Opis wynalazku Wynalazek dotyczy kombinacji farmaceutycznej, która zawiera (a) srodek przeciwbiegunkowy, w szczególno sci inhibitor dipeptydylopeptydazy - IV (DPP-IV), (b) pochodn a epotylonow a o wzorze I oraz ewentualnie co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny no snik, do stosowania równocze- snego, oddzielnego lub kolejnego, w szczególno sci do leczenia choroby rozrostowej, szczególnie choroby w postaci sta lych nowotworów; kompozycji farmaceutycznej obejmuj acej tak a kombinacj e; zastosowania takiej kombinacji do wytwarzania leku do leczenia choroby rozrostowej; zastosowania srodka przeciwbiegunkowego w po laczeniu z pochodn a epotylonow a oraz zestawu handlowego za- wierajacego tak a kombinacj e w postaci preparatu z lo zonego do stosowania równoczesnego, oddziel- nego lub kolejnego. Dzia lanie epotylonów polegaj ace na stabilizacji mikrotubul opisa l po raz pierwszy Bollag i in. Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Odpowiedni plan leczenia ró znego rodzaju nowotworów, szcze- gólnie nowotworów które s a oporne na leczenie innymi chemioterapeutykami, w szczególno sci TAXOL ® -em, opisano w WO 99/43320. Przedmiotem wynalazku jest kombinacja zawieraj aca (a) srodek przeciwbiegunkowy i (b) po- chodn a epotylonow a o wzorze I, w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie, w której aktywne sk ladniki (a) i (b) wy- st epuj a w ka zdym przypadku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, ewentualnie razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym no snikiem; do stosowania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego. W korzystnym wariancie kombinacja zawiera pochodn a epotylonow a o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza ni zsz a grup e alkilow a lub wodór, a Z oznacza O lub wi azanie. W innym korzystnym wariancie kombinacji srodkiem przeciwbiegunkowym jest inhibitor dipepty- dylopeptydazy - IV. W kolejnym korzystnym wariancie kombinacji srodek przeciwbiegunkowy stanowi naturalny opioid, syntetyczny opioid, zasadowy salicylan bizmutawy, lanreotyd, wapreotyd, oktreotyd, inhibitor cyklooksygenazy-2, antagonista motyliny, kaolin, glutamina, talidomid, pektyna lub berberyna, lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole. Przedmiotem wynalazku jest równie z kompozycja farmaceutyczna, która zawiera ilo sc powy zej okre slonej kombinacji, która lacznie jest skuteczna leczniczo wobec choroby rozrostowej, oraz co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowany no snik. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powy zej okre slonej kombinacji do wytwa- rzania leku do leczenia choroby rozrostowej. Nast epnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie srodka przeciwbiegunkowego w pola- czeniu z pochodn a epotylonow a o wzorze IPL 206 847 B1 3 w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie, do wytwarzania leku do leczenia choro- by rozrostowej. Przedmiotem wynalazku jest tak ze zestaw handlowy zawieraj acy (a) srodek przeciwbiegunkowy i (b) pochodn a epotylonow a o wzorze I w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie, razem z instrukcjami do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego ich stosowania w leczeniu choroby rozrostowej. Zwi azek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza wodór i Z oznacza O jest znany jako epotylon A; zwi azek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza grup e metylow a i Z oznacza O jest znany jako epotylon B; zwi azek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza wodór i Z jest wi aza- niem, znany jest jako epotylon C; zwi azek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza grup e mety- low a, a Z jest wi azaniem, znany jest jako epotylon D. Okre slenie „preparat z lo zony” u zyte tutaj, okre sla szczególnie „zestaw cz esci” w takim rozumie- niu, ze elementy (a) i (b) kombinacji, okre slone powy zej, mo zna dozowa c niezale znie lub stosowa c jako ró zne kombinacje ustalone o odró zniaj acych si e ilo sciach elementów (a) i (b) kombinacji, tj. rów- nocze snie lub w ró znym czasie. Cz esci zestawu mog a by c nast epnie np. podawane równocze snie lub w ró znym czasie i w jednakowych lub róznych odst epach czasu dla dowolnej cz esci zestawu. Stosu- nek calkowitych ilo sci elementu (a) kombinacji, do elementu (b) kombinacji, podawanych w preparacie z lo zonym mo ze si e zmienia c, np. w celu zaspokojenia potrzeb leczonej podpopulacji pacjentów lub potrzeb pojedynczego pacjenta, w oparciu o ostrosc biegunki wyst epuj acej u pacjenta. Obecny wynalazek dotyczy w szczególno sci preparatu z lo zonego, który obejmuje: (a) jedn a lub wi ecej postaci dawki jednostkowej srodka przeciwbiegunkowego i, (b) jedn a lub wi ecej postaci dawki jednostkowej pochodnej epotylonowej o wzorze I, szczegól- nie epotylonu B. Srodek przeciwbiegunkowy podaje si e, aby zapobiega c, regulowa c lub usun ac biegunk e, która czasem towarzyszy podawaniu epotylonów, a szczególnie epotylonu B. Tak wi ec, obecny wynalazek dotyczy tak ze sposobu zapobiegania lub regulowania biegunki towarzysz acej pochodnej epotylonowej o wzorze I, obejmuj acego podawanie skutecznej ilo sci srodka przeciwbiegunkowego pacjentowi le- czonemu pochodn a epotylonowej. Okre slenie „sta ly nowotwór” oznacza w szczególno sci raka piersi, raka jajników, raka okr eznicy i ogólnie raka przewodu zo ladkowo-jelitowego (Gl), raka szyjki macicy, raka p luc, w szczególno sci drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka p luc, raka g lowy i szyi, raka p echerza, raka pro- staty lub mi esaka Kaposiego. Obecna kombinacja hamuje wzrost sta lych nowotworów lecz tak ze no- wotworów ciek lych. Ponadto, zale znie od rodzaju nowotworu i zastosowanej specyficznej kombinacji, mo zna uzyska c zmniejszenie objeto sci nowotworu. Kombinacje ujawnione tutaj s a te z odpowiednie dla zapobiegania przerzutowemu rozprzestrzenianiu si e nowotworów i wzrostowi lub rozwojowi mikro- przerzutów. Budow e srodków aktywnych, okre slonych przez liczby kodowe, nazwy rodzajowe lub handlowe mo zna znale zc w aktualnym wydaniu standardowego kompendium „The Merck Index” lub w bazach danych, np. Patents International (np. IMS World Publications). Ich odpowiadaj ac a tresc w laczono tu jako odno snik. Nale zy rozumie c, ze odno sniki do elementów (a) i (b) kombinacji zawieraj a tak ze farmaceutycz- nie akceptowalne sole. Je sli te elementy (a) i (b) kombinacji posiadaj a, na przyk lad, co najmniej jedno centrum zasadowe, to mog a tworzy c sole addycyjne z kwasami.PL 206 847 B1 4 Mo zna te z wytworzy c odpowiadaj ace sole addycyjne z kwasami posiadaj ace, w razie potrzeby, dodatkowo wyst epuj ace centrum zasadowe. Elementy (a) i (b) kombinacji posiadaj ace grup e kwaso- w a (na przyk lad COOH) mog a równie z tworzy c sole z zasadami. Elementy (a) i (b) kombinacji lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole mo zna te z stosowa c w postaci hydratów lub mog a one zawiera c inne rozpuszczalniki u zywane do krystalizacji. Pochodne epotylonowe o wzorze I, w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie oraz sposoby wytwarzania takich pochodnych epotylonowych s a w szczególno sci rodzajowo i specy- ficznie ujawnione w opisach patentowych i w zg loszeniach patentowych WO 93/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 i WO 00/31247, w ka zdym przypadku, za s szczególnie w zastrze zeniach zwi azków i w produktach ko ncowych przyk ladów roboczych, tak wi ec odpowiednie fragmenty materia lów dotycz ace produktów ko ncowych, preparatów farmaceutycznych oraz zastrze zenia wlaczone niniejszym do obecnego zg loszenia jako odno sniki do tych publikacji. Podobnie rozpatruje si e odpowiadaj ace stereoizomery jak równie z odpowiadaj ace modyfikacje krysta- liczne, np. solwaty i odmiany polimorficzne, które s a tam ujawnione. Przekszta lcenie epotylonu B w odpowiadaj acy laktam ujawniono na schemacie 21 (strona 31, 32) i w Przyk ladzie 3 zg loszenia WO 99/02514 (strony 48-50). Przekszta lcenie zwi azku o wzorze I, innego ni z epotylon B, w odpowiadaj acy laktam mo zna wykona c analogicznie. Odpowiadaj ace pochodne epotylonowe o wzorze I, w którym R N oznacza ni zsz a grup e alkilow a, mo zna wytworzy c sposobami znanymi w tej dziedzinie, takimi jak reakcja redukcyjnego alkilowania, stosuj ac jako zwi azek wyj sciowy pochodn a epotylonow a, w której R N oznacza wodór. Pochodne epotylonowe o wzorze I, szczególnie epotylon B, mo zna podawa c jako cz esc kom- pozycji farmaceutycznych ujawnionych w zg loszeniu WO 99/39694. Srodki przeciwbiegunkowe i przepisy ich podawania s a znane specjalistom w tej dziedzinie. Srodki przeciwbiegunkowe odpowiednie do stosowania w sposobach i kompozycjach wed lug wyna- lazku obejmuj a, ale bez ograniczenia, naturalne opioidy, takie jak nalewk e z opium, nalewk e makow- cowo-kamforow a, kodein e, syntetyczne opioidy, takie jak difenoksylan, difenoksyn e i loperamid, pod- salicylan bizmutu, lanreotyd, wapreotyd i oktreotyd, antagonistów motyliny, inhibitory COX2, jak cele- koksyb, glutamin e, talidomid i tradycyjne leki przeciwbiegunkowe, takie jak kaolin, pektyn e, berberyn e i srodki muskarynowe. W jednej z realizacji wynalazku, srodek przeciwbiegunkowy wybiera si e spo- sród kodeiny, nalewki z opium, nalewki makowcowo-kamforowej, difenoksylanu, difenoksyny i lopera- midu. W innej realizacji wynalazku, srodek przeciwbiegunkowy wybiera si e spo sród lanreotydu, va- preotydu i oktreotydu. Spo sród tych trzech zwi azków szczególnie korzystny jest oktreotyd. Ten ostatni zwi azek lub je- go octan mo zna otrzyma c i stosowa c zgodnie z opisem patentowym US 4.395.403 lub np. w postaci jego octanu lub pamoanu, zgodnie z opisem patentowym US 5.538.739. W szczególno sci, oktreotyd mo zna podawa c pacjentowi w postaci produktów handlowych pod nazw a SANDOSTATIN TM i SAN- DOSTATIN LAR TM . Srodek przeciwbiegunkowy stosowany w obecnym wynalazku mo ze by c tak ze inhibitorem DPP-IV. Inhibitory DPP-IV s a znane w tej dziedzinie jako s lu zace do leczenia cukrzyków. Przepisy ich poda- wania w leczeniu cukrzyków znane s a specjalistom w tej dziedzinie. Jednak ze, w obecnym wynalazku dzia lanie inhibitora DPP-IV zapobiega i/lub reguluje biegunk e, która czasem towarzyszy podawaniu pochodnych epotylonu. DPP-IV jest odpowiedzialny za unieczynnianie GLP-1. Bardziej szczegó lowo, DPP-IV wytwarza antagonist e receptora GLP-1 i przez to skraca reakcj e fizjologiczn a na GLP-1. GLP-1 jest g lównym stymulatorem wydzielania insuliny trzustkowej i ma bezpo sredni, korzystny wp lyw na usuwanie glukozy. Inhibitor DPP-IV mo ze by c peptydowy lub nie-peptydowy. Korzystnie, inhibitor DPP-IV jest nie- peptydowy. Korzystnie, w obecnym wynalazku stosuje si e inhibitory DPP-IV, które s a rodzajowo i szczegó- lowo ujawnione w zg loszeniach WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 i WO 95/15309, w ka zdym przypadku w szczególno sci w zastrze zeniach dotycz acych zwi azków i produktów ko nco- wych w przyk ladach roboczych, przy czym temat produktów ko ncowych, preparatów farmaceutycz- nych oraz zastrze zenia wlaczone s a niniejszym do obecnego zg loszenia jako odno snik do tych publi- kacji. DPP 728 i LAF 237 ujawniono szczegó lowo, odpowiednio, w Przyk ladzie 3 zg loszenia WO 98/19998 i w Przyk ladzie 1 zg loszenia WO 00/34241. Kolejny odpowiedni inhibitor DPP-IVPL 206 847 B1 5 o wzorze VI (patrz poni zej) opisano specjalnie w Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP 728 mo zna przygotowa c wed lug przepisu na stronie 20 zg loszenia WO 98/19998. N-peptydylo-O-aroilohydroksyloaminy, np. o wzorach VII i VII a (patrz poni zej) i ich wytwarzanie opisano w H. U. Demuth i in., J. J. Enzyme Inhibition 1988, Vil. 2, strony 129-142, szczególnie na stro- nach 130-132. O ile nie zaznaczono inaczej w obecnym ujawnieniu, rodniki organiczne okre slone jako „ni zsze” zawieraj a nie wi ecej ni z 7, korzystnie nie wi ecej ni z 4 atomy w egla, a nast epuj ace wyra zenia maj a poni zej podane znaczenia: Fluorowiec oznacza korzystnie fluor, chlor lub brom. Ni zsza grupa alkilowa, o ile nie stwierdzono inaczej, oznacza korzystnie grup e etylow a lub naj- korzystniej - metylow a. Grupa (C 1-8 ) alkilowa jest rozga lezion a lub korzystnie nierozgalezion a grup a alkilow a, korzystnie ni zsz a grup a alkilowa, np. metylow a lub etylow a. Ni zsza grupa alkilenowa oznacza korzystnie grup e metylenow a, etylenow a lub propylenow a. Mog a one by c niepodstawione lub podstawione, np. grup a hydroksylow a. Ni zsza grupa alkoksylowa oznacza korzystnie grup e metoksylow a lub etoksylow a. Grupa (C 2-4 ) alkoksylowa oznacza np. grup e etoksylow a lub propoksylow a. Grupa cykloalkilowa oznacza np. grup e C 3 -C 12 cykloalkilow a, korzystnie cyklopropylow a, cyklo- butylow a, cyklopentylow a, cykloheksylow a, cykloheptylow a lub cyklodecylow a; lub grup e bicykloalki- low a, tak a jak bicykloheptylowa. Grupa cykloalkenylowa oznacza korzystnie grup e 1-cyklo- heksenylow a, 2-cykloheksenylow a, 3-cykloheksenylow a, 1-cyklopentylow a lub 1-cyklopentenylow a. Grupa (C 1-3 ) hydroksyalkilowa oznacza np. grup e 3-hydroksypropylow a, 1-hydroksyetylow a lub hydroksymetylow a. Grupa C 4 -C 6 -alkilenoaminowa, niepodstawiona lub podstawiona jedn a lub dwiema ni zszymi grupami alkilowymi, oznacza, na przyk lad, grup e pirolidynylow a, metylopirolidynylow a, 1-pipe- rydynylow a, 2-piperydynylow a, 3-piperydynylow a, 2-metylo-1-piperydynylow a lub heksametylenoimi- now a. Korzystnie, grupa C 4 -C 6 -alkilenoiminiowa oznacza grup e 1-piperydynylow a. Cz esc karbocykliczna A[3.1.1]bicykliczna, ewentualnie podstawiona zgodnie z powy zszym okre sleniem, oznacza grup e bicyklo[3.1.1]hept-2-ylow a ewentualnie podstawion a w pozycji 6 grup a metylow a lub grup e bicyklo[3.1.1]hept-3-ylow a ewentualnie trójpodstawion a, jedn a grup a metylow a w pozycji 2 i dwiema grupami metylowymi w pozycji 6. Cz esc karbocykliczna A[2.2.1]bicykliczna ewentualnie podstawiona jak okre slono powy zej oznacza korzystnie grup e bicyklo[2.2.1]hept-2-ylow a. Grupa arylowa zawiera korzystnie 6 do 12 atomów w egla i oznacza np. grup e fenylow a, tolilow a lub naftylow a, z których ka zda mo ze by c podstawiona np. ni zsz a grup a alkilow a lub fluorowcem. Okre slenie „grupa heteroarylowa” dotyczy aromatycznego rodnika heterocyklicznego wybrane- go, na przyk lad, z grupy z lo zonej z grupy pirolidynylowej, pirolilowej, pirazolilowej, oksetanylowej, pirazolinylowej, imidazolilowej, imidazolinylowej, imidazolidynylowej, oksazolilowej, oksazolidynylowej, izoksazolinylowej, izoksazolilowej, tiazolilowej, tiadiazolilowej, tiazolidynylowej, izotiazolilowej, izotia- zolidynylowej, furylowej, tetrahydrofurylowej, tienylowej, oksadiazolilowej, piperydynylowej, piperazy- nylowej, azepinylowej, 4-piperydynylowej, pirydylowej, pirazynylowej, pirymidynylowej, pirydazynylo- wej, tetrahydropiranylowej, morfolinylowej, tiamorfolinylowej, sulfotlenku tiamorfolinylu, sulfonu tiamor- folinylu, 1,3-dioksolanu, indolilowej, benzotiazolilowej, benzoksazolilowej, benzotienylowej, chinuklidy- nylowej, chinolinylowej, tetrahydroizochinolinylowej, izochinolinylowej, benzimidazolilowej, benzopira- nylowej, indolizynylowej, benzofurylowej, chromonylowej, kumarynylowej, benzopiranylowej, cynoliny- lowej, chinoksalinylowej, indazolilowej, pirolopirydylowej, furopirydynylowej, dihydrobenzoizotiazolilo- wej, dihydroizo-indolilowej, dihydrochinazolinylowej i tetrahydrochinazolinylowej. Korzystnymi inhibitorami DPP-IV s a N-(N'-podstawione glicylo)-2-cyjanopirolidyny o wzorze (II), w którym R oznacza:PL 206 847 B1 6 a) grup e R 1 R 1a N(CH 2 )m w której R 1 oznacza cz es c pirydynylow a lub pirymidynylow a, ewentualnie mono- lub niezale znie dipod- stawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a, fluorowcem, grup a trifluorometylow a, cyja- now a lub nitrow a; lub grup e fenylow a, ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; R 1a oznacza wodór lub grup e (C 1-8 ) alkilow a; i m równa si e 2 lub 3; b) grup e (C 3-12 ) cykloalkilow a, ewentualnie monopodstawion a w pozycji 1 grup a (C 1-3 ) hydro- ksyalkilow a; c) grup e R 2 (CH 2 ) n w której albo R 2 oznacza grup e fenylow a, ewentualnie mono- lub niezale znie di- lub niezale znie tri- podsta- wion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylowa, fluorowcem lub grup a fenylotiolow a, ewentu- alnie monopodstawion a w pier scieniu fenylowym grup a hydroksymetylow a; b ad z oznacza grup e (C 1-8 ) alkilow a; cz es c karbocykliczn a [3.1.1]bicykliczn a ewentualnie mono- lub wielopodstawion a grup a (C 1-8 ) alkilow a; czes c pirydynylow a lub naftylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; grup e cykloheksenow a lub adamantylow a; i n równa si e 1 do 3; albo R 2 oznacza grup e fenoksylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; i n równa si e 2 lub 3; d) grup e (R 3 ) 2 CH(CH 2 ) 2 , w której ka zde R 3 jest niezale znie grup a fenylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; e) grup e R 4 (CH 2 ) p , w której R 4 oznacza grup e 2-oksopirolidynylow a lub (C 2-4 ) alkoksylow a i p równa si e 2 do 4; f) grup e izopropylow a ewentualnie monopodstawion a w pozycji 1 grup a (C 1-3 ) hydroksyalkilow a; g) R 5 , który oznacza: grup e indanylow a; cz es c pirolidynylow a lub piperydynylow a ewentualnie podstawion a grup a benzylow a; cz esc karbocykliczn a [2.2.1]- lub [3.1.1]bicykliczn a ewentualnie mono- lub wielopodstawion a grup a (C 1-8 ) alkilow a; grup e adamantylow a; lub grup e (C 1-8 ) alkilow a ewentual- nie mono- lub niezale znie wielopodstawion a grup a hydroksylow a, hydroksymetylow a lub grupe feny- low a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksy- low a lub fluorowcem; h) podstawion a grup e adamantylow a w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. W korzystnej realizacji wynalazku, N-(N'-podstawiona glicylo)-2-cyjanopirolidyna ma wzór (II), w którym R oznacza grup e R 1 R 1a N(CH 2 ) m w której R 1 oznacza cz es c pirydynylow a lub pirymidynylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipod- stawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a, fluorowcem, grup a trifluorometylow a, cyja- now a lub nitrow a; lub grup e fenylow a, ewentualnie mono lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; R 1a oznacza wodór lub grup e (C 1-8 ) alkilow a; i m równa si e 2 lub 3; w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. Korzystniej, N-(N'-podstawiona glicylo)-2-cyjano-pirolidyna ma wzór (II), w którym R oznacza grup e R 1 R 1a N(CH 2 ) m w której R 1 oznacza czesc pirydynylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a, fluorowcem, grup a triflu- orometylow a, cyjanow a lub nitrow a; R 1a oznacza wodór lub grup e (C 1-8 ) alkilow a; i m równa si e 2 lub 3; w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. Najkorzystniej N-(N'-podstawione glicylo)-2-cyjano-pirolidyna o wzorze II oznacza (S)-1-{2-[5-cyja- nopirydyn-2-ylo)amino]etylo-aminoacetylo}-2-cyjanopirolidyn a (DPP 728) lub (S)-1-[(3-hydroksy-1-ada- mantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyn e (LAF 237).PL 206 847 B1 7 W innej korzystnej realizacji, inhibitor DPP-IV wybiera si e spo sród zwi azków o wzorach III, IV, V i VI: gdzie B oznacza f równa si e 1 lub 2; g równa si e 0,1 lub 2; X oznacza CH 2 , O, S, SO, SO 2 , NH lub NR a 1 , gdzie R a 1 oznacza ni zsz a grup e alkilow a (C 1 do C 6 ); -Y oznacza -N, -CH lub -C= (gdy grupa CO z A jest zamieniona na -CH= lub -CF=); R a oznacza H, CN, CHO, B(OH) 2 , PO 3 H lub jego ester, CC-R a 7 lub CH=N-R a 8 , gdzie R a 7 oznacza H, F, ni zsz a grup e alkilow a (C 1 do C 6 ), CN, NO 2 , OR a 9 , CO 2 R a 9 lub COR a 9 ; R a 9 oznacza ni zsz a grup e alkilow a (C 1 do C 6 ); R a 8 oznacza Ph, OH, OR R a 9 lub OBn; A jest przy laczone do Y; i dla zwi azków grupy G1 (a) gdy R a oznacza H, to A oznacza grup e a-aminoacylow a pochodz ac a z a-aminokwasu po- siadaj acego cykloalifatyczny lancuch boczny lub oznacza grup e ß-aminoacylow a o wzorze ogólnym gdzie h równa si e 1 do 6, a pier scie n w ka zdym przypadku jest ewentualnie nienasycony i/lub jest podstawiony heteroatomem;PL 206 847 B1 8 (b) gdy R a oznacza CN, CC- R a 7 lub CH=N-R a 8 , to A ma znaczenie jak w (a) i dodatkowo mo- ze pochodzi c z dowolnego L- a-aminokwasu posiadaj acego lipofilowy lancuch boczny; (c) i gdy R a oznacza CHO lub B(OH) 2 , to A oznacza grup e ß-aminoacylow a okre slon a w (a); dla zwi azków grupy G2, R a oznacza H, CN, C=C-R a 7 lub –CH=N-R a 8 i A oznacza grupy o wzorach w których a równa si e 1-5; D 1 oznacza -G-(CH 2 ) b -(R a 4 ) q -R a 3 ; G oznacza O, NH lub NMe; b równa si e 0-12; q równa si e 0-5; D 2 oznacza D 1 , gdy G oznacza O; R a 4 oznacza Z-NH-(CH 2 ) c - lub NH-Z-(CH 2 ) c -, gdzie c równa si e 1-12 i Z oznacza CO, CH 2 lub SO 2 ; R a 3 oznacza CO 2 H lub jego ester; CONH 2 , CONHNH 2 , CONR a 5 R a 6 , CONHNR a 5 R a 6 , PO 3 H lub jego ester, SO 3 H, SO 2 NH 2 , SO 2 NR a 5 R a 6 , OH, OR a 5 , podstawion a lub niepodstawion a grup e arylow a lub heteroarylow a, NH 2 , NR a 5 R a 6 , NHCO 2 R a 5 , NHSO 2 NR a 5 R a 6 , NHCH(:NRa a 5 )NR a 5 R a 6 , NHCONHR a 5 R a 6 , cukier, CO- aminocukier, NHCO-aminocukier lub -NHCS-aminocukier; i R a 5 i R a 6 wybiera si e niezale znie spo sród H i ni zszej grupy alkilowej, fluoroalkilowej i cykloalkilowej posiadaj acej do 8 atomów i arylowej, hetero- arylowej i alkiloheteroarylowej posiadaj acych do 11 atomów lub R a 5 i R a 6 mog a razem obejmowa c lancuch (C 3 do C 8 ); lub oznacza grupy o wzorach: których R a 10 oznacza H lub Me, pier scie n mo ze zawiera c wi ecej heteroatomów, E oznacza J-(CH 2 ) b -(R a 4 ) q -R a 3 , J = CO, CH 2 lub SO 2 i a, b, q, R a 3 i R a 4 maj a znaczenia podane w (i); lub ozna- cza grupy o wzorach: w których R a 2 oznacza H lub Me, pier scie n mo ze zawiera c jeden lub wi ecej heteroatomów i L oznacza (CH 2 ) d -(CO) r ,-(CH 2 ) b -(R a 4 ) q -R a 3 lub (CH 2 ) e -NR a 10 -(CH 2 ) b -(R a 4 ) q -R a 3 , gdzie r równa si e 0 lub 1, d równa si e 0-4, e równa si e 2-4, a b, q, R a 3 i R a 4 maj a znaczenia podane w (i); i dla zwiazków grupy G3, ka zde B mo ze miec dowolne znaczenie podane powy zej, ka zde A mo zna wybra c z dowolnej grupy o budowie G2 o powy zszych wzorach (i), (ii) lub (iii) z ko ncowymi grupami R a 3 w resztach A zamienionymi na dzielon a grup e - e- ?- e- lub - e- e- lub - ? i e i ? wybranymi niezale znie spo sród CH 2 , O, NH, CO, S, SO 2 , Ph i NHMe; W grupach G2 i G3 co najmniej jedna grupa CH 2 w la ncuchach mo ze by c zamieniona na jej bio- izoster lub dowolna grupa amidowa, która laczy A i B w zwi azku grupy G1, G2 lub G3 lub która jest w bocznym la ncuchu A w zwi azku grupy G2 lub G3, mo ze by c zamieniona na amidowy bioizoster, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.PL 206 847 B1 9 W innej korzystnej realizacji, inhibitorem DPP-IV jest zwi azek o wzorze VII w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. W dalszej korzystnej realizacji, inhibitorem DPP-IV jest N-peptydylo-O-aroilohydroksyloamina lub jej sól akceptowalna farmaceutycznie. Grup a aroilow a jest, na przyk lad grupa naftylokarbonylowa; lub benzoilowa, niepodstawiona lub mono- lub dipodstawiona, na przyk lad, ni zsz a grup a alkoksylow a, ni zsz a grup a alkilow a, fluorowcem lub, korzystnie, grup a nitrow a. Cz esc peptydylowa obejmuje ko- rzystnie dwa a-aminokwasy, np. glicyn e, alanin e, leucyn e, fenyloalanin e, lizyn e lub prolin e, z których jeden, polaczony bezpo srednio z atomem azotu hydroksyloaminy jest korzystnie prolin a. Korzystnie, N-peptydylo-O-aroilohydroksyloamina jest zwi azkiem o wzorze VIII w którym j równa si e 0,1 lub 2; R e 1 oznacza boczny lancuch naturalnego aminokwasu; i R e 2 oznacza ni zsz a grup e alkoksylowa, ni zsz a grup e alkilow a, fluorowiec lub grupe nitrow a; lub jego sol a akceptowaln a farmaceutycznie. W bardzo korzystnej realizacji wynalazku, N-peptydylo-O-aroilohydroksyloanina jest zwi azkiem o wzorze VIIIa lub jego farmaceutycznie akceptowaln a sol a. W wysoce korzystnej realizacji, sk ladnikiem (a) inhibitora DPP-IV jest (S)-1-{2-[5-cyjanopirydyn- -2-ylo)amino]etylo-aminoacetylo}-2-cyjanopirolidyna (DPP 728), a sk ladnikiem (b) pochodnej epotylo- nowej jest epotylon B. W innej wysoce korzystnej realizacji, sk ladnikiem (a) inhibitora DPP-IV jest (S)-1-[(3-hydroksy- -1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyna (LAF 237), a sk ladnikiem (b) pochodnej epotylonowej jest epotylon B. Obecny wynalazek dotyczy szczególnie preparatu z lo zonego, który obejmuje (a) jedn a lub wi e- cej dawek jednostkowych inhibitora DPP-IV i (b) jedn a lub wi ecej dawek jednostkowych pochodnej epotylonowej o wzorze I, szczególnie epotylonu B. Kombinacj e, która obejmuje (a) srodek przeciwbiegunkowy i (b) pochodn a epotylonow a o wzo- rze I, w którym zwi azek A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, Z oznacza O lub wi azanie, w której sk ladniki aktywnePL 206 847 B1 10 wyst epuj a w ka zdym przypadku w postaci wolnej lub w postaci soli akceptowalnej farmaceutycznie razem z ewentualnie co najmniej jednym no snikiem akceptowalnym farmaceutycznie, okre sla si e dalej jako kombinacj e wed lug wynalazku. Gdy sk ladniki kombinacji, stosowane w kombinacji wed lug wynalazku, s a u zyte w handlowej postaci pojedynczych leków, ich dawkowanie i sposób podawania mo zna przyjac zgodnie z informacj a podan a na wk ladce do opakowania odpowiadaj acego handlowego leku, aby uzyska c korzystny skutek opisany tam, o ile nie zaznaczono inaczej. Srodek przeciwbiegunkowy podaje si e zapobiegawczo w ciagu ca lego cyklu lub w razie wyst apienia biegunki. Pacjent otrzymuje pochodn a epotylonow a o wzorze I korzystnie raz na tydzie n przez kilka tygo- dni, na przyk lad przez trzy tygodnie, po czym nast epuje przerwa jednego lub kilku tygodni, a srodek przeciwbiegunkowy podaje si e zapobiegawczo pacjentowi przed rozpocz eciem podawania pochodnej epotylonowej i kontynuuje podawanie srodka przeciwbiegunkowego przez ca ly cykl leczenia lub poda- je si e srodek przeciwbiegunkowy przez ca ly cykl bez wst epnego podawania lub podaje si e srodek przeciwbiegunkowy w razie potrzeby, gdy wyst epuje biegunka podczas cyklu leczenia, ze wst epnym podawaniem lub bez wst epnego podawania. Przyk ladowo, gdy pochodna epotylonu podaje si e raz na tydzie n przez trzy tygodnie z przerw a tygodniow a, ka zdy odst ep czasu czterotygodniowy uwa za si e za jeden cykl. Skuteczn a ilo sci a srodka przeciwbiegunkowego jest ilo sc wystarczaj aca do zapobiegania, regu- lacji lub likwidowania biegunki zwi azanej z podawaniem pochodnej epotylonowej, szczególnie jest to ilosc, która zwi eksza ilosc pochodnej epotylonowej, któr a mo zna podawa c ograniczaj ac toksyczno sc pochodnej epotylonowej, szczególnie epotylonu B. Kombinacja wed lug wynalazku mo ze by c preparatem z lo zonym lub kompozycj a farmaceutyczn a. Jednym z przedmiotów obecnego wynalazku jest przedstawienie kompozycji farmaceutycznej, obejmuj acej ilosc skuteczn a leczniczo, przeciwko chorobie rozrostowej, obejmuj acej kombinacj e we- d lug wynalazku, tj. w takiej kompozycji farmaceutycznej sk ladniki (a) i (b) kombinacji podaje si e razem w kombinacji ustalonej. Kompozycje farmaceutyczne wed lug wynalazku mo zna wytwarza c w sposób znany jako taki i s a one odpowiednie do podawania dojelitowego, takiego jak doustnie lub do odbytniczo i pozajelito- wego ssakom (zwierz etom ciep lokrwistym), w lacznie z lud zmi. Nowa kompozycja farmaceutyczna zawiera, na przyk lad, od oko lo 10% do oko lo 100%, ko- rzystnie od oko lo 20% do oko lo 60% sk ladników aktywnych. Preparaty farmaceutyczne do leczenia laczonego, do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, wyst epuj a, na przyk lad, w postaciach daw- ki jednostkowej, takiej jak tabletki z otoczk a cukrow a, tabletki, kapsu lki lub czopki i ponadto - ampu lki. Je sli nie wskazano inaczej, postacie te wytwarza si e znanymi sposobami, na przyk lad przez ty- powe procesy zmieszania, granulowania, pokrycia cukrem, rozpuszczania lub liofilizowania. Nale zy uzna c, ze jednostkowa zawartosc sk ladnika kombinacji znajduj aca si e w pojedynczej dawce ka zdej postaci dawki nie musi sama obejmowa c skutecznej ilo sci, gdy z t e niezb edn a skuteczn a ilo sc mo zna osi agnac podaj ac szereg dawek jednostkowych. Przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawek doustnych mo zna stosowa c dowolne spo sród zwyk lych srodowisk farmaceutycznych, takie jak, na przyk lad, woda, glikole, olejki, alkohole, srodki aromatyzuj ace, konserwanty, srodki barwiace; lub no sniki, takie jak skrobie, cukry, celuloza mikrokry- staliczna, rozcie nczalniki, srodki granuluj ace, srodki smarne, srodki wiaz ace, srodki krusz ace i podob- ne w przypadku sta lych preparatów doustnych takich jak na przyk lad, proszki, kapsu lki i tabletki, przy czym sta le preparaty doustne s a korzystniejsze ni z preparaty ciek le. Z uwagi na latwo sc ich podawa- nia, tabletki i kapsu lki stanowi a najkorzystniejsz a posta c dawki jednostkowej i w tym przypadku stosu- je si e oczywi scie sta le no sniki farmaceutyczne. W szczególno sci, skuteczn a leczniczo ilosc ka zdego ze sk ladników kombinacji wed lug wyna- lazku mo zna podawa c oddzielnie, tj. sk ladniki mo zna podawa c jednocze snie lub kolejno w dowolnej kolejno sci. Na przyk lad, sposób leczenia choroby rozrostowej mo ze obejmowa c (i) podawanie pierw- szego sk ladnika kombinacji w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli i (ii) podawanie drugiego sk ladnika kombinacji w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akcep- towalnej soli, jednocze snie lub kolejno w dowolnej kolejno sci, w ilo sciach lacznie skutecznych syner- gicznie, np. w dawkach dziennych odpowiadaj acych ilo sciom tutaj opisanym. Pojedyncze sk ladniki kombinacji wed lug wynalazku mo zna podawa c oddzielnie w ró znym czasie podczas trwania leczenia lub równocze snie w postaci podzielonej lub pojedynczej kombinacji. Jeden srodek mo ze by c np. pre- paratem dojelitowym, a inny mo ze by c podawany pozajelitowo. Ponadto, okre slenie „podawanie”PL 206 847 B1 11 obejmuje równie z u zycie pro-leku sk ladnika kombinacji, który przekszta lca si e in vivo we w la sciwy sk ladnik kombinacji. Nale zy wi ec uwa za c, ze obecny wynalazek obejmuje wszystkie takie sposoby jednoczesnego lub zmiennego leczenia, a okre slenie „podawanie” nale zy interpretowa c zgodnie z tym stwierdzeniem. Skuteczna dawka ka zdego ze sk ladników kombinacji wed lug wynalazku mo ze zmienia c si e za- le znie od u zytego poszczególnego zwi azku lub kompozycji farmaceutycznej, sposobu podawania, leczonego stanu i ciezko sci tego leczonego stanu. Dlatego tryb dawkowania kombinacji wed lug wynalazku wybiera si e zgodnie z wachlarzem czynników lacznie z drog a podawania i czynno sci a nerek i w atroby pacjenta. Przeci etny lekarz klinicysta lub weterynarz mo ze latwo okre sli c i przepisa c skuteczn a ilo sc po- jedynczych sk ladników aktywnych wymagan a dla zapobiegania, przeciwdzia lania lub zahamowania rozwoju stanu choroby. Optymalna dok ladno sc w osi aganiu stezenia pochodnej epotylonowej w za- kresie skutecznym, bez toksyczno sci, wymaga trybu opartego na kinetyce mo zliwego osi agania wy- znaczonych miejsc przez sk ladniki aktywne. Laczy si e to z rozwa zeniem rozdzielania, zrównowa zenia i usuwania skladników aktywnych. Je sli leczonym sta locieplnym osobnikiem jest cz lowiek, to dawkowanie zwi azku o wzorze I mie- sci si e korzystnie w zakresie oko lo 0,25 do 75, korzystnie 0,5 do 50, np. 2,5 mg/m 2 raz na tydzie n przez dwa do czterech tygodni, np. przez trzy tygodnie, po czym nast epuje przerwa od 6 do 8 dni w przypadku doros lego pacjenta. Srodek przeciwbiegunkowy podaje si e korzystnie jeden do czterech razy dziennie zgodnie z ustalonymi przepisami dla srodka przeciwbiegunkowego. Inhibitor DPP-IV, je sli jest stosowany, podaje si e korzystnie zgodnie ze znanymi przepisami le- czenia cukrzyków. Korzystnie, dawka mie sci si e w zakresie od 25 mg do 1000 mg dziennie. Ponadto, obecny wynalazek przedstawia zestaw handlowy obejmuj acy aktywne sk ladniki kom- binacji wed lug wynalazku, razem z instrukcjami do ich jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu choroby rozrostowej. Nast epuj ace przyk lady obejmuja zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia, nie maja one jednak na celu ograniczania wynalazku w zaden sposób. Korzystne skutki dzia lania kombi- nacji wed lug wynalazku mo zna te z okre sli c, przy pomocy innych wzorcowych bada n znanych specjali- scie w tej dziedzinie techniki. P r z y k l a d 1 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, 2,5 mg epotylonu B w postaci dawki podawanej w ci agu 5 minut, lub dawki podawanej w ci agu 15 minut, po czym nast epuje 14 dni odpoczynku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje od 2 mg do 16 mg loperamidu dziennie, w postaci chlorowodorku, aby regulowa c biegunk e. P r z y k l a d 2 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w postaci dawki podawanej w ci agu 5 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpoczynku. Pacjent otrzymuje do 16 mg loperamidu dziennie, w postaci chlorowo- dorku, gdy wyst epuje biegunka. P r z y k l a d 3 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w ci agu 5 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpo- czynku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje od jednej do sze sciu 50 mg dawek dipeptydylopepty- dazy - IV DPP 728 dziennie, aby regulowa c biegunk e. P r z y k l a d 4 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w ci agu 5 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpoczyn- ku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje do 300 mg dipeptydylopeptydazy - IV DPP 728 dziennie, gdy wyst api biegunka.PL 206 847 B1 12 P r z y k l a d 5 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w ci agu 15 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpo- czynku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje od jednej do szesciu 50 mg dawek (S)-1-[(3-hydroksy- -1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyna (LAF 237) dziennie, aby regulowa c biegunk e. P r z y k l a d 6 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w ci agu 5 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpoczyn- ku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje do 300 mg (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo- -2-cyjanopirolidyna (LAF 237) dziennie, gdy wyst api biegunka. PL PL PLDescription of the Invention The invention relates to a pharmaceutical combination which comprises (a) an anti-diarrheal agent, in particular a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor, (b) an epothilone derivative of formula I, and optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier, for simultaneous use. - sleep, separate or sequential, in particular for the treatment of a proliferative disease, especially solid neoplasm disease; a pharmaceutical composition also comprising the combination; the use of such a combination for the manufacture of a medicament for the treatment of a proliferative disease; the use of an anti-diarrheal agent in combination with an epothilone derivative; and a commercial kit containing such a combination as a combination preparation for simultaneous, separate or sequential use. The action of epothilones involving the stabilization of microtubules was first described by Bollag et al. Cancer Research 55, 1995, 2325-33. A suitable treatment plan for a variety of cancers, especially cancers that are refractory to treatment with other chemotherapeutic agents, in particular TAXOL®, is described in WO 99/43320. The invention relates to a combination comprising (a) an antidiarrheal agent and (b) an epothylone derivative of formula I, wherein A is O or NRN, where RN is hydrogen or a lower alkyl group, R is hydrogen or lower alkyl group and Z is O or a bond, in which the active ingredients (a) and (b) are present in each case in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, optionally together with at least one pharmaceutically acceptable carrier; for simultaneous, separate or sequential use. In a preferred embodiment the combination comprises an epothylone derivative of formula I wherein A is O, R is lower alkyl or hydrogen and Z is O or a bond. In another preferred combination variant, the anti-diarrheal agent is a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor. In a further preferred combination variant, the antidiarrheal agent is a natural opioid, synthetic opioid, bismuth basic salicylate, lanreotide, vapreotide, octreotide, cyclooxygenase-2 inhibitor, motilin antagonist, kaolin, glutamine, thalidomide, pectin or berberin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention also relates to a pharmaceutical composition which comprises an amount of the above-defined combination which is combined therapeutically effective against a proliferative disease, and at least one pharmaceutically acceptable carrier. Another object of the invention is the use of the above-defined combination in the manufacture of a medicament for the treatment of a proliferative disease. Another object of the invention is the use of an anti-diarrheal agent in combination with an epothylone derivative of formula IPL 206 847 B1 3 wherein A is O or NRN, where RN is hydrogen or lower and R is hydrogen or niacin. a lower alkyl group and Z is O or a bond, in the manufacture of a medicament for the treatment of a proliferative disease. The invention also relates to a commercial composition comprising (a) an antidiarrheal agent and (b) an epothylone derivative of formula I in which A is O or NRN, where RN is hydrogen or a lower alkyl group, R is hydrogen or lower alkyl and Z is O or a bond, together with instructions for the simultaneous, separate or sequential use thereof in the treatment of a proliferative disease. A compound of formula I wherein A is O, R is hydrogen and Z is O is known as epothilone A; a compound of formula I wherein A is O, R is methyl and Z is O is known as epothilone B; a compound of formula I wherein A is O, R is hydrogen and Z is a bond is known as epothilone C; a compound of Formula I wherein A is O, R is a methyl group and Z is a bond, is known as epothilone D. The term "complex formulation" as used herein is specifically referred to as "kit". parts "with the understanding that the elements (a) and (b) of the combination defined above can be dosed independently or used as different fixed combinations with differing amounts of elements (a ) and (b) combinations, ie simultaneously or at different times. The parts of the kit can then, for example, be administered simultaneously or at different times and at equal or different time intervals for any part of the kit. The ratio of the total amounts of the combination element (a) to the combination element (b) administered in the combination formulation may vary, e.g. to meet the needs of a sub-population of patients treated or the needs of an individual patient, based on severity. diarrhea in the patient. The present invention relates in particular to a combination formulation which comprises: (a) one or more unit dosage forms of an anti-diarrheal agent, and, (b) one or more unit dosage forms of an epothilone derivative of formula I, particularly epothilone. B. The antidiarrheal agent is administered to prevent, regulate, or eliminate diarrhea that sometimes accompanies administration of epothilones, particularly epothilone B. Thus, the present invention also relates to a method of preventing or regulating diarrhea associated with an epothilone derivative. Formula I comprising administering an effective amount of an anti-diarrheal agent to a patient treated with an epothilone derivative. The term "permanent cancer" means in particular breast cancer, ovarian cancer, colon cancer and cancer of the gastrointestinal (GI) tract in general, cervical cancer, lung cancer, in particular small-cell and non-small-cell lung cancer, cancer of the head and neck, cancer of the bladder, prostate cancer or Kaposi's breast cancer. The current combination inhibits the growth of solid tumors, but also of liquid tumors. Moreover, depending on the type of tumor and the specific combination used, a reduction in tumor volume may be achieved. The combinations disclosed herein are those suitable for preventing metastatic spread of neoplasms and the growth or development of micro-metastases. The construction of active assets identified by code numbers, generic or trade names can be found in the current edition of the standard compendium "The Merck Index" or in databases such as Patents International (eg IMS World Publications). Their corresponding content is included here as a reference. It should be understood that the references to elements (a) and (b) of the combination also include pharmaceutically acceptable salts. If these combination elements (a) and (b) have, for example, at least one basic center, they can form acid addition salts. with acids having, if necessary, an additionally present basic center. The elements (a) and (b) of the combination having an e acid group (for example COOH) can also form salts with bases. The elements (a) and (b) of the combination or their pharmaceutically acceptable salts may also be known for their use in the form of hydrates or may include other solvents used for crystallization. Epothylone derivatives of formula I, wherein A is O or NRN, where RN is hydrogen or a lower alkyl group, R is hydrogen or a lower alkyl group, and Z is O or a bond, and methods of preparation such epothilone derivatives are particularly disclosed generically and specifically in WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 and WO 00/31247, in each case, and especially in the claims of the compounds and in the end products of the working examples, so that the relevant parts of the material relating to end products, pharmaceutical preparations and the claims incorporated herein by the present application as links to these publications. Likewise, the corresponding stereoisomers as well as the corresponding crystal modifications, eg, solvates and polymorphs, which are disclosed therein, are also considered. The conversion of epothilone B to the corresponding lactam is disclosed in Scheme 21 (page 31, 32) and in Example 3 of WO 99/02514 (pages 48-50). The conversion of a compound of formula I, other than epothilone B, into the corresponding lactam can be done analogously. Corresponding epothylone derivatives of formula I, wherein RN is the lower alkyl group, can be prepared by methods known in the art such as by reductive alkylation using an epothylone derivative as starting compound in which RN is hydrogen. The epothilone derivatives of formula I, particularly epothilone B, can be given as part of the pharmaceutical compositions disclosed in WO 99/39694. Antidiarrheal agents and their formulation are known to those skilled in the art. Antidiarrheals suitable for use in the methods and compositions of the invention include, but are not limited to, natural opioids such as opium tincture, camphor poppy seed tincture, codeine, synthetic opioids such as diphenoxylate, diphenoxin. ei loperamide, bismuth subsalicylate, lanreotide, vapreotide and octreotide, motilin antagonists, COX2 inhibitors such as celocoxib, glutamine, thalidomide, and traditional anti-diarrheal drugs such as kaolin, pectin, berberine and muscarinic agents. In one embodiment, the anti-diarrheal agent is selected from codeine, opium tincture, camphor poppy seed tincture, diphenoxylate, diphenoxin, and loperamide. In another embodiment of the invention, the antidiarrheal agent is selected from lanreotide, vapreotide and octreotide. Of these three compounds, octreotide is especially preferred. The latter compound or its acetate can be obtained and used as described in US Pat. No. 4,395,403 or, for example, in the form of its acetate or pamoate as described in US Pat. No. 5,538,739. In particular, octreotide can be administered to a patient in the form of commercial products under the names SANDOSTATIN TM and SAN-DOSTATIN LAR TM. The anti-diarrheal agent used in the present invention may also be a DPP-IV inhibitor. DPP-IV inhibitors are known in the art for the treatment of diabetes. The recipes for their administration in the treatment of diabetes mellitus are known to those skilled in the art. However, in the present invention, the action of the DPP-IV inhibitor prevents and / or regulates the diarrhea that sometimes accompanies the administration of epothilone derivatives. DPP-IV is responsible for inactivating GLP-1. More specifically, DPP-IV produces an antagonist of the GLP-1 receptor and thus shortens the physiological response to GLP-1. GLP-1 is the main stimulator of pancreatic insulin secretion and has a direct, beneficial effect on glucose removal. The DPP-IV inhibitor may be peptide or non-peptide. Preferably, the DPP-IV inhibitor is non-peptide. Preferably, DPP-IV inhibitors are used in the present invention which are generically and specifically disclosed in WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 and WO 95/15309, in each case in in particular in the claims relating to compounds and end products in the working examples, where the subject of end products, pharmaceutical preparations and claims are hereby incorporated in the present application by reference to these publications. DPP 728 and LAF 237 are disclosed in detail in Example 3 of WO 98/19998 and Example 1 of WO 00/34241, respectively. Another suitable DPP-IVPL 206 847 B1 inhibitor of formula VI (see below) is specifically described in Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP 728 can be prepared following the recipe on page 20 of WO 98/19998. N-peptidyl-O-aroylhydroxylamines, e.g. of the formulas VII and VIIa (see below) and their preparation are described in H. U. Demuth et al., J. J. Enzyme Inhibition 1988, Vil. 2, pages 129-142, especially on pages 130-132. Unless otherwise stated in the present disclosure, organic radicals referred to as "lower" include no more than 7, preferably no more than 4 carbon atoms, and the following expressions have the meanings given below Halogen is preferably fluorine, chlorine or bromine. The lower alkyl group, unless otherwise stated, is preferably an ethyl or most preferably a methyl group. The (C 1-8) alkyl group is branched or preferably unbranched, and the alkyl group is preferably lower. an alkyl group, e.g. methyl or ethyl. The lower alkylene group is preferably a methylene, ethylene or propylene group. These may be unsubstituted or substituted, e.g. preferably a methoxy or ethoxy group. A (C 2-4) alkoxy group is e.g. an ethoxy or propoxy group. A cycloalkyl group is e.g. a C 3 -C 12 cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl group α, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclodecyl; or the group e bicycloalkyl, such as bicycloheptyl. The cycloalkenyl group is preferably 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cyclopentyl or 1-cyclopentenyl. The (C 1-3) hydroxyalkyl group is e.g. , 1-hydroxyethyl or hydroxymethyl. A C 4 -C 6 -alkyleneamino group, unsubstituted or substituted by one or two lower alkyl groups, means, for example, pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, 1-piperidinyl , 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 2-methyl-1-piperidinyl or hexamethyleneimino. Preferably, a C 4 -C 6 -alkyleneiminium group is a 1-piperidinyl group. Carbocyclic A [3.1. 1] bicyclic, optionally substituted as defined above, is an e bicyclo [3.1.1] hept-2-yl group optionally substituted in the 6-position by a methyl group or e bicyclo [3.1.1] hept-3- group optionally trisubstituted, one methyl group at position 2 and two methyl groups at position 6. Part arbocyclic A [2.2.1] bicyclic optionally substituted as defined above is preferably e bicyclo [2.2.1] hept-2-yl. The aryl group preferably has 6 to 12 carbon atoms and is e.g. , tolyl or naphthyl, each of which may be substituted, for example, by a lower alkyl group or by halogen. The term "heteroaryl group" refers to an aromatic heterocyclic radical selected, for example, from a group consisting of pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidazolyl, isazolazolyl, oxazolidinyl, oxazolazolyl, oxazolidinyl, oxazolidinyl, oxetanyl, , thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, 4-piperidinyl, pyridyl, pyrazinyl-pyrrolinyl, pyrimidinylorpholine, pyrimidinylorpholinyl, pyrimidinylorpholinyl, pyrimidinylorpholinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, thiamorpholinyl, 1,3-dioxolane, indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinuclidinyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, chromonylurinyl, chromonylurinyl, indolizinyl sulfone These include benzopyranyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl, dihydrobenzisothiazolyl, dihydroisoindolyl, dihydroquinazolinyl and tetrahydroquinazolinyl. Preferred DPP-IV inhibitors are N- (N'-substituted glycyl) -2-cyanopyrrolidines of formula (II) in which R is: a) the group R 1 R 1a N (CH 2) m in which R 1 is pyridinyl or pyrimidinyl, optionally mono- or independently disubstituted, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, cyan or nitrous; or phenyl, optionally mono- or independently disubstituted with lower alkyl, lower alkoxy or halogen; R 1a is hydrogen or (C 1-8) alkyl; and m equals e 2 or 3; b) a (C 3-12) cycloalkyl group, optionally monosubstituted at the 1-position of the a (C 1-3) hydroxyalkyl group; c) the group R 2 (CH 2) n in which either R 2 is a phenyl group, optionally mono- or independently di- or independently tri-substituted with a lower alkyl group, a lower group aalkoxy, halogen or a phenylthio group, optionally monosubstituted in the phenyl ring with a hydroxymethyl group; Either z is (C 1-8) alkyl; part carbocyclic [3.1.1] bicyclic, optionally mono- or multisubstituted [alpha] (C1-8) alkyl; a pyridinyl or naphthyl group, optionally mono- or independently disubstituted with lower alkyl, lower alkoxy or halogen; a cyclohexene or adamantyl group; and n is 1 to 3; or R2 is phenoxy optionally mono- or independently disubstituted with lower alkyl, lower alkoxy or halogen; and n equals e 2 or 3; d) the group e (R 3) 2 CH (CH 2) 2, in which each R 3 is independently a phenyl group and optionally mono- or independently disubstituted and a lower alkyl group, a lower alkyl group a alkoxy or halogen; e) e R 4 (CH 2) p, wherein R 4 is e 2-oxopyrrolidinyl or (C 2-4) alkoxy and p is 2 to 4; f) isopropyl optionally monosubstituted at the 1-position of the α (C 1-3) hydroxyalkyl group; g) R 5 which is: indanyl a group; a pyrrolidinyl or piperidinyl moiety optionally substituted with a benzyl moiety; carbocyclic [2.2.1] - or [3.1.1] bicyclic, optionally mono- or multisubstituted a (C 1-8) alkyl; the adamantyl group; or a (C 1-8) alkyl group, optionally mono- or independently poly-substituted with a hydroxy, hydroxymethyl group or a phenyl group, optionally mono- or independently disubstituted with the lower alkyl group, lower alkoxy or halogen; h) substituted adamantyl group in free or acid addition salt form. In a preferred embodiment of the invention, the N- (N ' -substituted glycyl) -2-cyanopyrrolidine is of formula (II) wherein R is e R 1 R 1a N (CH 2) m in which R 1 is partially pyridinyl or pyrimidinyl, optionally mono- or independently disubstituted lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, cyano or nitro; or phenyl, optionally mono or independently disubstituted with lower alkyl, lower alkoxy or halogen; R 1a is hydrogen or (C 1-8) alkyl; and m equals e 2 or 3; in free form or in acid addition salt form. More preferably, the N- (N'-substituted glycyl) -2-cyano-pyrrolidine is of formula (II) wherein R is the group R 1 R 1a N (CH 2) m wherein R 1 is a pyridinyl portion and optionally mono- or independently disubstituted lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, cyano or nitro; R 1a is hydrogen or (C 1-8) alkyl; and m equals e 2 or 3; in free form or in acid addition salt form. Most preferably, the N- (N'-substituted glycyl) -2-cyano-pyrrolidine of formula II is (S) -1- {2- [5-cyanopyridin-2-yl) amino] ethyl-aminoacetyl} -2-cyanopyrrolidine a (DPP 728) or (S) -1 - [(3-Hydroxy-1-adamanthyl) amino] acetyl-2-cyanopyrrolidine (LAF 237). IV is selected from compounds of formulas III, IV, V and VI: where B is f is 1 or 2; g is 0.1 or 2; X is CH 2, O, S, SO, SO 2, NH or NR a 1, where R a 1 is a lower alkyl group (C 1 to C 6); -Y is -N, -CH or -C = (when the CO group of A is replaced by -CH = or -CF =); R a is H, CN, CHO, B (OH) 2, PO 3 H or its ester, CC-R a 7 or CH = NR a 8, where R a 7 is H, F, lower alkyl group (C 1 to C 6), CN, NO 2, OR a 9, CO 2 R a 9 or COR a 9; R a 9 is a lower alkyl group (C 1 to C 6); R a 8 is Ph, OH, OR R a 9 or OBn; A is attached to Y; and for the compounds of the G1 group (a) when R a is H, then A is the a-aminoacyl group derived from an a-amino acid having a cycloaliphatic side chain or is an e-aminoacyl group of the general formula where h is si e 1 to 6, and ring n in each case is optionally unsaturated and / or substituted with a heteroatom; (b) when Ra is CN, CC-R a 7 or CH = NR a 8, then A is as in (a) and may additionally be derived from any L-α-amino acid having a lipophilic side chain; (c) and when Ra is CHO or B (OH) 2, A is ß-aminoacyl as defined in (a); for compounds of the G2 group, R a is H, CN, C = C-R a 7 or -CH = N-R a 8 and A are groups of the formulas in which a is equal to 1-5; D 1 is -G- (CH 2) b - (R a 4) q -R a 3; G is O, NH or NMe; b is 0-12; q is e 0-5; D 2 is D 1 when G is O; R a 4 is Z-NH- (CH 2) c - or NH-Z- (CH 2) c -, where c is e 1-12 and Z is CO, CH 2 or SO 2; R a 3 is CO 2 H or an ester thereof; CONH 2, CONHNH 2, CONR a 5 R a 6, CONHNR a 5 R a 6, PO 3 H or its ester, SO 3 H, SO 2 NH 2, SO 2 NR a 5 R a 6, OH, OR a 5 , substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl, NH 2, NR a 5 R a 6, NHCO 2 R a 5, NHSO 2 NR a 5 R a 6, NHCH (: NRa a 5) NR a 5 R a 6, NHCONHR a 5 R a 6, sugar, CO-amino sugar, NHCO-amino sugar or -NHCS-amino sugar; and R a 5 and R a 6 are independently selected from H and lower alkyl, fluoroalkyl and cycloalkyl having up to 8 atoms and aryl, heteroaryl and alkylheteroaryl having up to 11 atoms or R a 5 and R a 6 may together span a chain (C 3 to C 8); or represents groups of the formulas: where R a 10 is H or Me, the ring n may contain more heteroatoms, E is J- (CH 2) b - (R a 4) q -R a 3, J = CO , CH 2 or SO 2 and a, b, q, R a 3 and R a 4 have the meanings given in (i); or represents groups of the formulas: where R a 2 is H or Me, the ring n may contain one or more heteroatoms and L is (CH 2) d - (CO) r, - (CH 2) b - (R a 4) q -R a 3 or (CH 2) e -NR a 10 - (CH 2) b - (R a 4) q -R a 3, where r is e 0 or 1, d is s e 0-4, e equals 2-4, ab, q, R a 3 and R a 4 have the meanings given in (i); and for the compounds of the G3 group, each B can have any meaning given above, each A can be selected from any group of the structure G2 with the above formulas (i), (ii) or (iii) with ending groups R and 3 in residues A replaced with divided groups e - e-? - e- or - e- e- or -? i e i? independently selected from CH 2, O, NH, CO, S, SO 2, Ph and NHMe; In groups G2 and G3 at least one CH 2 group in the chains may be converted to its bioisostere or any amide group that joins A and B in the compound of groups G1, G2 or G3 or which is in a side chain A compound of the G2 or G3 group may be converted to an amide bioisoster, in free form or in acid addition salt form. In another preferred embodiment, the DPP-IV inhibitor is a compound of formula VII in in free form or in acid addition salt form. In a further preferred embodiment, the DPP-IV inhibitor is N-peptidyl-O-aroylhydroxylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An aroyl group is, for example, a naphthylcarbonyl group; or benzoyl, unsubstituted or mono- or disubstituted, for example, lower alkoxy, lower alkyl, halogen or, preferably, nitro. amino acids, e.g. glycine, alanine, leucine, phenylalanine, lysine or proline, one of which, which is linked directly to the nitrogen atom of hydroxylamine, is preferably proline. Preferably, N-peptidyl-O-aroylhydroxylamine is a compound of formula VIII wherein j is equal to e 0.1 or 2; R e 1 is a side chain of a natural amino acid; and R e 2 is lower alkoxy, lower alkyl, halogen or nitro; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a very preferred embodiment of the invention, the N-peptidyl-O-aroylhydroxylanine is a compound of formula VIIIa or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a highly preferred embodiment, component (a) of the DPP-IV inhibitor is (S) -1- {2 - [5-cyanopyridin--2-yl) amino] ethyl-aminoacetyl} -2-cyanopyrrolidine (DPP 728) and component (b) of the epothylone derivative is epothilone B. In another highly preferred embodiment, component (a ) the DPP-IV inhibitor is (S) -1 - [(3-hydroxy--1-adamantyl) amino] acetyl-2-cyanopyrrolidine (LAF 237) and component (b) of the epothilone derivative is epothilone B. The present invention relates to particularly a combination preparation which comprises (a) one or more unit doses of a DPP-IV inhibitor and (b) one or more unit doses of an epothilone derivative of formula I, particularly epothilone B. A combination which comprises (a) an anti-diarrheal agent; and (b) an epothylone derivative of formula I, wherein compound A is O or NRN, wherein RN is hydrogen or a lower alkyl group, R is hydrogen or a lower alkyl group, Z is an O or a bond in which the active ingredients are present, and in each case in free or salt form pharmaceutically acceptable carrier together with optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier is hereinafter referred to as a combination according to the invention. When the components of the combination used in the combination according to the invention are used in the commercial form of the single drugs, their dosage and method of administration can be adopted according to the information given on the package insert of the corresponding commercial drug in order to obtain the beneficial effect described. there, unless otherwise stated. The anti-diarrheal agent is administered as a preventive measure throughout the cycle or in the event of diarrhea. The patient receives an epothilone derivative of formula I preferably once a week for several weeks, for example three weeks, followed by a break of one or several weeks, and an anti-diarrheal agent is administered prophylactically to the patient prior to initiating the administration of the epothilone derivative. and continues to administer an anti-diarrheal agent throughout the treatment cycle, or administer an anti-diarrheal agent for a complete cycle without pretreatment, or administer an anti-diarrheal agent as needed when diarrhea occurs during the treatment cycle, with or without pretreatment initial administration. For example, when an epothilone derivative is administered weekly for three weeks with a one-week interval, each four-week interval is considered to be one cycle. An effective amount of an anti-diarrheal agent is an amount sufficient to prevent, regulate or eliminate diarrhea associated with the administration of an epothilone derivative, particularly an amount that increases the amount of an epothilone derivative that can be administered to reduce toxicity. of an epothilone derivative, particularly epothilone B. The combination according to the invention may be a combined preparation or a pharmaceutical composition. according to the invention, ie in such a pharmaceutical composition, the components (a) and (b) of the combination are administered together in a fixed combination. The pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared in a manner known per se and are suitable for enteral, such as orally or rectally and parenterally, administration to mammals (warm blooded animals), including humans. The novel pharmaceutical composition contains, for example, from about 10% to about 100%, preferably from about 20% to about 60%, active ingredients. Pharmaceutical preparations for combined treatment, for enteral or parenteral administration, are, for example, in unit dosage forms such as sugar-coated tablets, tablets, capsules, or suppositories, and furthermore - ampoules. Unless otherwise indicated, these forms are prepared by known methods, for example, by conventional mixing, granulating, sugar-coating, dissolving or lyophilizing processes. It should be recognized that the unit content of a combination component found in a single dose of each dosage form does not necessarily include the effective amount itself, as this necessary effective amount can be achieved by administering a series of unit doses. In preparing the compositions in oral dosage form, any of the usual pharmaceutical environments may be used, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents; or carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents and the like in the case of solid oral preparations such as, for example, powders, capsules and tablets, with solid oral formulations being preferred over liquid formulations. Due to their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous form of a unit dose, and in this case, of course, constant pharmaceutical agents are used. In particular, a therapeutically effective amount of each of the ingredients of the combination according to the invention can be administered separately, ie the ingredients can be administered simultaneously or sequentially in any order. For example, the method of treating a proliferative disease may include c (i) administering the first combination component in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, and (ii) administering the second combination component in free or pharmaceutically acceptable form. of the salts, simultaneously or sequentially in any order, in amounts that are synergistically effective, eg in daily doses of the amounts described herein. The individual components of the combinations according to the invention can be administered separately at different times during the course of treatment or simultaneously in the form of divided or single combinations. One agent may be, for example, an enteral formulation and the other may be administered parenterally. In addition, the term "administering" also includes the use of a pro-drug of the combination component which is converted in vivo into the correct combination component. It should therefore be understood that the present invention encompasses all such methods of simultaneous or alternating treatment and the term "administering" should be construed in accordance with that statement. The effective dose of each of the combination ingredients of the invention may vary depending upon the particular compound or pharmaceutical composition used, the mode of administration, the condition being treated and the severity of the condition being treated. Therefore, the dosing regimen of a combination according to the invention is selected according to a variety of factors including the route of administration and the function of the kidneys and the patient's organism. The average clinician or veterinarian can readily determine and prescribe the effective amount of the individual active ingredients required to prevent, counter or inhibit the development of the disease state. Optimal sc accuracy in achieving epothilone concentration in the effective range, without toxicity, requires a regimen based on the kinetics of the possible achievement of the designated sites by the active ingredients. This includes the consideration of separating, balancing and removing the active ingredients. When the treated warm-blooded subject is a human, the dosage of the compound of formula I is preferably in the range of about 0.25 to 75, preferably 0.5 to 50, for example 2.5 mg / m 2 times. per week for two to four weeks, e.g., three weeks, followed by a break of 6 to 8 days for an adult patient. The anti-diarrheal agent is preferably administered one to four times a day in accordance with established regulations for the anti-diarrheal agent. The DPP-IV inhibitor, if used, is preferably administered in accordance with known medical prescriptions for the treatment of diabetics. Preferably, the dose is in the range of 25 mg to 1000 mg per day. Furthermore, the present invention provides a commercial kit comprising the active ingredients of the combinations according to the invention, together with instructions for their simultaneous, separate or sequential use in the treatment of a proliferative disease. The following examples include the use of the combinations according to the invention for treatment, but are not intended to limit the invention in any way. The beneficial effects of the combinations according to the invention can also be determined by means of other benchmark tests known to a person skilled in the art. Example 1 Use of a combination according to the invention to treat a patient suffering from a proliferative disease by administering 6 cycles of epothilone B, each cycle being the administration of 2.5 mg epothilone once a week for three weeks. B as a dose administered over 5 minutes, or a dose administered over 15 minutes followed by 14 days of rest. During treatment, the patient receives 2 mg to 16 mg of loperamide daily, in the form of hydrochloride, to regulate diarrhea. with each cycle administering 2.5 mg of epothilone B as a dose administered over 5 minutes once a week for three weeks followed by 14 days of rest. The patient receives up to 16 mg of loperamide daily in the form of hydrochloride when he has diarrhea. Example 3 Use of a combination according to the invention to treat a patient suffering from a proliferative disease by administering 6 cycles of epothilone B, each cycle administering 2.5 mg of epothilone B over 5 minutes once a week n for three weeks followed by 14 rest days. During treatment, the patient receives from one to six 50 mg doses of dipeptidyl peptidase - IV DPP 728 daily to regulate diarrhea. 6 cycles of epothilone B, each cycle administering 2.5 mg of epothilone B over 5 minutes once a week for three weeks followed by 14 days of rest. During treatment, the patient receives up to 300 mg of dipeptidyl peptidase - IV DPP 728 daily when diarrhea occurs. B, with each cycle administering 2.5 mg of epothilone B over 15 minutes once a week for three weeks followed by 14 days of rest. During treatment, the patient receives one to six 50 mg doses of (S) -1 - [(3-hydroxy--1-adamantyl) amino] acetyl-2-cyanopyrrolidine (LAF 237) daily to regulate diarrhea. Example 6 Use of the combinations according to the invention for the treatment of a patient suffering from a proliferative disease by 6 cycles of epothilone B, each cycle consisting of the administration of 2.5 mg of epothilone B over 5 minutes once a week, for three weeks followed by 14 days rest. During treatment, the patient receives up to 300 mg of (S) -1 - [(3-hydroxy-1-adamantyl) amino] acetyl-2-cyanopyrrolidine (LAF 237) per day when diarrhea occurs. PL PL PL