PL203644B1 - Doustna posta c dawki zawieraj acej zwi azek agonistyczny opioidu i zwi azek antagonistyczny opioidu - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku jest doustna posta c dawki zawieraj acej: (a) zwi azek agonistyczny opioidu i (b) zwi azek antagonistyczny opioidu, gdzie zwi azek antagonistyczny jest w postaci multiczastek osobno powlekanych substancj a hydrofobow a lub gdzie zwi azek antagonistyczny jest zdyspergowany w matrycy zawieraj acej hydrofobow a substancj e, która zapobiega uwalnianiu zwi azku antagonistycz- nego i stosunek ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z tej postaci dawki po manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z postaci dawki bez manipulacji wynosi oko lo 4:1 lub wi ecej, gdzie manipulowanie oznacza zgniatanie, ci ecie, które rozrywa posta c dawki, dzia lanie roz- puszczalników lub temperatur wy zszych ni z 45°C. Opioidy, równie z znane jako zwi azki agonistyczne opioidów, s a grup a leków wykazuj acych w la- sciwo sci podobne do opium lub morfiny. Opioidy stosuje si e przede wszystkim jako moderatory silnych srodków przeciwbólowych, lecz wykazuj a te z wiele innych efektów farmakologicznych, w tym sennosc, zahamowanie oddychania, zmiany nastroju i za cmienie swiadomo sci bez utraty przytomno sci. Opioidy dzia laj a jako agoni sci, oddzia luj ac ze stereospecyficznymi i nasycanymi miejscami wi azania w mózgu i innych tkankach. Endogenne podobne do opioidów peptydy s a obecne szczególnie w obszarach centralnego uk ladu nerwowego, które s a prawdopodobnie pokrewne percepcji bólu; ruchowi, nastro- jowi i zachowaniu, i regulacji funkcji neuroendokrynologicznych. Opium zawiera wi ecej ni z 20 ró znych alkaloidów. Morfina, kodeina i papaweryna wchodz a do tej grupy. W po lowie 19 wieku stosowanie czystych alkaloidów, takich jak morfina, zamiast preparatów su- rowego opium, rozpowszechni lo si e w swiecie medycznym. Pozajelitowe zastosowanie morfiny mo ze powodowa c silniejsz a odmian e na logu stosowania leku ni z surowe preparaty opium. Problem uzale z- nienia od opioidów zmusi l do poszukiwa n silniejszych srodków przeciwbólowych, które nie b ed a mia ly potencja lu powodowania uzale znienia. Oko lo 1967 roku, badacze stwierdzili, ze kompleksowe inte- rakcje po sród leków morfinopodobnych, antagonistów, i substancji pó zniej nazwanych "mieszanymi agonistami-antagonistami" najlepiej wyja sni c przyjmuj ac istnienie wi ecej ni z jednego typu receptora opioidów i pokrewnych leków. Po pojawieniu nowych ca lkowicie syntetycznych zwi azków z morfi- nopodobnym dzia laniem, termin "opioid" ogólnie zachowano jako rodzajowe okre slenie wszystkich egzogennych substancji, które wi aza si e stereo-specyficznie z dowolnymi z kilku podrodzajów recep- torów opioidów i powoduj a dzia lanie agonistyczne. Chocia z takie wi eksze zrozumienie dokona lo po- st epu w farmakologii, to nie spowodowa lo opracowania przeciwbólowego opioidu wolnego od mo zli- wo sci nadu zycia. Mo zliwo sc rozwoju tolerancji i fizycznego uzale znienia przy powtarzalnym stosowaniu opioidu jest charakterystyczn a cech a wszystkich leków opioidowych, i mo zliwo sc rozwoju uzale znienia psy- chologicznego (to jest, na logu) jest jednym z powa zniejszych problemów w stosowaniu terapii bólu opioidami, nawet chocia z jatrogenny na lóg jest rzadki. Innym wa znym problemem zwi azanym ze sto- sowaniem opioidów jest zmiana tych leków od pacjenta z bólem do innego (nie pacjenta) w nielegal- nych celach, np., dla na logowca. Ogólna mo zliwo sc nadu zywania opioidów nie jest ustalona zadnym pojedynczym czynnikiem. Zamiast tego istnieje zestaw czynników, w tym, zdolno sc leku do powodowania fizycznego uzale znie- nia, gdzie wycofanie leku powoduje dostateczny dyskomfort, aby spowodowa c zachowanie szukania leku; zdolno sc do hamowania objawów odstawienia powodowanego przez odstawienie innych srod- ków; stopie n, w którym lek indukuje eufori e podobn a do wytwarzanej przez morfin e i inne opioidy; wzorami toksyczno sci powodowanej, gdy lek jest dawkowany powy zej normalnego zakresu lecznicze- go; oraz fizyczne charakterystyki leków, takie jak rozpuszczalno sc w wodzie. Takie fizyczne charakte- rystyki mog a okre sli c, czy lek mo ze by c nadu zyty drog a pozajelitow a. W Stanach Zjednoczonych Ameryki, próby kontrolowania na logowego biorcy leku obejmuj a próby kontrolowania dost epno sci leku przez na lo zenie ogranicze n na zastosowanie opioidów w lecze- niu bólu na logowych biorców leków. W praktyce, lekarz cz esto musi zapisywa c silne opioidowe srodki przeciwbólowe nawet osobom wygl adaj acym na predysponowane do nabawienia si e uzale znienia psychologicznego, to jest, na logu, od takich leków. W swietle tego problemu, zaleca si e, aby tacy pa- cjenci nie dostawali opioidów, gdy wystarczy inny lek bez mo zliwo sci nadu zywania; i ponadto aby tacy pacjenci nie dostawali postaci dawek, które mo zna nadu zy c pozajelitowo i powinni otrzymywa c tylko kilkudniowy zapas za jednym razem.PL 203 644 B1 3 Zidentyfikowano co najmniej trzy podstawowe wzorce stosowania opioidów i uzale znienia. Pierwszy dotyczy osób, u których stosowanie leku rozpoczyna si e w kontek scie terapii medycznej i którzy otrzymuj a pocz atkowy zapas z legalnych zróde l, np., od lekarzy. Inny wzorzec rozpoczyna si e od eksperymentalnego lub "rekreacyjnego" u zycia leku i przechodzi do bardziej intensywnego stoso- wania. Trzeci wzorzec obejmuje u zytkowników, którzy rozpoczynaj a w jednym lub drugim z powy z- szych wzorców, lecz pó zniej przechodz a na doustne opioidy, takie jak metadon, otrzymane z licencjo- nowanych programów terapii uzale znienia. Tolerancja odnosi si e do potrzeby zwi ekszania dawki opioidu w pewnym czasie w celu osi a- gni ecia tego samego poziomu znieczulenia lub euforii, lub obserwacji, ze powtarzane podawanie tej samej dawki powoduje zmniejszenie znieczulenia, euforii lub innych efektów opioidu. Stwierdzono, ze zaskakuj acy stopie n tolerancji wyst epuje dla czynnika t lumiacego oddychanie, przeciwbólowego, uspokajaj acego, wymiotnego i euforogennego opioidów. Jednak ze, szybko sc rozwoju tolerancji u na- logowca lub pacjenta wymagaj acego terapii bólu zale zy od wzorca stosowania. Je sli opioid stosuje si e cz esto, to mo ze by c konieczne zwi ekszenie dawki. Tolerancja nie powstaje podobnie lub z t a sam a szybko scia dla wszystkich efektów opioidów, i nawet u zytkownicy z wysok a tolerancj a na efekty dla czynnika t lumi acego oddychanie nadal wykazuj a zw ezenie zrenic i zaparcie. Tolerancja na opioidy znika g lównie, gdy cofn al si e zespó l odstawienia ca lkowicie. Fizyczna zale znosc mo ze rozwinac si e przez powtarzalne podawanie lub przed luzone stoso- wanie opioidów. Fizyczna zale zno sc manifestuje si e stopniowo po zaprzestaniu stosowania opioidu lub manifestuje si e nagle (np., w czasie kilku minut) po podaniu antagonisty narkotyku (okre slana jako "nag le wycofanie"). W zale zno sci od leku, na który ustali la si e zale znosc oraz czasu trwania stosowa- nia i dawki, objawy wycofania wahaj a si e liczb a i rodzajem, czasem trwania i ostro scia. Najcz estsze objawy zespo lu odstawienia obejmuj a anoreksj e, utrat e wagi, rozszerzenie zrenic, dreszcz na prze- mian z nadmiernym poceniem, skurcze zo ladka, nudno sci, wymioty, dr zenie mi esni, nadpobudliwo sc, lzawienie, wyciek z nosa, g esia skórka i przyspieszona praca serca. Objawy naturalnej abstynencji typowo rozpoczynaj a si e 24-48 godzin po ostatniej dawce, osi agaj a maksymaln a intensywno sc na oko lo trzeciego dnia i mog a nie zacz ac zmniejsza c si e do trzeciego tygodnia. Zespo ly nag lej absty- nencji powodowane przez podawanie zwi azku antagonistycznego opioidu maj a zmienn a intensyw- nosc i czas trwania w zale zno sci od dawki i konkretnego zwi azku antagonistycznego, lecz ogólnie wahaj a si e od kilku minut do kilku godzin. Psychologiczna zale znosc (to jest, na lóg) od opioidów cechuje si e zachowaniem szukania leku skierowanym na osi agni ecie euforii i ucieczk e od, np., psychosocjoekonomicznej presji. Na logowiec b edzie kontynuowa l przyjmowanie opioidów z powodów nie medycznych i nawet wiedz ac o wyrz adzanej sobie szkodzie. Wcze sniej próbowano w dziedzinie kontrolowa c mo zliwo sc nadu zywania zwi azany z opioido- wymi srodkami przeciwbólowymi. Np., kombinacj e pentazocyny i naloksonu stosowano w tabletkach dost epnych w Stanach Zjednoczonych Ameryki, znanych w handlu jako Talwin®Nx z Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx zawiera chlorowodorek pentazocyny równowa zny 50 mg zasady i chlorowodorek nalokso- nu równowa zny 0,5 mg zasady. Talwin®Nx jest wskazany do lagodzenia umiarkowanego do ostrego bólu. Ilo sc naloksonu obecnego w tej kombinacji ma nisk a aktywno sc przy podawaniu doustnym, i minimalnie wp lywa na farmakologiczne dzia lanie pentazocyny. Jednak ze, taka ilo sc naloksonu poda- na pozajelitowo ma silne antagonistyczne dzia lanie wobec narkotycznych srodków przeciwbólowych. Tak wi ec, wlaczanie naloksonu jest zamierzone aby ogranicza c form e nadu zycia doustnej pentazocy- ny gdy wyst epuje w formie dawki rozpuszczalnej i do wstrzykni ecia. Tak wi ec, taka dawka ma ni zszy potencja l pozajelitowego nadu zycia ni z dotychczasowe doustne preparaty pentazocyny. Jednak ze, jest to wciaz przedmiotem niew la sciwego u zycia i nadu zycia przez pacjenta przy doustnej drodze, np., w przypadku pacjenta bior acego wiele dawek jednocze snie. Sta la terapia kombinowana obejmuj aca tilidyn e (50 mg) i nalokson (4 mg) jest dost epna w Niemczech dla zwalczania ostrego bólu od 1978 (Valoron®N, Goedecke). Sensem kombinacji tych leków jest skuteczne lagodzenie bólu i zapobiega- nie uzale znieniu od tilidyny przez indukowane naloksonem antagonizmy na receptorze morfiny. Sta la kombinacj e buprenorfiny i naloksonu wprowadzono w 1991 w Nowej Zelandii (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) do leczeniu bólu. Opis patentowy WO 99/32119 ujawnia kompozycje z matryc a do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej (zwi azku agonistycznego opioidu). Podobnie opis WO 99/32120 ujawnia ogólnie znane kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej (np. zwi azku agonistycznego opioidu). Jednak ze, zaden z nich nie ujawnia kompozycji zasadniczo zapobiegaj acej uwalnianiuPL 203 644 B1 4 zwi azku antagonistycznego o ile posta c dawki jest nienaruszona (jednocze snie zapewniaj ac uwalnia- nie po naruszeniu). Cele i streszczenie wynalazku Celem wynalazku jest dostarczenie doustnej postaci dawki zwi azku agonistycznego opioidu, przydatnego do zmniejszania mo zliwo sci nadu zywania zawartego w niej zwi azku agonistycznego opioidu. Przedmiotem wynalazku jest dostarczenie doustnej postaci dawki zwi azku agonistycznego opioidu przydatnej do zmniejszania mo zliwo sci nadu zywania zwi azku agonistycznego opioidu bez wp lywania na dzialania przeciwbólowe zwi azku agonistycznego opioidu lub nara zania si e na ryzyko nag lego odstawienia. Przedmiotem wynalazku jest dostarczenie doustnej postaci dawki zwi azku agonistycznego opioidu odpornego na nadu zycie, niew la sciwe u zycie lub zmian e sposobu u zycia, gdzie odporno sc nie zale zy od specyficznych dla indywidualnego pacjenta ró znic w efektach wspólnie podawanych mie- szanin zwi azku agonistycznego i antagonistycznego opioidu. Przedmiotem wynalazku jest dostarczenie doustnej postaci dawki zawieraj acej skuteczn a daw- k e zwi azku agonistycznego opioidu wraz z dawk a zwi azku antagonistycznego opioidu, która nie zmie- nia przeciwbólowej skuteczno sci zwi azku agonistycznego opioidu, gdy posta c dawki jest podawana doustnie nietkni eta, bez manipulacji, lecz mo ze zapobiec niew la sciwemu u zytkowi, je sli posta c dawki jest poddana manipulowaniu, przez zak lócenie efektu zwi azku agonistycznego opioidu. Doustne postaci dawki wed lug wynalazku zapobiegaj a niew la sciwemu u zytkowi doustnej posta- ci dawki opioidu, gdzie posta c dawki zawiera równie z dawk e zwi azku antagonistycznego opioidu, któ- ra jest zamaskowana, np., nie jest biodost epna, gdy dawka jest podawana nietkni eta, lecz jest biodo- st epna, gdy posta c dawki jest poddana manipulowaniu (np., w próbie niew la sciwego u zycia dawki opioidu przeciwbólowego). Istot a wynalazku jest sposób w jaki zwi azek antagonistyczny jest przygotowany np. do zasto- sowania w kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu, gdzie o ile posta c dawki podawana jest nietkni e- ta, zwi azek antagonistyczny pozostaje nieaktywny i zasadniczo nie jest uwalniany. Je sli jednak posta c dawki zostanie naruszona zwi azek antagonistyczny opioidu zostanie uwolniony. Doustne postaci dawek wed lug wynalazku maj a by c lub s a odpowiednie do stosowania w zwal- czaniu ostrego lub przewlek lego bólu, gdzie nale zy unika c zmiany dzia la n przeciwbólowych zwi azku agonistycznego opioidu, jak w przypadkach tolerancji, fizycznej zale zno sci lub indywidualnej zmienno- sci metabolizmu lub fizjologii w atroby i do leczenia bólu u ludzkich pacjentów doustn a postaci a dawki zwi azku agonistycznego opioidu, w czasie gdy zmniejsza si e mo zliwo sc jego niew lasciwego u zycia drog a doustn a, pozajelitow a, donosow a i/lub podj ezykow a. Cel ten osi aga si e doustn a posta c dawki zawieraj acej zwi azek agonistyczny opioidu i zwi azek antagonistyczny opioidu, w której zwi azek antagonistyczny opioidu jest obecny w zasadniczo nieuwal- nialnej postaci (to jest, "zamaskowany"). W korzystnej odmianie, posta c dawki zawiera doustnie lecz- niczo skuteczn a ilo sc zwi azku agonistycznego opioidu, i posta c dawki zapewnia zadany efekt prze- ciwbólowy. Poniewa z zwi azek antagonistyczny opioidu jest obecny w zasadniczo nieuwalnialnej po- staci, nie blokuje zasadniczo efektu przeciwbólowego zwi azku agonistycznego opioidu, gdy posta c dawki jest podawana doustnie nietkni eta, i nie powoduje zagro zenia nag lym odstawieniem u toleruj a- cych lub zale znych od opioidu pacjentów. Doustna posta c dawki b ed acej przedmiotem niniejszego wynalazku jest doustn a postaci a dawki obejmuj ac a (i) zwi azek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie i (ii) zamaskowany zwi azek antagonistyczny opioidu, który zasadniczo nie jest uwalniany, gdy posta c dawki jest podawa- na nietkni eta, bez manipulacji, tak ze stosunek ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z po- staci dawki po manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z nietkni etej postaci dawki wynosi oko lo 4: 1 lub wi ecej, w oparciu o rozpuszczanie in vitro przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zo ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obro- tach na minut e w temperaturze 37°C, gdzie zwi azek agonistyczny i antagonistyczny s a wymieszane i nie s a oddzielone od siebie w dwu ró znych warstwach. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj aca (i) zwi a- zek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie i (ii) zamaskowany zwi azek antagoni- styczny opioidu, który zasadniczo nie jest uwalniany gdy posta c dawki jest podawana nietkni eta, tak ze stosunek ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z postaci dawki po manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z nietkni etej postaci dawki wynosi oko lo 4:1 lub wi ecej,PL 203 644 B1 5 w oparciu o rozpuszczanie in vitro przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zo- ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C, gdzie zwi azek antagonistyczny jest w postaci substancji z lo zonej z cz astek osobno powleka- nych substancj a maskuj ac a, która zasadniczo zapobiega uwalnianiu zwi azku antagonistycznego. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj aca (i) zwi a- zek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie i (ii) zamaskowany zwi azek antagoni- styczny opioidu, który zasadniczo nie jest uwalniany gdy posta c dawki jest podawana nietkni eta, tak ze stosunek ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z postaci dawki po manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z nietkni etej postaci dawki wynosi oko lo 4:1 lub wi ecej, w oparciu o rozpuszczanie in vitro przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zo- ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C, gdzie zwi azek antagonistyczny jest zdyspergowany w matrycy stanowi acej substancj e masku- jac a, która zasadniczo zapobiega uwalnianiu zwi azku antagonistycznego. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj aca (i) zwi a- zek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie i (ii) zamaskowany zwi azek antagoni- styczny opioidu, który zasadniczo nie jest uwalniany, gdy posta c dawki jest podawana nietkni eta, tak ze stosunek ilo sci zwi azku antagonistycznego zawartego w nietkni etej postaci dawki do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z nietkni etej postaci dawki po 1 godzinie wynosi oko lo 4:1 lub wi ecej, w oparciu o rozpuszczanie in vitro przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zo- ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C, gdzie zwi azek agonistyczny i antagonistyczny sa wymieszane i nie s a oddzielone od siebie w dwu ró znych warstwach. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj aca (i) zwi a- zek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie; i (ii) zamaskowany zwi azek antagoni- styczny opioidu, który zasadniczo nie jest uwalniany, gdy posta c dawki jest podawana nietkni eta, tak ze ilo sc zwi azku antagonistycznego uwalnianego z nietkni etej postaci dawki po 1 godzinie wynosi mniej niz ilo sc równowa zna biologicznie 0,25 mg naltreksonu i ilo sc zwi azku antagonistycznego uwal- nianego po 1 godzinie z postaci dawki po manipulacji jest ilo scia równowa zna biologicznie 0,25 mg naltreksonu lub wi eksz a, przy uwalnianiu opartym na rozpuszczaniu przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zoladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C, gdzie zwi azek agonistyczny i antagonistyczny sa wy- mieszane i nie s a oddzielone od siebie w dwu ró znych warstwach. Korzystnie, ilo sc zwi azku antagoni- stycznego uwalnianego po 1 godzinie z postaci dawki po manipulacji jest ilo scia równowa zn a biolo- gicznie oko lo 0,5 mg naltreksonu lub wi eksz a i/lub ilosc zwi azku antagonistycznego uwalnianego po 1 godzinie z nietkni etej postaci dawki jest ilo sci a równowa zn a biologicznie oko lo 0,125 mg naltreksonu lub mniejsz a. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj aca (i) zwi a- zek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie; i (ii) zamaskowany naltrekson lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól, która zasadniczo nie jest uwalniana gdy posta c dawki jest podawana nietknieta, tak ze ilosc naltreksonu uwalnianego z nietkni etej postaci dawki po 1 godzinie wynosi mniej ni z 0,25 mg i ilo sc naltreksonu uwalnianego po 1 godzinie z postaci dawki po manipulacji wynosi 0,25 mg lub wi ecej, przy uwalnianiu opartym na rozpuszczaniu przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zoladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C, gdzie zwi azek agonistyczny i naltrekson s a wymieszane i nie s a oddzielone od siebie w dwu ró znych warstwach. Alternatywnie w tej odmianie, doustna ilosc zwi azku antagonistycznego uwalnianego po 1 godzinie z postaci dawki po manipulacji wynosi oko lo 0,5 mg naltreksonu lub wi ecej i/lub ilo sc zwi azku antagonistycznego uwalnianego po 1 godzinie z nie- tkni etej postaci dawki wynosi oko lo 0,125 mg naltreksonu lub mniej. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj ac a (i) zwi a- zek agonistyczny opioidu daj acy efekt leczniczy; i (ii) zamaskowany zwi azek antagonistyczny opioidu, taki ze przez 1 godzin e po doustnym podawaniu, nietkni eta posta c dawki uwalnia nie wi ecej ni z oko lo 25% zwi azku antagonistycznego, przy czym posta c dawki zapewnia znieczulenie i uwolniony zwi azek antagonistyczny nie wp lywa na skutecznosc przeciwbólow a, gdzie zwi azek agonistyczny i antagoni- styczny s a wymieszane i nie s a oddzielone od siebie w dwu ró znych warstwach. Korzystnie, nietkni eta posta c dawki uwalnia nie wi ecej ni z okolo 12,5% zwi azku antagonistycznego.PL 203 644 B1 6 W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj aca: (i) zwi a- zek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie; i (ii) zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci, gdzie zwi azek antagonistyczny jest w postaci z lo zonej z cz astek osobno powlekanych substancj a hydrofobow a, która zasadniczo zapobiega uwalnianiu zwi azku anta- gonistycznego. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj aca: (i) zwi a- zek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie; i (ii) zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci, gdzie zwi azek antagonistyczny jest zdyspergowany w matrycy zawieraj acej substancj e hydrofobow a, która zasadniczo zapobiega uwalnianiu zwi azku antagoni- stycznego. W pewnej odmianie wynalazku, nietkni eta posta c dawki wed lug niniejszego wynalazku uwalnia troch e zwi azku antagonistycznego opioidu zawart a w niej w ci agu 1 godziny po doustnym podawaniu, np., posta c dawki uwalnia co najmniej 0,025 mg naltreksonu lub biologicznie równowa zn a dawk e in- nego zwi azku antagonistycznego przez 1 godzin e. W tych odmianach, posta c dawki zapewnia znie- czulenie pacjentowi i uwolniony zwi azek antagonistyczny nie wp lywa na skuteczno sc przeciwbólow a. W tych odmianach, posta c dawki korzystnie nie uwalnia 0,25 mg lub wi ecej naltreksonu w ci agu 1 godziny po podawaniu. Uwalnianie naltreksonu z nietkni etej postaci dawki mo zna mierzy c dla celów tej odmiany, w oparciu o rozpuszczanie in vitro postaci dawki przez 1 godzin e w 900 ml symulowa- nych soków zo ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj ac a zwi azek agonistyczny opioidu i naltrekson lub jego sól w zasadniczo nieuwalnialnej postaci; gdzie zwi azek agonistyczny i naltrekson s a co najmniej cz esciowo wymieszane ze sob a. W innych odmianach, przedmiotem wynalazku jest doustna posta c dawki obejmuj ac a zwi azek agonistyczny opioidu; i doustnie biologicznie dost epny zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci; gdzie zwi azek agonistyczny i antagonistyczny s a co najmniej cz esciowo wy- mieszane ze sob a. Gdy zwi azek antagonistyczny jest w postaci z lo zonej z cz astek powlekanych substancj a masku- jac a, cz asteczki mog a by c w postaci obojetnych kulek powlekanych zwi azkiem antagonistycznym i powlekanych z wierzchu substancj a, lub alternatywnie w postaci granulatu zawieraj acego zwi azek antagonistyczny i substancj e. Cz astki mog a by c zdyspergowane w matrycy zawieraj acej zwi azek ago- nistyczny opioidu lub zawarta w kapsu lce ze zwiazkiem agonistycznym opioidu. Gdy zwi azek antagonistyczny jest zdyspergowany w matrycy stanowi acej substancj e maskuj a- c a, która zasadniczo zapobiega uwalnianiu zwi azku antagonistycznego, matryca mo ze by c w postaci granulek. Granulki mog a by c zdyspergowane w innej matrycy zawieraj acej zwi azek agonistyczny opio- idu lub zawarte w kapsu lce ze zwi azkiem agonistycznym opioidu. W innych odmianach wynalazku, cz esc zwi azku antagonistycznego jest w matrycy i/lub czesc zwi azku antagonistycznego jest w powlekanej kulce. Zgodnie z wynalazkiem ujawniono stosunek oko lo 4:1 lub wi ecej ilo sci zwi azku antagonistycz- nego uwalnianego z postaci dawki po manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z nietkni etej postaci dawki w oparciu o rozpuszczanie przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symu- lowanych soków zo ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na mi- nut e w temperaturze 37°C, nietkni eta posta c dawki uwalnia 22,5% lub mniej zwi azku antagonistycz- nego po 1 godzinie i po manipulowaniu posta c dawki uwalnia 90% lub wi ecej zwi azku antagonistycz- nego po 1 godzinie. W innej odmianie, nietkni eta posta c dawki uwalnia 20% lub mniej tego zwi azku antagonistycznego po 1 godzinie i po manipulowaniu posta c dawki uwalnia 80% lub wi ecej zwi azku antagonistycznego po 1 godzinie. W innej odmianie, nietkni eta posta c dawki uwalnia 10% lub mniej tego zwi azku antagonistycznego po 1 godzinie i po manipulowaniu posta c dawki uwalnia 40% lub wi ecej zwi azku antagonistycznego po 1 godzinie. W innej odmianie nietkni eta posta c dawki uwalnia 5% lub mniej tego zwi azku antagonistycznego po 1 godzinie i po manipulowaniu posta c dawki uwalnia 20% lub wi ecej zwi azku antagonistycznego po 1 godzinie. W pewnej odmianie wynalazku, stosunek ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z po- staci dawki po manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z nietkni etej postaci dawki w oparciu o rozpuszczanie przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zo- ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C wynosi 10:1 lub wi ecej, 50:1 lub wi ecej lub 100:1 lub wi ecej.PL 203 644 B1 7 W pewnej odmianie wynalazku, zwi azkiem antagonistycznym jest naltrekson lub jego farmaceu- tycznie dopuszczalna sól. W takich odmianach, nietkni eta posta c dawki korzystnie uwalnia mniej ni z 0,25 mg, korzystnie 0,125 mg lub mniej naltreksonu przez 1 godzin e zgodnie z powy zszymi warunka- mi rozpuszczania. Korzystnie, po manipulowaniu posta c dawki uwalnia 0,25 mg lub wi ecej naltreksonu przez 1 godzin e w tych samych warunkach. W pewnej odmianie wynalazku, stosunek ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z po- staci dawki po manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z nietkni etej postaci dawki w oparciu o rozpuszczanie przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zo- ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37 °C wynosi 10:1 lub wi ecej, 50:1 lub wi ecej lub 100:1 lub wi ecej. W pewnej odmianie postaci dawki zwi azek antagonistyczny w zasadniczo nieuwalnialnej posta- ci jest przystosowany do uwalniania mniej ni z 15% wagowych in vivo po 36 godzinach. W pewnej odmianie postaci dawki zwi azek antagonistyczny w zasadniczo nieuwalnialnej postaci jest przystoso- wany do uwalniania mniej ni z 8% wagowych in vivo po 36 godzinach. W pewnej odmianie postaci dawki zwi azek antagonistyczny w zasadniczo nieuwalnialnej postaci jest przystosowany do uwalniania mniej ni z 3% wagowych in vivo po 36 godzinach. W pewnej odmianie postaci dawki zwi azek antago- nistyczny w zasadniczo nieuwalnialnej postaci jest przystosowany do uwalniania mniej ni z 1% wago- wych in vivo po 36 godzinach. W pewnej odmianie postaci dawki zwi azek antagonistyczny w zasadni- czo nieuwalnialnej postaci jest przystosowany do uwalniania mniej ni z 0,5% wagowych in vivo po 36 godzinach. Doustna posta c dawki wed lug wynalazku zapobiega niew la sciwemu u zytkowi zwi azku agoni- stycznego opioidu. Przy u zyciu ujawnionych postaci dawki mo zna dostarcza c zwi azek agonistyczny opioidu w doustnej postaci dawki wraz ze zwi azkiem antagonistycznym opioidu, gdzie zwi azek anta- gonistyczny opioidu jest obecny w postaci która jest zasadniczo nieuwalnialna przy trawieniu, gdy zachowana jest integralno sc postaci dawki przed rozpocz eciem trawienia, lecz staje si e biologicznie dost epna po poddaniu manipulacjom (np., kruszeniu, ucieraniu niszcz acemu posta c dawki, itp., roz- puszczalniki lub temperatury wy zsze ni z 45°C). Doustna posta c dawki wed lug wynalazku ogranicza nadu zywanie zwi azku agonistycznego opio- idu w doustnej postaci dawki, która obejmuje (i) doustnie leczniczo skuteczn a ilosc zwi azku agoni- stycznego opioidu i (ii) zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci, takiej ze posta c dawki zapewnia zadany efekt przeciwbólowy i zwi azek antagonistyczny nie blokuje zasadniczo efektu przeciwbólowego zwi azku agonistycznego opioidu, gdy posta c dawki podaje si e doustnie nie- tkni et a. W alternatywnych odmianach, efekt zwi azku agonistycznego opioidu jest co najmniej cz e- sciowo blokowany, gdy postaci a dawki manipuluje si e, np., zuje, kruszy lub rozpuszcza w rozpusz- czalniku, i podaje doustnie, donosowo, pozajelitowo lub podj ezykowo. Doustna posta c dawki wed lug wynalazku jest stosowana do leczenia bólu i obejmuje dostar- czenie doustnej postaci dawki zawieraj acej zwi azek agonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie i zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci; i doustne podanie nietkni etej doustnej postaci dawki. Zastosowanie do leczenie bólu u pacjentów doustnych postaci dawek wed lug wynalazku daje mniejsz a mo zliwo sc nadu zywania i obejmuje dostarczenie doustnej postaci dawki zawieraj acej uwal- nialn a posta c zwi azku agonistycznego opioidu i zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwi azku antagoni- stycznego opioidu; i doustne podawanie doustnej postaci dawki do otrzymania poziomu zwi azku ago- nistycznego w osoczu krwi wi ekszego ni z minimalne przeciwbólowe st ezenie zwi azku agonistycznego opioidu. Poni zej podano sposoby wytwarzania postaci dawek ujawnionych w wynalazku. Sposób wytwa- rzania doustnej postaci dawki obejmuje wst epne przetworzenie zwi azku antagonistycznego opioidu aby nada c mu zasadnicz a nieuwalnialno sc; i po laczenie wst epne przetworzonego zwi azku antagoni- stycznego z uwalnialn a postaci a zwi azku agonistycznego opioidu w sposób zachowuj acy integralno sc nieuwalnialnej postaci zwi azku antagonistycznego. Doustne postaci dawek wed lug wynalazku stosowane s a bezpo srednio do preparatów, w któ- rych zwi azek agonistyczny i antagonistyczny s a wymieszane i nie s a oddzielone od siebie w dwu ró z- nych warstwach. Jednak ze w pewnych odmianach, zwi azek agonistyczny i zwi azek antagonistyczny s a czesciowo wymieszane. Termin "skutecznosc przeciwbólowa" jest zdefiniowany dla celów niniejszego wynalazku jako zadowalaj ace zmniejszenie lub eliminacja bólu, wraz z tolerowanym poziomem skutków ubocznych,PL 203 644 B1 8 jak okre sla b ed acy cz lowiekiem pacjent. Zwrot "bez zasadniczego blokowania przeciwbólowego efek- tu zwi azku agonistycznego opioidu" oznacza, ze zwi azek antagonistyczny opioidu nie blokuje efektów zwi azku agonistycznego opioidu w dostatecznym stopniu, aby nie zmniejszy c terapeutycznej skutecz- no sci postaci dawki powoduj acej znieczulenia. Zwrot "ryzyko nag lego odstawienia" oznacza, ze w la- sciwe dzia lanie preparatu nie zale zy od konkretnego stosunku zwi azku agonistycznego do zwi azku antagonistycznego lub ich ró znego metabolizmu. Termin "zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci" odnosi si e do zwi azku antagonistycznego opioidu, który nie jest uwalniany lub zasadniczo nie jest uwalniany w go- dzin e po podaniu doustnym nietkni etej postaci dawki zawieraj acej zarówno zwi azek agonistyczny opioidu i zwi azek antagonistyczny opioidu (to jest, bez manipulacji z ni a). Dla celów wynalazku, ilosc uwalnian a po doustnym podawaniu nietkni etej postaci dawki mo zna zmierzy c in vitro przez rozpusz- czanie przez 1 godzin e postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zo ladkowych przy u zyciu apara- tu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C. Tak a posta c dawki jest równie z okre slana jako zawieraj aca "zamaskowany zwi azek antagonistyczny". Chocia z korzystne odmiany wed lug wynalazku obejmuj a zwi azek antagonistyczny opioidu w postaci ca lkowicie zapobiegaj acej uwalnianiu zwi azku antagonistycznego opioidu, wynalazek rów- nie z obejmuje zwi azek antagonistyczny w zasadniczo nieuwalnialnej postaci. Termin "zasadniczo nie uwalniany" odnosi si e do zwi azku antagonistycznego, który mo ze by c uwalniany w ma lej ilo sci, jak d lugo ilo sc uwalniana nie wp lywa lub nie wp lywa znacz aco na skuteczno sc przeciwbólow a, gdy po- stac dawki jest podawana doustnie zgodnie z zamierzeniem ludziom. W pewnej korzystnej odmianie wynalazku, zasadniczo nieuwalnialna posta c zwi azku antagoni- stycznego jest odporna na srodki przeczyszczaj ace (np., olej mineralny) u zyte do zwalczania opó z- nionego przej scia przez okr eznic e i w stanach bezsoczno sci. W pewnych odmianach, zasadniczo nieuwalnialna posta c zwi azku antagonistycznego opioidu obejmuje zwi azek antagonistyczny opioidu komponowany z jedn a lub wi eksz a liczb a farmaceutycznie dopuszczalnych substancji hydrofobowych, tak ze zwi azek antagonistyczny nie jest uwalniany lub zasadniczo nie jest uwalniany podczas przej scia przez przewód pokarmowy przy podawaniu doust- nym zgodnie z zamierzeniem, bez manipulacji z ni a. W pewnych odmianach niniejszego wynalazku, zasadniczo nieuwalnialna posta c zwi azku anta- gonistycznego opioidu jest podatna na mechaniczne, termiczne i/lub chemiczne manipulacje, np., manipulacje przez kruszenie, ucieranie, mielenie, zucie i/lub rozpuszczanie w rozpuszczalniku w po la- czeniu z ogrzewaniem (np., wy zej ni z oko lo 45°C) doustnej postaci dawki. Przy manipulacji, integral- nosc zasadniczo nieuwalnialnej postaci zwi azku antagonistycznego opioidu b edzie pogorszona, i zwi azek antagonistyczny opioidu b edzie dost epny do uwalniania. W pewnych odmianach, gdy posta c dawki jest zuta, kruszona lub rozpuszczana i ogrzewana w rozpuszczalniku, i podawana doustnie, donosowo, pozajelitowo lub podj ezykowo, przeciwbólowy lub euforyczny efekt opioidu jest zmniejsza- ny lub eliminowany. W pewnych odmianach, wp lyw zwi azku agonistycznego opioidu jest co najmniej cz esciowo blokowany przez zwi azek antagonistyczny opioidu. W pewnych innych odmianach, wp lyw zwi azku agonistycznego opioidu jest zasadniczo blokowany przez zwi azek antagonistyczny opioidu. Termin "manipulacje" oznacza dowoln a manipulacj e srodkami mechanicznymi, termicznymi i/lub chemicznymi, które zmieniaj a fizyczne w la sciwo sci postaci dawki, np., wyzwalaj ac zwi azek ago- nistyczny opioidu do natychmiastowego uwalniania, je sli jest on w postaci do przed lu zonego uwalnia- nia, lub powoduj ac, ze zwi azek agonistyczny opioidu jest dost epny dla nieodpowiedniego u zycia, ta- kiego jak podawanie alternatywn a drog a, np., pozajelitow a. Manipulacje mog a polega c, np., na kru- szeniu, ucieraniu, mieleniu, zuciu, rozpuszczaniu w rozpuszczalniku, ogrzewaniu (np., powy zej oko lo 45°C), lub ich dowolnej kombinacji. Termin "co najmniej cz esciowo blokuj ac efekt opioidu" definiuje si e dla celów niniejszego wyna- lazku tak, ze zwi azek antagonistyczny opioidu co najmniej znaczaco blokuje euforyczny efekt zwi azku agonistycznego opioidu, tym samym zmniejszaj ac mo zliwo sc nadu zywania zwi azku agonistycznego opioidu w postaci dawki. W pewnych korzystnych odmianach niniejszego wynalazku, zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwi azku antagonistycznego opioidu obejmuje cz astki zwi azku antagonistycznego opioidu w pow loce zasadniczo zapobiegaj acej uwalnianiu zwi azku antagonistycznego. W korzystnej odmianie, pow loka obejmuje jedn a lub wi eksz a liczb e farmaceutycznie dopuszczalnych substancji hydrofobowych. Po- w loka jest korzystnie nieprzepuszczalna dla zwi azku antagonistycznego opioidu zawartego w niejPL 203 644 B1 9 i jest nierozpuszczalna w uk ladzie pokarmowym, zasadniczo zapobiegaj ac uwalnianiu zwi azku anta- gonistycznego opioidu, gdy posta c dawki jest podawana doustnie zgodnie z zamierzeniem. Odpowiednio, gdy doustna posta c dawki nie jest manipulowana tak, aby pogorszy c integralno sc pow loki, zwi azek antagonistyczny opioidu zawarty w niej nie b edzie zasadniczo uwalniany podczas pierwszej godziny przechodzenia przez uk lad pokarmowy, a wi ec nie bedzie dost epny dla absorpcji. W pewnych korzystnych odmianach niniejszego wynalazku, substancja hydrofobowa obejmuje poli- mer celulozowy lub polimer akrylowy nierozpuszczalny w sokach zo ladkowych i nieprzepuszczalny dla zwi azku antagonistycznego opioidu. Termin "cz astki" zwi azku antagonistycznego opioidu, u zyty w opisie, odnosi si e do granulek, sferoid, kulek lub granulek zawieraj acych zwi azek antagonistyczny opioidu. W pewnych korzystnych odmianach, cz astki zwi azku antagonistycznego opioidu maj a oko lo 0,2 do oko lo 2 mm srednicy, ko- rzystniej oko lo 0,5 do oko lo 2 mm srednicy. W pewnych odmianach niniejszego wynalazku, doustna posta c dawki obejmuje ponadto zwi a- zek antagonistyczny opioidu w postaci pozwalaj acej na uwalnianie, a wi ec jest zdolna do uwalniania z doustnej postaci dawki przy podawaniu doustnym, stosunek zwi azku agonistycznego opioidu do uwalnialnej postaci zwi azku antagonistycznego opioidu jest taki, ze posta c dawki, przy podawaniu doustnym, jest skuteczna przeciwbólowo. Np., gdy zwi azek antagonistyczny opioidu jest powlekany pow lok a, która zasadniczo zapobiega jego uwalnianiu, a nast epnie zmieszany ze zwi azkiem agoni- stycznym opioidu i prasowany w tabletki, pewna ilo sc pow lok mo ze pop eka c, wystawiaj ac zwi azek antagonistyczny opioidu na uwalnianie przy doustnym podawaniu. Korzystnie, zwi azek agonistyczny opioidu przydatny w niniejszym wynalazku mo zna wybra c z grupy obejmuj acej morfin e, hydromorfon, hydrokodon, oksykodon, kodein e, leworfanol, meperydyn e, metadon i ich mieszaniny. Korzystne przyk lady zwiazku antagonistycznego opioidu przydatnego w niniejszym wynalazku obejmuj a naltrekson, nalokson, nalmefen, cyklazacyne, lewalorfan, ich farma- ceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny. Wed lug niniejszego wynalazku, stosunek zwi azku agonistycznego opioidu i zwi azku antagoni- stycznego opioidu, obecnego w zasadniczo nieuwalnialnej postaci, wynosi oko lo 1:1 do oko lo 50:1 wagowo, korzystnie oko lo 1:1 do oko lo 20:1 wagowo lub 15:1 do oko lo 30:1. Stosunek wagowy zwiaz- ku agonistycznego opioidu do zwi azku antagonistycznego opioidu, u zyty w niniejszym zg loszeniu, odnosi si e mas sk ladników czynnych. Tak wi ec, np., masa zwi azku antagonistycznego opioidu nie zawiera masy pow loki lub matrycy nadaj acej zwi azkowi antagonistycznemu opioidu zasadnicz a nie- uwalnialno sc, lub innych mo zliwych zaróbek po laczonych z cz astkami zwi azku antagonistycznego. W pewnych korzystnych odmianach, stosunek wynosi oko lo 1:1 do oko lo 10:1 wagowo. Poniewa z zwi azek antagonistyczny opioidu jest w formie zasadniczo nieuwalnialnej, ilo sc takiego zwi azku anta- gonistycznego w postaci dawki mo ze si e waha c szerzej ni z w postaci dawek kombinacji zwi azku ago- nistycznego/zwi azku antagonistycznego opioidu, gdzie obie s a dost epne dla uwalniania przy podawa- niu, poniewa z preparat nie zale zy od ró znic metabolizmu lub klirensu w atrobowego dla poprawnego dzia lania. Ze wzgl edów bezpiecze nstwa, ilosc zwi azku antagonistycznego opioidu obecn a w zasadni- czo nieuwalnialnej postaci dobiera si e tak, aby nie szkodzi la cz lowiekowi nawet przy pe lnym uwolnie- niu przez manipulacje postaci a dawki. W pewnych korzystnych odmianach niniejszego wynalazku, zwi azek agonistyczny opioidu obejmuje hydrokodon, oksykodon lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i zwi azek antagoni- styczny opioidu, obecny w zasadniczo nieuwalnialnej postaci, obejmuje nalokson, naltrekson lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Doustna posta c dawki zawieraj aca zwi azek agonistyczny opioidu w kombinacji z zasadniczo nieuwalnialn a postaci a zwi azku antagonistycznego opioidu obejmuje, mi edzy innymi, tabletki lub kap- su lki. Postaci dawek wed lug niniejszego wynalazku mog a obejmowa c dowolne zadane farmaceutycz- ne zaróbki znane specjalistom w dziedzinie. Doustne postaci dawek moga ponadto zapewnia c na- tychmiastowe uwalnianie zwi azku agonistycznego opioidu. W pewnych odmianach, doustne postaci dawek wed lug niniejszego wynalazku zapewniaj a przed lu zone uwalnianie zwi azku agonistycznego opioidu zawartego w niej. Doustne postaci dawek zapewniaj ace przed lu zone uwalnianie zwi azku ago- nistycznego opioidu mo zna wytwarza c zgodnie ze sposobami komponowania/wytwarzania znanymi specjalistom w dziedzinie preparatów farmaceutycznych, np., przez w laczenie no snika przed luzonego uwalniania do matrycy zawieraj acej zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwi azku antagonistycznego opioidu; lub przez powlekanie matrycy przed lu zonego uwalniania zawieraj acej zwi azek agonistyczny opioidu i zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwiazku antagonistycznego opioidu.PL 203 644 B1 10 Korzy sci z odpornej na nadu zycie postaci dawki s a zw laszcza du ze w powi azaniu z doustnymi postaciami dawek silnych zwi azków agonistycznych opioidów (np., oksykodonu lub hydrokodonu), które stanowi a warto sciowe srodki przeciwbólowe, lecz s a podatne na niew la sciwe stosowanie. Jest to szczególnie prawdziwe dla produktów przed lu zonego uwalniania zwi azku agonistycznego opioidu, które zawieraj a du za dawk e po zadanego zwi azku agonistycznego opioidu do uwalniania w pewnym okresie w ka zdej jednostce dawki. Nadu zywaj acy lek bior a taki produkt przed lu zonego uwalniania i krusz a, miel a, ekstrahuj a lub inaczej uszkadzaj a produkt tak, ze pe lna zawarto sc postaci dawki staje sie dost epna do natychmiastowej absorpcji. Poniewa z takie manipulacje postaci dawki wed lug wyna- lazku powoduj a dost epno sc zwi azku antagonistycznego opioidu dla absorpcji, przedmiotem niniejsze- go wynalazku jest srodek do udaremniania takiego niew la sciwego u zytku. Ponadto, niniejszy wynala- zek zajmuje si e ryzykiem przedawkowania u zwyk lych pacjentów wskutek efektu "wydalania" pe lnej dawki zwi azku agonistycznego opioidu, je sli produkt zostanie przypadkowo prze zuty lub skruszony. Termin "przed luzone uwalnianie" definiuje si e dla celów niniejszego wynalazku jako uwalnianie zwi azku agonistycznego opioidu z doustnej postaci dawki z tak a szybko scia, ze st ezenia (poziomy) we krwi (np., osoczu) utrzymuj a si e w zakresie leczniczym (powy zej minimum skutecznego przeciwbó- lowego st ezenia lub "MEAC") lecz poni zej poziomów toksycznych w okresie 8 do 24 godzin, korzyst- nie w pewnym okresie charakterystycznym dla preparatu podawanego dwa razy dziennie lub raz dziennie. Wynalazek zapewnia bezpieczniejszy produkt (np., mniejsz a depresj e oddechow a), je sli pro- duktu nadu zywa si e, jak te z produkt z mniejszym ryzykiem nadu zycia. W preparacie mo ze by c zawarty jeden lub wi eksza liczba zwi azków agonistyczny opioidu i rów- nie z kolejny lek nieopioidowy. Takie leki nieopioidowe korzystnie zapewniaj a dodatkowe dzia lanie przeciwbólowe, i obejmuj a, np., aspiryn e, acetaminofen, niesterydowe leki przeciwzapalne ("NSAID"), zwi azki antagonistyczne NMDA, i inhibitory cyklooksygenazy-II ("inhibitory COX-II"). Preparat mo ze zawiera c lek nieopioidowy, który zapewnia zadany efekt inny ni z dzia lanie prze- ciwbólowe, np., przeciwkaszlowy, wykrztu sny, obkurczaj acy, lub leki przeciwhistaminowe, i tym po- dobne. Dla celów niniejszego wynalazku, termin "zwi azek agonistyczny opioidu" stosuje si e wymiennie z terminem "opioid" lub "opioid przeciwbólowy" i powinien obejmowa c kombinacje wi ecej ni z jednego zwi azku agonistycznego opioidu, i równie z obejmowa c zasad e opioidu, mieszane zwi azki agonistycz- ne-antagonistyczne, zwi azki cz esciowe agonistyczne, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, ich stereoizomery, etery i estry, i ich mieszaniny. Dla celów niniejszego wynalazku, termin "zwi azek antagonistyczny opioidu" powinien obejmo- wa c kombinacje wi ecej ni z jednego zwi azku antagonistycznego opioidu, i równie z obejmowa c zasad e, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, ich stereoizomery, ich etery i estry, i ich mieszaniny. Wynalazek ujawniony tutaj obejmuje wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole ujawnio- nych zwi azków agonistycznych i antagonistycznych opioidów. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuj a mi edzy innymi sole metali, takie jak sól sodow a, sól potasow a, sól cezu i tym podobne; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapnia, sól magnezu i tym podobne; sole organicznych amin, takie jak sól trietyloaminy, sól pirydyny, sól pikoliny, sól etanoloaminy, sól trietanoloamina, sól dicyklo- heksyloaminy, sól N,N '-dibenzyloetylenodiaminy i tym podobne; sole kwasu nieorganicznego, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan i tym podobne; sole kwasów organicznych, takie jak mrówczan, octan, trifluorooctan, maleinian, winian i tym podobne; sulfoniany takie jak metanosulfo- nian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, i tym podobne; sole aminokwasów, takie jak arginian, asparaginian, glutaminian i tym podobne. Pewne zwi azki agonistyczne i antagonistyczne opioidów ujawnione w wynalazku mog a zawie- ra c jeden lub wi eksz a liczb e centrów asymetrii, a wi ec mog a dawa c enancjomery, diastereomery i inne formy stereoizomeryczne. Niniejszy wynalazek mo ze równie z obejmowa c wszystkie takie mo zliwe formy, jak te z ich racemiczne i rozdzielone formy i ich mieszaniny. Gdy zwi azki opisane w wynalazku zawieraj a olefinowe podwójne wi azania lub inne centra geometrycznej asymetrii, i je sli nie powiedzia- no inaczej, mog a obejmowa c izomery geometryczne E i Z. Wszystkie tautomery maj a by c tak ze obej- mowane niniejszym wynalazkiem. U zyty w opisie termin "stereoizomery" jest ogólnym terminem dla wszystkich izomerów indywi- dualnych cz asteczek, które ró zni a si e tylko orientacj a ich atomów w przestrzeni. Obejmuje enancjome- ry i izomery zwi azków z wi ecej ni z jednym centrum chiralnym, które nie s a swoimi lustrzanymi odbi- ciami (diastereomery).PL 203 644 B1 11 Termin "centrum chiralne" odnosi si e do atomu w egla, z którym s a zwi azane cztery ró zne grupy. Termin "enancjomer" lub "enancjomeryczny" odnosi si e do cz asteczki, która nie nak lada si e na swoje lustrzane odbicie, a zatem jest optycznie czynna, gdzie enancjomer skr eca p laszczyzn e spola- ryzowanego swiat la w jednym kierunku i jego lustrzane odbicie skr eca p laszczyzn e spolaryzowanego swiat la w przeciwnym kierunku. Termin "racemiczny" odnosi si e do mieszaniny równych cz esci enancjomerów, która jest optycznie nieczynna. Termin "rozdzielanie" odnosi si e do oddzielania lub zatezania lub zubo zania jednej z dwu enan- cjomerycznych form cz asteczki. Krótki opis rysunków Fig. 1 jest graficzn a reprezentacj a wyników z przyk ladu 20. Fig. 2 jest graficzn a reprezentacj a wyników z przyk ladu 23. Fig. 3 jest graficzn a reprezentacj a wyników z przyk ladu 24 . Szczegó lowy opis wynalazku Postulowano, ze istniej a co najmniej trzy podrodzaje receptorów opioidów, oznaczonych mu, kappa i delta. W niniejszym wynalazku, receptor mu uwa za si e za zaanga zowany w wytwarzanie nadrdzenio- wego dzia lania przeciwbólowego, depresj e oddechow a, eufori e, i zale zno sc fizyczn a. Receptor kappa uwa za si e za zaanga zowany w indukowanie rdzeniowego dzia lania przeciwbó- lowego, zw ezenia zrenic i uspokojenia. Aktywacja receptorów gamma powoduje dysfori e i halucyna- cje, jak te z dzia lanie stymuluj ace oddechowe i naczyniowo-ruchowe. Receptor ró zny od receptora mu i oznaczony gamma opisano w mysim nasieniowodzie, Lord, i in. Nature, 1977, 267, 495-99. Uwa za sie, ze zwi azki agonistyczne opioidów wywieraj a agonistyczne dzia lanie przede wszystkim na recepto- rze mu i w mniejszym stopniu na receptorze kappa. Istnieje kilka leków, które wydaj a si e dzia lac jako zwi azki cz esciowo agonistyczne na jednym lub innym typie receptora. Takie leki wykazuj a efekt nasy- cenia. Takie leki obejmuj a nalorfin e, propiram i buprenorfin e. Jeszcze inne leki dzia laj a jako wspó lza- wodnicz ace zwi azki antagonistyczne na receptorze mu i blokuj a efekty morfinopodobnych leków, wy- wierajac dzia lanie na receptory kappa i omega. Termin zwi azek agonistyczno-antagonistyczny pojawi l sie dla opisania takiego mechanizmu dzia lania. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kontrolowane uwalnianie opioidu przeciwbólowego, podobne w spektrum przeciwbólowym do istniejacych opioidowych srodków przeciwbólowych o kon- trolowanym uwalnianiu, który jest komponowany w celu zmniejszenia i minimalizacji niew la sciwego u zycia, nadu zycia i zmiany sposobu u zycia. W pewnych odmianach, te cechy s a nadawane przez w laczenie zwi azku antagonistycznego opioidu, takiego jak naltrekson-HCl, który sam jest kompono- wany w unikalnej matrycy o kontrolowanym uwalnianiu. W la sciwo sci tego preparatu opracowano tak, aby uwalnia l zwi azek antagonistyczny w warunkach niew la sciwego u zycia lub manipulacji, jednak pomijalna ilo sc zwi azku antagonistycznego b edzie uwalniana (ilo sc nie wp lywaj aca na dzia lanie prze- ciwbólowe odczuwane przez pacjenta) w przepisanych warunkach stosowania. W pewnej odmianie wynalazku, uwalnianie antagonistycznego sk ladnika preparatu wyra za si e w kategoriach stosunku uwalniania osi aganego po manipulacji, np., przez kruszenie lub zucie, w od- niesieniu do ilo sci uwalnianego z nietkni etego preparatu. Stosunek wyra za si e jako [pokruszo- ne]/[ca le], i jest pozadane, aby ten stosunek mia l wartosc liczbow a co najmniej 4:1 lub wi ecej (uwal- nianie po skruszeniu w czasie 1 godziny/uwalnianie z nietkni etego w czasie 1 godziny). Gdy zwi az- kiem antagonistycznym jest naltrekson, korzystnie nietkni eta posta c dawki uwalnia mniej ni z 0,25 mg, korzystnie 0,125 mg lub mniej w czasie 1 godziny, przy 0,25 mg lub wi ekszej ilo sci naltreksonu uwal- nianego po 1 godzinie, gdy posta c dawki jest kruszona lub zuta. Otrzymywanie tych warto sci opisano w przyk ladach 17, 18 i 19. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest doustna posta c dawki zwi azku agonistyczny opioidu przydatna do zmniejszania mo zliwo sci nadu zywania zwi azku agonistycznego opioidu zawartego w niej. Niniejszy wynalazek obejmuje doustn a posta c dawki zawieraj ac a doustnie leczniczo skuteczn a ilosc zwi azku agonistycznego opioidu w kombinacji ze zwi azkiem antagonistycznym opioidu. Zwi azek antagonistyczny opioidu jest obecny w zasadniczo nieuwalnialnej postaci. W pewnych korzystnych odmianach, zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwal- nialnej postaci obejmuje cz astki zwi azku antagonistycznego opioidu powlekane pow lok a zasadniczo zapobiegaj ac a jego uwalnianie. W korzystnej odmianie, taka pow loka otacza cz astki zwi azku antago-PL 203 644 B1 12 nistycznego i jest nieprzepuszczalna dla leku i nierozpuszczalna w uk ladzie pokarmowym. Gdy posta c dawki wed lug niniejszego wynalazku jest podawana doustnie ludziom, zwi azek antagonistyczny opio- idu nie jest zasadniczo uwalniany z pow loki i nie jest wi ec dost epny dla absorpcji w ciele. Tak wi ec, zwi azek antagonistyczny opioidu, chocia z obecny w postaci dawki, nie blokuje zasadniczo skuteczno- sci przeciwbólowej zwi azku agonistycznego opioidu. Jednak ze, je sli doustna posta c dawki wed lug niniejszego wynalazku jest manipulowana, pogarszaj ac integralno sc pow loki, zwi azek antagonistyczny opioidu zawarty w niej b edzie dost epny co najmniej cz esciowo blokuj ac wp lyw zwi azku agonistyczne- go opioidu. Ta charakterystyka zmniejsza mozliwo sc nadu zywania lub zmiany sposobu u zycia zwi az- ku agonistycznego opioidu w doustnej postaci dawki. Np., je sli próbuje si e nadu zy c lek zawarty w doustnej postaci dawki wed lug niniejszego wynalazku przez, np., zucie, kruszeniu, mielenie lub rozpuszczanie w rozpuszczalniku z ogrzewaniem (np., powy zej oko lo 45°C do oko lo 50°C), pow loka zostanie uszkodzona i nie b edzie d lu zej zapobiega la uwolnieniu zwi azku antagonistycznego opioidu. Przy podawaniu, zwi azek antagonistyczny opioidu b edzie uwalniany i znacz aco zablokuje euforyczny efekt zwi azku agonistycznego opioidu. W pewnej odmianie wynalazku, stosunek zwi azku agonistycznego opioidu do powlekanego zwi azku antagonistycznego opioidu jest taki, ze gdy doustna posta c dawki jest manipulowana z pogor- szeniem integralno sci pow loki powoduj acej zasadnicz a nieuwalnialno sc zwi azku antagonistycznego opioidu, efekt euforyczny zwi azku agonistycznego b edzie zablokowany przez zwi azek antagonistyczny opioidu przy nadu zyciu przez cz lowieka doustnie, pozajelitowo, donosowo lub podj ezykowo. W pewnych korzystnych odmianach wynalazku, euforyczny efekt zwi azku agonistycznego opioidu b edzie zabloko- wany zwi azkiem antagonistycznym opioidu przy nadu zyciu pozajelitowo lub podj ezykowo. Niniejszy wynalazek równie z obejmuje doustn a posta c dawki, która obejmuje uwalnialn a posta c zwi azku antagonistycznego opioidu, wraz ze zwi azkiem agonistycznym opioidu i powlekanymi cz ast- kami zwi azku antagonistycznego opioidu, przy czym stosunek zwi azku agonistycznego do niepowle- kanego zwi azku antagonistycznego opioidu jest taki, ze przy podawaniu doustnym zgodnie z zamierzeniem, doustna posta c dawki jest skuteczna przeciwbólowo. W pewnych innych odmianach niniejszego wynalazku, zwi azek antagonistyczny opioidu w za- sadniczo nieuwalnialnej postaci obejmuje zwi azek antagonistyczny opioidu zdyspergowany w matry- cy, która powoduje, ze zwi azek antagonistyczny jest zasadniczo nieuwalnialny, gdzie matryca obejmu- je jedn a lub wi eksz a liczb e farmaceutycznie dopuszczalnych substancji hydrofobowych. Zwi azek an- tagonistyczny nie jest zasadniczo uwalniany z matrycy, tak wi ec nie jest udost epniany do absorpcji podczas przej scia przez uk lad pokarmowy. W pewnych innych odmianach niniejszego wynalazku, zwi azek antagonistyczny opioidu w ma- trycy, która powoduje, ze zwi azek antagonistyczny jest zasadniczo nieuwalnialny, obejmuje zwi azek antagonistyczny opioidu zdyspergowany w wyt laczanej z roztopu matrycy, gdzie matryca obejmuje jeden lub wi eksz a liczb e farmaceutycznie dopuszczalnych substancji hydrofobowych. W korzystnej odmianie, zwi azki agonistyczne opioidów przydatne w niniejszym wynalazku obejmuj a mi edzy innymi al-fentanil, allilprodyn e, alfaprodyn e, anilerydyn e, benzylomorfin e, bezitramid, buprenorfin e, butorfanol, klonitazen, kodein e, desomorfin e, dekstromoramid, dezocyn e, diampromid, dia-morfon, dihydrokodein e, dihydromorfin e, dimenoksadol, dimepheptanol, dimetylotiambuten, ma- slan dioksafetylu, dipipanon, eptazocyn e, etoheptazyn e, etylometylotiambuten, etylomorfin e, etonita- zen, etorfin e, dihydroetorfin e, fentanyl i pochodne, heroin e, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypety- dyn e, izometa-don, ketobemidon, leworfanol, lewofenacylmorfan, lofentanil, meperydyn e, meptazynol, metazocyn e, metadon, metopon, morfin e, myrofin e, narcein e, nikomorfin e, norleworfanol, norme- tadon, nalorfin e, nalbufen, normorfin e, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaweretum, pentazocyn e, fenadokson, fenomorfan, fenazocyn e, fenoperidyn e, piminodyn e, piritramid, profeptazy- n e, promedol, properydyn e, propoksyfen, sufentanil, i tilidyn e, tramadol, mieszaniny dowolnych z po- wy zszych, sole dowolnych z powy zszych, i tym podobnych. W pewnych odmianach, ilosc zwi azku agonistycznego opioidu w zastrzeganej opioidowej kompozycji mo ze wynosi c oko lo 75 ng do 750 mg. W pewnych korzystnych odmianach, zwi azek agonistyczny opioidu wybiera si e z grupy obejmu- jacej hydrokodon, morfin e, hydromorfon, oksykodon, kodein e, leworfanol, meperydyn e, metadon, oksymorfon, buprenorfin e, fentanyl i jego pochodne, dipipanon, heroin e, tramadol, etorfin e, dihydro- etorfin e, butorfanol, leworfanol, lub ich sole lub ich mieszaniny. W pewnych korzystnych odmianach, zwi azkiem agonistycznym opioidu jest oksykodon lub hydrokodon. Jednakowo znosz ace ból dawki tych opioidów, w porównaniu z 15 mg dawk a hydrokodonu, przedstawiono w tablicy 1 poni zej:PL 203 644 B1 13 T a b l i c a 1 Jednakowo znosz ace ból dawki opioidów Opioid Obliczona dawka (mg) Oksykodon 13,5 Kodeina 90,0 Hydrokodon 15,0 Hydromorfon 3,375 Leworfanol 1,8 Meperydyna 135,0 Metadon 9,0 Morfina 27,0 Chocia z hydrokodon i oksykodon s a skuteczne w zwalczaniu bólu, nast api l wzrost ich nadu zy- wania przez osoby, które s a psychologicznie uzale znione od opioidów lub które niew la sciwie u zywaj a opioidów z powodów nieleczniczych. Dotychczasowe do swiadczenie z innymi opioidami wskaza lo na zmniejszon a mo zliwo sc nadu zywania, gdy opioidy podaje si e w kombinacji ze zwi azkiem antagoni- stycznym narkotyku, zw laszcza u pacjentów, którzy wcze sniej byli w na logu. Weinhold LL, i in. Bupre- norphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J., i in., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opi- ate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther. 1996; 60:105-114; obie do laczane niniejszym jako od- no sniki. Te kombinacje, jednak ze, nie zawieraj a zwi azku antagonistycznego opioidu, który jest w za- sadniczo nieuwalnialnej postaci. Zwi azek antagonistyczny opioidu jest raczej uwalniany w uk ladzie pokarmowym przy podawaniu doustnym, i staje si e dost epny dla absorpcji, w oparciu o fizjologi e go- spodarza maj ac a ró zny metabolizm zwi azku agonistycznego i zwi azku antagonistycznego i blokuj ac a efekty zwi azku agonistycznego. Hydrokodon jest pó lsyntetycznym narkotykiem przeciwbólowym i przeciwkaszlowym z ró zno- rodnym dzia laniem na centralny uk lad nerwowy i uk lad trawienny. Chemicznie, hydrokodon jest 4,5-epo- ksy-3-metoksy-17-metylomorfinan-6-onem, i jest równie z znany jako dihydrokodeinon. Jak inne opio- idy, hydrokodon mo ze wywo lywa c uzale znienie i mo ze dawa c lekozale zno sc typu morfinowego. W nadmiernych dawkach hydrokodon, jak inne pochodne opium, b edzie hamowa l oddychanie. Doustny hydrokodon jest równie z dost epny w Europie (Belgia, Niemcy, Grecja, W lochy, Luk- semburg, Norwegia i Szwajcaria) jako srodek przeciwkaszlowy. Pozajelitowy preparat jest równie z dost epny w Niemczech jako srodek przeciwkaszlowy. Do stosowania jako srodek przeciwbólowy, biwinian hydrokodonu jest dost epny w handlu w Stanach Zjednoczonych Ameryki tylko jako sta la kombinacja z nieopiatowymi lekami (to jest, ibuprofenem, acetaminofenem, aspiryn a, itp.) dla lago- dzenia umiarkowanego lub umiarkowanie ostrego bólu. Zwyk la posta c dawki hydrokodonu znajduje si e w kombinacji z acetaminofenem, i jest dost epna w handlu, np., jako Lortab® w Stanach Zjednoczonych Ameryki z UCB Pharma, Inc. jako tabletki 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg i 10/500 mg hydrokodonu/acetaminofenu. Tabletki s a równie z do- st epne w stosunku 7,5 mg biwinianu hydrokodonu i 650 mg acetaminofenu; oraz 7,5 mg biwinianu hydrokodonu i 750 mg acetaminofenu. Hydrokodon w kombinacji z aspiryn a podaje si e w doustnej postaci dawki doros lym, ogólnie 1-2 tabletki co 4-6 godzin stosownie do potrzeb dla z lagodzenia bólu. Posta c tabletki to 5 mg biwinianu hydrokodonu i 224 mg aspiryny z 32 mg kofeiny; lub 5 mg biwinianu hydrokodonu i 500 mg aspiryny. Wzgl ednie nowy preparat obejmuje biwinian hydrokodonu i ibuprofen. Vicoprofen®, dost epny w handlu w Stanach Zjednoczonych Ameryki z Knoll Laboratories, jest tabletk a zawieraj ac a 7,5 mg biwinianu hydrokodonu i 200 mg ibuprofenu. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie preparaty, z do laczeniem cz astek zwi azku antagonistycznego opioidu powlekanych pow lok a, która powoduje, ze zwi azek antagonistyczny jest zasadniczo nieuwalnialny. Oksykodon, chemicznie znany jako 4,5-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylomorfinan-6-on, jest zwiazkiem agonistycznym opioidu, którego g lówne lecznicze dzia lanie to dzia lanie przeciwbólowe. Inne lecznicze efekty oksykodonu obejmuj a anksjoliz e, eufori e i odczucie rozlu znienia. Dok ladny me- chanizm jego przeciwbólowego dzia lania nie jest znany, lecz konkretne receptory opioidów centralnegoPL 203 644 B1 14 uk ladu nerwowego CNS dla endogennych zwi azków z podobn a do opioidów aktywno scia zidentyfiko- wano w mózgu i rdzeniu kr egowym i graj a one rol e w efekcie przeciwbólowym tego leku. Oksykodon jest dost epny w handlu w Stanach Zjednoczonych Ameryki, np., jako Oxycontin® z Purdue Pharma L.P. jako tabletki o kontrolowanym uwalnianiu do doustnego podawania zawieraj ace 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg chlorowodorku oksykodonu, i jako OxyIR™, równie z z Purdue Phar- ma L.P., jako kapsu lki natychmiastowego uwalniania zawieraj ace 5 mg chlorowodorku oksykodonu. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie preparaty, z wlaczeniem zwi azku antagonistycznego opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci. W korzystnej odmianie, zwi azek antagonistyczny opioidu wed lug niniejszego wynalazku obej- muje naltrekson, nalmefen, cyklazacyn e, lewalorfan i ich mieszaniny. W pewnych korzystnych odmia- nach, zwi azek antagonistyczny opioidu to nalokson lub naltrekson. W pewnych odmianach, ilo sc zwi azku antagonistycznego opioidu, obecnego w zasadniczo nieuwalnialnej postaci, mo ze wynosi c oko lo 10 ng do 275 mg. Nalokson jest zwi azkiem antagonistycznym opioidu, który jest niemal pozbawiony efektów zwi azku agonistycznego. Podskórne dawki do 12 mg naloksonu nie powoduj a widocznych subiektyw- nych efektów, i 24 mg naloksonu powoduje tylko niewielk a senno sc. Ma le dawki (0,4-0,8 mg) nalok- sonu podawane sródmiesniowo lub do zylnie ludziom zapobiegaj a lub szybko cofaj a efekty morfinopo- dobnego zwi azku agonistycznego opioidu. Opisano, ze 1 mg naloksonu do zylnie zupe lnie blokuje wp lyw 25 mg heroiny. Efekty naloksonu s a widoczne niemal natychmiast po do zylnym podawaniu. Opisano, ze lek jest absorbowany po doustnym podawaniu, lecz metabolizowany do nieczynnej formy gwa ltownie w pierwszym przej sciu przez w atrob e, tak ze opisano, ze ma znacz aco ni zsz a si le ni z przy podawaniu pozajelitowym. Opisano, ze doustna dawka wi eksza ni z 1 g by la niemal zupe lnie metaboli- zowana w mniej ni z 24 godziny. Opisano, ze 25% naloksonu podawanego podj ezykowo ulega absorb- cji. Weinberg, i in., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340. Inne zwi azki antagonistyczne opioidów, np., cyklazocyn e i naltrekson, z których oba maj a pod- stawienia cyklopropylometylowe na atomie azotu, zachowuj a wiele skuteczno sci przy doustnej drodze i ich czasy trwania dzia lania s a znacznie d lu zsze, osi agaj ac 24 godziny po doustnym dawkowaniu. Przy leczeniu pacjentów poprzednio uzale znionych od opioidów, naltrekson stosowano w wiel- kich doustnych dawkach (ponad 100 mg) dla zapobiegania euforogennym efektom zwi azków agoni- stycznych opioidów. Opisano, ze naltrekson wywiera siln a preferencyjn a blokad e dzia lania przeciwko miejscom mu wzgl edem delta. Naltrekson jest znany jako syntetyczny krewny oksymorfonu bez w la- sciwo sci zwi azku agonistycznego opioidu, i ró zni si e struktur a od oksymorfonu zast apieniem grupy metylowej umiejscowionej na atomie azotu oksymorfonu grup a cyklopropylometylow a. Chlorowodorek naltreksonu jest rozpuszczalny w wodzie do oko lo 100 mg/cm 3 . Farmakologiczne i farmakokinetyczne w la sciwo sci naltreksonu oceniono w wielu studiach na zwierz etach i klinicznych. Patrz, np., Gonzalez JP, i in. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeu- tic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, dolaczany niniejszym jako odno snik. Po doustnym podawaniu, naltrekson jest gwa ltownie absorbowany (w czasie 1 godziny) i ma doustn a dost epno sc biologiczn a w zakresie 5-40%. Wi azanie bia lka przez naltrekson wynosi w przybli zeniu 21% i obj eto sc dystrybucyjna po podawaniu pojedynczej dawki wynosi 16,1 l/kg. Naltrekson jest dost epny w handlu w tabletkach (Revia®, DuPont) do leczenia uzale znienia od alkoholu i do blokowania egzogennie podawanych opioidów. Patrz, np., Revia (naltrexone hydrochloride tablets), Physician's Desk Reference wyd. 51, Montvale, NJ. "Medical Economics" 1997; 51:957-959. Dawka 50 mg Revia® blokuje efekty farmakologiczne 25 mg do zylnie podawanej heroiny przez czas do 24 godzin. Wiadomo, ze naltrekson podawany z morfin a, heroin a lub innymi opioidami w sposób przewle- k ly, blokuje rozwój zale zno sci fizycznej od opioidów. S adzi si e, ze sposób, w który naltrekson blokuje efekty heroiny, to wspó lzawodnicz ace wi azanie na receptorach opioidów. Naltrekson zastosowano do leczenia uzale znienia narkotycznego przez kompletne blokowanie efektów opioidów. Stwierdzono, ze najkorzystniejsze stosowanie naltreksonu na uzale znienie narkotyczne dotyczy uzale znionych od nar- kotyków maj acych dobre prognozy, jako cz esc wyczerpuj acego programu zawodowego lub rehabilita- cyjnego obejmuj acego kontrol e behawioraln a lub inne sposoby zwi ekszania podatno sci. Do leczenia uzale znienia od narkotyków naltreksonem, po zadane jest, aby pacjent by l wolny od opioidów przez co najmniej 7-10 dni. Pocz atkowa dawka naltreksonu dla takich celów wynosi typowo oko lo 25 mg, i je sli nie ma objawów odstawienia, dawk e mo zna zwi ekszy c do 50 mg dziennie. Uwa za si e, ze dziennaPL 203 644 B1 15 dawka 50 mg daje odpowiednia kliniczn a blokad e dzia lania pozajelitowo podawanych opioidów. Nal- treksonu u zyto równie z do leczenia alkoholizmu jako srodek pomocniczy z metodami spo lecznymi i psycholeczniczymi. W pewnych odmianach niniejszego wynalazku, stosunek zwi azku agonistycznego opioidu do zasadniczo nieuwalnialnej postaci zwi azku antagonistycznego opioidu w doustnej postaci dawki jest taki, ze wp lyw zwi azku agonistycznego opioidu jest co najmniej cz esciowo blokowany, gdy posta c dawki jest zuta, kruszona lub rozpuszczona w rozpuszczalniku i ogrzewana, i podawana doustnie, donosowo, pozajelitowo lub podj ezykowo. Poniewa z doustna posta c dawki wed lug niniejszego wyna- lazku, przy podawaniu w la sciwie zgodnie z zamierzeniem, nie b edzie zasadniczo uwalnia la zwi azku antagonistycznego opioidu, ilosc takiego zwi azku antagonistycznego mo ze si e waha c szerzej ni z gdy zwi azek antagonistyczny opioidu jest dost epny do uwalniania do uk ladu pokarmowego przy doustnym podawaniu. Ze wzgl edów bezpiecze nstwa, ilo sc zwi azku antagonistycznego obecna w zasadniczo nieuwalnialnej postaci nie powinna by c szkodliwa dla ludzi nawet po pe lnym uwolnieniu. Stosunek konkretnego zwi azku agonistycznego opioidu do zwi azku antagonistycznego mo zna okre sli c bez zb ednych eksperymentów przez specjalist e w dziedzinie. W pewnych odmianach niniejszego wynalazku, stosunek zwi azku agonistycznego opioidu i zwi azku antagonistycznego opioidu, obecnego w zasadniczo nieuwalnialnej postaci, wynosi oko lo 1:1 do oko lo 50:1 wagowo, korzystnie oko lo 1:1 do oko lo 20:1 wagowo. W pewnych korzystnych od- mianach, stosunek wynosi oko lo 1:1 do oko lo 10:1 wagowo. W korzystnej odmianie wynalazku, zwi a- zek agonistyczny opioidu obejmuje oksykodon lub hydrokodon i jest obecny w ilo sci oko lo 15-45 mg i zwi azek antagonistyczny opioidu obejmuje naltrekson i jest obecny w ilo sci oko lo 0,5-5 mg. Doustna posta c dawki wed lug niniejszego wynalazku mo ze ponadto obejmowa c, poza zwi az- kiem agonistycznym opioidu i zwi azkiem antagonistycznym, jeden lub wi eksz a liczb e leków, które mog a lub nie mog a dzia la c z nimi synergicznie. Tak wi ec, w pewnych odmianach, kombinacja dwu zwi azków agonistycznych opioidów mo ze by c zawarta w postaci dawki, poza zwi azkiem antagoni- stycznym opioidu. Np., posta c dawki mo ze obejmowa c dwa zwi azki agonistyczne opioidów maj ace ró zne w la sciwo sci, takie jak czas pó ltrwania, rozpuszczalno sc, si le, i kombinacj e dowolnych z powy z- szych. W kolejnych odmianach, zawiera jeden lub wi eksz a liczb e zwi azków agonistycznych opioidu i ponadto równie z lek nieopioidowy, poza zwi azkiem antagonistycznym opioidu. Takie leki nieopioido- we b ed a korzystnie zapewnia ly dodatkowe dzia lanie przeciwbólowe, i obejmuj a one, np., aspiryn e, acetaminofen; niesterydowe leki przeciwzapalne ("NSAIDS"), np., ibuprofen, ketoprofen, itp.; zwi azki antagonistyczne receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), np., morfinan taki jak dekstrometorfan lub dekstrorfan, lub ketamin e; inhibitory cyklooksygenazy-II ("inhibitory COX-II"); i/lub zwi azki antago- nistyczne receptora glicyny. W pewnych korzystnych odmianach niniejszego wynalazku, wynalazek pozwala na stosowanie ni zszych dawek opioidu przeciwbólowego dzi eki dolaczeniu dodatkowego zwi azku nieagonistycznego opioidu, takiego jak NSAID lub inhibitor COX-2. Stosuj ac mniejsze ilo sci jednego lub obu leków, os la- bia si e skutki uboczne zwi azane ze skutecznym zwalczanie bólu u ludzi. Odpowiednie niesterydowe srodki przeciwzapalne, w tym ibuprofen, diklofenak, naproksen, be- noksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksa- prozyna, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, kwas tiaprofenowy, flupro- fen, kwas bukloksowy, indometacyna, sulindak, tolmetyna, zomepiral, tiopinak, zidometacyna, aceme- tacyna, fentiazak, klidanak, okspinak, kwas mefenaminowy, kwas meklofenaminowy, kwas flufenami- nowy, kwas nifluminowy, kwas tolfenaminowy, diflurisal, flufenisal, piroksykam, sudoksykam lub izok- sykam, i tym podobne. Przydatne dawki tych leków s a dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Zwi azki antagonistyczne receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) s a dobrze znane w dzie- dzinie i obejmuj a, np. , morfinany, takie jak dekstrometorfan lub dekstrorfan, ketamina, d-metadon lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Dla celów niniejszego wynalazku, termin "zwi azek antagoni- styczny NMDA" ma równie z obejmowa c leki blokuj ace g lówne wewn atrzkomórkowe konsekwencje aktywacji receptora NMDA, np. gangliozyd, taki jak GM 1 lub GT 1b , fenotiazyn e tak a jak tri-fluoperazyna lub naftalenosulfonamid, taki jak N-(6-aminoheksylo)-5-chloro-1-naftalenosulfonamid. Twierdzi si e, ze te leki hamuj a rozwój tolerancji i/lub uzale znienia na leki uzale zniaj ace, np., narkotyczne srodki prze- ciwbólowe, takie jak morfina, kodeina, itp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5321012 i 5556838 (oba Mayera, i in.), i lecz a przewlek ly ból w opisie patentowym Stanów Zjedno- czonych Ameryki nr 5502058 (Mayer, i in.), z których wszystkie s a do laczane niniejszym jako odno sniki.PL 203 644 B1 16 Zwi azek antagonistyczny NMDA mo ze by c dolaczany sam, lub w kombinacji z lokalnym ane- stetykiem, takim jak lidokaina, jak opisano w opisach patentowych Mayera i in.. Terapia przewlek lego bólu przez stosowanie zwi azków antagonistycznych receptora glicyny i identyfikacj e takich leków opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5514680 (Weber i in.), do laczanym niniejszym jako odno snik. Inhibitory COX-2 opisano w dziedzinie i znanych jest wiele chemicznych struktur powoduj acych inhibicj e cyklooksy-genazy-2. Inhibitory COX-2 opisuj a, np., opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 i 5130311, z których wszystkie s a do laczane niniejszym jako odno sniki. Pewne korzystne inhibitory COX-2 obejmuj a celecoksib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-2S238), meloksykam, kwas 6-metoksy-2-naf-tylooctowy (6-MNA), MK-966 (równie z znany jako Vioxx), nabumeton (prolek dla 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; lub ich kom- binacje. Poziomy dawek inhibitora COX-2 rz edu od oko lo 0,005 mg do oko lo 140 mg na kilogram wagi cia la dziennie s a leczniczo skuteczne w kombinacji z opioidowym srodkiem przeciwbólowym. Alterna- tywnie, oko lo 0,25 mg do oko lo 7 g na pacjenta dziennie inhibitora COX-2 jest podawana w kombinacji z opioidowym srodkiem przeciwbólowym. W kolejnych odmianach, mo zna w lacza c lek nieopioidowy, który zapewnia zadany efekt inny ni z dzia lanie przeciwbólowe, np., przeciwkaszlowy, wykrztu sny, obkurczaj acy, przeciwhistaminowy, lokal- nie znieczulaj acy, i tym podobny. Wytwarzanie zwi azku antagonistycznego opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci: W pewnych odmianach niniejszego wynalazku, zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci mo zna wytwarza c lacz ac zwiazek antagonistyczny z jedn a lub wi eksz a liczb a farmaceutycznie dopuszczalnych substancji hydrofobowych. Np., cz astki zwi azku antagonistycznego opioidu mo zna powleka c pow lok a zasadniczo zapobiegaj ac a uwalnianiu zwi azku i antagonistycznego, zawieraj ac a substancj e (substancje) hydrofobow a. Innym przyk ladem b edzie zwi azek antagonistyczny opioidu, który jest zdyspergowany w matrycy powoduj acej, ze zwi azek antagonistyczny jest zasadni- czo nieuwalnialny, przy czym matryca zawiera substancj e (substancje) hydrofobowe. W pewnych odmianach, farmaceutycznie dopuszczalna substancja hydrofobowa obejmuje polimer celulozy wy- brany z grupy obejmuj acej etyloceluloz e, octan celulozy, propionian celulozy (o ni zszej, sredniej lub wy zszej masie cz asteczkowej), octano-propionian celulozy, octano-ma slan celulozy, octano-ftalan celulozy i trioctan celulozy. Przyk ladem etylocelulozy jest etyloceluloza maj aca zawarto sc etoksyli od 44 do 55%. Etyloceluloz e mo zna stosowa c w postaci roztworu alkoholowego. W pewnych innych odmianach, substancje hydrofobowych obejmuje poli(kwas mlekowy), poli- (kwas glikolowy) lub kopolimer kwasu mlekowego i kwasu glikolowego. W pewnych odmianach, substancje hydrofobowe mog a obejmowa c polimer celulozowy wybra- ny z grupy obejmuj acej eter celulozy, ester celulozy, etero-ester celulozy i celuloz e. Polimery celulo- zowe maj a stopie n podstawienia, D.S., na jednostce anhydroglukozowej, od ponad zerowego do 3 w lacznie. Przez stopie n podstawienia rozumie si e sredni a liczb e grup hydroksylowych obecnych na jednostce anhydroglukozowej tworz acej polimer celulozy, zast apionych grup a podstawiaj ac a. Repre- zentatywne materia ly obejmuj a polimer wybrany z grupy obejmuj acej acylan celulozy, diacylan celulo- zy, triacylan celulozy, octan celulozy, dioctan celulozy, trioctan celulozy, alkanylany mono-, di- i tricelu- lozy, aroilany mono-, di- i tricelulozy, oraz alkenylany mono-, di- i tricelulozy. Przyk ladowe polimery obejmuj a octan celulozy maj acy D.S. i zawarto sc acetylu do 21%; octan celulozy maj acy zawarto sc acetylu od 32 do 39,8%; octan celulozy maj acy D.S. od 1 do 2 i zawarto sc acetylu od 21 do 35%; octan celulozy maj acy D.S. od 2 do 3 i zawarto sc acetylu od 35 do 44,8%. Konkretniejsze polimery celulozowe obejmuj a propionian celulozy maj acy D.S. 1,8 i zawarto sc propylu od 39,2 do 45 oraz zawarto sc hydroksylu od 2,8 do 5,4%; octano-ma slan celulozy maj acy D.S. 1,8, zawartosc acetylu od 13 do 15% i zawartosc butyrylu od 34 do 39%; octano-ma slan celulozy majacy zawartosc acetylu od 2 do 29%, zawarto sc butyrylu od 17 do 53% i zawarto sc hydroksylu od 0,5 do 4,7%; triacylan celulozy maj acy D.S. od 2,9 do 3, taki jak trioctan celulozy, triwalerianian celu- lozy, trilaurynian celulozy, tripalmitynian celulozy, trisukcynian celulozy i trioktanian celulozy; diacylany celulozy maj ace D.S. od 2,2 do 2,6 takie jak disukcynian celulozy, dipalmitynian celulozy, dioktanian celulozy, dipentanian celulozy i wspó lestry celulozy, takie jak octano-ma slan celulozy, octano- oktaniano-ma slan celulozy i octano-propionan celulozy.PL 203 644 B1 17 Dodatkowe polimery celulozowe przydatne do wytwarzania zwi azku antagonistycznego opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci obejmuj a octan acetaldehydo-dimetylocelulozy, octanoetylokar- baminian celulozy, octanometylokarbaminian celulozy, i octan celulozy octan dimetyloaminocelulozy. Polimer akrylowy przydatny w wytwarzaniu zwi azku antagonistycznego opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci obejmuje, mi edzy innymi, zywice akrylowe obejmuj ace kopolimery zsyntetyzo- wane z estrów kwasów akrylowych i metakrylowych (np., kopolimer ni zszego alkilowego estru kwasu akrylowego i ni zszego alkilowego estru kwasu metakrylowego) zawieraj ace i oko lo 0,02 do 0,03 mol grupy tri(ni zszy alkilo)amoniowej na mol u zytych monomerów akrylowych i metakrylowych. Przykla- dem odpowiedniej zywicy akrylowej jest polimer wytwarzany przez Rohm Pharma GmbH i sprzeda- wany pod nazw a handlow a Eudragit® RS. Eudragit® RS30D jest korzystny. Eudragit® RS jest nieroz- puszczalnym w wodzie kopolimerem akrylanu etylu (EA), metakrylanu metylu (MM) i chlorek metakryla- nu trimetyloamonometylu (TAM), w którym stosunek molowy TAM do pozosta lych sk ladników (EA i MM) wynosi 1:40. Zywice akrylowe, takie jak Eudragit® RS mo zna stosowa c w postaci wodnej zawiesiny. W pewnej odmianie wynalazku, polimer akrylowy mo zna wybra c z grupy obejmuj acej kopolime- ry kwasu akrylowego i metakrylowego, kopolimery metakrylanu metylu, metakrylany etoksyetylu, me- takrylan cyjanoetylu, poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), kopolimer alkiloamidu kwasu meta- krylowego, i poli(metakrylan metylu), polimetakrylan, kopolimer poli(metakrylanu metylu), poliakryla- mid, kopolimer metakrylanu aminoalkilu, poli(bezwodnik kwasu metakrylowego), oraz kopolimery me- takrylanu glicydylu. Gdy zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci obejmuje cz astki zwi azku antagonistycznego opioidu powlekane pow lok a, która powoduje, ze zwi azek antagonistyczny jest zasadniczo nieuwalnialny, i gdy polimer celulozowy lub polimer akrylowy stosuje si e w wytwarza- niu kompozycji pow loki, odpowiednie plastyfikatory, np., cytrynian trietyloacetylu i/lub cytrynian tributy- loacetylu mo zna równie z miesza c z polimerem. Pow loka mo ze równie z zawiera c dodatki, takie jak srodki barwi ace, talk i/lub stearynian magnezu, które s a dobrze znane w dziedzinie pow lok. Kompozycj e powlekaj ac a mo zna stosowa c na cz astki zwi azku antagonistycznego opioidu przez natryskiwanie jej na cz astki stosuj ac odpowiednie znane urz adzenia spryskuj ace. Np., mo zna stoso- wa c system z loza fluidalnego Wuster, w którym strumie n powietrza, wstrzykiwany od spodu, fluidyzuje powlekany materia l i powoduje osuszanie, podczas gdy materia l jest spryskiwany pow lok a nieroz- puszczalnego polimeru. Grubo sci pow loki b ed a zale za ly od charakterystyki konkretnej u zytej kompo- zycji powlekaj acej. Jednak ze, w mo zliwo sciach specjalisty w dziedzinie mie sci si e okre slenie przez zwyk le eksperymenty optymalnej grubo sci konkretnej pow loki koniecznej dla konkretnej postaci dawki wed lug niniejszego wynalazku. Farmaceutycznie dopuszczalne substancje hydrofobowe przydatne do wytwarzania zwiazku an- tagonistycznego opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci obejmuje biodegraduj acy polimer zawie- rajacy poli(kwas mlekowy/glikolowy) ("PLGA"), a polilaktyd, poliglikolid, polibezwodnik, poliortoester, po lykaprolaktony, polifosfazeny, polisacharydy, bia lkowe polimery, poliestry, polidioksanon, poligluko- nian, kopolimery kwasu mlekowego i tlenku etylenu, poli(hydroksyma slan), polifosfoester lub miesza- niny dowolnych z nich. W pewnych odmianach, biodegraduj acy polimer obejmuje poli(kwas mlekowy/glikolowy), kopo- limer kwasu mlekowego i kwasu glikolowego, maj acy mas e cz asteczkow a oko lo 2000 do oko lo 500000 daltonów. Stosunek kwasu mlekowego do kwasu glikolowego wynosi od oko lo 100:0 do oko lo 25:75, z korzystny stosunkiem kwasu mlekowego do kwasu glikolowego 65:35. Poli(kwas mlekowy/glikolowy) mo zna wytwarza c w procedurze opisanej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4293539 (Ludwig i in.), którego opis w lacza si e niniejszym jako odno snik w ca lo sci. W skrócie, Ludwig wytwarza kopolimer przez kondensacj e kwasu mlekowego i kwasu glikolowego w obecno sci latwo usuwanego katalizatora polimeryzacji (np., mocnej kwasowej zywicy jonowymiennej takiej jak Dowex HCR-W2-H). Ilo sc katalizatora nie jest krytyczna dla polimery- zacji, lecz typowo wynosi od oko lo 0,01 do oko lo 20 cz esci wagowych w odniesieniu do lacznej masy po laczonego kwasu mlekowego i kwasu glikolowego. Reakcj e polimeryzacji mo zna prowadzi c bez rozpuszczalników w temperaturze od oko lo 100°C do oko lo 250°C przez oko lo 48 do oko lo 96 godzin, korzystnie pod zmniejszonym ci snieniem dla u latwienia usuwania wody i produktów ubocznych. Poli- (kwas mlekowy/glikolowy) odzyskuje si e nast epnie przes aczaj ac stopion a mieszanin e reakcyjn a i organiczny rozpuszczalnik, taki jak dichlorometan lub aceton i nast epnie przes aczaj a dla usuni ecia katalizatora.PL 203 644 B1 18 Gdy wytworzy si e zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci, mo zna go po laczy c ze zwi azkiem agonistycznym opioidu, wraz z konwencjonalnymi zaróbkami, znanymi w dziedzinie, dla wytworzenia doustnej postaci dawki wed lug niniejszego wynalazku. W pewnych korzystnych odmianach wed lug wynalazku, doustn a postaci a dawki jest kapsu lka lub tabletka. Przy komponowaniu w tabletk e, zwi azek antagonistyczny i agonistyczny opioidu mo zna po laczy c z jednym lub wi eksz a liczb a oboj etnych, nietoksycznych farmaceutycznych zaróbek, które s a odpowiednie do wytwarzania tabletek. Takie zaróbki obejmuj a, np., oboj etny rozcie nczalnik, taki jak laktoza; srodki granuluj ace i dezintegruj ace, takie jak skrobia kukurydziana; srodki wi azace, takie jak skrobia; i srodki smaruj ace, takie jak stearynian magnezu. Doustn a posta c dawki wed lug niniejszego wynalazku mo zna komponowa c z uzyskaniem na- tychmiastowego uwalniania zwi azku agonistycznego opioidu zawartego w niej. Jednak ze w innych odmianach wynalazku, doustna posta c dawki zapewnia przed lu zone uwalnianie zwi azku agonistycz- nego opioidu. W pewnych odmianach, doustne postaci dawek daj ace przed lu zone uwalnianie zwi azku agoni- stycznego opioidu mo zna wytwarza c mieszaj ac zwi azek antagonistyczny opioidu w zasadniczo nie- uwalnialnej postaci ze zwi azkiem agonistycznym i zadanymi farmaceutycznymi zaróbkami z wytwo- rzeniem tabletki, a nast epnie powlekaj a tabletk e pow lok a daj ac a tabletk e przed lu zonego uwalniania. W pewnej odmianie wynalazku, tabletki z przed lu zonym uwalnianiem zwi azku agonistycznego opioidu mo zna wytwarza c mieszajac zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwi azku antagonistyczny opio- idu ze zwi azkiem antagonistycznym opioidu w matrycy, która daje tabletki z wla sciwo sciami przed lu- zonego uwalniania. Szczegó lowy opis wytwarzania doustny postaci dawek z przed lu zonym uwalnianiem wed lug ni- niejszego wynalazku przedstawiono poni zej. Wytwarzanie postaci dawek z kontrolowanym uwalnianiem zawieraj acych zwi azek agonistyczny opioidu i zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwi azku antagonistycznego opioidu Kombinacj e zwi azku agonistycznego opioidu i zasadniczo nieuwalnialnej postaci zwi azku anta- gonistycznego opioidu mo zna komponowa c jako doustny preparat z kontrolowanym lub przed luzonym uwalnianiem w dowoln a kompozycj e odpowiedniej tabletki, powlekanej tabletki lub substancji z lo zonej z cz astek znanych specjalistom w dziedzinie. Postaci dawki o przed lu zonym uwalnianiu mog a ewen- tualnie obejmowa c no snik przed lu zonego uwalniania, który w lacza si e w matryc e wraz ze zwi azkiem agonistycznym opioidu i niedost epn a postaci a zwi azku antagonistycznego opioidu, lub mo ze by c na- k ladany jako pow loka przed luzonego uwalniania. W odmianach, w których zwi azek agonistyczny opioidu obejmuje hydrokodon, doustne postaci dawek o przed lu zonym uwalnianiu mog a obejmowa c dawki przeciwbólowe od oko lo 8 mg do oko lo 50 mg hydrokodonu na dawk e jednostkow a. W doustnych postaciach dawek o przed lu zonym uwal- nianiu, w których hydromorfon jest terapeutycznie czynnym opioidem, jest w laczany w ilo sci od oko lo 2 mg do oko lo 64 mg chlorowodorku hydromorfonu. W innej odmianie, zwi azek agonistyczny opioidu obejmuje morfin e, i doustne postaci dawek o przed lu zonym uwalnianiu wed lug niniejszego wynalazku obejmuj a od oko lo 2,5 mg do oko lo 800 mg morfiny wagowo. W jeszcze innej odmianie, zwi azek ago- nistyczny opioidu obejmuje oksykodon i doustne postaci dawek o przed lu zonym uwalnianiu obejmuj a od oko lo 2,5 mg do oko lo 800 mg oksykodonu. W pewnych korzystnych odmianach, doustne postaci dawek o przed luzonym uwalnianiu obejmuj a od oko lo 20 mg do oko lo 30 mg oksykodonu. Preparaty oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu s a znane w dziedzinie. Nast epuj ace dokumenty opisuj a ró zne preparaty oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu odpowiednie do stosowania w opisanym wynalazku, i procesy ich wytwarzania: opisy patentowe Stanów Zjednoczonych nr 5266331, 5549912, 5508042 i 5656295. Zwi azek agonistyczny opioidu mo ze obejmowa c tramadol i doustne postaci da- wek o przed lu zonym uwalnianiu mo zna obejmuj a od oko lo 25 mg do 800 mg tramadolu na dawk e jednostkow a. Posta c dawki mo ze zawiera c wi ecej ni z jeden zwi azek agonistyczny opioidu daj acy za- sadniczo równowa zny efekt leczniczy. Alternatywnie, posta c dawki mo ze zawiera c równowa zne mo- lowe ilo sci innych soli zwi azków agonistycznych opioidów przydatnych w niniejszym wynalazku. W jednej z korzystnych odmian niniejszego wynalazku, posta c dawki o przed lu zonym uwalnia- niu obejmuje takie cz astki zawieraj ace zwi azek agonistyczny opioidu, które to cz astki maj a srednic e od okolo 0,1 mm do oko lo 2,5 mm, korzystnie od oko lo 0,5 mm do oko lo 2 mm. Cz astki zwi azku agonistycznego opioidu s a korzystnie powlekane filmem substancji, która pozwa- la na uwalnianie zwi azku agonistycznego opioidu w przed lu zony sposób w wodnym srodowisku. Film pow loki dobiera si e tak, aby uzyska c, w kombinacji z innymi stwierdzonymi w la sciwo sciami, zadan aPL 203 644 B1 19 szybko sc uwalniania in vitro. Preparaty pow loki do przed lu zonego uwalniania wed lug niniejszego wyna- lazku powinny by c zdolne do wytworzenia silnego, ci ag lego filmu, który jest g ladki i porz adny, zdolny do utrzymania pigmentów i innych dodatków pow lok, nietoksycznych, oboj etnych i nieprzylepnych. Postaci dawek zawieraj ace zwi azek agonistyczny opioidu i zasadniczo nieuwalnialny zwi azek antagonistyczny opioidu mog a ewentualnie by c powlekane jedn a lub wi eksz a liczb a substancji odpo- wiednich do regulacji uwalniania zwi azku agonistycznego opioidu lub do ochrony preparatu. W jednej z odmian, przedmiotem wynalazku s a pow loki pozwalaj ace na uwalnianie zale zne lub niezale zne od pH, np., przy wystawieniu na dzia lanie p lynów zo ladkowych. Zale zna od pH pow loka s lu zy do uwal- niania opioidu w zadanych obszarach przewodu pokarmowego (GI), np., zo ladka lub jelita cienkiego, tak ze powstaje profil absorpcji pozwalaj acy na uzyskanie co najmniej okolo 8 godzin i korzystnie oko- lo 12 godzin do oko lo 24 godzin dzia lania przeciwbólowego pacjentowi. Gdy potrzebna jest niezale zna od pH pow loka, pow loka jest zaprojektowana tak, aby osi agnac optymalne uwalnianie opioidu nieza- le znie od zmian pH w p lynie srodowiska, np., w przewodzie pokarmowym. Jest równie z mo zliwe wy- tworzenie kompozycji, które uwalniaj a cz esc dawki w jednym zadanym obszarze przewodu pokarmo- wego, np., zo ladku, i uwalniaj a reszt e dawki w innym obszarze przewodu pokarmowego, np., jelicie cienkim. Preparaty wed lug wynalazku wykorzystuj ace zale zne od pH pow loki z wytworzeniem prepara- tów mog a równie z nadawa c efekt dzia lania powtarzalnego, w którym niechroniony lek jest nak ladany na pow lok e jelitow a i jest uwalniany w zo ladku, podczas gdy reszta, zabezpieczona pow lok a jelitow a, jest uwalniana nast epnie ni zej w przewodzie pokarmowym. Pow loki, które s a zale zne od pH mo zna stosowa c zgodnie z niniejszym wynalazkiem i obejmuj a szelak, octano-ftalan celulozy (CAP), poli (octano-ftalan winylu) (PVAP), ftalan hydroksypropylometylocelulozy, i kopolimery estru kwasu meta- krylowego, zein e i tym podobne. W pewnych korzystnych odmianach substrat (np., kulki rdzenia tabletki, cz astki matrycy) zawie- rajacy opioid przeciwbólowy (z inhibitorem C0X-2 lub bez niego) powleka si e substancj a hydrofobow a wybran a spo sród (i) alkilocelulozy; (ii) polimeru akrylowego; lub (iii) ich mieszanin. Pow lok e mo zna stosowa c w postaci roztworu lub dyspersji organicznej lub wodnej. Pow lok e mo zna nak lada c uzysku- jac przyrost masy od oko lo 2 do oko lo 25% substratu dla uzyskania zadanego profilu przed luzonego uwalniania. Pow loki pochodz ace z wodnych dyspersji opisano, np., szczegó lowo w opisach patento- wych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5273760 i 5286493, przypisanych cesjonariuszowi niniejsze- go wynalazku i do laczanych niniejszym jako odno snik. Inne przyk lady preparatów i pow lok postaci do przed luzonego uwalniania, które mo zna stoso- wa c zgodnie ze niniejszym wynalazkiem, obejmuj a opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5324351, 5356467 i 5472712 cesjonariusza, do laczane niniejszym jako odno sniki w calo sci. Polimery alkilocelulozowe Celulozowe materia ly i polimery, w tym alkilocelulozy, stanowi a substancje hydrofobowe dobrze przydatne do powlekania kulek wed lug wynalazku. Po prostu przyk ladowo, jednym korzystnym alkilo- celulozowym polimerem jest etyloceluloza, chocia z fachowiec zrozumie, ze inne polimery celulozowe i/lub alkilocelulozowe mo zna latwo stosowa c, pojedynczo lub w kombinacji, jako ca losc lub cz esc hy- drofobowej pow loki wed lug wynalazku. Jedn a z handlowych wodnych dyspersji etylocelulozy jest Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® wytwarza si e przez rozpuszczanie etylocelulozy w nie mieszaj acym sie z wod a organicznym rozpuszczalniku i nast epnie emulgowanie jej w wodzie w obecno sci surfak- tantu i stabilizatora. Po homogenizacji dla wytworzenia submikronowych kropli, organiczny rozpusz- czalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem z wytworzeniem pseudolateksu. Plastyfikator nie jest w laczany w pseudolateks podczas fazy wytwarzania. Tak wi ec, przed z u zyciem go jako pow loki, jest konieczne dok ladne zmieszanie Aquacoat® z odpowiednim plastyfikatorem przed u zyciem. Inna wodna dyspersja etylocelulozy jest dost epna w handlu jako Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Ten produkt wytwarza si e przez w laczenie plastyfikatora do dys- persji podczas procesu wytwarzania. Gor acy roztop polimeru, plastyfikatora (sebacynian dibutylu), i stabilizatora (kwas oleinowy) wytwarza si e jako jednorodn a mieszanin e, któr a nast epnie rozcie ncza sie roztworem zasadowym z wytworzeniem wodnej dyspersji, któr a mo zna nak lada c bezpo srednio na substraty. Polimery akrylowe W innych korzystnych odmianach niniejszego wynalazku, substancj a hydrofobow a stanowi ac a pow lok e o kontrolowanym uwalnianiu jest farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy, w tymPL 203 644 B1 20 mi edzy innymi kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, kopolimery metakrylanu metylu, metakrylany etoksyetylu, metakrylan cyjanoetylu, poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), kopo- limer alkiloamidu kwasu metakrylowego, poli(metakrylan metylu), polimetakrylan, kopolimer po- li(metakrylanu metylu), poliakrylamid, kopolimer metakrylanu aminoalkilu, poli(bezwodnik kwasu meta- krylowego), i kopolimery metakrylanu glicydylu. W pewnych korzystnych odmianach, polimer akrylowy sk lada si e z jednego lub wi ekszej liczby kopolimerów amoniometakrylanu. Kopolimery amoniometakrylanu s a dobrze znane w dziedzinie, i s a opisane w NF XVII jako w pe lni spolimeryzowane kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylo- wego z nisk a zawarto scia czwartorz edowych grup amoniowych. W celu uzyskania po zadanego profilu rozpuszczania, mo ze by c konieczne w laczenie dwu lub wi ekszej liczby kopolimerów amoniometakrylanu maj acych ró zne fizyczne w la sciwo sci, takie jak ró zne molowe stosunki czwartorz edowych grup amoniowych do oboj etnych estrów (met)akrylowych. Pewne polimery estrowe kwasu metakrylowego s a przydatne do wytwarzania zale znych od pH pow lok, które mo zna stosowa c zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Np., istnieje rodzina kopolimerów zsyntetyzowanych z metakrylanu dietyloaminoetylu i innych neutralnych estrów metakrylowych, rów- nie z znanych jako kopolimer kwasu metakrylowego lub polimeryczne metakrylany, dost epnych w han- dlu jako Eudragit® z Rohm Tech, Inc. Istnieje kilka ró znych typów Eudragitu®. Np., Eudragit® E jest przyk ladem kopolimeru kwasu metakrylowego, który p ecznieje i rozpuszcza si e w kwasowych srodo- wiskach. Eudragit® L jest kopolimerem kwasu metakrylowego, który nie p ecznieje przy pH < oko lo 5,7 i jest rozpuszczalny przy pH oko lo 6. Eudragit® S nie p ecznieje przy pH < oko lo 6,5 i jest rozpusz- czalny przy pH oko lo 7. Eudragit® RL i Eudragit® RS p eczniej a w wodzie, a ilo sc wody absorbowa- nej przez te polimery jest zale zna od pH, jednak ze postaci dawek powlekane Eudragit® RL i RS s a niezale zne od pH. W pewnych korzystnych odmianach, pow loka akrylowa obejmuje mieszanin e dwu lakierów z zywicy akrylowej dost epnych w handlu z Rohm Pharma pod nawami handlowymi Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D, odpowiednio. Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D s a kopolimerami estrów akry- lowych i metakrylowych z nisk a zawarto scia czwartorz edowych grup amoniowych, stosunek molowy grup amoniowych do reszty neutralnych estrów (met)akrylowych wynosi 1:20 w Eudragit® RL30D i 1:40 w Eudragit® RS30D. Srednia masa cz asteczkowa wynosi oko lo 150000. Kodowe oznaczenia RL (wysoka przepuszczalnosc) i RS (niska przepuszczalno sc) odnosz a si e do w la sciwo sci przepusz- czalno sci tych srodków. Eudragit® RL/RS mieszaniny s a nierozpuszczalne w wodzie i w p lynach tra- wiennych. Jednak ze, pow loki tworzone z nich s a p eczniej ace i przepuszczalne w roztworach wodnych i p lynach trawiennych. Dyspersje Eudragit RL/RS wed lug niniejszego wynalazku mo zna miesza c ze sob a w dowolnym zadanym stosunku w celu ostatecznego otrzymania postaci do przed lu zonego uwalniania maj acej pozadany profil rozpuszczania. Po zadane postaci do przed lu zonego uwalniania mo zna otrzyma c, na przyk lad, z opó zniaj acej pow loki pochodz acej z 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL i 50% Eudra- git® RS i 10% Eudragit® RL:Eudragit® 90% RS. Oczywi scie, specjalista w dziedzinie zauwa zy, ze mo zna równie z stosowa c inne polimery akrylowe, takie jak, np., Eudragit® L. Plastyfikatory W odmianach niniejszego wynalazku, gdy pow loka obejmuje wodn a dyspersj e substancji hydro- fobowych, wlaczenie skutecznej ilo sci plastyfikatora w wodn a dyspersj e substancji hydrofobowych polepszy dodatkowo fizyczne w la sciwo sci pow loki przed lu zonego uwalniania. Np., poniewa z etyloce- luloza ma a wzgl ednie wysok a temperatur e zeszklenia i nie tworzy elastycznych filmów w normalnych warunkach powlekania, korzystnie jest w laczy c plastyfikator do pow loki etylocelulozowej zawieraj acej pow lok e przed luzonego uwalniania przed jej u zyciem jako substancji powlekaj acej. Ogólnie, ilo sc pla- styfikatora zawartego w roztworze powlekaj acym jest zwi azana ze st ezeniem srodka tworz acego film, np., cz esto od oko lo 1 do oko lo 50% wagowych srodka tworz acego film. St ezenie plastyfikatora mo ze jednak ze by c w lasciwie okre slone tylko po ostro znych eksperymentach z konkretnym roztworem po- wlekaj acym i sposobami nak ladania. Przyk lady odpowiednich plastyfikatorów dla etylocelulozy obejmuj a nierozpuszczalne w wodzie plastyfikatory, takie jak sebacynian dibutylu, ftalan dietylu, cytrynian trietylu, cytrynian tributylu i triace- tin, chocia z jest mo zliwe, ze mo zna stosowa c inne nierozpuszczalne w wodzie plastyfikatory (takie jak acetylowane monoglicerydy, estry ftalanowe, olej r acznikowy, itp.). Cytrynian trietylu jest zw laszcza korzystnym plastyfikatorem dla wodnych dyspersji etylocelulozy wed lug niniejszego wynalazku.PL 203 644 B1 21 Przyk lady odpowiednich plastyfikatorów dla polimerów akrylowych wed lug niniejszego wynalaz- ku obejmuja, mi edzy innymi, estry kwasu cytrynowego, takie jak cytrynian trietylu NF XVI, cytrynian tributylu, ftalan dibutylu i zapewne glikol 1,2-propylenowy. Inne plastyfikatory, które okaza ly si e odpo- wiednie do polepszania elastyczno sci filmów tworzonych z akrylowych filmów takich jak roztwory lakie- rów Eudragit® RL/RS obejmuj a poli(glikole etylenowe), glikol propylenowy, ftalan dietylu, olej r aczni- kowy i triacetyn e. Cytrynian trietylu jest zw laszcza korzystnym plastyfikatorem dla wodnych dyspersji etylocelulozy wed lug niniejszego wynalazku. Stwierdzono ponadto, ze dodanie ma lej ilo sci talku os labia tendencj e wodnej dyspersji do przy- wierania podczas przetwarzania, i dzia la jako srodek wyg ladzaj acy. Procesy wytwarzania powlekanych kulek Gdy hydrofobow a substancj e na pow lok e o kontrolowanym uwalnianiu stosuje si e do powleka- nia oboj etnych farmaceutycznych kulek, takich jak kulki nonparelowe 18/20, które s a ju z powlekane zwi azkiem agonistycznym opioidu, wiele powsta lych sta lych kulek o kontrolowanym uwalnianiu mo zna nast epnie umie scic w zelatynowej kapsu lce, ze zwi azkiem antagonistycznym opioidu w zasadniczo nieuwalnialnej postaci. Posta c dawki zapewnia skuteczn a dawk e o kontrolowanym uwalnianiu zwi azku agonistycznego opioidu po przyj eciu i zetkni eciu z p lynem srodowiskowym, np., sokiem zo ladkowym lub srodkiem rozpuszczaj acym. Preparaty kulek o kontrolowanym uwalnianiu wed lug niniejszego wynalazku powoli uwalniaj a zwi azek agonistyczny opioidu, np., po przyj eciu i zetkni eciu z sokami zo ladkowymi, a nast epnie p ly- nami jelitowymi. Preparaty o kontrolowanym profilu uwalniania wed lug wynalazku mo zna zmienia c, np., zmieniaj ac ilo sc wierzchniej pow loki substancji hydrofobowej, zmieniaj ac sposób, w który plastyfi- kator dodaje si e do substancji hydrofobowych, zmieniaj ac ilo sc plastyfikatora w odniesieniu do sub- stancji hydrofobowych, w laczaj ac dodatkowe sk ladniki lub zaróbki, zmieniaj ac sposób wytwarzania, itp. Profil rozpuszczania ko ncowego produktu mo zna równie z modyfikowa c, np., zwi ekszaj ac lub zmniejszaj ac grubosc opó zniaj acej pow loki. Sferoidy lub kulki powlekane zwi azkiem agonistycznym opioidu mo zna wytwarza c, np., roz- puszczaj ac lek w wodzie i nast epnie rozpylaj ac roztwór na substrat, np., kulki nonparelowe 18/20, stosuj ac wk ladk e Wuster. Ewentualnie, dodatkowe sk ladniki dodaje si e równie z przed powlekaniem kulek w celu u latwienia wi azania opioidu z kulkami, i/lub zabarwienia roztworu, itp. Np., produkt obej- mujacy hydroksypropylometyloceluloz e, itp. ze srodkiem barwi acym lub bez (np., Opadry®, dost epne w handlu z Colorcon, Inc.) mo zna doda c do roztworu i roztwór miesza c (np., przez okolo 1 godzin e) przed na lo zeniem go na kulki. Powsta ly powlekany substrat, w tym przyk ladzie kulki, mo zna nast epnie ewentualnie powleka c z wierzchu srodkiem barierowym, dla oddzielenia leczniczo czynnego srodka od hydrofobowej pow loki o kontrolowanym uwalnianiu. Przyk ladem odpowiedniego srodka barierowe- go jest srodek obejmuj acy hydroksypropylometyloceluloz e. Jednak ze mo zna stosowa c dowolny sro- dek tworz acy film znany w dziedzinie. Korzystnie srodek barierowy nie wp lywa na szybko sc rozpusz- czania ko ncowego produktu. Kulki mo zna nast epnie powleka c z wierzchu wodn a dyspersj a substancji hydrofobowej. Wodna dyspersja substancji hydrofobowej korzystnie obejmuje ponadto skuteczn a ilosc plastyfikatora, np. cytrynianu trietylu. Mo zna stosowa c gotowe komponowane wodne dyspersje etylocelulozy, takie jak Aquacoat® lub Surelease®. Je sli stosuje si e Surelease®, nie jest konieczne oddzielne dodawanie plastyfikatora. Alternatywnie mo zna stosowa c wst epnie komponowane wodne dyspersje polimerów akrylowych, takich jak Eudragit®. Roztwory powlekaj ace wed lug niniejszego wynalazku korzystnie zawieraj a, poza srodkiem two- rz acym film, plastyfikator i system rozpuszczalników (to jest, wod e), a srodek barwi acy daj ace ladny i wyró zniaj acy si e produkt. Barwnik mo zna doda c do roztworu leczniczo czynnego srodka zamiast, lub oprócz wodnej dyspersji substancji hydrofobowej. Np., barwnik mo zna doda c do Aquacoat® stosuj ac barwne dyspersje oparte na alkoholu lub glikolu propylenowym, zmielonych lakach glinowych i zm et- niacze, takie jak ditlenek tytanu, dodaj ac barwnik z ucieraniem rozpuszczalnego w wodzie roztworu polimeru i nast epnie stosuj ac s labe ucieranie plastyfikowanego Aquacoat®. Alternatywnie mo zna sto- sowa c dowolny odpowiedni sposób dostarczania barwnika do preparatów wed lug niniejszego wyna- lazku. Odpowiednie sk ladniki do dostarczania barwnika do preparatu, gdy stosuje si e wodn a dysper- sje polimeru akrylowego, obejmuj a ditlenek tytanu i pigmenty barwne, takie jak pigmenty tlenku zela- za. W laczenie pigmentów mo ze jednak ze zwi ekszy c opó zniaj acy efekt pow loki. Plastyfikowan a substancj e hydrofobow a mo zna nak lada c na substrat zawieraj acy leczniczo czynny srodek przez rozpylanie dowolnym odpowiednim sprz etem do rozpylania znanym w dziedzinie.PL 203 644 B1 22 W korzystnym sposobie, stosuje si e system z lo za fluidalnego Wurster, w którym strumie n powietrza, wstrzykiwany od spodu, fluidyzuje materia l rdzenia i powoduje osuszanie, podczas gdy materia l jest spryskiwany pow lok a polimeru akrylowego. Korzystnie nak lada si e dostateczn a ilosc substancji hydro- fobowej dla spowodowania okre slonego kontrolowanego uwalniania leczniczo czynnego srodka, gdy powlekany substrat jest wystawiany na dzia lanie roztworów wodnych, np. soków zoladkowych, uwzgl edniaj ac fizyczne charakterystyki leczniczo czynnego srodka, sposób wprowadzania plastyfika- tora, itp. Po powleczeniu substancj a hydrofobow a, a kolejna pow loka srodka tworz acego film, takiego jak Opadry®, jest ewentualnie nak ladana na kulki. Tak a pow lok e nak lada si e, je sli jest stosowana, w celu zasadniczego zredukowania sklejania kulek. Na uwalnianie leczniczo czynnego srodka z preparatu o kontrolowanym uwalnianiu wed lug ni- niejszego wynalazku mo zna ponadto wp lywa c, to jest, zmienia c zadan a szybko sc, przez dodawanie jednego lub wi ekszej liczby srodków modyfikuj acych uwalnianie, lub przez wykonanie jednego lub wi ekszej liczby przej sc przez pow lok e. Stosunek substancji hydrofobowej do rozpuszczalnej w wodzie substancji jest okre slany, mi edzy innymi czynnikami, przez potrzebn a szybko sc uwalniania i charakte- rystyki rozpuszczalno sci wybranych materia lów. Srodki modyfikuj ace uwalnianie dzia laj ace jak porofory mog a by c organiczne lub nieorganiczne, i obejmuj a one materia ly, które mo zna rozpuszcza, ekstrahowa c lub wyp lukiwa c z pow loki w srodowi- sku stosowania. Porofory mog a obejmowa c jeden lub wi ecej hydrofilowych substancji, takich jak hy- droksypropylometyloceluloza. Pow loki przed luzonego uwalniania wed lug niniejszego wynalazku mog a równie z obejmowa c srodki sprzyjaj ace erozji, takie jak skrobia i gumy. Pow loki przed luzonego uwalniania wed lug niniejszego wynalazku mog a równie z obejmowa c substancje przydatne do tworzenia mikroporowatej warstewki w srodowisku stosowania, takie jak po- liw eglany z lo zone z liniowy poliestrów kwasu w eglowego, w których grupy w eglanowe powtarzaj a si e w lancuchu polimerowym. Srodek modyfikuj acy uwalnianie mo ze równie z obejmowa c pó lprzepuszczalny polimer. W pewnych korzystnych odmianach, srodek modyfikuj acy uwalnianie wybiera si e z grupy obej- mujacej hydroksypropylometyloceluloz e, laktoz e, stearyniany metali i mieszaniny dowolnych z powy z- szych. Pow loki przed luzonego uwalniania wed lug niniejszego wynalazku mog a równie z obejmowa c urz adzenia wylotowe, stanowi ace co najmniej jedno przej scie, otwór, lub tym podobne. Przej scie mo zna wytwarza c takimi sposobami, jak ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3845770, 3916889, 4063064 i 4088864 (z których wszystkie s a do laczane niniejszym jako odno sniki). Przej scie mo ze miec dowolny kszta lt, taki jak okr ag ly, trójk atny, kwadratowy, eliptyczny, nieregularny, itp. Preparaty matrycowe W innych odmianach niniejszego wynalazku, preparat o kontrolowanym uwalnianiu uzyskuje si e dzi eki matrycy maj acej pow lok e o kontrolowanym uwalnianiu, jak opisano powy zej. Niniejszy wynala- zek obejmuje równie z tabletki o przed lu zonym uwalnianiu zawieraj ace cz astki zwi azku agonistyczne- go i zwi azku antagonistycznego opioidu powlekane pow lok a, która powoduje, ze zwi azek antagoni- styczny jest zasadniczo nieuwalnialny, gdzie zwi azek agonistyczny i zwi azek antagonistyczny s a zdy- spergowane w matrycy o kontrolowanym uwalnianiu daj acej szybko sci rozpuszczania in vitro zwi azku agonistycznego opioidu w korzystnych zakresach i uwalniaj acej zwi azek agonistyczny opioidu w spo- sób zale zny od pH lub niezale zny od pH. Substancje odpowiednie do w laczania do matrycy o kontrolowanym uwalnianiu b ed a zale za ly od sposobu u zytego do uformowania matrycy. Np., matryca, poza zwi azkiem agonistycznym opioidu i zasadniczo nieuwalnialnej postaci po- wlekanego zwi azku antagonistycznego opioidu, mo ze obejmowa c: Substancje hydrofilowe i/lub hydrofobowe, takie jak gumy, etery celulozy, zywice akrylowe, po- chodne bia lkowe; lista nie jest wyczerpuj aca, i dowoln a farmaceutycznie dopuszczaln a substancj e hydrofobow a lub hydrofilow a zdoln a do nadania kontrolowanego uwalniania opioidu mo zna stosowa c zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Nadaj ace si e do trawienia, d lugo la ncuchowe (C 8 -C 50 , zw laszcza C 12 -C 40 ), podstawione lub nie- podstawione w eglowodory, takie jak kwasy t luszczowe, alkohole t luszczowe, estry gliceryny kwasów t luszczowych, oleje i woski mineralne i ro slinne, oraz alkohol stearylowy; i poli(glikole alkilenowe).PL 203 644 B1 23 Spo sród tych polimerów, polimery akrylowe, zw laszcza Eudragit® RSPO - etery celulozy, zw laszcza hydroksyalkilocelulozy i karboksyalkilocelulozy, s a korzystne. Doustna posta c dawki mo ze zawiera c pomi edzy 1% i 80% (wagowo) co najmniej jednej substancji hydrofilowej lub hydrofobowej. Gdy substancj a hydrofobow a jest w eglowodór, w eglowodór korzystnie ma temperatur e topnie- nia pomi edzy 25° i 90°C. Spo sród d lugo lancuchowych substancji w eglowodorowych, korzystne s a t luszczowe (alifatyczne) alkohole. Doustna posta c dawki mo ze zawiera c do 60% (wagowo) co naj- mniej jednego nadaj acego si e do trawienia, d lugo la ncuchowego w eglowodoru. Korzystnie, doustna postac dawki zawiera do 60% (wagowo) co najmniej jednego poli(glikolu alkilenowego). Substancj e hydrofobow a korzystnie wybiera si e z grupy obejmuj acej alkilocelulozy, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, szelak, zein e, uwodorniony olej r acznikowy, uwodor- niony olej ro slinny, lub ich mieszaniny. W pewnych korzystnych odmianach niniejszego wynalazku, substancj a hydrofobow a jest farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy, w tym mi edzy innymi kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, metakrylan metylu, kopolimery metakrylanu metylu, metakrylany etoksyetylu, metakrylan cyjanoetylu, kopolimer metakrylanu aminoalkilu, poli- (kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), kopolimer kwasu metakrylowego i alkiloaminy, poli(meta- krylan metylu), poli(kwas metakrylowy)(bezwodnik), polymetakrylan, poliakrylamid, poli(kwas metakry- lowy bezwodnik), i kopolimery metakrylanu glicydylu. W innych odmianach, substancj e hydrofobow a wybiera si e z grupy obejmuj acej substancje takie jak hydroksyalkilocelulozy, takie jak hydroksypro- pylometyloceluloza i mieszaniny powy zszych. Korzystne substancje hydrofobowe s a nierozpuszczalne w wodzie, z bardziej lub mniej zazna- czonym trendem hydrofilowym i/lub hydrofobowym. Korzystnie, substancje hydrofobowe przydatne w wynalazku maj a temperatur e topnienia od oko lo 30° do oko lo 200°C, korzystnie od oko lo 45° do oko lo 90°C. Konkretnie, substancja hydrofobowa mo ze obejmowa c naturalne lub syntetyczne woski, alkohole t luszczowe (takie jak alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, cetylowy lub korzystnie ceto- stearylowy), kwasy t luszczowe, w tym mi edzy innymi estry kwasów t luszczowych, glicerydy kwasów t luszczowych (mono-, di-, i triglicerydy), uwodorniono t luszcze, w eglowodory, normalne woski, kwas stearynowy, alkohol stearylowy oraz hydrofobowe i hydrofilowe substancje maj ace g lówne lancuchy w eglowodorowe. Odpowiednie woski obejmuj a, np., wosk pszczeli, glikowaks, wosk r acznikowy i wosk karnau- ba. Dla celów niniejszego wynalazku, woskopodobn a substancj e definiuje si e jako dowoln a sub- stancj e, która jest normalnie sta la w temperaturze pokojowej i ma temperatur e topnienia od oko lo 30° do oko lo 100°C. Odpowiednie substancje hydrofobowe, które mo zna stosowa c zgodnie z niniejszym wynalaz- kiem, obejmuj a nadaj ace si e do trawienia, d lugo lancuchowe (C 8 -C 50 , zw laszcza C 12 -C 40 ) i podstawio- ne lub niepodstawione w eglowodory, takie jak kwasy t luszczowe, alkohole t luszczowe, estry gliceryny kwasów t luszczowych, oleje mineralne i ro slinne oraz woski naturalne i syntetyczne. W eglowodory majace temperatur e topnienia pomi edzy 25° i 90 °C s a korzystne. Spo sród d lugo lancuchowych sub- stancji w eglowodorowych, t luszczowe (alifatyczne) alkohole s a korzystne w pewnych odmianach. Doustna posta c dawki mo ze zawiera c do 60% (wagowo) co najmniej jednego nadaj acego si e do tra- wienia, d lugo la ncuchowego w eglowodoru. Korzystnie, preparaty matrycowe obejmuj a kombinacj e dwu lub wi ekszej liczby substancji hy- drofobowych. Je sli zawieraj a dodatkow a substancj e hydrofobow a, korzystnie wybiera si e j a z grupy obejmuj acej woski naturalne i syntetyczne, kwasy t luszczowe, alkohole t luszczowe, i ich mieszaniny. Przyk lady obejmuja wosk pszczeli, wosk karnauba, kwas stearynowy i alkohol stearylowy. Lista ta nie jest wyczerpuj aca. Jedna z konkretnych odpowiednich matryc obejmuje co najmniej jedn a rozpuszczaln a w wodzie hydroksyalkiloceluloz e, co najmniej jeden C 12 -C 36 , korzystnie C 14 -C 22 alifatyczny alkohol i ewentualnie co najmniej jeden poli(glikol alkilenowy). Co najmniej jedn a hydroksyalkiloceluloz a jest korzystnie hy- droksy(C 1 do C 6 ) alkiloceluloza, taka jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i zw laszcza hydroksyetyloceluloza. Ilo sc co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy w niniejszej doust- nej postaci dawki okre sli, mi edzy innymi, zadana dok ladna szybko sc uwalniania opioidu. Co najmniej jednym alifatycznym alkoholem mo ze by c, np., alkohol laurylowy, alkohol mirystylowy lub alkohol ste- arylowy. Jednak ze w szczególnie korzystnej odmianie niniejszej doustnej postaci dawki, co najmniej jednym alifatycznym alkoholem jest alkohol cetylowy lub alkohol cetostearylowy. Ilo sc co najmniej jednego alifatycznego alkoholu w niniejszej doustnej postaci dawki b edzie okre sla la, jak powy zej,PL 203 644 B1 24 zadana dok ladna szybko sc uwalniania opioidu. B edzie równie z zale za la od tego, czy co najmniej je- den poli(glikolu alkilenowego) jest obecna lub nieobecna w doustnej postaci dawki. W nieobecnosci co najmniej jednego poli(glikolu alkilenowego), doustna posta c dawki korzystnie zawiera pomi edzy 20% i 50% wagowych co najmniej jednym alifatycznego alkoholu. Gdy co najmniej jeden poli(glikol alkile- nowy) jest obecny w doustnej postaci dawki, po laczona masa co najmniej jednego alkoholu alifatycz- nego i co najmniej jednego poli(glikolu alkilenowego) korzystnie stanowi od 20% do 50% wagowych lacznej dawki. W jednej z odmian, stosunek np. co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy lub zywicy akrylowej do co najmniej jednego alifatycznego alkoholu/poli(glikolu alkilenowego) okre sla, w znacz acym stop- niu, szybko sc uwalniania opioidu z preparatu. Stosunek co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy do co najmniej jednego alifatycznego alkoholu/poli(glikolu alkilenowego) pomi edzy 1:2 i 1:4 jest korzyst- ny, a stosunek pomi edzy 1:3 i 1:4 jest szczególnie korzystny. Co najmniej jeden poli(glikol alkilenowy) mo ze by c, np., poli(glikolem propylenowym) lub korzy- stnie poli(glikolem etylenowym). Srednia liczbowo masa cz asteczkowa co najmniej jednego poli(glikolu alkilenowego) mie sci si e korzystnie pomi edzy 1000 i 15000, zw laszcza pomi edzy 1500 i 12000. Inna odpowiednia matryca o kontrolowanym uwalnianiu obejmie alkiloceluloz e (zw laszcza ety- loceluloz e), alifatyczny alkohol C 12 do C 36 i ewentualnie, poli(glikol alkilenowy). W innej korzystnej odmianie, matryca obejmuje farmaceutycznie dopuszczaln a kombinacj e co najmniej dwu substancji hydrofobowych. Poza powy zszymi sk ladnikami, matryca o kontrolowanym uwalnianiu mo ze równie z zawiera c odpowiednie ilo sci innych substancji, np. rozcie nczalników, srodków smaruj acych, srodków wi aza- cych, srodków do granulacji, srodków barwi acych, srodków smakowych i srodków slizgowych kon- wencjonalnych w dziedzinie farmacji. Sposoby wytwarzania kolek opartych na matrycy Dla u latwienia wytwarzania sta lej, doustnej postaci dawki o kontrolowanym uwalnianiu wed lug niniejszego wynalazku, mo zna stosowa c dowolny sposób wytwarzania preparatu matrycowego znany specjalistom w dziedzinie. Np. wprowadzane do matrycy mo zna osi agnac, np., (a) tworz ac granulki zawieraj ace co najmniej jedn a rozpuszczaln a w wodzie hydroksyalkiloceluloz e i opioid lub sól opioidu; (b) mieszaj ac granulki zawieraj ace hydroksyalkiloceluloz e z co najmniej jednym alifatycznym alkoho- lem C 12 -C 36 i (c) ewentualnie, prasuj ac i kszta ltuj ac granulki. Korzystnie, granulki formuje si e przez granulacj e na mokro hydroksyalkilocelulozy/opioidu z wod a. W szczególnie korzystnej odmianie tego sposobu, ilosc wody dodawanej podczas etapu granulacji na mokro jest korzystnie pomi edzy 1,5 i 5 razy, zw laszcza pomi edzy 1,75 i 3,5 razy, wi eksza ni z sucha masa opioidu. W jeszcze innej alternatywnej odmianie, srodek sferonizuj acy, wraz ze sk ladnikiem czynnym, mo zna sferonizowa c z utworzeniem steroidów. Korzystna jest celuloza mikrokrystaliczna. Odpowied- ni a mikrokrystaliczn a celuloz a jest, np., materia l sprzedawany jako Avicel PH 101 (znak handlowy, FMC Corporation). W takich odmianach, poza sk ladnikiem czynnym i srodkiem sferonizuj acym, stero- idy mog a równie z zawiera c srodek wi azacy. Odpowiednie srodki wi azace, takie jak o niskiej lepko sci, rozpuszczalne w wodzie polimery, b ed a dobrze znane specjalistom w dziedzinie farmacji. Jednak ze, rozpuszczalna w wodzie hydroksy-ni zszy alkilo-celuloza, taka jak hydroksypropyloceluloza, jest ko- rzystna. Ponadto (lub alternatywnie) steroidy mog a zawiera c nierozpuszczalny w wodzie polimer, zw laszcza polimer akrylowy, kopolimer akrylowy, taki jak kopolimer kwas metakrylowy-akrylan etylu, lub etyloceluloz e. W takich odmianach, pow loka przed lu zonego uwalniania b edzie ogólnie obejmowa c substancj e hydrofobow a, tak a jak (a) wosk, sam lub w mieszaninie z alkoholem t luszczowym; lub (b) szelak lub zein e. Matryca wyt laczana z roztopu Matryce przed luzonego uwalniania mo zna równie z wytwarza c technikami granulacji z roztopu lub wyt laczania z roztopu, je sli tylko u zyte techniki nie szkodz a integralno sci zasadniczo nieuwalnial- nej postaci zwi azku antagonistycznego opioidu dodanej podczas wytwarzania matrycy w stopniu ta- kim, ze dostateczna ilo sc zwi azku antagonistycznego opioidu staje si e dost epna do uwalniania do uk ladu pokarmowego przy doustnym podawaniu. Alternatywnie, etap wyt laczania z roztopu mo zna przeprowadzi c ze zwi azkiem antagonistycznym opioidu dla spowodowania przed luzonego uwalniania cz astek zwi azku agonistycznego, które mo zna nast epnie po laczy c z zasadniczo nieuwalnialn a posta- cia zwi azku antagonistycznego opioidu. Ogólnie, techniki granulacji z roztopu obejmuj a stopienie nor- malnie sta lej substancji hydrofobowej, np. wosku, i wprowadzenie tam sproszkowanego leku. Dla uzy- skania postaci dawki o przed lu zonym uwalnianiu, mo ze by c konieczne wprowadzenie dodatkowejPL 203 644 B1 25 hydrofobowej substancji, np. etylocelulozy lub nierozpuszczalnego w wodzie polimeru akrylowego, do stopionej woskowej substancji hydrofobowej. Przyk lady preparatów do przed luzonego uwalniania wytworzonych technik a granulacji z roztopu podaje opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4861598, przypisany cesjonariuszowi niniejszego wynalazku i do laczany niniejszym jako odno snik w ca lo sci. Dodatkowa substancja hydrofobowa mo ze obejmowa c jeden lub wi eksz a liczb e nierozpusz- czalnych w wodzie woskopodobnych termoplastycznych substancji zmieszanych ewentualnie z jedn a lub wi eksz a liczb a woskopodobnych termoplastycznych substancji mniej hydrofobowych ni z jedna lub wi eksza liczba nierozpuszczalnych w wodzie woskopodobnych substancji. W celu uzyskania sta lego uwalniania, indywidualne woskopodobne substancje w preparacie powinny by c zasadniczo niedegra- dowalne i nierozpuszczalne w p lynach zo ladkowych podczas pocz atkowych faz uwalniania. Przydatne nierozpuszczalne w wodzie woskopodobne substancje mog a by c tymi z rozpuszczalno sci a w wodzie ni zsz a ni z oko lo 1:5000 (wagowo). Poza powy zszymi sk ladnikami, matryca przed lu zonego uwalniania mo ze równie z zawiera c od- powiednie ilo sci innych substancji, np., rozcie nczalników, srodków smaruj acych, srodków wi az acych, srodków do granulacji, srodków barwi acych, srodków smakowych i srodków slizgowych konwencjo- nalnych w dziedzinie farmacji. Ilo sci tych dodatkowych substancji b edzie dostateczna dla uzyskania zadanego efektu z zadanego preparatu. Poza powy zszymi sk ladnikami, matryca przed lu zonego uwalniania stanowi aca wyt loczon a z roztopu substancj e z lo zon a z granulek mo ze równie z zawiera c odpowiednie ilo sci innych substancji, np. rozcie nczalników, srodków smaruj acych, srodków wiaz acych, srodków do granulacji, srodków barwi acych, srodków smakowych i srodków slizgowych konwencjonalnych w dziedzinie farmacji w ilo sciach do oko lo 50% wagowych cz astek, je sli to po zadane. Konkretne przyk lady farmaceutycznie dopuszczalnych no sników i zaróbek, które mo zna stoso- wa c dla komponowania doustnych postaci dawek, opisano w Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), do laczanym niniejszym jako odno snik. Substancja z lo zona z cz astek wyt laczana z roztopu Wytwarzanie odpowiedniej wyt laczanej z roztopu matrycy wed lug niniejszego wynalazku mo ze, np., obejmowa c etapy mieszania opioidu przeciwbólowego, z co najmniej z jedn a substancj a hydrofo- bow a i korzystnie dodatkow a substancj a hydrofobow a, z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny. Jed- norodn a mieszanin e ogrzewa si e nast epnie do temperatury dostatecznej do co najmniej zmi ekczenia mieszaniny dostatecznie, aby j a wyt lacza c. Powstala jednorodn a mieszanin e wyt lacza si e nast epnie z wytworzeniem nici. Produkt wyciskany korzystnie ch lodzi si e i tnie na substancj e z lo zon a z granulek dowolnym sposobem znanym w dziedzinie. Nici och ladza si e i tnie na substancj e z lo zon a z granulek. Substancj e z lo zon a z granulek miesza si e nast epnie z cz astkami zwi azku antagonistycznego opioidu powlekanymi pow lok a, która powoduje, ze zwi azek antagonistyczny jest zasadniczo nieuwalnialny, i dzieli na dawki jednostkowe. Produkt wyt laczany korzystnie ma srednic e od oko lo 0, 1 do oko lo 5 mm i zapewnia przed lu zone uwalnianie zwi azku agonistycznego opioidu przez czas od oko lo 8 do oko lo 24 godzin. Ewentualny proces wytwarzania produktów wyt laczanych z roztopu wed lug niniejszego wyna- lazku obejmuje bezpo srednie odmierzanie do wyt laczarki substancji hydrofobowej, leczniczo czynne- go srodka i ewentualnego srodka wiaz acego; ogrzewanie jednorodnej mieszaniny; wyt laczanie jedno- rodnej mieszaniny z utworzeniem nici; ch lodzenie nici zawieraj acych jednorodn a mieszanin e; ci ecie nici na cz astki maj ace rozmiary od oko lo 0,1 mm do oko lo 12 mm; i laczenie cz astek z powlekanymi cz astkami zwi azku antagonistycznego opioidu oraz dzielenie ich na dawki jednostkowe. W tym aspek- cie wynalazku prowadzi si e wzgl ednie ci ag ly proces wytwarzania. Srednica otworu lub wylotu wyt laczarki mo ze równie z by c zmieniana, aby zmienia c grubosc wy- t laczanych nici. Ponadto, wylotowa cz es c wyt laczarki nie musi by c okr ag la; mo ze by c pod lu zna, pro- stok atna, itp. Wychodz ace nici mo zna zmniejszy c do cz astek stosuj ac przecinanie gor acym drutem, gilotyn e, itp. System wyt laczanych z roztopu cz astek mo ze mie c, np., posta c granulek, steroid lub peletek w zale zno sci kszta ltu wylotu wyt laczarki. Dla celów niniejszego wynalazku, terminy "wyt laczana z roz- topu substancja z lo zona z cz astek" i "system wyt laczanych z roztopu cz astek" i "wyt laczane z roztopu cz astki" maj a odnosi c si e do wielu jednostek, korzystnie w zakresie podobnego rozmiaru i/lub kszta ltu i zawieraj acych jeden lub wi eksz a liczb e srodków czynnych i jedn a lub wi eksz a liczb e zaróbek, ko- rzystnie zawieraj ac substancj e hydrofobow a, jak opisano w wynalazku. Pod tym wzgl edem wyt laczanaPL 203 644 B1 26 z roztopu substancja z lo zonej z cz astek b edzie mia la cz astki w zakresie od oko lo 0, 1 do oko lo 12 mm d lugo sci i srednicy od oko lo 0, 1 do oko lo 5 mm. Ponadto, nale zy rozumie c, ze wyt laczana z roztopu substancja z lo zona z cz astek mo ze mie c cz astki dowolnego kszta ltu geometrycznego w tym samym zakresie rozmiarów. Alternatywnie, produkt wyt laczany mo zna po prostu pociac na zadane d lugo sci i podzieli c na dawki jednostkowe leczniczo czynnego srodka bez potrzeby etapu sferonizacji. W jednej z korzystnych odmian, doustne postaci dawek wytwarza si e tak, aby obejmowa ly sku- teczn a ilo sc wyt laczanej z roztopu substancji z lo zonej z cz astek w kapsu lce. Np., wi eksz a ilo sc wyt la- czanej z roztopu cz astek mo zna umie scic w zelatynowej kapsu lce w ilo sci dostatecznej dla uzyskania skutecznej dawki o przed lu zonym uwalnianiu, przy przyj eciu i zetkni eciu z sokiem zo ladkowym. W innej korzystnej odmianie, odpowiedni a ilosc wyt laczanej substancji z lo zonej z cz astek laczy sie z powlekanymi cz astkami zwi azku antagonistycznego opioidu i prasuje w doustne tabletki stosuj ac konwencjonalny sprz et do tabletkowania i standardowe techniki. Techniki i kompozycje do tworzenia tabletek (prasowanych i wyt laczanych), kapsu lek (twarda i mi ekka zelatyna) i pigu lek opisano równie z w Remington's Pharmaceutical Sciences, (red. Arthur Osol), 1553-1593 (1980), do laczanym niniej- szym jako odno snik. W jeszcze innej korzystnej odmianie, powlekane cz astki zwi azku antagonistycznego opioidu dodaje si e w procesie wyt laczania i produkt wyt laczany mo zna kszta ltowa c w tabletki, jak podaje opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 4957681 (Klimesch i in.), opisany szczegó lowo powy- zej i do laczany niniejszym jako odno snik. Ewentualnie, systemy z lo zone z cz astek lub tabletki o przed lu zonym uwalnianiu wytlaczane z roztopu mo zna powleka c, lub zelatynowa kapsu lka mo ze by c nast epnie powlekana, pow lok a prze- d luzonego uwalniania, tak a jak pow loka przed lu zonego uwalniania opisana powy zej. Takie pow loki korzystnie obejmuj a dostateczn a ilo sc substancji hydrofobowej dla uzyskania poziomu zwi ekszenia masy od okolo 2 do oko lo 30%, chocia z zewn etrzna pow loka mo ze by c wi eksza w zale zno sci od fi- zycznych w la sciwo sci konkretnego stosowanego opioidowego zwi azku przeciwbólowego i zadanej szybko sci uwalniania, po sród innych elementów. Wyt laczane z roztopu postaci dawek jednostkowych wed lug niniejszego wynalazku mog a po- nadto obejmowa c kombinacje wyt laczanej z roztopu substancji z lo zonej z cz astek zawieraj acej jeden lub wi eksz a liczb e leczniczo czynnych srodków ujawnionych powy zej przed kapsu lkowaniem. Ponad- to, postaci dawek jednostkowych mog a równie z obejmowa c pewn a ilo sc zwi azku agonistycznego opioidu do natychmiastowego uwalniania dla szybkiego efektu leczniczego. Zwi azek agonistyczny opioidu mo zna w lacza c, np. jako odr ebne granulki w zelatynowe kapsu lki, lub mo zna powleka c na nim powierzchni e substancji z lo zonej z cz astek po wytworzeniu postaci dawek (np., pow lok e o kontrolo- wanym uwalnianiu lub opart a na matrycy). Postaci dawek jednostkowych wed lug niniejszego wyna- lazku mog a równie z zawiera c kombinacj e kulek o kontrolowanym uwalnianiu i matryc e z lo zon a z cz a- stek dla uzyskania zadanego efektu. Postaci do przed luzonego uwalniania wed lug niniejszego wynalazku korzystnie powoli uwalnia- ja zwi azek agonistyczny opioidu, np., po przyj eciu i zetkni eciu z sokami zoladkowymi, i nastepnie z p lynami jelitowymi. Profil przed lu zonego uwalniania wyt laczanych z roztopu preparatów wed lug wy- nalazku mo zna zmieniac, np., zmieniaj ac ilo sc srodka opó zniaj acego, to jest, substancji hydrofobowej, zmieniaj ac ilo sc plastyfikatora w odniesieniu do substancji hydrofobowej, w laczaj ac dodatkowe sk lad- niki lub zaróbki, zmieniaj ac sposób wytwarzania, itp. W innych odmianach wynalazku, wyt laczany z roztopu materia l wytwarza si e bez wlaczania zwi azku agonistycznego opioidu i/lub powlekanych cz astek zwi azku antagonistycznego opioidu, które dodaje si e pó zniej do produktu wyt laczanego. Takie preparaty typowo b ed a zawiera ly leki zmieszane z wyt laczan a substancj a matrycy, a nast epnie mieszanin e b edzie si e tabletkowa c w celu uzyskania powolnego uwalniania zwi azku agonistycznego opioidu. Takie preparaty mog a by c korzystne, np., gdy leczniczo czynny srodek zawarty w preparacie jest wra zliwy na temperatury konieczne dla zmi ekcze- nia substancji hydrofobowej i/lub substancji opó zniaj acej. Szczegó lowy opis korzystnych odmian Poni zsze przyk lady ilustruj a ró zne aspekty niniejszego wynalazku. Nie nale zy ich interpretowa c jako ogranicze n zastrze ze n patentowych w zaden sposób. P r z y k l a d 1 W Przyk ladzie 1, zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwi azku antagonistyczny opioidu (naltrek- son•HCl) wytwarza si e przez powlekanie cz astek naltreksonu pow lok a, która powoduje, ze zwi azek antagonistyczny jest zasadniczo nieuwalnialny.PL 203 644 B1 27 Receptura: Sk ladniki Amt/jednostk e (mg) Obci azenie Naltrekson•HCl 5,0 Kulki cukru (30/35 mesh) 50,0 Opadry White Y-5-7068 2,5 Oczyszczona woda 42,5* Pow loka zewn etrzna Opadry White Y-5-7068 3,02 Oczyszczona woda 17,11* Pow loka nie uwalniaj aca (aby zwi azek antagonistyczny opioidu by l zasadniczo nieuwalnialny) Eudragit RS30D (sucha masa) 12,10 Cytrynian trietylu 2,42 Talk 4,84 Oczyszczona woda 49,21* Pow loka zewn etrzna Opadry White Y-5-7068 4,12 Oczyszczona woda 23,35* Lacznie 84,0 * Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc, Proces: 1. Przygotowanie roztworu Rozpu scic Naltrekson•HCl w oczyszczonej wodzie. Po rozpu- szczeniu, doda c Opadry White i miesza c do uzyskania jedno- rodnej dyspersji. 2. Obciazenie Na lo zy c powy zsz a dyspersj e na kulki cukru stosuj ac powle- kark e ze z lo zem fluidalnym. 3. Powlekanie wierzchnie Przygotowa c roztwór powlekaj acy dysperguj ac Opadry White w oczyszczonej wodzie. Na lo zy c dyspersj e na kulki cukru obci azone Naltreksonem•HCl stosuj ac powlekark e ze z lo zem fluidalnym. 4. Powlekanie opó zniaj ace Przygotowa c roztwór do pow loki nieuwalniaj acej mieszaj ac Eudragit RS30D, cytrynian trietylu, talk i oczyszczon a wod e. Na lo zy c dyspersj e na obci azone i powlekane kulki cukru sto- suj ac powlekark e ze z lo zem fluidalnym. 5. Powlekanie wierzchnie Przygotowa c drugi roztwór powlekaj acy dysperguj ac Opadry White w oczyszczonej wodzie. Na lo zy c dyspersj e na nie uwalniaj ac a pow lok e kulek z naltreksonem stosuj ac powlekar- k e ze z lo zem fluidalnym 6. Utwardzanie Utwardza c kulki w temperaturze 45°C przez w przybli zeniu 48 godzin. P r z y k l a d 2 W Przyk ladzie 2, zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwi azku antagonistycznego opioidu (naltrek- sonu•HCl) wytwarza si e jako granulaty zawieraj ace naltrekson•HCl. Granulaty zawieraj a naltrek- son•HCl zdyspergowany w matrycy, która powoduje, ze zwi azek antagonistyczny jest zasadniczo nieuwalnialny.PL 203 644 B1 28 Receptura: Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Naltrekson•HCl 5,0 Fosforan diwapnia 53,0 Polimer poli(di-laktydo-ko-glikolid) (PLGA) masa cz ast. ~ 100000 12,0 Octan etylu Lacznie 70,0 *U zyto jako no snika do nak ladania polimeru PLGA. Proces: 1. Przygotowanie roztworu Rozpu scic mieszaj ac PLGA w octanie etylu. 2. Granulacja Umie sci c Naltrekson•HCl i fosforan diwapnia w powlekarce ze z lozem fluidalnym i granulowa c przez rozpylanie powy zszy roztwór. P r z y k l a d 3 W Przyk ladzie 3, zasadniczo nieuwalnialn a posta c zwi azku antagonistycznego opioidu (naltrek- son•HCl) wytwarza si e jako wyt laczane granulki naltreksonu•HCl. Receptura: Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Naltrekson•HCl 5,0 Eudragit RSPO 180,0 Alkohol stearylowy 55,0 Lacznie 240,0 Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearylowego przez m lyn udarowy. 2. Mieszanie Zmiesza c naltrekson•HCl, Eudragit i zmielony alkohol stearylowy w dwuzbiornikowym mieszalniku. 3. Wyt laczanie W sposób ci ag ly wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta le nici na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c niciom ostygnac na przeno sniku. 5. Granulowanie Pociac och lodzone nici na granulki stosuj ac granulator. 6. Przesiewanie Przesia c granulki i zebra c zadan a frakcj e sitow a. P r z y k l a d 4 Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu biwinianu hydrokodonu z kulkami naltreksonu ·HCl Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Biwinian hydrokodonu 30,0 Alkohol stearynowy 44,0 Bezwodny fosforan diwapnia (sproszkowany) 62,0 Celuloza mikrokrystaliczna 62,0 Behenian gliceryny 20,0 Kulki naltreksonu•HCl (przyk lad 1) 84,0 Stearynian magnezu 2,0 Opadry Red 10,0 Oczyszczona woda 56,7* Lacznie 314,0 *Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc.PL 203 644 B1 29 Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearynowego przez m lynek wstrz asowy. 2. Mieszanie Zmiesza c biwinian hydrokodonu, zmielony alkohol stearylowy, bezwo- dny fosforan diwapnia, mikrokrystaliczn a celuloz e, i behenian glicery- ny w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie W sposób ci ag ly wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wy- t laczarki i zbiera c powsta ly ogrzany materia l na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c na och lodzenie wyt laczanego produktu na przeno sniku. 5. Mielenie Zemle c och lodzony produkt wyt laczany stosuj ac m lynek wstrz asowy. 6. Mieszanie Zmiesza c zmielony produkt wyt laczany, kulki naltreksonu•HCl (z przy- k ladu 1), i stearynian magnezu. 7. Prasowanie Sprasowa c powsta ly granulat stosuj ac tabletkark e. 8. Powlekanie Przygotowa c roztwór powlekaj acy filmem dysperguj ac Opadry w oczy- szczonej wodzie i nak ladaj ac na rdzenie tabletek. P r z y k l a d 5 Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu biwinianu hydrokodonu granulatem naltreksonu•HCl Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Biwinian hydrokodonu 30,0 Alkohol stearylowy 44,0 Bezwodny fosforan diwapnia (sproszkowany) 62,0 Mikrokrystaliczna celuloza 62,0 Behenian gliceryny 20,0 Granulat naltreksonu•HCl (Przyk lad 2) 70,0 Stearynian magnezu 2,0 Opadry Red 10,0 Oczyszczona woda 56,7* Lacznie 300,0 *Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc. Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearynowego przez m lynek wstrz asowy. 2. Mieszanie Zmiesza c biwinian hydrokodonu, zmielony alkohol stearylowy, bezwo- dny fosforan diwapnia, mikrokrystaliczn a celuloz e, i behenian glicery- ny w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie W sposób ci ag ly wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta ly ogrzany materia l na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c na och lodzenie wyt laczanego produktu na przeno sniku. 5. Mielenie Zemle c och lodzony produkt wyt laczany stosuj ac m lynek wstrz asowy. 6. Mieszanie Zmiesza c zmielony produkt wyt laczany, granulat naltreksonu•HCl (z przyk ladu 2) i stearynian magnezu. 7. Prasowanie Sprasowa c powsta ly granulat stosuj ac tabletkark e. 8. Powlekanie Przygotowa c roztwór powlekaj acy filmem dysperguj ac Opadry w oczy- szczonej wodzie i nak ladaj ac na rdzenie tabletek. P r z y k l a d 6 Tabletki oksykodonu•HCl o kontrolowanym uwalnianiu z kulkami naltreksonu•HCl Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) 1 2 Oksykodon•HCl 20,00 Osuszona rozpryskowo laktoza 59,25 Powidon 5,00PL 203 644 B1 30 cd. tabeli 1 2 Eudragit RS 30D (sucha masa) 10,00 Triacetyna 2,00 Alkohol stearylowy 25,00 Talk 2,50 Stearynian magnezu 1,25 Kulki naltreksonu•HCl (Przyk lad 1) 84,00 Opadry Pink 6,00 Oczyszczona woda 34,00* Lacznie 215,00 *Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc. Proces: 1. Przygotowanie roztworu Plastyfikowa c Eudragit triacetyn a mieszaj ac. roztworu 2. Granulacja Umie sci c oksykodon•HCl, osuszon a rozpryskowo laktoz e i powidon w granulatorze ze z lo zem fluidalnym i na lozy c powy zszy roztwór. 3. Mielenie Przepu sci c granulat przez obrotowy lopatkowy m lynek. 4. Suszenie Osuszy c granulat, je sli jest zbyt wilgotny 5. Woskowanie Stopi c alkohol stearynowy i woskowa c powy zszy granulat dodaj ac sto- piony alkohol stearylowy do granulatu z mieszaniem. 6. Ch lodzenie Och lodzi c woskowany granulat w suszarce ze z lozem fluidalnym. 7. Mielenie Przepu sci c och lodzony woskowany granulat przez obrotowy lopat- kowy m lynek. 8. Mieszanie Zmiesza c zmielony woskowany granulat, talk, stearynian magnezu i kulki naltreksonu•HCl (z przyk ladu 1). 9. Prasowanie Sprasowa c powsta ly granulat stosuj ac tabletkark e. 10. Powlekanie Przygotowa c roztwór powlekaj acy filmem dysperguj ac Opadry w oczy- szczonej wodzie i nak ladaj ac na rdzenie tabletek. P r z y k l a d 7 Tabletki oksykodonu•HCl o kontrolowanym uwalnianiu z granulatem naltreksonu•HCl Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Oksykodon•HCl 20,00 Osuszona rozpryskowo laktoza 59,25 Powidon 5,00 Eudragit RS 30D (sucha masa) 10,00 Triacetyna 2,00 Alkohol stearylowy 25,00 Talk 2,50 Stearynian magnezu 1,25 Granulat naltreksonu•HCl (Przyk lad 2) 70,00 Opadry Pink 6,00 Oczyszczona woda 34,00* Lacznie 201,00 *Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc.PL 203 644 B1 31 Proces: 1. Przygotowanie Plastyfikowa c Eudragit triacetyn a mieszaj ac, roztworu 2. Granulacja Umie sci c oksykodon•HCl, osuszon a rozpryskowo laktoz e i powidon w granulatorze ze z lo zem fluidalnym i na lozy c powy zszy roztwór. 3. Mielenie Przepu sci c granulat przez obrotowy lopatkowy 4. Suszenie Osuszy c granulat je zeli jest zbyt 5. Woskowanie Stopi c alkohol stearylowy i woskowa c powy zszy granulat dodaj ac sto- piony alkohol stearylowy do granulatu z mieszaniem. 6. Ch lodzenie Och lodzi c woskowany granulat w suszarce ze z lozem fluidalnym. 7. Mielenie Przepu sci c och lodzony woskowany granulat przez obrotowy lopatko- wy m lynek. 8. Mieszanie Zmieszac zmielony woskowany granulat, talk, stearynian magnezu i granulat naltreksonu•HCl (z przyk ladu 2). 9. Prasowanie Sprasowa c powsta ly granulat stosuj ac tabletkark e. 10. Powlekanie Przygotowa c roztwór powlekaj acy filmem dysperguj ac Opadry w oczy- szczonej wodzie i nak ladaj ac na rdzenie tabletek. P r z y k l a d 8 Kapsu lki o kontrolowanym uwalnianiu hydromorfonu•HCl z wyt laczanymi granulkami naltre- ksonu•HCl Receptura: Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Hydromorfon•HCl 12,0 Eudragit RSPO 76,5 Etyloceluloza 4,5 Alkohol stearylowy 27,0 Granulki naltreksonu•HCl (Przyk lad 3) 240,0 Twarde zelatynowe kapsu lki Lacznie 360,0 Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearynowego przez m lyn udarowy. 2. Mieszanie Zmiesza c hydromorfon•HCl, Eudragit, etyloceluloz e i zemle c alkohol stearylowy w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie W sposób ci ag ly wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta le nici na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c niciom ostygnac na przeno sniku. 5. Granulowanie Pociac och lodzone nici na granulki stosuj ac granulator. 6. Przesiewanie Przesia c granulki i zebra c zadan a frakcj e sitow a. 7. Kapsu lkowanie Wprowadzi c wyt loczone granulki hydromorfonu•HCl po 120 mg i gra- nulki naltreksonu•HCl (z przyk ladu 3) po 240 mg do twardych zelaty- nowych kapsu lek. P r z y k l a d 9 Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu biwinianu hydrokodonu z kulkami naltreksonu•HCl Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) 1 2 Biwinian hydrokodonu 30,0 Alkohol stearylowy 44,0 Bezwodny fosforan diwapnia (sproszkowany) 62,0PL 203 644 B1 32 cd. tabeli 1 2 Mikrokrystaliczna celuloza 62,0 Behenian gliceryny 20,0 Kulki naltreksonu•HCl (Przyk lad 1) 84,0 Stearynian magnezu 2,0 Opadry Red 10,0 Oczyszczona woda 56,7* Lacznie 314 *Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc. Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearylowego przez m lynek wstrz asowy. 2. Mieszanie Zmiesza c biwinian hydrokodonu, zmielony alkohol stearylowy, bezwo- dny fosforan diwapnia, mikrokrystaliczn a celuloz e i behenian gliceryny w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie W sposób ci ag ly wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta ly ogrzany materia l na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c na och lodzenie wyt laczanego produktu na przeno sniku. 5. Mielenie Zemle c och lodzony produkt wyt laczany stosuj ac m lynek wstrz asowy. 6. Mieszanie Zmiesza c zmielony produkt wyt laczany, kulki naltreksonu•HCl (z przy- k ladu 1) i stearynian magnezu. 7. Prasowanie Sprasowa c powsta ly granulat stosuj ac tabletkark e. 8. Powlekanie Przygotowa c roztwór powlekaj acy filmem dysperguj ac Opadry w oczy- szczonej wodzie i nak ladaj ac na rdzenie tabletek. P r z y k l a d 10 Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu biwinianu hydrokodonu z granulatem naltreksonu•HCl Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Biwinian hydrokodonu 30,0 Alkohol stearylowy 44,0 Bezwodny fosforan diwapnia (sproszkowany) 62,0 Mikrokrystaliczn a celuloz e 62,0 Behenian gliceryny 20,0 Granulat naltreksonu•HCl (przyk lad 2) 70,0 Stearynian magnezu 2,0 Opadry Red 10,0 Oczyszczona woda 56,7* Lacznie 300,5 *Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc. Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearynowego przez m lynek wstrz asowy. 2. Mieszanie Zmiesza c biwinian hydrokodonu, zmielony alkohol stearylowy, bezwo- dny fosforan diwapnia, mikrokrystaliczn a celuloz e i behenian gliceryny w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie W sposób ci ag ly wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta ly ogrzany materia l na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c na och lodzenie wyt laczanego produktu na przeno sniku. 5. Mielenie Zemle c och lodzony produkt wyt laczany stosuj ac m lynek wstrz asowy.PL 203 644 B1 33 6. Mieszanie Zmiesza c zmielony produkt wyt laczany, granulat naltreksonu•HCl (z przy- k ladu 2) i stearynian magnezu. 7. Prasowanie Sprasowa c powsta ly granulat stosuj ac tabletkark e. 8. Powlekanie Przygotowa c roztwór powlekaj acy filmem dysperguj ac Opadry w oczy- szczonej wodzie i nak ladaj ac na rdzenie tabletek. P r z y k l a d 11 Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu oksykodonu•HCl z kulkami naltreksonu•HCl Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Oksykodon•HCl 20,00 Osuszona rozpryskowo laktoza 58,75 Powidon 5,00 Eudragit RS 30D (sucha masa) 10,00 Triacetyna 2,00 Alkohol stearylowy 25,00 Talk 2,50 Stearynian magnezu 1,25 Kulki naltreksonu•HCl (przyk lad 1) 84,00 Opadry Pink 6,00 Oczyszczona woda 34,00* Lacznie 215,00 *Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc. Proces: 1. Przygotowanie Plastyfikowa c Eudragit triacetyn a mieszaj ac. roztworu 2. Granulacja Umie sci c oksykodon•HCl, osuszon a rozpryskowo laktoz e i powidon w granulatorze ze z lo zem fluidalnym i na lozy c powy zszy roztwór. 3. Mielenie Przepu sci c granulat przez obrotowy lopatkowy m lynek. 4. Suszenie Osuszy c granulat, je sli jest zbyt wilgotny. 5. Woskowanie Stopi c alkohol stearylowy i woskowa c powy zszy granulat dodaj ac sto- piony alkohol stearylowy do granulatu z mieszaniem. 6. Ch lodzenie Och lodzi c woskowany granulat w suszarce ze z lozem fluidalnym. 7. Mielenie Przepu sci c och lodzony woskowany granulat przez obrotowy lopatko- wy m lynek. 8. Mieszanie Zmieszac zmielony woskowany granulat, talk, stearynian magnezu i kulki naltreksonu•HCl (z przyk ladu 1). 9. Prasowanie Sprasowa c powsta ly granulat stosuj ac tabletkark e. 10. Powlekanie Przygotowa c roztwór powlekaj acy filmem dysperguj ac Opadry w oczy- szczona woda i nak ladaj ac na rdzenie tabletek. P r z y k l a d 12 Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu oksykodonu•HCl z granulatem naltreksonu•HCl Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) 1 2 Oksykodon•HCl 20,00 Osuszona rozpryskowo laktoza 58,75 Powidon 5,00 Eudragit RS 30D (sucha masa) 10,00PL 203 644 B1 34 cd. tabeli 1 2 Triacetyna 2,00 Alkohol stearylowy 25,00 Talk 2,50 Stearynian magnezu 1,25 Granulat naltreksonu•HCl (przyk lad 2) 70,00 Opadry Pink 6,00 Oczyszczona woda 34,00* Lacznie 201,00 *Pozostaje w produkcie jako resztkowa wilgotno sc. Proces: 1. Przygotowanie Plastyfikowa c Eudragit triacetyn a mieszaj ac. roztworu 2. Granulacja Umie sci c oksykodon•HCl, osuszon a rozpryskowo laktoz e i powidon w granulatorze ze z lo zem fluidalnym i na lozy c powy zszy roztwór. 3. Mielenie Przepu sci c granulat przez obrotowy lopatkowy m lynek. 4. Suszenie Osuszy c granulat, je sli jest zbyt wilgotny. 5. Woskowanie Stopi c alkohol stearylowy i woskowa c powy zszy granulat dodaj ac sto- piony alkohol stearylowy do granulatu z mieszaniem. 6. Ch lodzenie Och lodzi c woskowany granulat w suszarce ze z lozem fluidalnym. 7. Mielenie Przepu sci c och lodzony woskowany granulat przez obrotowy lopatko- wy m lynek. 8. Mieszanie Zmiesza c zmielony woskowany granulat, talk, stearynian magnezu, i gra- nulat naltreksonu•HCl (z przyk ladu 2). 9. Prasowanie Sprasowa c powsta ly granulat stosuj ac tabletkark e. 10. Powlekanie Przygotowa c roztwór powlekaj acy filmem dysperguj ac Opadry w oczy- szczonej wodzie i nak ladaj ac na rdzenie tabletek. P r z y k l a d 13 Kapsu lki o kontrolowanym uwalnianiu hydromorfonu•HCl z wyt laczanymi granulkami naltrekso- nu•HCl Receptura: Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Hydromorfon•HCl 12,0 Eudragit RSPO 76,0 Etyloceluloza 4,5 Alkohol stearylowy 27,0 Granulki naltreksonu•HCl (przyk lad 3) 240,0 Twarde zelatynowe kapsu lki v Lacznie 360,0 Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearylowego przez m lyn udarowy. 2. Mieszanie Zmiesza c hydromorfon•HCl, Eudragit, etyloceluloz e i zemle c alkohol stearylowy w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie W sposób ci ag ly wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta le nici na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c niciom ozi ebi c si e na przeno sniku. 5. Granulowanie Pociac och lodzone nici na granulki stosuj ac granulator. 6. Przesiewanie Przesia c granulki i zebra c zadan a frakcj e sitow a.PL 203 644 B1 35 7. Kapsu lkowanie Wprowadzi c wyt loczone granulki hydromorfonu•HCl przy 120,0 mg i granulki naltreksonu•HCl (z przyk ladu 3) przy 240 mg do twardych zelatynowych kapsu lek. P r z y k l a d 14 Tabletki chlorowodorku oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu 10 mg - Wytwarzanie organiczne Chlorowodorek oksykodon (10 mg/tabletk e) i osuszon a rozpryskowo laktoz e (71,25 mg/tabletk e) przenosi si e do odpowiednich rozmiarów mieszalnika i miesza przez w przybli zeniu 6 minut. Proszek Eudragit® RS PM (6 mg/tabletk e) dysperguje si e w etanolu. Podczas mieszania proszków granuluje sie je z dyspersj a i miesza do utworzenia granularnej masy. Dodaje si e w razie potrzeby dodatkowy etanol dla osi agni ecia ko nca granulacji. Granulat przenosi si e do suszarki ze z lo zem fluidalnym i osu- sza w temperaturze 30°C, a nast epnie przepuszcza przez sito 12 mesh. Pozosta ly Eudragit® RS PM (9 mg/tabletk e) dysperguje si e w rozpuszczalniku z 90 cz esci etanolu i 10 cz esci oczyszczonej wody; i natryskuje na granulki w granulatorze/suszarce ze z lo zem fluidalnym w temperaturze 30°C. Nast ep- nie, granulat przepuszcza si e przez sito 12 mesh. Alkohol stearylowy (25 mg/tabletk e) stapia si e w temperaturze w przybli zeniu 60-70°C. Ciep le granulki zawraca si e do mieszalnika. Mieszaj ac dodaje sie stopiony alkohol stearylowy. Powlekane granulki usuwa si e z mieszalnika i pozostawia do och lo- dzenia, i przepuszcza si e przez sito 12 mesh. Nast epnie granulat miesza si e z cz astkami naloksonu (w przybli zeniu 1-5 mg na tabletk e) powlekanymi pow lok a powoduj ac a, ze nalokson jest zasadniczo nieuwalnialny, i farmaceutycznie po zadanymi zaróbkami tabletkuj acymi, np., talkiem i stearynianem magnezu w odpowiednim mieszalniku i prasuje w tabletki. Cz astki naloksonu maj a srednic e oko lo 0,5 do 2 mm. Cz astki naloksonu powlekane pow lok a powoduj ac a, ze nalokson jest zasadniczo nieuwalnialny, mo zna wytwarza c rozpylaj ac na cz astki kompozycj e powlekaj ac a zawieraj ac a polimer celulozowy lub polimer akrylowy, które jest nierozpusz- czalne w wodzie i nieprzepuszczalne dla naloksonu. Odpowiednie cz astki obejmuj a granulki, peletki, steroidy lub kulki zawieraj ace nalokson. Gdy cz astki s a kulkami lub granulkami, mo zna je wytwarza c rozpuszczaj ac nalokson w roztworze i rozpylaj ac go na oboj etne granulki lub kulki. Korzystnie, kompozycja powlekaj aca obejmuje Eudragit®-RS, który mo zna stosowa c w postaci wodnej zawiesiny i w kombinacji z plastyfikatorem, takim jak, np. trietylocytrynian acetylu i/lub tributy- locytrynian acetylu. Korzystnie, kompozycja powlekaj aca obejmuje Eudragit® RS, który mo zna stosowa c w postaci wodnej zawiesiny i w kombinacji z plastyfikatorem, takim jak, np. trietylocytrynian acetylu i/lub tributy- locytrynian acetylu. P r z y k l a d 15 Sposób leczenia bólu Doustna posta c dawki wed lug niniejszego wynalazku mo ze by c podawana pacjentowi uzyskuj ac z lagodzenie bólu. Doustna posta c dawki mo ze obejmowa c doustnie skuteczn a ilo sc zwi azku agoni- stycznego opioidu i zwi azku antagonistycznego opioidu, który uczyniono zasadniczo nieuwalnialnym. Gdy doustna posta c dawki jest podawana doustnie i podawana do przewodu pokarmowego pa- cjenta potrzebuj acego leczenia bólu, zwi azek agonistyczny opioidu uwalnia si e z postaci dawki pod- czas normalnego trawienia, powoduj ac znieczulenie pacjenta. Lecz zwi azek antagonistyczny opioidu, poniewa z uczyniono go zasadniczo nieuwalnialnym, nie jest zasadniczo uwalniany podczas przej scia przez uk lad pokarmowy. Korzystnie, zasadniczo nieuwalnialna posta c zwi azku antagonistycznego jest odporna na srodki przeczyszczaj ace (olej mineralny) stosowane do zwalczania opó znionego przecho- dzenia przez okr eznic e, lub stanów bezkwa sno sci. Pacjenci pobieraj acy doustn a posta c dawki zgod- nie ze wskazaniami, bez manipulacji ni a (np. przez mechaniczne mieszanie, ogrzewanie lub rozpusz- czanie w rozpuszczalniku), nie b ed a absorbowali zwi azku antagonistycznego opioidu w dostatecznej ilo sci w dowolnym okresie podczas dawkowania preparatu, tak ze skutecznosc przeciwbólowa zwi az- ku agonistycznego opioidu jest zmniejszana lub eliminowana przez zwi azek antagonistyczny. Innymi s lowy, ilosc zwi azku antagonistycznego opioidu uwalnianego z postaci dawki (gdy jest podawana do- ustnie nietkni eta) i absorbowanego z przewodu pokarmowego i gromadzonego w ciele pacjenta, nie podnosi si e do poziomu, który znacz aco wp lywa lub zmienia przeciwbólow a skuteczno sc dawki zwi az- ku agonistycznego opioidu zawartego w postaci dawki. P r z y k l a d 16 Sposób zapobiegania niew la sciwemu u zytkowi zwi azku agonistycznego opioiduPL 203 644 B1 36 Doustn a posta c dawki wed lug niniejszego wynalazku mo zna stosowa c do zapobiegania potencja- lowi nadu zywania zwi azku agonistycznego opioidu zawartego w niej. Doustna posta c dawki obejmuje zwi azek agonistyczny opioidu w kombinacji ze zwi azkiem antagonistycznym opioidu. Zwi azek antagoni- styczny opioidu jest obecny w postaci zasadniczo nieuwalnialnej podczas trawienia. Tak wi ec, gdy do- ustna posta c dawki jest dostarczana do przewodu pokarmowego doustnie zgodnie z zamierzeniem, bez manipulacji nad ni a, zapobiega si e zasadniczo uwalnianiu zwi azku antagonistycznego do uk ladu pokar- mowego. Lecz je sli doustna posta c dawki jest zmanipulowana, np., przez mechaniczne mieszanie (np., kruszenie, ucieranie, mielenie), ogrzewanie (np., temperatury powy zej 45°C, korzystnie pomi edzy 45 do 50°C), lub rozpuszczanie postaci dawki w rozpuszczalniku (z ogrzewaniem lub bez), posta c dawki jest blokowana zwi azkiem antagonistycznym opioidu, który jest teraz dost epny os labiaj ac efekty opioidu. Tak wi ec, gdy posta c dawki jest zuta, kruszona, ogrzewana lub rozpuszczona w rozpuszczalniku, i na- st epnie podawana doustnie, donosowo, pozajelitowo lub podj ezykowo, wp lyw zwi azku agonistycznego opioidu jest co najmniej czesciowo blokowany zwi azkiem antagonistycznym opioidu. P r z y k l a d 17 W tym badaniu na ludziach, 12 uzale znionych od morfiny pacjentów oceniono na nag le odsta- wienie po podawaniu tabletek natychmiastowego uwalniania hydrokodonu podawanych równocze snie z dawk a naltreksonu w zakresie od 0,25 do 8 mg. Uk ladem eksperymentu by la pojedyncza slepa, pojedynczo-dawkowa, kontrolowana placebo z rosn ac a dawk a naltreksonu. Po podawaniu badanych leków, dokonano subiektywnych i fizjologicznych pomiarów podatno sci na nadu zycie i odstawienie w zakresie 32-krotnych dawek naltreksonu. Dane sugeruj a, ze przy dawce 1 mg naltreksonu, uzale z- nieni od opioidu pacjenci wykazuj a mniejsze upodobanie w zwi azku agonistycznym wzgl edem kombi- nacji z placebo i uzyskiwali stezenie w osoczu daj ace 50% maksymalnej oceny zespo lu odstawienia. P r z y k l a d 18 By la to randomizowana, podwójnie slepa kontrolowana placebo próba badaj aca próg odstawienia indukowany przez natychmiastowe uwalnianie naltreksonu u 12 uzale znionych od metadonu pacjentów. Chocia z studium by lo niezako nczone, tymczasowa analiza pokazuje, ze 0,5 mg naltreksonu mog lo ujawni c oznaki i objawy odstawienia w tej populacji. Te badania sugeruj a, ze dawka naltreksonu potrzebna do wy- wo lania objawów odstawienia u uzale znionych od opioidu pacjentów le zy pomi edzy 0,25 i 1 mg. P r z y k l a d 19 To jest randomizowana pojedyncza slepa, pojedynczodawkowa, kontrolowana przez placebo 10-drogowa krzy zowa próba badaj aca wp lyw naltreksonu na subiektywne i fizjologiczne efekty 15 mg hydrokodonu u 16 normalnych pacjentów. Dawki naltreksonu waha ly si e od 0,4 do 12,8 mg. W tym badaniu, 0,4 mg naltreksonu mog lo antagonizowa c kilka centralnie mediowanych opioidowych efektów hydrokodonu, w tym zw ezenia zrenic. W oparciu o te dane, zasadniczo ni zsze dawki poni zej 0,25 mg naltreksonu wyka za ma ly antagonizm towarzysz acego zwi azku agonistycznego. Wspiera to nieobec- nosc objawów odstawienia obserwowanych u pacjentów w przyk ladzie 17 otrzymuj acych 0,25 mg. Kliniczne dane dla przyk ladów 17, 18 i 19 sugeruj a, ze biodost epne, dawki natychmiastowego uwalniania 0,125 mg naltreksonu (lub równowa zne szybkiego uwalniania z postaci dawki o kontrolo- wanym uwalnianiu) nie wp lyn a na dzia lanie przeciwbólowe w znacz acym stopniu, podczas gdy wi ek- sze natychmiastowe uwalnianie biodost epnego leku (0,25 mg lub wi eksze) spowoduje je. Te kliniczne dane pokazuj a, ze wprowadzenie naltreksonu do opioidowej matrycy dla tego przyk ladu w stosunku 1:15 do 1:30 mg naltreksonu/mg hydrokodonu, i ze stosunek uwalniania manipulowanego/nietkni etego wynosi co najmniej 4:1 i korzystnie wi ecej. Lub alternatywnie mo zna zdefiniowa c, ze mniej ni z 0,25 mg naltreksonu jest uwalniane z nietkni etej postaci dawki, i 0,25 mg lub wi ecej naltreksonu jest uwalniane z pokruszonej postaci dawki. P r z y k l a d 20 Kulki naltreksonu•HCl Receptura: Sk ladniki Amt/jednostk e (mg) 1 2 3 Etap 1. Warstwa leku Naltrekson-HCl 0,6 Kulki nonparelowe (30/35 mesh) 61,4 Opadry Clear (Hydroksypropylometyloceluloza) 0,6PL 203 644 B1 37 cd. tabeli 1 2 3 Woda Etap 2. Pow loka polimeru anionowego Eudragit L30D (suchy) 6,3 Cytrynian tributylu 1,6 Talk 3,1 Woda (odparowuje podczas procesu) Etap 3. Pow loka przed lu zonego uwalniania Eudragit RS30D (suchy) 17,9 Cytrynian tributylu 4,5 Talk 8,8 Woda (odparowuje podczas procesu) Etap 4. Pow loka uszczelniaj aca Opadry Clear (Hydroksypropylometyloceluloza) 3,2 Woda (odparowuje podczas procesu) Lacznie (wzgl edem suchej masy) 108 Procedura wytwarzania kulek 1. Rozpu scic naltrekson•HCl i Opadry Clear w wodzie. Rozpyli c roztwór leku na kulki nonpare- lowe w powlekarce ze z lozem fluidalnym z wk ladk a Wurster. 2. Zdyspergowa c Eudragit L30D, cytrynian tributylu i talk w wodzie. Rozpyli c dyspersj e na za- pe lnione lekiem kulki w powlekarce ze z lozem fluidalnym. 3. Zdyspergowa c Eudragit RS30D, cytrynian tributylu i talk w wodzie. Rozpyli c dyspersj e na kul- ki w powlekarce ze z lo zem fluidalnym. 4. Rozpu sci c Opadry Clear w wodzie. Rozpyli c roztwór na kulki w powlekarce ze z lo zem fluidalnym. 5. Utwardza c kulki w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Sposób rozpuszczania 1. Aparat - USP Typ II ( lopatkowy), 75 obrotów na minut e w temperaturze 37°C 1. Czas próbkowania: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 3. Srodowisko: SGF przez godzin e/SIF pó zniej Metoda analityczna: Wysokowydajna cieczowa chromatografia Wyniki i dyskusja: Kulki (108 mg) wykaza ly nast epuj ace wyniki rozpuszczania : Czas (h) 1 2 4 12 24 36 Sredni % rozpuszczenia nw nw nw nw 6,0 10,0 nw = nie wykryto Wyniki rozpuszczania pokazuj a, ze tylko oko lo 10% naltreksonu•HCl (0,06 mg) uwolni lo si e po 36 godzinach w la zni rozpuszczaj acej. Te kulki nie b ed a biologicznie dost epne po doustnym pobraniu bez uszkodzenia. Naltrekson•HCl jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie. Ma sk lonno sc do migracji przez film przed lu zonego uwalniania podczas procesu powlekania wodnym filmem (etap 3). Je sli migracja zajdzie podczas tego etapu powlekania, film stanie si e porowaty podczas rozpuszczania i szybko sc uwalniania leku b edzie wzgl ednie du za. Anionowa pow loka (etap 2) tworzy nierozpuszczaln a w wo- dzie kompleksow a warstw e z protonowan a sol a naltreksonu•HCl i zapobiegnie migracji leku przez nast epn a pow lok e przed lu zonego uwalniania. Rozpuszczanie uszkodzonych kulek Symulowany proces manipulacji Oko lo 108 mg kulek naltreksonu zmielono w mo zdzierzu t luczkiem dla sproszkowania do bada- nia rozpuszczania. Metoda rozpuszczania - jak powy zejPL 203 644 B1 38 Wyniki i dyskusja: Uszkodzone kulki (108 mg) wykaza ly nast epuj ace wyniki rozpuszczania : Czas (h) 0,25 0,5 1 Sredni % rozpuszczenia 91 100 104 Wida c wi ec, ze w godzinie 1 z nietkni etej kulki nie wydziela si e wykrywalna ilo sc NTX, jednak po pokruszeniu uwalnia si e ca losc NTX, 0,6 mg. Przedstawiono to graficznie na fig. 1. Tak wi ec stosunek pokruszone/nietkni ete w 1 godzinie wynosi 100:0 i to przekracza kryterium 4:1 wnioskowane z przy- k ladów 17, 18 i 19. P r z y k l a d 21 Kapsu lki oksykodonu IR z kulkami naltreksonu Receptura: Sk ladniki Amt/jednostk e * (mg) Etap 1 . Warstwa leku oksykodon•HCl 5,0 Non-pareil kulki (30/35 mesh) 1,25 Hydroksypropymetyloceluloza (HPMC) 54,35 Woda (odparowuje podczas procesu) Etap 2. Pow loka filmu Opadry Butterscotch 1,9 Woda (odparowuje podczas procesu) Etap 3. Kapsu lkowanie kulki OxyIR (etap 2) 62,5 Kulki naltreksonu (Przyk lad 20) * 108 * Dla za slepienia kulek OxyIR, kulki naltreksonu b ed a wymaga ly stosowania Opadry Butterscot- ch jako pow loki uszczelniaj acej w etapie 4, przyk lad 20. Procedura wytwarzania 1. Rozpu sci c oksykodon•HCl i HPMC w wodzie. Rozpyli c roztwór leku na kulki nonparelowe w powlekarce ze z lo zem fluidalnym z wk ladk a Wurster. 2. Rozpu sci c zabudowany Opadry w wodzie. Powleka c filmem zape lnione lekiem kulki w po- wlekarce ze z lozem fluidalnym. 3. Zmiesza c równ a ilo sc kulek OxyIR i naltreksonu. Kapsu lkowa c w twarde zelatynowe kapsu lki. P r z y k l a d 22 Kapsu lki siarczanu morfiny o kontrolowanym uwalnianiu z kulkami naltreksonu Receptura: Sk ladniki Amt/jednostk e * (mg) 1 2 3 Etap 1. Ladunek leku Siarczan morfiny 60,0 Laktoza niewymacywalna 12,0 Eudragit RS30D 2,0 Powidon 3,5 Nonparelowy PG 30/35 16,8 Opadry blue 4,9 Woda Etap 2. Pow loka kontrolowanego uwalniania kulki MSIR (etap 1) 99,2 Eudragit RS 30D 4,712 Eudragit RL 30D 0,248 Cytrynian trietylu 0,992PL 203 644 B1 39 cd. tabeli 1 2 3 Talk 1,884 Opadry blue 5,639 Woda Etap 3. Kapsu lkowanie Kulki MSCR (powy zej) 212 Kulki naltreksonu (przyk lad 20) * 108 * Dla za slepienia kulek MSCR, kulki naltreksonu musz a u zy c Opadry blue jako pow loki uszczelniaj acej w etapie 4, przyk lad 22. Procedura wytwarzania 1. Zdyspergowa c powidon i Eudragit RS30D w wodzie. Zmiesza c siarczan morfiny i laktoz e. 2. Wprowadzi c kulki do przetwornika wirnikowego. Rozpyli c mieszank e proszku leku i srodka wiaz acego roztwór na kulki. 3. Powleka c filmem powy zsze kulki w przetworniku wirnikowym. 4. Zdyspergowa c Eudragit RS30D, RL 30D, cytrynian trietylu talk i cytrynian trietylu w wodzie. Powleka c powy zsze kulki w powlekarce ze z lo zem fluidalnym z wk ladk a Wurster. 5. Utwardza c kulki (kulki MSCR). 6. Zmiesza c równ a ilo sc kulek MSCR i kulki naltreksonu. Kapsu lkowa c w twarde zelatynowe kapsu lki. P r z y k l a d 23 Wyt laczane granulki naltreksonu•HCl Receptura: Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Naltrekson•HCl 2,0 Eudragit RSPO 88,0 Alkohol stearylowy 15,0 Kwas stearynowy 15,0 Butylowany hydroksytoluen (BHT) 1,0 Lacznie 121,0 Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearynowego przez m lynek. 2. Mieszanie Zmiesza c naltrekson•HCl, Eudragit, zmielony alkohol stearylowy, kwas stearynowy i BHT w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie W sposób ci ag ly wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta le nici na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c niciom ozi ebi c si e na przeno sniku. 5. Granulowanie Pociac och lodzone nici na granulki 1 mm stosuj ac peletyzer. 6. Przesiewanie Przesia c granulki i zebra c zadan a frakcj e sitow a. Sposób rozpuszczania 1. Aparat- USP typ II ( lopatkowy), 75 obrotów na minut e w temperaturze 37°C 2. Czas próbkowania: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 3. Srodowisko: SGF przez godzin e/ SIF pó zniej 4. Metoda analityczna: Wysokowydajna cieczowa chromatografia Wyniki Czas (h) 1 2 4 8 12 24 36 Sredni % rozpuszczenia 1,3 2,6 2,9 3,6 4,0 5,2 6,2PL 203 644 B1 40 Symulowany proces manipulacji Granulki naltreksonu zmielono w mo zdzierzu t luczkiem dla sproszkowania do badania rozpusz- czania. Metoda rozpuszczania - jak powy zej Wyniki: Czas (h) 1 Sredni % rozpuszczenia 33,5 Tak wi ec uwalnianie z nietkni etych granulek wynosi 0,026 mg w godzinie 1, a po pokruszeniu wynosi 0,67 mg w godzinie 1. Ten stosunek pokruszonych do nietkni etych wynosi równie z powy zej 4:1. Przedstawiono to graficznie na fig. 2. P r z y k l a d 24 Wyt laczane granulki naltreksonu•HCl Receptura: Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Naltrekson•HCl 2,0 Eudragit RSPO 96,0 Alkohol stearylowy 22,0 Dwuzasadowy fosforan wapnia 6,0 Butylowany hydroksytoluen (BHT) 1,0 Lacznie 127,0 Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearylowego przez m lynek. 2. Mieszanie Zmiesza c naltrekson•HCl, Eudragit, zmielony alkohol stearylowy, dwu- zasadowy fosforan wapnia i BHT w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie Ci agle wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta le nici na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c niciom och lodzi c si e na przeno sniku. 5. Granulowanie Pociac och lodzone nici na granulki stosuj ac peletyzer. 6. Przesiewanie Przesia c granulki i zebra c zadan a frakcj e sitow a. Sposób rozpuszczania 4. Aparat - USP typ II ( lopatkowy), 75 obrotów na minut e w temperaturze 37°C 5. Czas próbkowania: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 6. Srodowisko: SGF przez godzin e/ SIF pó zniej 7. Metoda analityczna: Wysokowydajna cieczowa chromatografia Wyniki: Czas (h) 1 2 4 8 12 24 36 Sredni % rozpuszczenia 3,1 5,9 8,9 12,2 14,7 19,9 24,6 Symulowany proces manipulacji Granulki naltreksonu zmielono w mo zdzierzu t luczkiem dla sproszkowania do badania rozpusz- czania. Metoda rozpuszczania: Jak powy zej Wyniki: Czas (h) 1 Sredni % rozpuszczenia 36,4PL 203 644 B1 41 Tak wi ec uwalnianie z nietkni etych granulek wynosi 0,062 mg w godzinie 1, a po pokruszeniu wynosi 0,728 mg w godzinie 1. Ten stosunek pokruszonych do nietkni etych wynosi równie z powy zej 4:1. Przedstawiono to graficznie na fig. 3. P r z y k l a d 25 Mo zliwe kapsu lki hydromorfonu•HCl CR z wyt laczanymi granulkami naltreksonu•HCl Receptura: Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Hydromorfon•HCl 12,0 Eudragit RSPO 76,5 Etyloceluloza 4,5 Alkohol stearylowy 27,0 Granulki naltreksonu•HCl (przyk lad 23) 121,0 Twarde zelatynowe kapsu lki v Lacznie 241,0 Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearylowego przez m lyn udarowy. 2. Mieszanie Zmiesza c hydromorfon•HCl, Eudragit, etyloceluloz e i zemle c alkohol stearylowy w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie Ci agle wprowadza c zmieszany materia l do dwu srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta le nici na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c niciom och lodzi c si e na przeno sniku . 5. Granulowanie Pociac och lodzone nici na granulki stosuj ac peletyzer. 6. Przesiewanie Przesia c granulki i zebra c zadan a frakcj e sitow a. 7. Kapsu lkowanie Wprowadzi c wyt loczone granulki hydromorfonu•HCl 120 mg i granulki naltreksonu (z przyk ladu 23) 121 mg do twardych zelatynowych kap- su lek. P r z y k l a d 26 Mo zliwe kapsu lki hydromorfonu•HCl CR z wyt laczanymi granulkami naltreksonu•HCl Receptura: Sk ladnik Amt/jednostk e (mg) Hydromorfon•HCl 12,0 Eudragit RSPO 76,5 Etyloceluloza 4,5 Alkohol stearylowy 27,0 Granulki naltreksonu•HCl (Przyk lad 24) 127,0 Twarde zelatynowe kapsu lki v Lacznie 247,0 Proces: 1. Mielenie Przepu sci c p latki alkoholu stearylowego przez m lyn udarowy. 2. Mieszanie Zmiesza c hydromorfon•HCl, Eudragit, etyloceluloz e i zemle c alkohol stearylowy w mieszalniku dwuzbiornikowym. 3. Wyt laczanie Ci agle wprowadza c zmieszany materia l do dwu- srubowej wyt laczarki i zbiera c powsta le nici na przeno snik. 4. Ch lodzenie Pozwoli c niciom och lodzi c si e na przeno sniku. 5. Granulowanie Pociac och lodzone nici na granulki stosuj ac peletyzer. 6. Przesiewanie Przesia c granulki i zebra c zadan a frakcj e sitow a.PL 203 644 B1 42 7. Kapsu lkowanie Wprowadzi c wyt loczone granulki hydromorfonu•HCl 120 mg i granulki naltreksonu (z przyk ladu 24) 127 mg do twardych zelatynowych kap- su lek. P r z y k l a d 27A Kulki naltreksonu CR Opracowano kulki naltreksonu o kontrolowanym uwalnianiu, które mo zna w lacza c w opioidowy granulat o kontrolowanym uwalnianiu i mieszanina prasowa c w tabletki. Granulat o kontrolowanym uwalnianiu oksykodonu•HCl stosuje si e przyk ladowo z kulkami naltreksonu. Receptura 27A. Sk ladniki Amt/j ednostk e * (mg) Etap 1. Warstwa leku Naltrekson•HCl 3,3 Kulki nonparelowe (14/18 mesh) 95,0 Plasdone C30 1,5 Talk 0,2 Woda Etap 2. Pow loka uszczelniaj aca Opadry Clear (hydroksypropylometyloceluloza) 5,0 Woda - Etap 3. Pow loka przed lu zonego uwalniania Eudragit RS30D (suchy) 17,63 Cytrynian tributylu 3,53 Tween 80 0,04 Talk 8,81 Woda Etap 4. Pow loka uszczelniaj aca Opadry Clear (hydroksypropylometyloceluloza) 5,0 Woda Lacznie 140 Procedura wytwarzania kulek 1. Rozpu sci c naltrekson•HCl i HPMC w wodzie. Rozpyli c roztwór leku na kulki non-pareil w po- wlekarce ze z lozem fluidalnym z wk ladk a Wurster. 2. Zdyspergowa c Eudragit L, cytrynian tributylu i talk w wodzie. Rozpyli c dyspersj e na zape lnio- ne lekiem kulki w powlekarce ze z lo zem fluidalnym. 3. Zdyspergowa c Eudragit RS, cytrynian tributylu, i talk w wodzie. Rozpyli c dyspersj e na kulki w powlekarce ze z lo zem fluidalnym. 4. Rozpu sci c HPMC w wodzie. Rozpyli c roztwór na kulki w powlekarce ze z lozem fluidalnym. 5. Utwardza c kulki w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Metoda rozpuszczania 1. Aparat - USP typ II ( lopatkowy), 75 obrotów na minut e w temperaturze 37°C 2. Czas próbkowania: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 3. Srodowisko: SGF przez godzin e/SIF pó zniej 4. Metoda analityczna: Wysokowydajna cieczowa chromatografia Wyniki i dyskusja: Rozpuszczanie naltreksonu z nietkni etych kulek Czas (h) 1 4 8 12 24 36 Sredni % rozpuszczenia 2 2 4 5 6 33PL 203 644 B1 43 Rozpuszczanie naltreksonu z pokruszonych kulek Czas (h) 1 Sredni % rozpuszczenia 100 Receptura 27B tabletka Oxy/NX CR Sk ladniki Amt/jednostk e * (mg) Etap 1. Granulacja oksykodon•HCl 10,0 Osuszona rozpryskowo laktoza 69,25 Powidon 5,0 Eudragit RS30D (suchy) 10,0 Triacetyna 2,0 Alkohol stearylowy 25,0 Talk 2,5 Magnez 1,25 Etap 2. Tabletka kombinowana Granulat OxyContin (powy zej) 125 Kulki naltreksonu CR (receptura 27A) 140 Procedura wytwarzania (Tabletka Oxy/NX CR) 1. Rozpyli c dyspersj e Eudragit/triacetyna na oksykodon•HCl, osuszon a rozpryskowo laktoz e i powidon stosuj ac granulator ze z lo zem fluidalnym. 2. Wy ladowa c granulat i przepu sci c przez m lynek. 3. Stopi c alkohol stearylowy i doda c do zmielonego granulatu stosuj ac m lynek. Pozostawi c do och lodzenia. 4. Przepu sci c och lodzony granulat przez m lynek. 5. Nasmarowa c granulat talkiem i stearynianem magnezu, stosuj ac mieszalnik. 6. Zmiesza c kulki naltreksonu z powy zszym granulatem i sprasowa c w tabletki. Sposób rozpuszczania 1. Aparat - USP typ II ( lopatkowy), 50 obrotów na minut e w temperaturze 37°C. 2. Czas próbkowania: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 3. Srodowisko: 900 ml pH 6,5 bufor fosforanowy 4. Metoda analityczna: Wysokowydajna cieczowa chromatografia Tabletki Oxy/NX CR wykaza ly nast epuj ace wyniki rozpuszczania : Rozpuszczanie naltreksonu z nietkni etych tabletek Czas (h) 1 4 8 12 24 36 Sredni % rozpuszczenia 1 3 9 15 25 36 Rozpuszczanie naltreksonu z pokruszonych kulek Czas (h) 1 Sredni % rozpuszczenia 95PL 203 644 B1 44 PL PL

Claims (7)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Doustna posta c dawki zawieraj acej: (a) zwi azek agonistyczny opioidu i (b) zwi azek antagonistyczny opioidu, znamienna tym, ze zwi azek antagonistyczny jest w po- staci multicz astek osobno powlekanych substancj a hydrofobow a lub gdzie zwi azek antagonistyczny jest zdyspergowany w matrycy zawieraj acej hydrofobow a substancj e, która zapobiega uwalnianiu zwi azku antagonistycznego i stosunek ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z tej postaci dawki po manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnianego z postaci dawki bez manipula- cji wynosi oko lo 4:1 lub wi ecej, gdzie manipulowanie oznacza zgniatanie, ci ecie, które rozrywa posta c dawki, dzia lanie rozpuszczalników lub temperatur wy zszych ni z 45°C.

2. Doustna posta c dawki wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze stosunek ilo sci zwi azku antago- nistycznego zawartego w postaci dawki bez manipulacji do ilo sci zwi azku antagonistycznego uwalnia- nego z tej postaci dawki po 1 godzinie wynosi oko lo 4:1 lub wi ecej, w oparciu o rozpuszczanie in vitro w ci agu 1 godziny tej postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zo ladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C.

3. Doustna posta c dawki wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze ilosc zwi azku antagonistyczne- go uwalnianego z postaci dawki bez manipulacji po 1 godzinie jest mniejsza ni z ilosc biorównowa znika 0,25 mg naltreksonu i ilo sc zwi azku antagonistycznego uwalnianego po 1 godzinie z tej postaci dawki po manipulacji jest ilo scia równowa zn a biologicznie 0,25 mg naltreksonu lub wi eksz a, przy czym uwalnianie przebiega w oparciu o rozpuszczanie tej postaci dawki w ci agu 1 godziny w 900 ml symu- lowanych soków zo ladkowych przy u zyciu i aparatu USP typ II ( lopatkowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C.

4. Doustna posta c dawki wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwi azkiem antagonistycznym jest naltrekson i ilosc naltreksonu uwalnianego z postaci dawki bez manipulacji po 1 godzinie jest mniejsza ni z 0,25 mg i ilo sc naltreksonu uwalnianego po 1 godzinie z tej postaci dawki po manipulacji jest 0,25 mg lub wi ecej, przy czym uwalnianie przebiega w oparciu o rozpuszczanie w ci agu 1 godziny tej postaci dawki w 900 ml symulowanych soków zoladkowych przy u zyciu aparatu USP typ II ( lopat- kowego) przy 75 obrotach na minut e w temperaturze 37°C.

5. Doustna posta c dawki wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze przez 1 godzin e po doustnym podawaniu, posta c dawki uwalnia nie wi ecej ni z 25% zwi azku antagonistycznego, przy czym posta c dawki zapewnia znieczulenie i uwolniony zwi azek antagonistyczny nie wp lywa na skuteczno sc prze- ciwbólow a.

6. Doustna posta c dawki wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwi azek antagonistyczny jest w postaci multicz astek osobno powlekanych substancj a, która zasadniczo zapobiega uwalnianiu zwi azku antagonistycznego.

7. Doustna posta c dawki wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwi azek antagonistyczny jest zdyspergowany w matrycy zawieraj acej substancj e, która zasadniczo zapobiega uwalnianiu zwi azku antagonistycznego.PL 203 644 B1 45 RysunkiPL 203 644 B1 46PL 203 644 B1 47PL 203 644 B1 48 Departament Wydawnictw UP RP Cena 6,00 z l. PL PL