PL204392B1 - Sposób wytwarzania 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) - Google Patents
Sposób wytwarzania 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu)Info
- Publication number
- PL204392B1 PL204392B1 PL351342A PL35134201A PL204392B1 PL 204392 B1 PL204392 B1 PL 204392B1 PL 351342 A PL351342 A PL 351342A PL 35134201 A PL35134201 A PL 35134201A PL 204392 B1 PL204392 B1 PL 204392B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazole
- phenylene
- methylpropionitrile
- salt
- alkylation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu), znanego także pod nazwą anastrozol.
Anastrozol jest selektywnie działającym, niesteroidowym inhibitorem aromatazy i może być stosowany jako substancja aktywna środka farmaceutycznego do leczenia chorób nowotworowych, zaburzeń systemu hormonów płciowych, przyspieszaniu gojenia ran, angiogenezy i rozrostu komórek.
Anastrozol znany jest z opisu Patentu Europejskiego nr 296749. W opisie tym ujawniono również sposób jego otrzymywania w wieloetapowym cyklu reakcji wychodzących z mezytylenu, który przekształca się kolejno w 3,5-bis(bromometylo)toluen, następnie 2,2'-(5-metylo-1,3-fenyleno)diacetonitryl i 2,2'-(5-metylo-1,3-fenyleno)di(2-metylopropionitryl), który w reakcji monobromowania daje 2,2'-[5-(bromometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitryl). Kondensacja tego ostatniego związku z solą sodową 1,2,4-triazolu prowadzi do otrzymania anastrozolu. Zgodnie z zamieszczonym przykł adem, prowadzona w temperaturze pokojowej kondensacja wymaga długiego czasu reakcji (w przykładzie 18 godzin) i stwarza trudności technologiczne związane z koniecznością stosowania bezwodnych rozpuszczalników organicznych, takich jak dimetyloformamid. Wyodrębnianie produktu końcowego poprzez ekstrakcję z mieszaniny wodno-organicznej wiąże się z koniecznością utylizacji szkodliwych dla środowiska ścieków.
Okazało się, że ostatni etap syntezy anastrozolu można znacznie skrócić, jednocześnie ograniczając zużycie kosztownych i kłopotliwych rozpuszczalników, jeśli reakcję N-alkilowania soli metalu 1,2,4-triazolu za pomocą 2,2'-[5-(bromometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) prowadzi się w układzie dwufazowym faza wodna - rozpuszczalnik organiczny w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak sól alkiloamoniowa lub alkiloaryloamoniowa. Korzystne są halogenki lub siarczany alkiloamoniowe lub alkiloaryloamoniowe, zwłaszcza bromek tetrabutyloamoniowy.
Odpowiedni rozpuszczalnik organiczny stanowi chlorowcowany węglowodór C1-C2 alifatyczny, korzystnie chlorek metylenu lub 1,2-dichloroetan.
Stosunek objętościowy fazy wodnej do rozpuszczalnika mieści się w zakresie od 1:2 do 1:3.
W reakcji stosuje się sól 1,2,4-triazolu z metalem alkalicznym w postaci gotowego produktu handlowego lub generuje się ją z 1,2,4-triazolu in situ, przez dodanie wodorotlenku metalu alkalicznego w fazie wodnej stanowiącej środowisko reakcji. Korzystną sól 1,2,4-triazolu stanowi sól sodowa metalu alkalicznego w fazie wodnej stanowiącej środowisko reakcji. Korzystną sól 1,2,4-triazolu stanowi sól sodowa.
Reakcję prowadzi się w czasie 2-5 godzin, w temperaturze pomiędzy pokojową a 50°C, śledząc jej przebieg na podstawie wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Po zakończeniu reakcji produkt wyodrębnia się przez rozcieńczenie mieszaniny wodą, ekstrakcję octanem etylu, zatężenie roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem. Wstępnie oczyszczony na krótkiej kolumnie chromatograficznej („flash”) produkt poddaje się rekrystalizacji z układu rozpuszczalników octan etylu-cykloheksan.
Sposób według wynalazku pozwala na znaczne skrócenie czasu reakcji i uniknięcie konieczności stosowania bezwodnych rozpuszczalników. Sposób umożliwia uzyskanie anastrozolu o wysokiej czystości farmaceutycznej, przekraczającej 99,70% (wg HPLC), z wydajnością rzędu 65-75%.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1.
W kolbie zaopatrzonej w mieszadło rozpuszczono 25 g (0,064 mola) 2,2'-[5-bromometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) o czystości 71% wg HPLC w 200 mL CH2Cl2, dodano 8,84 g (0,128 mola) 1,2,4-triazolu, 1 g bromku tetrabutyloamoniowego i 100 g 40% wodnego roztworu NaOH. Całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Koniec reakcji określono na podstawie analizy HPLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy olej oczyszczono wstępnie na krótkiej kolumnie chromatograficznej (flash), wymywając frakcje octanem etylu. Z frakcji zawierających produkt otrzymano po rekrystalizacji (octan etylu - cykloheksan 1:2) 12,7 g anastrozolu o czystości 99,70% (HPLC). Wydajność 67,7%. T.t. 81-82°C.
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,20 i 8,02 (2 x s, 2 x 1H, triazol), 7,55 (s, 1H, ArH), 7,35 (s, 2H,
ArH), 5,42 (s, 2H, CH2), 1,73 (s, 12H, C^H^CN).
PL 204 392 B1
P r z y k ł a d 2.
Postępując jak w przykładzie 1, mieszaninę 0,95 g (2,4 mmola) 2,2'-[5-bromometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) o czystości 71% (HPLC), 0,44 g (4,8 mmola) soli sodowej 1,2,4-triazolu, 10 ml chlorku metylenu, 3 ml wody i 30 mg bromku tetrabutyloamoniowego, ogrzewano w temp. 50-60°C przez 5 godzin. Otrzymano 0,53 g anastrozolu. Wydajność 75%.
Claims (6)
1. Sposób otrzymywania 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) w reakcji N-alkilowania soli 1,2,4-triazolu 2,2'-[5-(bromometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylem), znamienny tym, że reakcję N-alkilowania soli 1,2,4-triazolu z metalem alkalicznym prowadzi się w układzie dwufazowym faza wodna - rozpuszczalnik C1-C2 alifatyczny w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, który stanowi sól alkiloamoniowa lub aryloalkiloamoniowa.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator stanowi bromek tetrabutyloamoniowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi chlorek metylenu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek objętościowy fazy organicznej do fazy wodnej wynosi od 2:1 do 3:1.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że N-alkilowaniu poddaje się sól sodową 1,2,4-triazolu.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że N-alkilowaniu poddaje się sól sodową 1,2,4-triazolu generowaną in situ w środowisku reakcji.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL351342A PL204392B1 (pl) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Sposób wytwarzania 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL351342A PL204392B1 (pl) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Sposób wytwarzania 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL351342A1 PL351342A1 (en) | 2003-06-30 |
PL204392B1 true PL204392B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=29775622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL351342A PL204392B1 (pl) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Sposób wytwarzania 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL204392B1 (pl) |
-
2001
- 2001-12-21 PL PL351342A patent/PL204392B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL351342A1 (en) | 2003-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104327047B (zh) | 艾菲康唑的制备方法 | |
CA3005743A1 (en) | 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation | |
US9051272B2 (en) | Process for the preparation of phenyl substituted 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid N-methoxy-[1-methyl-2 phenylethyl] amides | |
KR20110067022A (ko) | 루피나마이드의 제조방법 | |
CA2942301A1 (en) | Clomiphene synthesis using a single solvent | |
US4910212A (en) | Heterocyclic compounds | |
EP2066646B1 (en) | Process for the preparation of pure anastrozole | |
US7692025B2 (en) | Process for the preparation of anticancer drugs | |
JP3415865B2 (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
US8003804B2 (en) | Synthesis of 4-[1-(4-cyano phenyl)-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl] benzonitrile and 4-[1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methylene benzonitrile intermediate | |
WO2007039912A1 (en) | A one pot process for the preparation of 4-[1-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile | |
PL204392B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylu) | |
US20080177081A1 (en) | Process for Preparation of Anastrozole | |
US7368464B2 (en) | Preparation for the production of 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranes | |
EP3541800A1 (en) | 4-((6-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation | |
RU2170736C2 (ru) | Способ получения 2-[2,4-дифторфенил]-1,3-бис[1н-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей | |
EP1399402B1 (en) | Intermediate halophenyl derivatives and their use in a process for preparing azole derivatives | |
EP0279643B1 (en) | Cyanoguanidine derivatives, the preparation thereof and their use for the synthesis of cimetidine | |
WO2007090464A1 (en) | Process for preparing letrozole | |
EP0250198B1 (en) | Bis-azolyl compounds | |
CN109651334B (zh) | 取代的哌啶二酮衍生物的制备方法 | |
US6720428B2 (en) | Method for producing 2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanols | |
EP2456758B1 (en) | A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group | |
JP2001523681A (ja) | 塩酸テラゾシン二水和物の製造 | |
NZ536848A (en) | Preparation of 1,2,4-triazolylmethyloxiranes |