczniczych.
Niniejszy sposób pozwala oznaczyć szybkość degradacji polisacharydów zawartych w produktach leczniczych, które determinują trwałość tych produktów. Jako szybkość degradacji polisacharydu rozumie się szybkość rozpadu długocząsteczkowej cząsteczki węglowodanowej na cząsteczki o niniejszym stopniu polimeryzacji (mniejszej masie cząsteczkowej).
W przedmiotowym sposobie należy na wstępie określić polisacharyd lub mieszaninę polisacharydów wchodzących w skład produktu leczniczego, które odpowiedzialne są za główne jego właściwości i determinują jego trwałość. Następnie przygotowuje się ciekłe próbki badanego produktu leczniczego i próbki kontrolne w formie roztworu lub zawiesiny.
Istotą rozwiązania jest rodzaj próbki kontrolnej, którą stanowi badany produkt leczniczy pozbawiony związków polisacharydowych. Jeżeli badany produkt leczniczy i produkt kontrolny są w stanie stałym należy znaleźć odpowiedni dla obydwu produktów rozpuszczalnik i wykonać ich roztwory lub zawiesiny. Przeprowadzając porównawcze badania wiskozymetryczne lub reologiczne dla produktu badanego i produktu kontrolnego oznacza się zmiany lepkości w czasie dla obu próbek poddawanych działaniu czynnika degradującego, po czym wyznacza się znanymi metodami graniczną liczbę lepkościową i średnią masę cząsteczkową polisacharydu lub stopień polimeryzacji w produkcie. Na podstawie uzyskanych zależności wyznacza się z kolei, wg zadanego algorytmu obliczeniowego, szybkość degradacji polisacharydów w badanym produkcie leczniczym, która daje pogląd na trwałość polisacharydu jak i wła ściwoś ci lecznicze i czas przechowywania produktu leczniczego w warunkach naturalnych.
Korzystnie jest zmiany lepkości w czasie oznaczać w warunkach przyśpieszonego starzenia próbek. W tym przypadku na podstawie wyników badań postarzonego produktu leczniczego definiuje się model kinetyczny degradacji polisacharydów w produkcie, po czym na podstawie modelu kinetycznego wyznacza się dla danego produktu szybkość degradacji polimerów oraz określa się czas, po jakim stopień polimeryzacji związku polimerowego osiągnie wartość krytyczną decydującą o utracie przez badany produkt swoich wartości leczniczych i konsumpcyjnych.
Dla ułatwienia oznaczeń tworzy się programu obliczeniowy, realizujący przyjęty algorytm, który umieszcza się w maszynie cyfrowej, a następnie wprowadza się do niej uzyskane dane pomiarowe, po czym odczytuje się lub zapamiętuje do dalszych obliczeń określaną tym sposobem wartość szybkości degradacji.
Zaletą przedstawionego sposobu jest to, że czas trwałości produktu można określić zarówno w warunkach naturalnego jak i przyś pieszonego starzenia produktu. Prowadzą c badania dł ugoterminowe w warunkach naturalnych w czasie rzeczywistym poddajemy produkt i próbkę kontrolną działaniu czynnika degradującego w warunkach naturalnego przechowywania. Badamy produkt w określonych odstępach czasu od jego produkcji oceniany jest pod względem właściwości funkcjonalnych. W znacznie krótszym czasie można określić termin trwałości produktu leczniczego wykonując jego przyspieszone starzenie. Głównym założeniem testów przyspieszonego starzenia jest to, że podczas przyspieszonego starzenia przebiegają takie same mechanizmy reakcji jak podczas starzenia naturalnego. Przyspieszoną degradację produktu można wykonywać w różnych warunkach np. zmieniając temperaturę, wilgotność, eksponując na światło, czynniki chemiczne, biologiczne, fizyczne w zależności od tego, który z tych czynników w największym stopniu przyczynia się do degradacji polisachary4
PL 210 298 B1 dów. Ponieważ najbardziej istotne informacje dotyczą procesów przebiegających w naturalnych warunkach przechowywania, dlatego rezultaty uzyskane w wyniku przyspieszonego starzenia są ekstrapolowane do tych warunków.
Istotą rozwiązania jest to, że starzeniu w warunkach naturalnych i przyspieszonemu starzeniu poddajemy produkt leczniczy oraz próbkę kontrolną nie zawierającą polisacharydów.
Opisana metoda jest tania i prosta w wykonaniu, może służyć do ciągłej kontroli zawartości polisacharydów w produktach leczniczych, a także do wyznaczania okresu przydatności do spożycia.
P r z y k ł a d
Przedmiot wynalazku w n/p przykładzie wykonania zilustrowano na rysunkach, na których przedstawiono:
fig. 1 schemat używanych wiskozymetrów i ich charakterystyczne parametry, fig. 2 zależność stopnia polimeryzacji polisacharydów w syropie prawoślazowym od czasu przyspieszonego starzenia w zakresie temperatur 35-60°C, fig. 3 zlinearyzowaną zależność stopnia polimeryzacji w syropie prawoślazowym od czasu starzenia stanowiącą przekształcenie fig. 2, fig. 4 wykres Arrheniusa dla degradacji śluzów w syropie prawoślazowym, fig. 5 zależność stopnia polimeryzacji polisacharydów w syropie prawoślazowym od czasu przechowywania w temperaturze 25°C, a na fig. 6 zlinearyzowaną zależ ność stopnia polimeryzacji polisacharydów w syropie prawoś lazowym od czasu przechowywania stanowiącą przekształcenie fig. 5.
Natomiast wartości liczbowe zestawiono w tabelach, które zawierają:
Tab. 1 nomogram do obliczania granicznej liczby lepkościowej,
Tab. 2 wartości stałych szybkości degradacji polisacharydów w temperaturze 35, 45 i 60°C dla syropu prawoślazowego uzyskane w wyniku przyspieszonego starzenia,
Tab. 3 porównanie wartości stałych szybkości degradacji polisacharydów dla syropu prawoślazowego wyznaczone w temperaturze 25°C oraz wartości ekstrapolowane z wyższych temperatur, a Tab. 4 terminy trwało ś ci syropu prawoś lazowego przechowywanego w warunkach naturalnych oraz terminy trwałości uzyskane w wyniku ekstrapolacji z krzywych kinetycznych w zakresie podwyższonych temperatur.
- Materiał poddawany badaniom
Badaniom poddano dwie serie syropu prawoślazowego wyprodukowanego w Zakładzie Farmaceutycznym „AMARA sp. z o.o. w Krakowie. Jako produkt kontrolny stosowano syrop prosty. Obydwa syropy wyprodukowane zostały według przepisu z Farmakopei Polskiej VI.
Syrop prosty zawierał:
• 64,0 części sacharozy • 1,0 część etanolu • 0,1 części kwasu benzoesowego • woda dopełniona do 100 części
Syrop prawoślazowy zawierał:
• 5,0 części korzenia prawoślazu • 64,0 części sacharozy • 1,0 cz ęść etanolu • 0,1 cz ęści kwasu benzoesowego • woda dopeł niona do 100 części
- Warunki naturalnej degradacji syropu prawoś lazowego w temperaturze pokojowej
Degradacja polisacharydów jest procesem złożonym, w którym współdziała ze sobą wiele czynników wewnętrznych i zewnętrznych. W posiadającym kwaśny odczyn syropie prawoślazowym głównym mechanizmem degradacji polisacharydów jest kwaśna hydroliza, towarzyszyć jej mogą także reakcje utleniania.
Według wytycznych EMEA CPMP/QWP/122/02 trwałość produktów farmaceutycznych należy oznaczać przechowując je w stałych warunkach temperatury i wilgotności względnej. Według zaleceń temperatura powinna wynosić T = 15 ± 1°C, a wilgotność względna RH = 60 ± 5%. Według wytycznych syrop prawoślazowy traci swoje właściwości, jeżeli zmiana zawartości śluzów jest większa niż 5%. Dokładne stężenie polisacharydów w syropie prawoślazowym nie jest znane. Zależy ono między innymi od zawartości substancji śluzowych w korzeniu prawoślazu, która zmienia się zależności od pory zbiorów surowca. Zdanych literaturowych wynika, że korzeń prawoślazu zawiera około 10% śluzów.
PL 210 298 B1
Na tej podstawie obliczano przybliżone stężenie polisacharydów w roztworze syropu prawoślazowego, które wynosi 6,6 mg/ml.
Syrop prawoślazowy i syrop prosty oryginalnie zamknięty w szklanych, oranżowych butelkach 100 ml przechowywano w klimatyzowanym pomieszczeniu a czas przechowywania wynosił t = 0-12 miesięcy. Po wyznaczonych okresach czasu losowo pobierano 5 butelek i poddawano badaniom.
- Warunki przyspieszonej degradacji syropu prawoślazowego w zakresie podwyższonych temperatur
Szybkość procesów degradacji polisacharydów zwiększa się - zgodnie z podstawowymi zasadami kinetyki - podczas wzrostu temperatury. Z tego powodu szczelnie zamknięte butelki z syropem prawoślazowym i produktem kontrolnym (syrop prosty) przechowywano w komorze klimatycznej, która utrzymywała stałą temperaturę (T) i wilgotność względną (RH). Przyspieszoną degradację syropów prowadzono w podwyższonych temperaturach 35, 45 i 60°C i przy stałej wilgotności względnej (RH = 60 ± 5%). Czas starzenia syropu wynosił odpowiednio od 60 do 3 dni. W najwyższej temperaturze tj. 60°C ze względu na szybką degradację syropu eksperymenty prowadzono przez krótszy okres czasu. Butelki wyciągano z komory klimatycznej po upływie zaplanowanego czasu starzenia, otwierano i badano zawarty w nich syrop. Raz otwarte butelki syropu wyjęte z komory klimatycznej, po zakończeniu badań już nigdy nie były ponownie poddawane procesowi dalszego przechowywania.
Jednocześnie w identycznych warunkach prowadzono starzenie syropu prostego, który w dalszych badaniach stosowano jako produkt kontrolny.
- Aparatura laboratoryjna użyta do badań • wiskozymetr kapilarny typu Ostwalda (fig. 1) • termostat zapewniają cy temperaturę 25,0 ± 0,1°C • stoper z dokł adnoś cią do 0,01 sekundy • szkł o laboratoryjne
- Sposób wykonania badań lepkoś ciowych
Do badań wiskozymetrycznych używano 50% (v/v) roztworów syropów, zarówno prawoślazowego jak i prostego. Rozcieńczenie syropów wykonywano zawsze bezpośrednio przed wykonaniem pomiarów lepkości. Termostatowano roztwór przez około 10-15 min. w temperaturze 25,0 ± 0,1°C. Roztwór w wiskozymetrze termostatowano jeszcze 3 min. Za pomocą stopera mierzono czas wypływu roztworu pomiędzy dwoma kreskami. Wykonano po 3 oznaczenia czasu wypływu dla każdego roztworu. Różnica pomiędzy wynikami nie przekraczały 0,2 sekundy.
Wykonano pomiary wiskozymetryczne dla roztworu produktu badanego i roztworu produktu kontrolnego. Na podstawie uzyskanych czasów wypływu obydwu produktów obliczono lepkość względną, graniczną liczbę lepkościową i stopień polimeryzacji polimeru w produkcie.
Lepkość względną wyznaczono wg wzoru:
prod.bad.
nwzg =nprod.kontr.
ł rl prod.bad. prod.bad.
ł rl prod.kontr prod.kontr.
gdzie:
nwzg - lepkość względna, nprod.bad - lepkość roztworu produktu badanego (syrop prawoślazowy), nprod.kontr. - lepkość roztworu produktu kontrolnego (syrop prosty), tprod.bad - czas wypływu z wiskozymetru roztworu produktu badanego, (s), tprod.kontr. - czas wypływu z wiskozymetru roztworu produktu kontrolnego, (s), dprod.bad - gęstość roztworu produktu badanego, (g/cm3), dprod.kontr. - gęstość roztworu produktu kontrolnego, (g/cm3).
Na podstawie lepkości względnej wyznaczono graniczną liczbę lepkościową wg wzoru Martina:
η - 1 log nwzg—=log [η]+K -[η]· c c
gdzie:
nwzg. - lepkość względna,
[η] - graniczna liczba lepkościowa, (ml/g), c - stężenie związku polisacharydów - przyjęto c 3,3 10-3 (g/ml) K - stała empiryczna charakterystyczna dla polimeru (dla polisacharydów K = 1,33)
PL 210 298 B1
W celu uł atwienia oblicze ń , skorzystano z odpowiedniego programu komputerowego i na podstawie powyższego wzoru wykonano nomogram przeliczeniowy przedstawiony w Tab. 1 umożliwiający w prosty sposób obliczanie granicznej liczby lepkościowej. Tab. 1 podaje wartości lepkości względnej i odpowiadające im wartości [n]/c iloczynu granicznej liczby lepkościowej i stężenia polisacharydów.
Tab.l.
| Yy7r | 0,00 | 0,01 | 0,02 | 0,03 | 0,4 | 0,05 | 0,06 | 0,07 | 0,08 | 0,09 |
| H 'i£ \ | ||||||||||
| U | 0,097 | 0,107 | 0,116 | 0,125 | 0,134 | 0,144 | 0,153 | 0,162 | 0,171 | 0,180 |
| 1,2 | 0,189 | 0,198 | 0,207 | 0,216 | 0,224 | 0,233 | 0,242 | 0,250 | 0,259 | 0,263 |
| 1,3 | 0,276 | 0,285 | 0,293 | 0,302 | 0,310 | 0,318 | 0,326 | 0,335 | 0,343 | 0,351 |
| 1.4 | 0,359 | 0,367 | 0,375 | 0,383 | 0,391 | 0,399 | 0,407 | 0,415 | 0,423 | 0,431 |
| 1.5 | 0,438 | 0,446 | 0,454 | 0,462 | 0,469 | 0,477 | 0484 | 0,492 | 0.499 | 0,507 |
| 1.6 | 0,514 | 0,522 | 0,529 | 0,537 | 0,544 | 0,551 | 0,558 | 0,566 | 0,573 | 0,580 |
| 1.7 | 0,587 | 0,594 | 0,601 | 0,608 | 0,616 | 0,623 | 0,629 | 0,636 | 0,643 | 0,650 |
| 1.8 | 0,657 | 0.664 | 0.671 | 0,678 | 0,684 | 0,691 | 0,698 | 0,705 | 0,711 | 0,718 |
| 1,9 | 0,725 | 0,731 | 0,738 | 0,744 | 0,751 | 0,757 | 0,764 | 0,770 | 0,777 | 0,783 |
| 2Ό | 0,790 | 0,796 | 0,802 | 0,809 | 0,815 | 0,821 | 0,827 | 0,834 | 0,840 | 0,846 |
| 2.1 | 0,852 | 0,858 | 0,865 | 0,871 | 0,877 | 0,883 | 0,889 | 0,895 | 0,901 | 0,907 |
| 2.2 | 0,913 | 0,919 | 0,925 | 0,931 | 0,937 | 0,943 | 0,949 | 0,954 | 0,960 | 0,966 |
| 2,3 | 0,972 | 0,976 | 0,983 | 0,989 | 0,995 | 1,001 | 1,006 | 1,012 | 1,018 | 1,023 |
| 2.4 | 1,029 | 1,035 | 1,040 | 1,046 | 1,051 | 1,057 | 1,062 | 1,063 | 1,073 | 1,079 |
| 2,5 | 1,034 | 1,090 | 1,095 | 1,101 | 1,106 | 1,111 | 1,117 | 1,122 | 1,127 | 1,133 |
| 2,6 | 1,138 | 1,143 | 1,149 | 1,154 | 1,159 | 1,164 | 1,170 | 1,175 | 1,180 | 1,185 |
| 2.7 | 1,190 | 1,196 | 1,201 | 1,206 | 1,211 | 1,216 | 1,221 | 1,226 | 1,231 | 1,236 |
| 2,8 | 1,241 | 1,246 | 1,251 | 1,256 | 1,261 | 1,266 | 1,271 | 1,276 | 1,281 | 1,286 |
| 2,9 | 1,291 | 1,293 | 1,301 | 1,306 | 1,310 | 1,315 | 1,320 | 1,325 | 1,330 | 1,335 |
| 3,0 | 1,339 | 1,344 | 1,349 | 1,354 | 1,358 | 1,363 | 1,368 | 1,373 | 1,377 | 1,382 |
| 3,1 | 1,337 | 1,391 | 1,396 | 1,401 | 1,405 | 1,410 | 1,414 | 1,419 | 1,424 | 1,428 |
| 3,2 | 1,433 | 1,438 | 1,442 | 1,446 | 1,451 | 1,455 | 1,460 | 1,464 | 1,469 | 1,473 |
| 3,3 | 1,478 | 1,482 | 1,487 | 1,491 | 1,496 | 1,500 | 1,504 | 1,509 | 1,513 | 1,517 |
| 3,4 | 1,522 | 1,526 | 1,531 | 1,535 | 1,539 | 1,544 | 1,548 | 1,552 | 1,556 | 1,561 |
| 3,5 | 1,565 | 1,589 | 1,573 | 1,578 | 1,582 | 1,586 | 1,590 | 1,595 | 1.599 | 1,603 |
| 3,6 | 1,607 | 1,611 | 1,615 | 1,620 | 1,624 | 1,628 | 1,632 | 1,636 | 1.640 | 1,644 |
| 3,7 | 1,648 | 1,653 | 1,657 | 1,661 | 1,665 | 1,669 | 1,673 | 1,677 | 1,681 | 1,685 |
| 3,8 | 1,689 | 1,693 | 1,697 | 1,701 | 1,705 | 1,709 | 1,713 | 1,717 | 1,721 | 1,725 |
| 3,9 | 1,729 | 1,732 | 1,736 | 1,740 | 1,744 | 1,748 | 1,752 | 1,756 | 1,760 | 1,764 |
| 4,0 | 1,767 | 1,771 | 1,775 | 1,779 | 1,783 | 1,787 | 1,790 | 1,794 | 1,798 | 1,802 |
| 4,1 | 1,806 | 1,809 | 1,813 | 1,817 | 1,821 | 1,824 | 1,828 | 1,832 | 1.836 | 1,839 |
| 4,2 | 1,843 | 1,847 | 1,851 | 1,854 | 1,858 | 1,862 | 1,865 | 1,869 | 1.873 | 1,876 |
| 4,3 | 1,880 | 1,884 | 1,887 | 1,891 | 1,894 | 1,898 | 1,902 | 1,905 | 1.909 | 1,912 |
| 4,4 | 1,916 | 1,920 | 1,923 | 1,927 | 1.930 | 1,934 | 1,937 | 1.941 | 1.944 | 1,948 |
| 4.5 | 1,952 | 1.955 | 1,959 | 1,962 | 1,966 | 1,969 | 1,973 | 1,976 | 1.979 | [,983 |
| 4,6 | 1,986 | 1,990 | 1,993 | 1,997 | 2,000 | 2,004 | 2,007 | 2,011 | 2,014 | 2,017 |
| 4,7 | 2,021 | 2,024 | 2,028 | 2,031 | 2,034 | 2,038 | 2,041 | 2,044 | 2.048 | 2,051 |
| 4,8 | 2,055 | 2,058 | 2,061 | 2,065 | 2,068 | 2,071 | 2,074 | 2,078 | 2.081 | 2,084 |
| 4,9 | 2,088 | 2,091 | 2,094 | 2,098 | 2,101 | 2,104 | 2,107 | 2,111 | 2,114 | 2,117 |
| 5,0 | 2,120 | 2,124 | 2,127 | 2,130 | 2,133 | 2,137 | 2,140 | 2,143 | 2,149 | 2,149 |
| 5,1 | 2,153 | 2,156 | 2,159 | 2,162 | 2,165 | 2,168 | 2,172 | 2,175 | 2,173 | 2,181 |
| 5,2 | 2,184 | 2,187 | 2,191 | 2,194 | 2,197 | 2,200 | 2,203 | 2,206 | 2,209 | 2,212 |
| 5,3 | 2,215 | 2,219 | 2,222 | 2,225 | 2,228 | 2,231 | 2.034 | 2,237 | 2,240 | 2,243 |
| 5.4 | 2,246 | 2,249 | 2,252 | 2,255 | 2,258 | 2,261 | 2.264 | 2,267 | 2,270 | 2,273 |
| 5,5 | 2,277 | 2,280 | 2,283 | 2,286 | 2,289 | 2,291 | 2.294 | 2,297 | 2,300 | 2,303 |
| 5,6 | 2,306 | 2,309 | 2,312 | 2,315 | 2,318 | 2,321 | 2,324 | 2,327 | 2,330 | 2,333 |
| 5,7 | 2,336 | 2,339 | 2,342 | 2,345 | 2.347 | 2,350 | 3.353 | 2,356 | 2,359 | 2,362 |
| 5,8 | 2,365 | 2,368 | 2,371 | 2,374 | 2,376 | 2,379 | 2,382 | 2,385 | 2,388 | 2,391 |
| 5,9 | 2,394 | 2,396 | 2,399 | 2,402 | 2,405 | 2,408 | 2,411 | 2,413 | 2,416 | 2,419 |
| 6,0 | 2,422 | 2,425 | 2,427 | 2,430 | 2,433 | 2,436 | 2,439 | 2,441 | 2,444 | 2,447 |
| 6,1 | 2,450 | 2,452 | 2,455 | 2,458 | 2.461 | 2,463 | 2,466 | 2.469 | 2,472 | 2,474 |
| 6,2 | 2,477 | 2,480 | 2,83 | 2,485 | 2.488 | 2,491 | 2,494 | 2,496 | 2,499 | 2,502 |
| 6,3 | 2,504 | 2,507 | 2.510 | 2,512 | 2.515 | 2,518 | 2,521 | 2,523 | 2,526 | 2,529 |
| 6,4 | 2,531 | 2,534 | 2,537 | 2,539 | 2,542 | 2,545 | 2,547 | 2,550 | 2,552 | 2,555 |
| 6,5 | 2,553 | 2,560 | 2,563 | 2,566 | 2.568 | 2,571 | 2,573 | 2,576 | 2,579 | 2,581 |
| 6,6 | 2,584 | 2,587 | 2,589 | 2,592 | 2,594 | 2,597 | 2,599 | 2,602 | 2,605 | 2,607 |
| 6,7 | 2,610 | 2,612 | 2,615 | 2,617 | 2,620 | 2,623 | 2,625 | 2,628 | 2,630 | 2,633 |
| 6,8 | 2,635 | 2,638 | 2,640 | 2,643 | 2,645 | 2,648 | 2,651 | 2,653 | 2,655 | 2,658 |
| 6,9 | 2,661 1 | 2,663 | 2.666 | 2,663 | 2,671 | 2,673 | 2,676 | 2,679 | 2,681 | 2,689 |
PL 210 298 B1
Na podstawie granicznej liczby lepkościowej wyznaczono średni stopień polimeryzacji polisacharydów w syropie prawoślazowym wg wzoru:
DP =
[η]
Q gdzie:
[η]] - graniczna liczba lepkościowa, (ml/g)
DP - stopień polimeryzacji,
Q, α- stałe charakterystyczne dla polimeru (dla polisacharydów Q = 1,33, α = 0,905).
Podczas wszystkich pomiarów dbano, aby szybkość ścinania (γ) była taka sama. Jej wartość obliczano wg wzoru:
gdzie:
· V π•r3 · t
V- objętość między dwoma oznaczonymi poziomami wiskozymetru, (ml), r - promień kapilary, (cm), t - czas wypływu roztworu, (s).
- Model kinetyczny degradacji polisacharydów w syropie prawoś lazowym
Wyniki uzyskane z badań wiskozymetrycznych produktów po przyspieszonym starzeniu umożliwiały opracowanie modelu kinetycznego i wyznaczenie rzędowości reakcji degradacji polisacharydów. Na fig. 2 przedstawiono krzywe kinetyczne dla syropu prawoślazowego seria nr 1, które obrazują zależność stopnia polimeryzacji (DP) polisacharydów w syropie od czasu (t) przyspieszonego starzenia w zakresie temperatur T = 35 - 60°C.
Krzywe kinetyczne degradacji polisacharydów nie są liniami prostymi, lecz mają charakter funkcji y = 1/x. Wyniki eksperymentalne przedstawiono, więc na fig. 3 w zlinearyzowanym układzie współrzędnych (1/DP - 1/DPO) względem czasu starzenia (t).
Widoczna prostoliniowa korelacja (R = 0,99) oznacza że degradacja polisacharydów w syropie prawoślazowym jest reakcją pierwszego rzędu. W zakresie wyższych temperatur kwaśnej hydrolizie towarzyszą także inne mechanizmy degradacji, co uwidacznia się na krzywej kinetycznej dla 60°C jako odstępstwo od liniowości.
Na podstawie fig. 3 wyznaczono stałe szybkości degradacji polisacharydów w temperaturze 35, 45 i 60°C, a wyniki zestawiono w Tab. 2.
Tab.2.
| stała szybkości k [dzień-1] | ||
| temperatura [°C] | seria nr 1 | seria nr 2 |
| 35 | 8,4 · 10-6 | 1,39 · 10-5 |
| 45 | 3,03 · 10-6 | 4,28 · 10-5 |
| 60 | 5,909 · 10-4 | 7,382 · 10-4 |
Na fig. 4 przedstawiono zależność Arrheniusa dla stałych szybkości reakcji (k) obliczonych w oparciu o równanie 1/DP - 1/DPo = kt, dla degradacji śluzów w syropie prawoślazowym dla serii nr 1 i nr 2.
Wyznaczono energię aktywacji degradacji polisacharydów w syropie prawoślazowym, która w powyższych warunkach wynosi 147,3 kJ/mol (dla serii nr 1) i 137,9 kJ/mol (dla serii nr 2). Zgodnie z danymi literaturowymi takie wartości energii aktywacji odpowiadają degradacji, której dominującym mechanizmem jest reakcja kwaśnej hydrolizy polisacharydów.
Wykres Arrheniusa ekstrapolowano do temperatury 25°C i obliczono stałe szybkości degradacji w tej temperaturze, wartości te zamieszczono w Tab. 3.
Na fig. 5 przedstawiono dla serii nr 1 syropu prawoślazowego zależność stopnia polimeryzacji (DP) polisacharydów od czasu przechowywania (t) w temperaturze T = 25°C, a na rys. 6 powyższe wyniki badań w zlinearyzowanym układzie współrzędnych obrazującym zależność (1/DP - 1/DPo) od czasu przechowywania (t).
PL 210 298 B1
Obliczone wartości stałych szybkości degradacji polisacharydów w syropie prawoślazowym przechowywanym w naturalnych warunkach temperatury i wilgotności (k25) oraz wartości stałych szybkości ekstrapolowane z wyższych temperatur (ke) zestawiono w Tab. 3.
Tab. 3.
| Stała szybkości wyznaczona k25 [dzień-1] | Stała szybkości ekstrapolowana ke [dzień-1] | |
| Syrop prawoślazowy seria nr 1 | 0,78 · 10-6 | 1,02 · 10-6 |
| Syrop prawoślazowy seria nr 2 | 1,06 · 10-6 | 1,40 · 10-6 |
Z wartości stałych szybkości przedstawionych w Tab. 3 wynika, że stałe szybkości ekstrapolowane z zakresu wyższych temperatur (ke) są nieznacznie wyższe od stałych (k25) wyznaczonych w naturalnych warunkach. Jest to potwierdzeniem przypuszczenia, ż e degradacja polisacharydów w wyższych temperaturach jest spowodowana nie tylko kwaś ną hydrolizą.
Niewielkie różnice pomiędzy wartościami stałych szybkości degradacji polisacharydów wyznaczonych w temperaturze pokojowej i stałych ekstrapolowanych z wyższych temperatur potwierdzają poprawność modelu kinetycznego zastosowanego do obliczeń.
Tab. 4 przedstawia terminy przydatności do spożycia syropu prawoślazowego obliczone z wartości stopnia polimeryzacji (DP) wyznaczonego warunkach naturalnych i wartości stopnia polimeryzacji obliczone z krzywych kinetycznych.
Tab. 4.
| Termin trwałości syropu prawoślazowego | ||
| wyznaczony w warunkach naturalnych | wyznaczony w wyniku przyspieszonego starzenia | |
| Syrop prawoślazowy seria 1 | 20,1 | 15,4 |
| Syrop prawoślazowy seria 2 | 14,5 | 11,0 |
Krótsze terminy przydatności do spożycia syropów prawoślazowych poddanych przyspieszonemu starzeniu wynikają z faktu, że w podwyższonych temperaturach przyczyną degradacji polisacharydów są inne, dodatkowe mechanizmy. Terminy przydatności do spożycia syropów przechowywanych w warunkach naturalnych znacznie przekraczają okres 1 roku.
Claims (2)
1. Sposób określania szybkości degradacji polisacharydów w produktach leczniczych, zwłaszcza w syropach ziołoleczniczych, przeznaczonych do dłuższego przechowywania w warunkach naturalnych, polegający na:
- przygotowaniu ciekłej próbki badanego produktu i próbki kontrolnej lub w formie roztworu lub zawiesiny,
- wykonaniu porównawczych pomiarów lepkoś ci tych próbek na wiskozymetrze lub reometrze dla określenia ich właściwości fizykochemicznych,
- wyznaczeniu z tych pomiarów znanymi metodami analitycznymi granicznej liczby lepkoś ciowej i stopnia polimeryzacji polisacharydów zawartych w produkcie leczniczym lub ś redniej wiskozymetrycznej masy cząsteczkowej, znamienny tym, że
- przygotowuje się próbki kontrolne stanowią ce badany produkt leczniczy pozbawiony polisacharydów, po czym
- oznacza się zmiany lepkoś ci w czasie dla próbek produktu badanego i kontrolnego poddawanych działaniu czynnika degradującego, a następnie
- na podstawie uzyskanych zależ ności wyznacza się wg zadanego algorytmu obliczeniowego szybkość degradacji polisacharydów w badanym produkcie leczniczym, która daje pogląd na trwałość polisacharydów jak i czas przechowywania produktu w warunkach naturalnych.
PL 210 298 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zmiany lepkości w czasie oznacza się w warunkach naturalnego lub przyśpieszonego starzenia próbek, następnie na podstawie wyników badań postarzonego produktu definiuje się model kinetyczny degradacji polisacharydów w produkcie, po czym na podstawie modelu kinetycznego wyznacza się dla danego produktu szybkość degradacji polisacharydów oraz określa się czas, po jakim stopień polimeryzacji polisacharydu osiągnie wartość krytyczną decydującą o utracie przez badany produkt swoich wartości leczniczych, konsumpcyjnych lub użytkowych.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL379152A PL210298B1 (pl) | 2006-03-08 | 2006-03-08 | Sposób określania szybkości degradacji polisacharydów w produktach leczniczych, (54) zwłaszcza w syropach ziołoleczniczych |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL379152A PL210298B1 (pl) | 2006-03-08 | 2006-03-08 | Sposób określania szybkości degradacji polisacharydów w produktach leczniczych, (54) zwłaszcza w syropach ziołoleczniczych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379152A1 PL379152A1 (pl) | 2006-09-04 |
| PL210298B1 true PL210298B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=39592422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379152A PL210298B1 (pl) | 2006-03-08 | 2006-03-08 | Sposób określania szybkości degradacji polisacharydów w produktach leczniczych, (54) zwłaszcza w syropach ziołoleczniczych |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210298B1 (pl) |
-
2006
- 2006-03-08 PL PL379152A patent/PL210298B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL379152A1 (pl) | 2006-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| O’Leary et al. | Viscosity and non‐Newtonian features of thickened fluids used for dysphagia therapy | |
| Brenner et al. | Rheology and synergy of κ-carrageenan/locust bean gum/konjac glucomannan gels | |
| Shiehzadeh et al. | Formulation, characterization, and optimization of a topical gel containing tranexamic acid to prevent superficial bleeding: in vivo and in vitro evaluations | |
| Classen et al. | In vitro effect of hydroxyethyl starch 130/0.42 on canine platelet function | |
| Sato et al. | Rheology of mixed pectin solutions | |
| Charyulu et al. | Design and evaluation of bigels containing flurbiprofen | |
| Das et al. | Design, development and evaluation of fluconazole topical gel | |
| Liu et al. | Effects of different proportions of erythritol and mannitol on the physicochemical properties of corn starch films prepared via the flow elongation method | |
| Tian et al. | Linear and non-linear rheological properties of water–ethanol hybrid pectin gels for aroma enhancement | |
| PL210298B1 (pl) | Sposób określania szybkości degradacji polisacharydów w produktach leczniczych, (54) zwłaszcza w syropach ziołoleczniczych | |
| Kushal et al. | Formulation and evaluation of oral floatable in-situ gel of ranitidine hydrochloride | |
| Shimokawa et al. | Pharmaceutical formulation analysis of a gelatin-based soft capsule film sheet containing phytic acid using near-infrared spectroscopy | |
| Liu et al. | Structural features underlying crunchy property of konjac glucomannan gels | |
| Hirun et al. | Effect of Eriochrome Black T on the gelatinization of xyloglucan investigated using rheological measurement and release behavior of Eriochrome Black T from xyloglucan gel matrices | |
| Parashar et al. | Development and Evaluation of Raft-Forming Rosiglitazone Maleate Tablets for Enhanced Drug Delivery | |
| EP4082529A1 (en) | A polysaccharide synergic combination for the integrity of mucous membranes | |
| Mangione et al. | Relation between structural and release properties in a polysaccharide gel system | |
| TWI639445B (zh) | 小分子多醣無水組成物及其用於皮膚保濕之用途 | |
| Xiong et al. | Relationship between International Dysphagia Diet Standardisation Initiative flow test and consistometric measures for consistency classification: an examination of thickened liquids prepared using starch-based and xanthan gum-based thickening agents | |
| Handoyo et al. | FORMULATION DEVELOPMENT OF GUMMY COMPRISING GINGER (Zingiber officinale), CURCUMA (Curcuma xanthorrhiza), AND LEMONGRASS (Cymbopogon citratus) | |
| Kumar et al. | Physiochemical characterization of β-glucan and in vitro release of lactoferrin from β-glucan microparticles | |
| Xiong et al. | Relationship between IDDSI Flow Test and Consistometric Measures for Consistency Classification-An Examination of Thickened Liquids Prepared Using Starch-Based and Xanthan Gum-Based Thickening Agents | |
| Tripathi et al. | Formulation and Evolution of Ketoconazole Hydrogel Gel Topical Delivery System against Fungal Infection. | |
| RAJPUT | An Overview of RP-HPLC Method for the Determination of Valsartan in its Pure Form and Pharmaceutical Formulations | |
| Bhanja et al. | Mouth dissolving tablets of losartan potassium: Formulation and evaluation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130308 |