PL209169B1

PL209169B1 - The manner of obtaining therapeutic amounts of radionuclide ¹⁷⁷ Lu

Info

Publication number: PL209169B1
Application number: PL379829A
Authority: PL
Inventors: Aleksander Bilewicz; Edward Iller
Original assignee: Inst Chemii I Techniki Jądrowej
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2006-06-02
Publication date: 2011-07-29
Also published as: PL379829A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania terapeutycznych ilości radionuklidu ¹⁷⁷lutetu poprzez wydzielenie ¹⁷⁶iterbu z napromienionej w reaktorze jądrowym tarczy iterbowej.The present invention relates to a method for obtaining therapeutic amounts of lutetium ¹⁷⁷ radionuclide by separating ytterbium ¹⁷⁶ from a ytterbium target irradiated in a nuclear reactor.

Aktualnie w medycynie nuklearnej istnieje ogromne zapotrzebowanie na radiofarmaceutyki wykazujące efekt terapeutyczny w stosunku do małych zmian nowotworowych rozsianych na dużej powierzchni tkanki, przerzutów nowotworowych lub nowotworów we wczesnym stadium rozwoju. Radiofarmaceutyki te wydają się być doskonałym uzupełnieniem dla istniejących już farmaceutyków na bazie wysokoenergetycznych β^- emiterów (⁹⁰Y, ¹⁸⁸Re), wykorzystywanych do terapii dużych guzów nowotworowych. Liczne doniesienia literaturowe, w tym Scence Citation Indeks wskazują na wzrastające zainteresowanie radionuklidem ¹⁷⁷Lu, który w medycynie nuklearnej wykorzystywany jest jako prekursor dla szeregu radiofarmaceutyków.Currently, in nuclear medicine, there is a great need for radiopharmaceuticals with a therapeutic effect on small neoplastic lesions spread over a large area of tissue, tumor metastases or tumors in the early stages of development. These radiopharmaceuticals seem to be a perfect complement to the existing pharmaceuticals based on high-energy β ^- emitters ( ⁹⁰ Y, ¹⁸⁸ Re), used for the treatment of large neoplastic tumors. Numerous literature reports, including the Scence Citation Index, indicate a growing interest in the ¹⁷⁷ Lu radionuclide, which is used in nuclear medicine as a precursor for a number of radiopharmaceuticals.

Znany jest stosunkowo łatwy sposób otrzymywania radionuklidu ¹⁷⁷Lu o niewielkiej aktywności właściwej przez napromienienie neutronami termicznymi w reaktorze jądrowym tarczy wzbogaconej w izotop ¹⁷⁶Lu. Jednak do syntezy radiofarmaceutyków o dział aniu terapeutycznym wymagane jest użycie radionuklidu ¹⁷⁷Lu o znacznej aktywności właściwej, dlatego szeroko podejmowane są prace prowadzące do opracowania sposobów otrzymywania beznośnikowego radionuklidu ¹⁷⁷Lu.A relatively easy method of obtaining the ¹⁷⁷ Lu radionuclide with low specific activity by irradiation with thermal neutrons in a nuclear reactor of a target enriched with the ¹⁷⁶ Lu isotope is known. However, for the synthesis of radiopharmaceuticals with a therapeutic effect, the use of the ¹⁷⁷ Lu radionuclide with a significant specific activity is required, therefore, work is widely undertaken to develop methods for the preparation of the non-carrier ¹⁷⁷ Lu radionuclide.

Radionuklid ¹⁷⁷Lu można otrzymać również przez napromienienie neutronami termicznymi w reaktorze jądrowym tarczy iterbowej wzbogaconej w izotop ¹⁷⁶Yb. Zachodzi wówczas reakcja:Radionuclide ¹⁷⁷ Lu can also be obtained by irradiation with thermal neutrons in a nuclear reactor of a ytterbium target enriched with isotope ¹⁷⁶ Yb. Then the reaction takes place:

¹⁷⁶Yb (n, γ) ¹⁷⁷Yb (T1/2 = 1,9 godz.) ^β~ > ¹⁷⁷Lu ¹⁷⁶ Yb (n, γ) ¹⁷⁷ Yb (T1 / 2 = 1.9 hours) ^β ~> ¹⁷⁷ Lu

Najtrudniejszym etapem w otrzymywaniu beznośnikowego radionuklidu ¹⁷⁷Lu jest jego wydzielenie z tarczy iterbowej. Oba pierwiastki są lantanowcami, a ich promienie jonowe różnią się jedynie o 0,7 pm. Ponadto, w wyniku tzw. efektu tetradowego (podwójnie-podwójnego) współczynnik rozdziału Lu³⁺/Yb³⁺ jest mniejszy niż wynika to z ich promieni jonowych. Ze względu na duże podobieństwo obu kationów, ich rozdzielenie w pojedynczym procesie chromatograficznym jest bardzo trudne i wymaga użycia dużych kolumn jonitowych oraz znacznych objętości eluenta, co powoduje, że otrzymany radionuklid ¹⁷⁷Lu jest bardzo rozcieńczony i może być łatwo zanieczyszczony kationami metali.The most difficult stage in the preparation of the non-carrier ¹⁷⁷ Lu radionuclide is its separation from the ytterbium target. Both elements are lanthanides and their ion radii differ only by 0.7 pm. Moreover, as a result of the so-called of the tetrad (double-double) effect, the partition coefficient Lu ³⁺ / Yb ³⁺ is smaller than it results from their ion radii. Due to the high similarity of both cations, their separation in a single chromatographic process is very difficult and requires the use of large ion exchange columns and large volumes of eluent, which causes that the obtained ¹⁷⁷ Lu radionuclide is very diluted and can be easily contaminated with metal cations.

Także z danych literaturowych (S. Lahiri i współpracownicy Appl. Radiat. Isot. 49, 911, 1998, Hasimoto J. Radioanal. Nucl. Chem. 255, 575, 2003) wynika, że chromatograficzne wydzielenie radionuklidu ¹⁷⁷Lu z tarczy iterbowej możliwe jest jedynie, gdy zawartość Yb³⁺ w roztworze nie przekracza 1-2 mg.Also from the literature data (S. Lahiri et al. Appl. Radiat. Isot. 49, 911, 1998, Hasimoto J. Radioanal. Nucl. Chem. 255, 575, 2003) it appears that chromatographic separation of the ¹⁷⁷ Lu radionuclide from the ytterbium target is possible only when the content of Yb ³⁺ in the solution does not exceed 1-2 mg.

Wiadomo, że aby otrzymać terapeutyczne ilości radionuklidu ¹⁷⁷Lu masa tarczy iterbu musi wynosić co najmniej 50 mg, konieczne zatem jest wstępne wydzielenie Yb. (Yu. Lebedev i współpracownicy Appl. Radiat. Isotop. 53, 421, 2000) proponowali zastosowanie amalgamatu sodowego do wydzielania Yb³⁺. Wykorzystali oni własność Yb, który w odróżnieniu od Lu rozpuszcza się w rtęci, tworząc amalgamat. Po przeprowadzeniu ośmiu operacji amalgamowania Yb, stężenie Yb³⁺ spadło do 0,01 ± 0,02% masy początkowej, a w roztworze pozostawało 85% radionuklidu ¹⁷⁷Lu. Był to jednak proces wieloetapowy wymagający doprowadzenia pH po każdym amalgamowaniu do wartości 6,5 oraz współstrącenia radionuklidu ¹⁷⁷Lu z jonami La³⁺ po przeprowadzeniu czterech operacji.It is known that in order to obtain therapeutic amounts of radionuclide ¹⁷⁷ Lu, the weight of the ytterbium target must be at least 50 mg, therefore it is necessary to pre-isolate Yb. (Yu. Lebedev et al. Appl. Radiat. Isotop. 53, 421, 2000) proposed the use of sodium amalgam to isolate Yb ³⁺ . They used the property of Yb, which, unlike Lu, dissolves in mercury to form an amalgam. After eight Yb amalgamation operations, the concentration of Yb ^{3+ had} dropped to 0.01 ± 0.02% of the original weight, and 85% of the ¹⁷⁷ Lu radionuclide remained in the solution. However, it was a multi-stage process requiring the pH adjustment to 6.5 after each amalgamation and co-precipitation of the ¹⁷⁷ Lu radionuclide with La ³⁺ ions after four operations.

Możliwość redukcji Yb³⁺ do Yb²⁺ sugeruje możliwość wykorzystania tych własności iterbu w procesie separacji Yb³⁺ od Lu³⁺.The possibility of reducing Yb ³⁺ to Yb ²⁺ suggests the possibility of using these properties of ytterbium in the process of separating Yb ³⁺ from Lu ³⁺ .

Potencjał redukcji Yb³⁺ do Yb²⁺ jest stosunkowo duży i wynosi 1,05 V. Konieczne jest zatem zastosowanie reduktora, którym może być amalgamat sodowy, łatwy do otrzymania i zaliczany do najsilniejszych reduktorów. W środowisku obojętnym amalgamat sodowy redukuje Yb³⁺ do Yb metalicznego, jednak w środowisku kwaśnym redukcja następuje jedynie do Yb²⁺. Zauważono, że w środowisku kwasu H2SO4 po redukcji Yb³⁺ do Yb²⁺ tworzy się charakterystyczny, zielony osad YbSO4. Zjawisko to wykorzystano w sposobie otrzymywania radionuklidu ¹⁷⁷Lu z napromienionej w reaktorze jądrowym neutronami termicznymi tarczy iterbowej.The reduction potential of Yb ³⁺ to Yb ²⁺ is relatively high and amounts to 1.05 V. Therefore, it is necessary to use a reducing agent, which may be sodium amalgam, easy to obtain and one of the strongest reducing agents. In a neutral environment, sodium amalgam reduces Yb ³⁺ to metallic Yb, but in an acidic environment it only reduces to Yb ²⁺ . It was noticed that in the environment of the acid H2SO4, after the reduction of Yb ³⁺ to Yb ²⁺ , a characteristic green YbSO4 precipitate forms. This phenomenon was used in the method of obtaining the ¹⁷⁷ Lu radionuclide from the ytterbium shield irradiated in a nuclear reactor with thermal neutrons.

Sposób otrzymywania terapeutycznej ilości radionuklidu ¹⁷⁷Lu według wynalazku, polega na tym, że do 6 ml 0,5M roztworu H2SO4 i 50 mg tarczy iterbowej napromienionej w reaktorze jądrowym neutronami termicznymi zawierającej materiał tarczowy-iterb i radionuklid ¹⁷⁷Lu, powoli wkrapla się 5 ml amalgamatu sodowego o stężeniu 3,2M sodu i następnie po 5 min, po samoczynnej redukcji Yb³⁺do Yb²⁺ odprowadza się z roztworu Hg, a pozostały roztwór przepuszcza się przez sączek, na którymThe method of obtaining a therapeutic amount of the ¹⁷⁷ Lu radionuclide according to the invention consists in slowly dropping 5 ml of amalgam into 6 ml of a 0.5M solution of H2SO4 and 50 mg of a ytterbium target irradiated in a nuclear reactor with thermal neutrons, containing ytterbium target material and ¹⁷⁷ Lu radionuclide. 3.2M sodium solution and then after 5 min, after the automatic reduction of Yb ³⁺ to Yb ²⁺ , the Hg solution is drained, and the remaining solution is passed through a filter on which

PL 209 169 B1 zatrzymuje się YbSO4 w postaci zielonego osadu, natomiast radionuklid ¹⁷⁷Lu w ilości terapeutycznej jako roztwór kationów Lu³⁺ odprowadza się na zewnątrz.YbSO4 is retained in the form of a green precipitate, while the Lu radionuclide ¹⁷⁷ in a therapeutic amount as a solution of Lu ³⁺ cations is discharged outside.

Wynalazek zilustrowany jest poniższym przykładem przeprowadzonym w układzie, którego schemat przedstawiono na rysunku.The invention is illustrated by the following example carried out in the system the diagram of which is shown in the drawing.

P r z y k ł a dP r z k ł a d

W pojemniku 1 przygotowano 6 ml 0,5M roztworu H₂SO₄ z 50 mg tarczy iterbowej napromienionej neutronami termicznymi w reaktorze jądrowym, zawierającej materiał tarczowy-iterb i radionuklid ¹⁷⁷Lu. Następnie, z pojemnika 2 do roztworu znajdującego się w pojemniku 1 jako reduktor, powoli wkroplono 5 ml amalgamatu sodowego o stężeniu 3,2M. Po 5 min samoczynnej redukcji Yb³⁺ do Yb²⁺odprowadzono Hg z pojemnika 1 do pojemnika 3, natomiast pozostały roztwór w pojemniku 1 przepuszczono przez sączek 4, na którym zatrzymał się zielony osad YbSO₄, a przefiltrowany do pojemnika 5 roztwór zawierał kationy Lu³+, których obecność i aktywność właściwą określono na podstawie widma promieniowania gamma. Badania wykazały, że po dodaniu 15 mM Na (co odpowiada 4,5 ml amalgamatu sodowego o stężeniu 3,2M) uzyskano maksymalne oczyszczenie końcowego roztworu, bowiem 97% Yb³+ przeszło do osadu i z 50 mg pozostało w roztworze w pojemniku 5 1,3 mg, co stanowi 2,6%.In container 1, 6 ml of 0.5M H ₂ SO ₄ solution were prepared with 50 mg of a ytterbium target irradiated with thermal neutrons in a nuclear reactor, containing ytterbium target material and ¹⁷⁷ Lu radionuclide. Then, 5 ml of 3.2M sodium amalgam was slowly added dropwise from container 2 to the solution contained in container 1 as a reducing agent. After 5 min of automatic reduction of Yb ³⁺ to Yb ^2+, Hg was drained from container 1 to container 3, while the remaining solution in container 1 was passed through filter 4, where the green precipitate of YbSO _{4 was} retained, and the filtered solution to container 5 contained Lu cations ³ +, the presence of and specific activity was determined by gamma ray spectrum. The tests showed that the addition of 15 mM Na (corresponding to 4.5 ml of 3.2M sodium amalgam) resulted in maximum purification of the final solution, as 97% of Yb ³ + passed into the sediment and 50 mg remained in the solution in the 5 L container. 3 mg, which is 2.6%.

Claims

The method of obtaining therapeutic amounts of the ¹⁷⁷ Lu radionuclide using a reducer, characterized in that to 6 ml of a 0.5M solution of H2SO4 and 50 mg of a ytterbium target irradiated with thermal neutrons in a nuclear reactor, containing ytterbium-target material and ¹⁷⁷ Lu radionuclide, 5 ml are slowly dripped into Sodium amalgam with a concentration of 3.2M and then after 5 min, after the automatic reduction of Yb ³⁺ to Yb ^{2+, it is} drained from the Hg solution, and the remaining solution is passed through a filter where YbSO4 is retained in the form of a green precipitate, while the radionuclide ¹⁷⁷ The therapeutic amount of Lu as a solution of Lu ³⁺ cations is discharged outside.