PL209369B1

PL209369B1 - Sodium diclophenac based pills with analgesic and spasmolithic effect and method for their manufacture

Info

Publication number: PL209369B1
Application number: PL380847A
Authority: PL
Inventors: Regina Kasperek
Original assignee: Akademia Medyczna W Lublinie
Priority date: 2006-10-17
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2011-08-31
Also published as: PL380847A1

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku są tabletki niepowlekane na bazie diklofenaku sodowego i chlorowodorku papaweryny o działaniu przeciwbólowym i spazmolitycznym, stosowane doustnie.The subject of the invention is orally administered uncoated tablets based on diclofenac sodium and papaverine hydrochloride.

Diklofenak sodowy jest lekiem o silnym działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, a mechanizm jego działania polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Znanych jest dotychczas wiele preparatów z diklofenakiem sodowym wytwarzanych w postaci tabletek, tabletek powlekanych, dojelitowych, o przedłużonym lub zmodyfikowanym uwalnianiu, kapsułek, roztworów do wstrzykiwań domięśniowych, kropli do oczu, czopków doodbytniczych, żeli o nazwach handlowych: Apo - Diclo, Diclac, Dicloberl, DicloDuo, Diclofenac, Dicloreum, Feloran, Majamil, Naclof, Naklofen, Olfen, Rewodina, Veral, Voltaren, Voltenac. Występują też preparaty złożone, które oprócz diklofenaku sodowego zawierają w swym składzie: chlorowodorek lidokainy (nazwa handlowa: Dicloratio), misoprostol (Arthrotec), escynę i tribenozynę (Venożel), gentamycynę (Voltamicin), witaminę B complex (Neurofenac), cytrynian orfenadryny (Neodolpasse).Diclofenac sodium is a drug with potent anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties, and its mechanism of action is to inhibit the synthesis of prostaglandins. So far, there are many preparations with diclofenac sodium in the form of tablets, coated tablets, enteric-coated tablets, with prolonged or modified release, capsules, solutions for intramuscular injections, eye drops, rectal suppositories, gels with trade names: Apo - Diclo, Diclac, Dicloberl , DicloDuo, Diclofenac, Dicloreum, Feloran, Majamil, Naclof, Naklofen, Olfen, Rewodina, Veral, Voltaren, Voltenac. There are also complex preparations that, in addition to sodium diclofenac, contain in their composition: lidocaine hydrochloride (trade name: Dicloratio), misoprostol (Arthrotec), escin and tribenosine (Venożel), gentamicin (Voltamicin), vitamin B complex (Neurofenac), citrate (orfenadryan) Neodolpasse).

Chlorowodorek papaweryny jest lekiem hamującym fosfodiesterazę i działa bezpośrednio rozkurczająco na błonę mięśniową gładką Dostępna jest w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek o przedłużonym działaniu, roztworów do wstrzykiwań pod nazwami handlowymi: Albatran, Optenyl, Papaverin, Papaverinum hydrochloricum. Znane są także preparaty złożone zawierające chlorowodorek papaweryny i inne substancje lecznicze jak: teobrominę (Theopaverin, tabletki), suchy wyciąg z liści pokrzyku wilczej jagody (Spasticol, czopki doodbytnicze), metyloazotan atropiny i sól sodową metamizolu (Tolargin, czopki doodbytnicze). (Piwowarczyk K., Pharmindex, CMP Medica Poland, Warszawa, 2006; Gołaszewska M. i inni: Leki współczesnej terapii. Vademecum, Split Trading, Warszawa, 2006; Pharmacopoeia Martindale, Thirty-second edition, Pharmaceutical Press, 1999).Papaverine hydrochloride is a phosphodiesterase-inhibiting drug and has a direct relaxing effect on the smooth muscle membrane. It is available in the form of tablets, coated tablets, prolonged-release capsules, injection solutions under the trade names: Albatran, Optenyl, Papaverin, Papaverinum hydrochloricum. There are also combined preparations containing papaverine hydrochloride and other medicinal substances, such as: theobromine (Theopaverin, tablets), dry extract of wolfberry leaves (Spasticol, rectal suppositories), atropine methyl nitrate and metamizole sodium (Tolargin, rectal suppositories). (Piwowarczyk K., Pharmindex, CMP Medica Poland, Warsaw, 2006; Gołaszewska M. and others: Drugs of modern therapy. Vademecum, Split Trading, Warsaw, 2006; Pharmacopoeia Martindale, Thirty-second edition, Pharmaceutical Press, 1999).

Znany jest z polskiego zgłoszenia P. 364419 granulat na bazie diklofenaku zawierający również papawerynę oraz polietylenoglikol 4000 i mannitol.It is known from the Polish application P. 364419 a granulate based on diclofenac, also containing papaverine, polyethylene glycol 4000 and mannitol.

W znanych dotychczas specyfikach nie ma jednak preparatu o składzie chemicznym określonym według wynalazku o równomiernym uwalnianiu się dwóch substancji aktywnych.In the known specifics, however, there is no preparation with the chemical composition defined according to the invention with a uniform release of two active substances.

Wynalazek rozwiązuje zagadnienie wytwarzania tabletek o równomiernym uwalnianiu dwóch substancji aktywnych niezgodnych fizykochemicznie dzięki wprowadzeniu do receptury polimeru poliwinylopirolidonu, który wraz z pozostałymi dodatkami umożliwia równomierne uwalnianie obu substancji aktywnych, a mechanizm uwalniania można opisać równaniem Korsmeyer - Peppas (Schliecker G, Schmidt C. et al.: In vitro and in vivo correlation of buserelin release from biodegradable implants using statistical moment analysis, J. Control. Release 94, 2004, 25 - 37).The invention solves the problem of producing tablets with a uniform release of two physico-chemically incompatible active substances thanks to the introduction of a polyvinylpyrrolidone polymer to the recipe, which, together with other additives, allows for an even release of both active substances, and the release mechanism can be described by the Korsmeyer - Peppas equation (Schliecker G, Schmidt C. et al. .: In vitro and in vivo correlation of buserelin release from biodegradable implants using statistical moment analysis, J. Control. Release 94, 2004, 25 - 37).

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tabletek z diklofenakiem sodowym i chlorowodorkiem papaweryny.The invention also relates to a process for producing tablets with diclofenac sodium and papaverine hydrochloride.

Ogólne sposoby otrzymywania tabletek doustnych polegają na bezpośrednim tabletkowaniu substancji leczniczych z substancjami pomocniczymi lub po uprzedniej granulacji. (Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. Farmacja Stosowana, PZWL W-wa 2003). Tabletkowanie odbywa się w tabletkarkach przez prasowanie granulatów lub proszków w celu otrzymania tabletek.The general methods of preparing oral tablets are either direct tableting of drug substances with excipients or after prior granulation. (Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. Applied Pharmacy, PZWL Warsaw 2003). Tabletting is done in tablet presses by compressing granules or powders to obtain tablets.

Tabletki doustne według wynalazku składają się z dwóch substancji aktywnych w postaci diklofenaku sodowego w ilościach 39 - 61 części wagowych i chlorowodorku papaweryny w ilościach 16 - 24 części wagowych oraz substancji pomocniczych w następującym składzie: poliwinylopirolidon w ilościach 40 - 99 części wagowych, mannitol w ilościach 41 - 99 części wagowych oraz skrobi w ilościach 52 - 127 części wagowych. Tabletki w alternatywie zawierają substancje pomocnicze w składzie: poliwinylopirolidon w ilościach 40 - 99 części wagowych, mannitol w ilościach 67-157 części wagowych, hydroksypropylometyloceluloza w ilościach 24 - 36 części wagowych, celuloza mikrokrystaliczna w ilościach 12 - 18 części wagowych i stearynian magnezu w ilościach 2 - 4 części wagowych.The oral tablets according to the invention consist of two active substances in the form of diclofenac sodium in amounts of 39-61 parts by weight and papaverine hydrochloride in amounts of 16-24 parts by weight and excipients with the following composition: polyvinylpyrrolidone in amounts of 40-99 parts by weight, mannitol in amounts 41-99 parts by weight and starch in an amount of 52-127 parts by weight. Tablets alternatively contain excipients: polyvinylpyrrolidone in amounts of 40 - 99 parts by weight, mannitol in amounts of 67-157 parts by weight, hydroxypropyl methylcellulose in amounts of 24 - 36 parts by weight, microcrystalline cellulose in amounts of 12 - 18 parts by weight and magnesium stearate in amounts 2 - 4 parts by weight.

Otrzymane sposobem według wynalazku tabletki są białe, obustronnie płaskie, mają grubość 3,8 mm lub 4,0 mm, średnicę 9 mm, średnią masę 302 mg lub 306 mg i mają odpowiednią twardość (współczynnik twardości większy od 0,1 kG/mm²).The tablets obtained by the process of the invention are white, flat on both sides, have a thickness of 3.8 mm or 4.0 mm, a diameter of 9 mm, an average weight of 302 mg or 306 mg, and have an appropriate hardness (hardness coefficient greater than 0.1 kg / mm ^2). ).

Sposób według wynalazku polega na tym, że diklofenak sodowy w ilościach 39 - 61 części wagowych, chlorowodorek papaweryny w ilościach 16 - 24 części wagowych, poliwinylopirolidon w ilościach 40 - 99 części wagowych umieszcza się w moździerzu, rozpuszcza w metanolu w ilościach 0,06 - 0,14 części objętościowych, następnie wsypuje się rozdrobniony mannitol w ilościach 41 - 99 części wagowych i skrobię w ilościach 52 - 127 części wagowych przesianych wcześniej przez sito 0,5 mm, lub mannitol w ilościach 67 - 157 części wagowych, przesiany wcześniej przez sito 0,5 mm,The method according to the invention consists in placing diclofenac sodium in amounts of 39-61 parts by weight, papaverine hydrochloride in amounts of 16-24 parts by weight, polyvinylpyrrolidone in amounts of 40-99 parts by weight are placed in a mortar, dissolved in methanol in amounts of 0.06- 0.14 parts by volume, then sprinkled with ground mannitol in the amount of 41 - 99 parts by weight and starch in the amount of 52 - 127 parts by weight previously sieved through a 0.5 mm sieve, or mannitol in the amount of 67 - 157 parts by weight, previously sieved through a sieve 0.5 mm,

PL 209 369 B1 miesza a następnie zmieszane i roztarte wcześniej proszki: hydroksymetylopropylocelulozę w ilości 24 - 36 części wagowych, celulozę mikrokrystaliczną w ilości 12 - 18 części wagowych i stearynian magnezu w ilości 2 - 4 części wagowych, całość miesza się do odparowania metanolu i uzyskania jednolitej masy, którą następnie przeciera się przez sito o wielkości oczek 1,6 mm i pozostawia do wysuszenia pod wyciągiem, po czym wysuszony granulat ujednolica się przez przesianie przez sito 1,6 mm, umieszcza się w go w koszu nasypowym tabletkarki uderzeniowej i tabletkuje na tabletki o zawartoś ci 39 - 61 części wagowych diklofenaku sodowego i 16 - 24 części wagowych chlorowodorku papaweryny.The powders were mixed and then blended and ground beforehand: hydroxymethylpropyl cellulose 24-36 parts by weight, microcrystalline cellulose 12-18 parts by weight and magnesium stearate at 2 - 4 parts by weight, all mixed until the methanol was evaporated to obtain homogeneous mass, which is then rubbed through a 1.6 mm mesh sieve and allowed to dry in a fume hood, then the dried granules are homogenized by sieving through a 1.6 mm sieve, placed in the hopper of the impact tablet press and tabletted on tablets containing 39-61 parts by weight of diclofenac sodium and 16-24 parts by weight of papaverine hydrochloride.

W sposobie według wynalazku w procesach przejściowych powstaje metanolowy roztwór dwóch niezgodnych fizykochemicznie substancji z poliwinylopirolidonem, który jak się okazało zwiększa solubilizację czyli jednoczesne rozpuszczanie i uwalnianie obu substancji aktywnych zawartych w preparacie, ponadto zwiększa lepkość roztworów, co jest pomocne w procesie granulowania. Dobór pozostałych substancji pomocniczych w podanych ilościach daje możliwość uzyskania tabletek o równomiernym uwalnianiu substancji aktywnych, wykazujących dużą trwałość i odporność mechaniczną i niemających skłonności do wieczkowania.In the method according to the invention, in transient processes, a methanolic solution of two physicochemically incompatible substances with polyvinylpyrrolidone is formed, which has turned out to increase solubilization, i.e. simultaneous dissolution and release of both active substances contained in the preparation, and also increases the viscosity of the solutions, which is helpful in the granulation process. The selection of the remaining excipients in the indicated amounts makes it possible to obtain tablets with a uniform release of active substances, showing high durability and mechanical resistance and not prone to capping.

Odpowiednio dobrane ilości substancji aktywnych w jednorazowej dawce dają pożądany efekt terapeutyczny i wraz z substancjami pomocniczymi prowadzą do wytworzenia tabletki o określonej jakości.Appropriately selected amounts of active substances in a single dose give the desired therapeutic effect and, together with auxiliary substances, lead to the production of a tablet of a certain quality.

P r z y k ł a d 1.P r z k ł a d 1.

Odważono 50 g diklofenaku sodowego, 20 g chlorowodorku papaweryny i 70 g poliwinylopirolidonu, umieszczono w moździerzu, zalano 100 ml metanolu i mieszano do rozpuszczenia składników. Następnie wsypano przesiane uprzednio przez sito 0,5 mm 70 g mannitolu i 90 g skrobi ziemniaczanej i cał o ść dokł adnie mieszano do odparowania metanolu pod wycią giem do uzyskania jednolitej masy. Mokra masę przecierano przez sito o wielkości oczek 1,6 mm i pozostawiono do wysuszenia na 24 h pod wyciągiem w ciemnym i chłodnym miejscu. Po tym czasie granulat ujednolicono przez przesianie przez sito 1,6 mm, wsypano do kosza nasypowego tabletkarki uderzeniowej i stabletkowano na tabletki o masie 293 -311 mg.50 g of diclofenac sodium, 20 g of papaverine hydrochloride and 70 g of polyvinylpyrrolidone were weighed, placed in a mortar, poured with 100 ml of methanol and stirred until the ingredients dissolved. Then, 70 g of mannitol and 90 g of potato starch, previously sieved through a sieve of 0.5 mm, were poured and the whole mixture was thoroughly mixed until the methanol evaporated under the hood until a homogeneous mass was obtained. The wet mass was passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm and allowed to dry for 24 hours in a hood in a dark and cool place. After this time, the granules were homogenized by sieving through a 1.6 mm sieve, poured into the hopper of the impact tablet press and tableted into tablets weighing 293-311 mg.

Wyżej opisanym sposobem otrzymano tabletki o następującym składzie:Tablets having the following composition were obtained by the method described above:

Diklofenak sodowy Diclofenac sodium 50 mg 50 mg Papaweryny chlorowodorek Papaverine hydrochloride 20 mg 20 mg Poliwinylopirolidon Polyvinylpyrrolidone 70 mg 70 mg Mannitol Mannitol 70 mg 70 mg Skrobia ziemniaczana Potato starch 90 mg 90 mg Otrzymane tabletki zawierały 50 mg (± 10%) dawki diklofenaku sodowego i 20 mg (±10%) chlo- The obtained tablets contained a 50 mg (± 10%) dose of diclofenac sodium and 20 mg (± 10%) of chlorine rowodorku papaweryny, miały średnicę 9 mm, grubość 3,8 mm, średnią masę 302 mg, były odporne na zgniatanie, czas rozpadu wodzie o temp. 37°C ± 0.5°C do 12 min. Badanie uwalniania substancji leczniczych przeprowadzono metodą przepływową (FP VI) do cieczy rozpuszczającej, którą był bufor Papaverine Hydride, had a diameter of 9 mm, a thickness of 3.8 mm, an average weight of 302 mg, resistant to crushing, decomposition time in water at a temperature of 37 ° C ± 0.5 ° C up to 12 minutes. The drug substance release study was performed by the flow method (FP VI) into the dissolving liquid, which was a buffer cytrynianowy o pH 6,5 o składzie: citrate with a pH of 6.5 with the following composition: kwas cytrynowy · H₂Ocitric acid · H ₂ O 0,18 g, 0.18 g cytrynian sodu · 2H₂Osodium citrate · 2H ₂ O 9,56 g, 9.56 g woda destylowana do distilled water to 1000 ml 1000 ml

w temp. 37°C ± 0,5°C i szybkości przepływu cieczy przez komorę rozpuszczania V = 4,21 ml/min. Badanie uwalniania wykazało, że około 80% obu substancji leczniczych rozpuszcza się w czasie 28,5 min. Proces uwalniania można opisać równaniem Korsmeyer - Peppasa, którego postać rozwi^M 0,9555 nięta dla uwalniania chlorowodorku papaweryny jest —t = 3,78095·(Μ) słuszne do uwolnienia ^Mvat 37 ° C ± 0.5 ° C and the liquid flow rate through the dissolution chamber V = 4.21 ml / min. The dissolution study showed that about 80% of both drug substances dissolve in 28.5 minutes. The release process can be described by the Korsmeyer - Peppas equation, the form of which ^M 0.9555 for the release of papaverine hydrochloride is —t = 3.78095 · (Μ) correct for the release of ^M v

76,13% i równanie -^Mł = 4,0815-(t-T₀)^0,952 do uwolnienia 81,73% diklofenaku sodowego. W obu rów^Mv naniach T0 = 3 min i oznacza czas opóźnienia uwalniania. Wykładniki potęg w tych równaniach wskazują że proces nie ma charakteru dyfuzyjnego.76.13% and the equation - ^Mł = 4.0815- (tT ₀ ) ^0.952 to release 81.73% of the diclofenac sodium. In both trench ^M v naniach T0 = 3 min, and is a delay time of release. The exponents of the powers in these equations indicate that the process is not diffusive.

P r z y k ł a d 2.P r z k ł a d 2.

Odważono 50 g diklofenaku sodowego, 20 g chlorowodorku papaweryny i 70 g poliwinylopirolidonu, umieszczono w moździerzu, zalano 100 ml metanolu i mieszano do rozpuszczenia składników. Następnie wsypano przesiany uprzednio przez sito 0,5 mm 112 g mannitolu i wymieszano, po czym50 g of diclofenac sodium, 20 g of papaverine hydrochloride and 70 g of polyvinylpyrrolidone were weighed, placed in a mortar, poured with 100 ml of methanol and stirred until the ingredients dissolved. Then 112 g of mannitol, previously sieved through a sieve of 0.5 mm, was poured and mixed, then

PL 209 369 B1 wsypywano porcjami i mieszano utarte wcześniej razem w oddzielnym moździerzu 30 g hydroksypropylometylocelulozy, 15 g celulozy mikrokrystalicznej i 3 g stearynianu magnezu, całość dokładnie mieszano do odparowania metanolu pod wyciągiem do uzyskania jednolitej masy. Mokrą masę przecierano przez sito o wielkości oczek 1,6 mm i pozostawiono do wysuszenia na 24 h pod wyciągiem w ciemnym miejscu. Po tym czasie granulat ujednolicono przez przesianie przez sito 1,6 mm, wsypano do kosza nasypowego tabletkarki uderzeniowej i tabletkowano na tabletki o masie 295 - 312 mg.30 g of hydroxypropylmethylcellulose, 15 g of microcrystalline cellulose and 3 g of magnesium stearate, all thoroughly mixed until the methanol evaporated in the hood, was mixed until the methanol evaporated in the hood until a homogeneous mass was obtained. The wet mass was passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm and allowed to dry for 24 hours in a hood in a dark place. After this time, the granules were homogenized by sieving through a 1.6 mm sieve, poured into the hopper of the impact tablet press and tableted into tablets weighing 295-312 mg.

Diklofenak sodowy 50 mgDiclofenac sodium 50 mg

Papaweryny chlorowodorek 20 mgPapaverine hydrochloride 20 mg

Poliwinylopirolidon 70 mgPolyvinylpyrrolidone 70 mg

Mannitol 112 mgMannitol 112 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 30 mgHydroxypropyl methylcellulose 30 mg

Celuloza mikrokrystaliczna 15 mgMicrocrystalline cellulose 15 mg

Stearynian magnezu 3 mgMagnesium stearate 3 mg

Otrzymane tabletki zawierały 50 mg (± 10%) dawki diklofenaku i 20 mg (± 10%) chlorowodorku papaweryny, miały średnicę 9 mm, grubość 4 mm, średnią masę 306 mg, były odporne na zgniatanie, czas rozpadu w wodzie do 15 min. Badanie uwalniania substancji leczniczych przeprowadzono metodą przepływową (FP VI) do buforu cytrynianowego o pH 6,5 w temp. 37°C ± 0,5°C i szybkości przepływu cieczy przez komorę rozpuszczania V = 4,3 ml/min. Badanie uwalniania wykazało, że około 80% obu substancji leczniczych rozpuszcza się w czasie 55,8 min. Proces uwalniania można opisać równaniem Korsmeyer - Peppasa, którego postać rozwinięta dla uwalniania chlorowodorku papaweryny jest -^M^ M.The obtained tablets contained a 50 mg (± 10%) dose of diclofenac and 20 mg (± 10%) of papaverine hydrochloride, had a diameter of 9 mm, a thickness of 4 mm, an average weight of 306 mg, resistant to crushing, disintegration time in water up to 15 minutes. The study of the release of medicinal substances was carried out by the flow method (FP VI) into a citrate buffer with pH 6.5 at 37 ° C ± 0.5 ° C and the flow rate of the liquid through the dissolution chamber V = 4.3 ml / min. The dissolution study showed that approximately 80% of both drug substances dissolve in 55.8 minutes. The release process can be described by the Korsmeyer - Peppas equation, whose developed form for the release of papaverine hydrochloride is - ^M ^ M.

1,4307-(t-T₀)^1,0217 słuszne do uwolnienia 77,97%, a czas opóźnienia wynosi 2,5 min i równanie = 1,5955-(t-T₀)^1,005 do uwolnienia 81,64% diklofenaku sodowego, T₀ = 2 min. ^M.1,4307- (tt ₀₎ ^1.0217 right to release 77.97%, and the delay time is 2.5 min and the equation = 1,5955- (tt ₀₎ ^1.005 to 81.64% release of diclofenac sodium, T ₀ = 2 min. ^M.

Wykładniki potęg w tych równaniach wskazują że proces nie ma charakteru dyfuzyjnego.The exponents of the powers in these equations indicate that the process is not diffusive.

Claims

1. Tablets based on diclofenac sodium with analgesic and spasmolytic action, characterized in that they contain active substances in the form of diclofenac in an amount of 39-61 parts by weight and papaverine hydrochloride in an amount of 16 - 24 parts by weight and excipients which are polyvinylpyrrolidone in an amount of 40 - 99 parts by weight, mannitol in an amount of 41 - 99 parts by weight and starch in an amount of 52 - 127 parts by weight, or optional excipients are polyvinylpyrrolidone in an amount of 40 - 99 parts by weight, mannitol in an amount of 67 - 157 parts by weight, hydroxypropyl methylcellulose in an amount of 24 - 36 parts by weight, microcrystalline cellulose in an amount of 12-18 parts by weight and magnesium stearate in an amount of 2 - 4 parts by weight.

2. The method of obtaining tablets based on diclofenac sodium, characterized in that a mixture of diclofenac sodium in the amount of 39-61 parts by weight, papaverine hydrochloride in the amounts of 16-24 parts by weight and polyvinylpyrrolidone in the amounts of 40-99 parts by weight are dissolved in methanol in amounts of 0 , 06 - 0.14 parts by volume, and then 41 - 99 parts by weight of mannitol and 52 - 127 parts by weight of starch, or optionally 67 - 157 parts by weight of mannitol, 24 - 36 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose , microcrystalline cellulose in the amount of 12 - 18 parts by weight and magnesium stearate in the amount of 2 - 4 parts by weight, mixed to obtain a homogeneous mass, granulated, and after drying, the granulate is tableted into tablets with a single dose of 39 - 61 parts by weight of diclofenac sodium and 16 - 24 parts by weight of papaverine hydrochloride.