PL203554B1 - A streptogramin derivative from group A, a method for producing a streptogramin derivative from group A and a pharmaceutical composition containing a streptogramin derivative from group A - Google Patents

A streptogramin derivative from group A, a method for producing a streptogramin derivative from group A and a pharmaceutical composition containing a streptogramin derivative from group A

Info

Publication number
PL203554B1
PL203554B1 PL352781A PL35278100A PL203554B1 PL 203554 B1 PL203554 B1 PL 203554B1 PL 352781 A PL352781 A PL 352781A PL 35278100 A PL35278100 A PL 35278100A PL 203554 B1 PL203554 B1 PL 203554B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
alkyl
pristinamycin
deoxy
substituted
Prior art date
Application number
PL352781A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL352781A1 (en
Inventor
Achard Daniel
Bacque Eric
Barriere Jean-Claude
Bouquerel Jean
Desmazeau Pascal
Grisoni Serge
Leconte Jean-Pierre
Ribeill Yves
Ronan Baptiste
Original Assignee
Novexel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9908375A external-priority patent/FR2795733B1/en
Application filed by Novexel filed Critical Novexel
Publication of PL352781A1 publication Critical patent/PL352781A1/en
Publication of PL203554B1 publication Critical patent/PL203554B1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15Depsipeptides; Derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06139Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06182Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest pochodna streptograminy z grupy A o wzorze ogólnym: jak równie z jej sole addycyjne z kwasami, które wykazuj a szczególnie interesuj ac a aktywno sc przeciwbakteryjn a. Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania takich pochodnych oraz zawie- rajacych je kompozycji farmaceutycznych. Spo sród znanych streptogramin po raz pierwszy w 1955 roku zosta la wyizolowana pristinamy cyna (RP 7293), srodek przeciwbakteryjny pochodzenia naturalnego, wytwarzany przez Streptomyces pristinaespiraiis. Pristinamycyna dost epna w handlu pod nazwa Pyostacine ® sk lada si e g lównie z pristinamycyny II A zwiazanej z pristinamycyn a I A . Inny srodek przeciwbakteryjny z klasy streptogramin, wirginiamycyna, zosta l wydzielony ze Streptomyces virginiae, ATS 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. Wirginiamycyna (Staphylomycine ®) sk lada si e g lównie z czynnika M1 (VM1) ztwi azanego z czynnikiem S (VS). Pochodne pó lsyntetyczne streptogramin o budowie: w których n oznacza 0 do 2, s a znane z europejskich opisów patentowych nr EP 135410 i EP 191662. Z mi edzynarodowego zg loszenia patentowego nr WO 99/05165 s a znane pochodne strepto- gramin z grupy A o wzorze ogólnym:PL 203 554 B1 3 w którym R 1 oznacza rodnik -NR'R'' albo -NR'OR''', R 2 oznacza atom wodoru, metyl albo etyl, a wi azanie - - - jest wi azaniem pojedynczym albo wi azaniem podwójnym, i które s a srodkami przeciwbakteryjnymi. Jednak te pochodne nie wykazuj a szczególnie wysokiego poziomu aktywno sci, a poza tym nie zawsze maj a spektrum tak szerokie, jakiego by si e zyczy lo. Aktualnie stwierdzono, ze pochodne streptogramin z grupy A o wzorze ogólnym (I), w którym: - R 1 oznacza atom fluorowca albo rodnik azydowy lub tiocyjanianowy, - R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy lub etylowy, - R 3 oznacza atom wodoru albo reszt e estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aryloalifatycznego, heterocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona, a wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie podwójne, oraz ich sole, je zeli takie istnieja, wykazuj a szczególnie siln a aktywnosc przeciwbakteryjna, sa- modzielnie albo w po laczeniu z pochodn a streptograminy z grupy B, i ewentualnie wykazuj a równie z szerokie spektrum w porównaniu ze zwyk lym spektrum streptogramin. Przedmiotem wynalazku jest pochodna streptograminy z grupy A o wzorze ogólnym: w którym: - R 1 oznacza atom fluorowca albo rodnik azydowy lub tiocyjanianowy, - R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy lub etylowy, - R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik R 3 '-CO, w którym R 3 ' oznacza fenyl albo fenyloalkil nie- podstawiony albo podstawiony na rodniku fenylowym (przez jeden albo kilka rodników wybranych spo sród alkilu, który zawiera ewentualnie rodnik NR'R'', w którym rodniki R' i R'', identyczne albo ró z- ne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi, które mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, nasycony albo nienasycony rodnik heterocyklilowy o 3 do 8 cz lonach, za- wieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymieniony heterocykl mo ze by c sam podstawiony przez jeden albo wi ecej rodników (nasycony albo nienasycony alkil, hydroksyalkil, alkoksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryl, heterocyklil, heterocykliloalkil o 3 do 8 cz lonach albo -CH 2 -CO-NR'R") albo R' i/lub R" mog a by c rodnikiem hydroksyalkilowym, fenylowym, heterocykliloalkilowym, nasyconym albo nienasyconym, o 3 do 8 cz lonach, -CO-NR'R'', gdzie NR'R'' jest albo alkilem lub acylem podstawionym przez NR'R'' okre slony jak wy zej), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników fenylowych albo fenyloalkilowych, podstawionych na rodniku fenylowym przez jeden albo kilka rodników (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony przez rodnik alkoksy albo alkilotio, który sam mo ze ewentualnie zawiera c rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre- slono wy zej, albo wybrany spo sród rodnika acyloksy, który mo ze by c podstawiony przez NR'R'', okre- slony jak poprzednio), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodnika alkilowego albo cykloalkilowego, ewen- tualnie podstawionego (przez rodnik karboksylowy, karboksyalkilodisulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', -CH 2 -NR'R'', -CO-NR'R'', albo przez rodnik alkoksykarbonylowy, alkoksy albo alkilodisulfany- lowy ewentualnie podstawiony przez NR'R'' albo -CO-NR'R'', gdzie NR'R'' jest okre slone jak poprzed- nio), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników heterocyklilowych, nasyconych albo nienasyconych, o 3 do 8 cz lonach ewentualnie podstawionych (przez alkil albo acyl ewentualnie sam podstawiony przez NR'R''), a wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie po- dwójne, jak równie z jej sole addycyjne z kwasami.PL 203 554 B1 4 Korzystnie - R 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu albo rodnik azydowy albo tiocyjanianowy, - R 2 oznacza rodnik metylowy, - R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik R 3 '-CO, w którym R 3 ' jest fenylem albo fenyloalkilem nie- podstawionym albo podstawionym na rodniku fenylowym (przez jeden albo kilka rodników wybranych spo sród alkilu zawieraj acego ewentualnie rodnik NR'R'', w którym rodniki R' i R'', identyczne albo ró z- ne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi, które mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, rodnik heterocyklilowy, nasycony albo nienasycony, o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymie- niony heterocykl mo ze by c sam podstawiony przez jeden albo kilka rodników (alkil, hydroksyalkil, al- koksyalkil, alkoksykalrbonyloalkil, aryl, heterocyklil, heterocykliloalkil, nasycony albo nienasycony, o 3 do 8 cz lonach albo -CH 2 -CO-NR'R''), albo R' i ewentualnie R'' hydroksyalkilowym, fenylowym, heterocykliloalkilowym, nasyconym albo nienasyconym, o 3 do 8 cz lonach, -CO-NR'R'', w którym NR'R'' jest okre slone jak poprzednio, albo alkilem lub acylem podstawionym przez NR'R'', okre slonym jak poprzednio, albo R 3 ' mo ze by c rodnikiem fenylowym podstawionym przez jeden albo kilka rodni- ków (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony przez rodnik alkoksy albo alkilotio sam zawieraj acy rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre slono wy zej, albo wybrany spo sród rodników acyloksy, które mog a by c podstawione przez NR'R'', okre slony jak wy zej, albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników alkilowych albo cykloalkilowych, ewentualnie podstawionych (przez rodnik karboksylowy, karboksyloalkilodisulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', CH 2 -R'R'', -CO-NR'R" albo przez rodnik alkoksykarbonylowy, alkoksy albo alkilodisulfanylowy, ewentualnie podstawiony przez NR'R'', albo -CO-NR'R'', w których NR'R'' jest okre slone jak poprzednio), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników heterocyklilowych, nasyconych albo nienasyconych, o 3 do 8 cz lonach ewentualnie podstawio- nych (przez alkil albo acyl ewentualnie sam podstawiony przez NR'R''), przy czym rozumie si e, ze hetero- cykle wybiera si e spo sród pirolidynylu, imidazolilu, pirydylu, piperydynylu, piperazynylu albo morfolinylu, a - wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie podwójne. Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyn e II B . Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-dezoksy-16-tiocyjanianopristinamycyn e II B . Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-dezoksy-16-chloropristinamycyn e II B . Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-azydo-16-dezoksypristinamycyn e II B . Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyn e II B . Przedmiotem wynalazku jest równie z sposób wytwarzania pochodnej streptograminy z grupy A jak okre slono powy zej, polegaj acy na tym, ze fluorowcuje si e, przekszta lca w azyd albo przekszta lca w tiocyjanian pochodn a streptograminy o wzorze ogólnym: w którym R 2 jest okre slone jak poprzednio, wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (ste- reochemia 27R) albo wi azanie podwójne, i którego hydroksylowa grupa funkcyjna w po lo zeniu 14 zostala przedtem zabezpieczona, a nast epnie usuwa rodnik zabezpieczaj acy i w danym przypadku, w celu otrzymania pochodnej streptograminy z grupy A jak okre slono powy zej, w którym R 3 jest inne ni z atom wodoru, wprowadza reszt e estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aryloali- fatycznego, heterocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona (R 3 ), i przekszta lca ewentualnie w sól addycyjn a z kwasem. Korzystnie pracuje si e w obecno sci trójfluorku aminosiarki albo w obecno sci czterofluorku siarki za pomoc a takiego odczynnika jak halogenek, azotek albo tiocyjanian czteroalkiloamoniowy, trójalkilo-PL 203 554 B1 5 fenyloamoniowy albo trójalkilobenzyloamoniowy albo za pomoc a halogenku, azotku albo tiocyjanianu metalu alkalicznego, do którego dodano ewentualnie eter cykliczny. Korzystnie w przypadku fluorowania pracuje si e drog a dzia lania srodka fluoruj acego wybra- nego spo sród fluorku siarki, sze sciofluoropropylodwuetyloaminy albo N-(chloro-2-trójfluoro-1,1,2- -etylo)dwuetyloaminy. Korzystnie w danym przypadku estryfikacj e prowadzi si e drog a reakcji kwasu albo reaktywnej pochodnej kwasu w obecno sci albo przy braku srodka sprz egaj acego, takiego jak karbodiimid, i trze- ciorz edowej aminy i ewentualnie katalizatora, takiego jak 4-N-dimetyloaminopirydyna, w temperaturze od -40 do +80°C, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak amid, pirydyna, fluorowcowany rozpusz- czalnik albo eter. Korzystnie trójfluorek aminosiarki mo zna wybra c spo sród trójfluorku dwuetyloaminosiarki, trój- fluorku bis(2-metoksyetylo)aminosiarki albo trójfluorku morfolinosiarki. Przedmiot wynalazku stanowi tak ze kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca pochodn a strep- tograminy z grupy A jak okre slono powy zej, w stanie czystym albo w postaci polaczenia z co najmniej jedn a pochodn a streptograminy z grupy B, w danym przypadku w postaci soli, i/lub w postaci po lacze- nia z jednym albo z kilkoma zgodnymi farmaceutycznie akceptowalnymi rozcie nczalnikami albo adiu- wantami. Korzystnie pochodn a streptograminy z grupy B wybiera si e spo sród sk ladników naturalnych: pristinamycyny IA, pristinamycyny IB, pristinamycyny IC, pristinamycyny ID, pristinamycyny IE, pristi- namycyny IF, pristinamycyny IG, wirginiamycyny S1, S3 albo S4, wernamycyny B albo C, etamycyny albo spo sród pó lsyntetycznych pochodnych o wzorze ogólnym: w którym: 1) Rb, Rc, Re i Rf s a atomami wodoru, Rd jest atomem wodoru albo rodnikiem dwumetyloami- nowym, a Ra jest rodnikiem o budowie -CH 2 R'a, w którym Ra jest rodnikiem pirolidynylo-3-tio, pipery- dylo-3(albo -4)-tio, który mo ze by c podstawiony przez alkil, alkil podstawiony przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (które same mog a by c ewentualnie podsta- wione przez grup e merkapto albo dwualkiloaminow a), albo podstawiony przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, morfolinowe, tiomorfolinowe, piperydynowe, pirolidynylowe-1, piperydylowe-2, -3, albo -4 albo pirolidynylowe-2 albo -3 (które mog a by c podstawione przez alkil), albo Ra jest rodnikiem o budowie =CHR'a, w którym R'a jest grup a pirolidynylo-3-aminow a, piperydy- nylo-3(albo -4)aminow a, pirolidynylo-3-oksy, piperydylo-3(albo -4)-oksy, piperydylo-3(albo -4)-tio, które mog a by c podstawione alkilem, albo R'a jest grup a alkiloaminow a, alkoksy albo alkilotio, podstawion a przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (same ewentualnie pod- stawione przez grup e dwualkiloaminow a) albo przez grup e trójalkiloamoniow a, imidazolil-4 albo -5, albo przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, grup e morfolinow a, tiomorfo- linow a, piperydynow a, pirolidynyl-1, piperydynyl-1, -3 albo -4, albo pirolidynyl-2 albo -3 (które mog a by c podstawione alkilem), alboPL 203 554 B1 6 Ra jest rodnikiem chinuklidynylo-3 (albo -4)tiometylowym albo 2) Ra oznacza atom wodoru, a a) albo Rb, Re i Rf s a atomami wodoru, Rd jest rodnikiem -NHCH 3 albo -N(CH 3 ) 2 , a Rc jest ato- mem chloru albo bromu albo oznacza rodnik alkenylowy zawieraj acy od 3 do 5 atomów w egla (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 ), b) albo Rb, Rd, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rc jest fluorowcem albo rodnikiem aminojed- noalkilowym, aminodwualkilowym, alkoksy, trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem albo trójflu- orowcometylem, c) albo Rb, Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rd jest fluorowcem albo rodnikiem etyloami- nowym, dwuetyloaminowym albo metyloetyloaminowym, alkoksylem albo trójfluorometyloksy, tioalki- lem, C 1 -C 6 -alkilem, arylem albo trójfluorowcometylem, d) albo Rb, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rc jest fluorowcem albo rodnikiem aminojednoal- kilowym albo aminodwualkilowym, alkoksylem albo trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem, a Rd oznacza fluorowiec albo rodnik aminowy, aminojednoalkilowy albo aminodwualkilowy, alkoksyl albo trójfluorometyloksy, tioalkil, C 1 -C 3 -alkil albo trójfluorowcometyl, e) albo Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, albo ponadto spo sród pochodnych pó lsyntetycznych o wzorze ogólnym: w którym: Y oznacza atom azotu albo rodnik =CR 3 - , R 1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 8 atomów w egla) alkenyl (zawie- rajacy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 8 atomów w egla), nasycony albo nie- nasycony heterocyklil (zawieraj acy od 3 do 8 cz lonów), fenyl, fenyl podstawiony (przez jeden albo kilka atomów fluorowca albo rodniki hydroksylowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilo- sulfonylowe, aminowe, alkiloaminbwe albo dwualkiloaminowe) albo rodnik NR'R'', przy czym R' i R'', identyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi (zawieraj acymi od 1 do 3 atomów w egla) albo mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, pier scie n hete- rocykliczny o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo ewentualnie podstawionego azotu (przez rodnik alkilowy, alkenyl (zawieraj acy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklil nasycony albo nienasycony (o 4 do 6 cz lonach), benzyl, fenyl albo fenyl podstawiony, taki jak okre slony wy zej w przypadku R 1 ), albo gdy Y oznacza rodnik =CR 3 -, to R 1 mo ze oznacza c tak ze fluorowcometyl, hydroksymetyl, alkoksymetyl, alkilotiometyl, w których cz es c alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez NR'R'', alki- losulfinylometyl, alkilosulfonylometyl, acyloksymetyl, benzoiloksymetyl, cyklopropyloaminometyl albo -(CH 2 ) n NR'R'' (przy czym n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4, a R' i R'' s a okre slone jak wy zej), albo je zeli R 3 jest atomem wodoru, to R 1 mo ze by c tak ze formylem, karboksylem, alkoksykarbonylem albo - CONR'R'', gdzie R' i R'' s a okre slone jak wy zej, albo gdy Y jest atomem azotu, to R 1 mo ze by c tak zePL 203 554 B1 7 rodnikiem -XR°, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, rodnik sulfinylowy albo sulfonylowy albo rodnik NH, a R° jest rodnikiem alkilowym (zawieraj acym od 1 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (za- wierajacym od (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklilem nasyconym albo nienasyco- nym (o 3 do 8 cz lonach), heterocyklilometylem (o 3 do 8 cz lonach), w których cz esc heterocyklilowa jest przy laczona do rodnika metylowego poprzez atom w egla, fenylem, fenylem podstawionym (przez jeden albo wi ecej atomów fluorowca albo rodniki hydroksylowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfi- nylowe, alkilosulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwualkiloaminowe) albo rodnikiem "(CH 2 ) n NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak wy zej, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 2 do 4, albo je zeli X oznacza NH, to R° mo ze tak ze oznacza c atom wodoru, R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 3 atomów w egla), R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, karboksyl, alkoksykarbonyl albo karbamoil o bu- dowie -CO-NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak poprzednio, Ra oznacza rodnik metylowy albo etylowy, a Rb, Rc i Rd maj a znaczenia nast epuj ace: 1) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd jest atomem wodoru albo rodnikiem metyloaminowym albo dwumetyloaminowym, 2) Rb jest atomem wodoru, Rc jest atomem wodoru, chloru albo bromu albo oznacza rodnik al- kenylowy (zawieraj acy od 3 do 5 atomów C), a Rd oznacza rodnik -NMe-R''', w którym R''' oznacza rodnik; alkilowy, hydroksyalkil (zawieraj acy od 2 do 4 C) albo alkenyl (zawieraj acy od 2 do 8 C) ewen- tualnie podstawiony fenylem, cykloalkilometylem (zawieraj acym od 3 do 6 C w grupie cykloalkilowej), benzylem, benzylem podstawionym (przez jeden albo wi ecej atomów fluorowca albo rodniki hydroksy- lowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilosulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwualkiloaminowe), heterocyklilometylem albo heterocykliloetylem, w których cz esc heterocyklilowa jest nasycona albo nienasycona i zawiera od 5 do 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego (rodnikiem alkilowym, alkenylowym (zawieraj acym od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklilem nasy- conym albo nienasyconym (zawieraj acym od 4 do 6 cz lonów), fenylem, fenylem podstawionym, takim jak okre slono poprzednio w przypadku R 1 , albo benzylem), albo R''' oznacza rodnik cyjanometylowy albo -CH 2 CORe, gdzie albo Re oznacza - OR'e, przy czym R'e jest wodorem, alkilem (zawieraj acym od 2 do 6 atomów w egla), benzylem albo heterocyklilometylem, w którym cz esc heterocyklilowa ma 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu, albo Re oznacza rod- nik alkiloaminowy, alkilometyloaminowy, heterocykliloaminowy albo heterocyklilometyloaminowy, w którym czes c heterocyklilowa jest nasycona i zawiera 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wy- brane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego przez rodnik alkilowy, benzylowy albo alkoksykarbonylowy, 3) Rb jest atomem wodoru, Rd jest rodnikiem -NHCH 3 albo -N(CH 3 ) 2 , a Rc jest atomem chloru albo bromu albo oznacza rodnik alkenylowy (zawieraj acy od 3 do 5 C) (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 , 4) Rb i Rd s a atomami wodoru, a Rc oznacza atom fluorowca, albo rodnik alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy, trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C) albo trójfluorow- cometyl, 5) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd oznacza atom fluorowca albo rodnik etyloaminowy, dwu- etyloaminowy albo metyloetyloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, alkilotio, alkilosulfinylowy, alkilosulfonylowy, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C), fenyl albo trójfluorowcometyl, 6) Rb jest atomem wodoru, a Rc oznacza atom fluorowca, albo rodnik alkiloaminowy albo dwu- alkiloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 3 C), a Rd oznacza atom fluorowca albo rodnik aminowy, alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy albo trójfluoro- metoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C) albo trójfluorowcometyl, 7) Rc jest atomem wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, jak równie z ich sole. Zgodnie z wynalazkiem, gdy, R 1 oznacza atom fluorowca, to mo ze ono by c wybrane spo sród fluoru, chloru, bromu albo jodu, gdy rodnik R 3 oznacza reszt e estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aryloali- fatycznego, heterocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona, to ta ostatnia mo ze by c wybrana tytu lem przyk ladu spo sród rodników R 3 '-CO-, w których R 3 ' oznacza fenyl albo fenyloalkil niepodstawiony albo podstawiony na rodniku fenylowym (przez jeden albo kilka rodni- ków wybranych spo sród alkilu zawieraj acego ewentualnie rodnik NR'R'', w którym rodniki R' i R'', iden-PL 203 554 B1 8 tyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi, które mog a tworzy c razem z atomem azotu, z którym s a polaczone, rodnik heterocyklilowy, nasycony albo nienasycony, zawiera- jacy od 3 do 8 cz lonów i ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymieniony heterocykl sam mo ze by c podstawiony przez jeden albo wi ecej rodników (alkil, hy- droksyalkil, alkoksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryl, heterocyklil, heterocykliloalkil, nasycone albo nie- nasycone, zawieraj ace od 3 do 8 cz lonów, albo -CH 2 CO-NR'R''), albo R' i ewentualnie R'' mog a by c rodnikiem hydroksyalkilowym, fenylowym, heterocykliloalkilowym, nasyconym albo nienasyconym, zawieraj acym od 3 do 8 cz lonów, -CO-NR'R'', w którym NR'R'' jest okre slone jak poprzednio, albo alkilem lub acylem podstawionym przez NR'R'' okre slonym jak wy zej), albo R' 3 mo ze by c wybrane spo sród rodnika fenylowego albo fenylometylowego, podstawionych na rodniku fenylowym przez je- den albo wi ecej rodników (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony przez rodnik alkok- sy albo rodnik alkilotio, który sam mo ze zawiera c rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre slono wy zej, albo wybrany spo sród rodników acyloksy, które mog a by c podstawione rodnikiem NR'R'', takim jak okre slono poprzednio), albo R' 3 mo ze by c wybrany spo sród rodnika alkilowego albo cykloalkilowego, ewentualnie podstawionych (przez rodnik karboksylowy, karboksyalkilo- dwusulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', -CH 2 -NR'R'', -CO-NR'R'' albo przez rodnik akoksykarbony- lowy, alkoksy albo alkilosulfanylowy ewentualnie podstawiony przez NR'R" albo -CO-NR'R", w których NR'R'' jest okre slone jak poprzednio), albo R 3 ' mo ze by c wybrane spo sród rodników heterocyklilo- wych, nasyconych albo nienasyconych, zawieraj acych od 3 do 8 cz lonów, ewentualnie podstawionych (przez alkil albo acyl, same ewentualnie podstawione przez NR'R"). We wzorze ogólnym (I), poza specjaln a wzmiank a, rodniki albo cz esci alkilowe albo acylowe s a proste albo rozga lezione i zawieraj a od 1 do 12 atomów w egla, przy czym rodniki heterocyklilowe, mo zna wybiera c spo sród pirolidynylu, pirolilu, furylu, tienylu, imidazolilu, pirydylu, piperydynylu, pipe- razynylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, piryzanylu, pirymidynylu, pirydazynylu, imidazolidynylu, rodniki arylowe mo zna wybiera c zw laszcza spo sród ewentualnie podstawionego fenylu, a zw laszcza fenylu podstawionego alkilem, grup a alkoksy, fluorowcem albo rodnikiem -CH 2 OH -(CH 2 ) n NH 2 -(CH 2 ) n -NHalkil albo -(CH 2 ) n N(alkil) 2 . Pochodne streptograminy o wzorze ogólnym (I) mo zna otrzymywa c drog a fluorowcowania, przekszta lcania w azyd albo przekszta lcania w tiocyjanian pochodnej streptograminy wzorze ogólnym: w którym R 2 jest okre slone jak poprzednio, wi azanie oznacza wi azanie pojedyncze (stereoche- mia 27R) albo wi azanie podwójne i w którym hydroksylowa grupa funkcyjna w po lo zeniu 14 zosta la przedtem zabezpieczona, a nast epnie usuni ecia rodnika zabezpieczaj acego i, w danym przypadku w celu uzyskania pochodnej o wzorze ogólnym (I), w którym R 3 jest atomem innym ni z atom wodoru, wprowadzenia reszty estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aryloalifatycznego, he- terocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona (R 3 ) zwyk lymi sposoba- mi, które nie zmieniaj a reszty cz asteczki. Reakcje fluorowcowania, przekszta lcenia w azyd albo przekszta lcenia w tiocyjanian mo zna prowadzi c w obecno sci trójfluorku aminosiarki (na przyk lad trójfluorek dwuetyloaminosiarki, trójfluorek bis(2-metoksyetylo)aminosiarki (Deoxofluor ®), trójfluorek morfolinosiarki) albo alternatywnie w obec- no sci czterofluorku siarki za pomoc a odczynnika, takiego jak halogenek, azotek albo tiocyjanian czte- roalkiloamoniowy, trójalkilobenzyloamoniowy albo trójalkilofenyloamoniowy albo za pomoc a halogen- ku, azotku albo tiocyjanianu metalu alkalicznego z dodatkiem ewentualnie eteru cyklicznego. Reakcje fluorowania mo zna prowadzi c tak ze droga dzia lania srodka fluoruj acego, takiego jak fluorek siarki [na przyk lad trójfluorek morfolinosiarki, czterofluorek siarki (J. Org. Chem, 40, 3808 (1975)), trójfluorekPL 203 554 B1 9 dwuetyloaminosiarki (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trójfluorek bis(2-metoksyetylo)aminosiarki (De- oxofluor ®). Reakcje fluorowania mo zna prowadzi c tak ze alternatywnie za pomoc a takiego srodka fluoruj acego, jak sze sciofluoropropylodwuetyloamina (JP 2 039 546) albo N-(2-chloro-1,1,2-trójfluoro- etylo)dwuetyloamina. Gdy stosuje si e halogenek, azotek albo tiocyjanian czteroalkiloamoniowy, to ten ostatni mo zna wybra c tytu lem przyk ladu spo sród halogenków, azotków albo tiocyjanianów czterometyloamoniowych, czteroetyloamoniowych, czteropropyloamoniowych, czterobutyloamoniowych (na przyk lad cztero-n-bu- tyloamoniowych), czteropentyloamoniowych, czterocykloheksyloamoniowych, trójetylometyloamonio- wych, trójbutylometyloamoniowych albo trójmetylopropyloamoniowych. Reakcj e prowadzi si e w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik fluorowany (na przyk lad dwuchlorometan, dwuchloroetan, chloroform) albo w eterze (na przyk lad w czterowodorofu- ranie) w temperaturze wynosz acej od -78 do 40°C (korzystnie od 0 do 30°C). Korzystne jest prowa- dzenie reakcji w atmosferze argonu albo azotu. Rozumie si e, ze stosowanie pochodnej hydroksylowej o konfiguracji (16S) prowadzi do pochodnej o konfiguracji (16R). Zabezpieczanie i usuwanie zabezpieczenia rodnika hydroksylowego w po lo zeniu 14 prowadzi sie zwyk lymi sposobami, które nie maj a wp lywu na reszt e cz asteczki, zw laszcza sposobami opisanymi przez T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 wydanie), A. Wiley - Interscience Publication (1991), albo przez Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Ple- num Press (1973). Na przyk lad pracuje si e drog a zabezpieczania rodnikiem trójalkilosililowym, alkilo- dwufenylosililowym (na przyk lad t-butylodwufenylosililowym i t-butylodwumetylosililowym) albo allilem, które wprowadza si e na swoje miejsce i usuwa jak opisano dalej w przyk ladach. W danym przypadku, gdy wymagane jest otrzymanie produktu o wzorze ogólnym (I), w którym R 3 jest estrem alifatycznym, cykloalifatycznym, aromatycznym, aryloalifatycznym, heterocyklicznym albo heterocykliloalifatycznym, który mo ze by c podstawiony, dalsz a operacj e estryfikacji prowadzi si e zwyk lymi sposobami, które nie zmieniaj a reszty cz asteczki. Dok ladniej, estryfikacj e prowadzi si e drog a reakcji kwasu albo reaktywnej pochodnej kwasu (na przyk lad chlorku kwasowego, reaktywnego estru, bezwodnika) w obecno sci albo przy braku srodka sprz egaj acego, takiego jak karbodwuimid (na przyk lad dwucykloheksylokarbodwuimid), i trzeciorz edowej aminy (trójalkiloaminy, takiej jak tróje- tyloamina albo dwuizopropyloetyloamina, albo pirydyny albo jej pochodnej) i ewentualnie katalizatora, takiego jak 4-N-dwumetyloaminopirydyna, w temperaturze od -40 do +80°C, w rozpuszczalniku orga- nicznym, takim jak amid (na przyk lad dwumetyloformamid albo N-metylo-2-pirolidynon), pirydyna, fluorowcowany rozpuszczalnik (na przyk lad dwuchlorometan, dwuchloroetan albo chloroform) albo eter (czterowodorofuran, dioksan, dwumetoksyetan). Rozumie si e, ze grupy funkcyjne, które mog a zak lóca c reakcj e, s a przedtem zabezpieczane, a nast epnie po reakcji uwolnione. Stosowany kwas albo reaktywn a pochodn a kwasu otrzymuje si e w sposób opisany dalej w przyk ladach albo analogicznie do opisanych sposobów. Pochodn a dwuhydroksylow a streptograminy z grupy A o wzorze ogólnym (II) mo zna otrzyma c drog a selektywnej redukcji sk ladnika naturalnej pristinamycyny o wzorze ogólnym: w którym R 2 jest okre slone jak wy zej, a wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereo- chemia 27R) albo wi azanie podwójne, a nast epnie oddzielania epimerycznej postaci 16S. Redukcj e prowadzi si e korzystnie w obecno sci srodka redukuj acego, takiego jak borowodorek metalu alkalicznego, na przyk lad borowodorek sodowy albo trójacetoksyborowodorek sodowy, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spo sród fluorowanych rozpuszczalników (na przyk lad dwu-PL 203 554 B1 10 chlorometan, dwuchloroetan, chloroform), czterowodorofuran, kwas octowy i alkohole, takie jak meta- nol, etanol albo 2-propanol, w temperaturze od -78 do 40°C. Rozdzielanie postaci epomerycznej 16R i postaci epimerycznej 16S prowadzi si e znanymi spo- sobami. Na przyk lad rozdzielanie postaci epimerycznych mo zna prowadzi c drog a chromatografii, chromatografii równowagowej, wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), na fazie chiralnej albo nie, albo chromatografii drog a podzia lu wirowego (CPC) wychodz ac z mieszaniny epimerów 16R i 16S, albo drog a krystalizacji. (16S)-16-Hydroksypristinamycyn e II A mo zna otrzyma c zw laszcza wed lug F. Le Goffic et al., Eur. J. Med., Chimica Therapeutica, stycze n-luty, 16(1), 69-72(1981). Pochodne pristinamycyny o wzorze ogólnym (III) odpowiadaj a odpowiednio pristinamycynie IIA (PIIA), pristinamycynie IIB (PIIB), pristinamycynie IIC (PIIC), pristinamycynie IID (PIID), pristina- mycynie IIF (PIIF) i pristinamycynie IIG (PIIG), które s a znanymi sk ladnikami pristinamycyny natural- nej. Sk ladniki PIIF i PIIG s a znane z europejskiego opisu patentowego nr EP 614910. Pristinamycyn e IIC (PIIC) i pristinamycyn e IID (PIID) mo zna otrzyma c w sposób opisany przez J.C. Barri cre et al., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-31(1994). Otrzymywanie i rozdzielanie sk ladników streptogramin naturalnych z grupy A (streptogramin o wzorze ogólnym (III)) prowadzi si e drog a fermentacji i wydzielania sk ladników brzeczki fermentacyj- nej wed lug albo analogicznie do sposobu opisanego przez J. Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim, Fr., tom 2, 585(1968), albo znanego z europejskiego opisu patentowego nr EP 614910. Alternatywnie otrzymywanie sk ladników naturalnych z grupy A mo zna prowadzi c drog a specyficznej fermentacji w sposób znany z francuskiego opisu patentowego nr FR 2 689 518. Pochodne streptograminy o wzorze ogólnym (I) mo zna oczyszcza c w danym przypadku sposo- bami fizycznymi, takimi jak krystalizacja, chromatografia albo CPC. Niektóre pochodne streptograminy o wzorze ogólnym (I) mo zna przekszta lca c znanymi sposobami w sole addycyjne z kwasami. Jako przyk lady soli addycyjnych z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami mo zna wymieni c sole utworzone z kwasami mineralnymi (fluorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany) albo z kwasami organicznymi (bursztyniany, fumarany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cy- tryniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, fenylosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izetioniany, nafta- lenosulfoniany albo kamforosulfoniany, albo z podstawionymi pochodnymi tych zwi azków). Pochodne streptograminy wed lug niniejszego wynalazku maj a w la sciwo sci przeciwbakteryjne i w la sciwo sci synergizuj ace przeciwbakteryjn a aktywno sc pochodnych streptograminy z grupy B. S a one szczególnie interesuj ace, samodzielnie albo w po laczeniu, dzi eki ich silnej aktywno sci. Gdy s a one zwi azane ze sk ladnikiem albo pochodn a z grupy B streptogramin, to te ostatnie mo zna wybiera c w zale zno sci od tego, czy wymaga si e otrzymania postaci podawanej doustnie albo pozajelitowo, spo sród sk ladników naturalnych: pristinamycyny pristinamycyny IB, pristinamycyny IC, pristinamycyny ID, pristinamycyny IE, pristinamycyny IF, pristinamycyny IG, wirginiamycyny S1, S3 albo S4, wernamycyny B albo C, etamycyny albo spo sród pochodnych pó lsyntetycznych, takich jakie s a znane z opisów patentowych nr US 4618599, US 4798827, US 5326782, EP 772630 albo EP 770132, a zw laszcza pochodnych streptogramin o wzorze ogólnym:PL 203 554 B1 11 w którym: 1. Rb, Rc, Re i Rf s a atomamji wodoru, Rd oznacza atom wodoru albo rodnik dwumetyloami- nowy, a Ra oznacza rodnik o budowie -CH 2 R'a, w którym R'a oznacza grup e pirolidynylo-3-tio, pipery- dynylo-3-(albo -4)-tio, które mog a by c podstawione alkilem, grup a alkilotio podstawion a przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (same ewentualnie podstawione przez grup e merkapto albo dwualkiloaminow a) albo podstawiony przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, grup e morfolinow a, grup e tiomorfolinow a, grup e piperydynow a, pirolidynyl-1, piperydyl-2, -3 albo -4 albo pirolidynyl-2 albo -3 (które mog a by c podstawione alkilem), albo Ra jest rodnikiem o budowie =CHR'a w którym R'a jest grup a pirolidynylo-3-aminow a, piperydynylo-3(albo -4)ami- now a, pirolidynylo-3-oksy, piperydylo-3(albo -4)-oksy, piperydylo-3(albo -4)-tio, które mog a by c pod- stawione alkilem, albo R'a jest grup a alkiloaminow a, alkiloksy albo alkilotio, podstawion a przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (same ewentualnie podstawione przez grup e dwualkiloaminow a) albo przez grup e trójalkiloamoniow a, imidazolil-4 albo -5, albo przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, grup e morfolinow a, tiomorfolinow a, piperydyno- w a, pirolidynyl-1, piperydynyl-1, -3 albo -4, albo pirolidynyl-1 albo -3 (które mog a by c podstawione alkilem), albo Ra jest rodnikiem chinuklidyhylo-3(albo -4)tiometylowym albo 2. Ra oznacza atom wodoru, a a) albo Rb, Re i Rf s a atomami wodoru, Rd oznacza rodnik -NHCH 3 albo, a Rc oznacza atom chloru albo bromu, albo oznacza rodnik alkenylowy zawieraj acy od 3 do 5 atomów w egla (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 . b) albo Rb, Rd, Re i Rf oznacziaj a atom wodoru, a Rc jest fluorowcem albo rodnikiem amino- jednoalkilowym, amino-dwualkilowym, alkoksy, trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem albo trój- fluorokcometylem, c) albo Rb, Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rd jest fluorowcem albo rodnikiem etyloami- nowym, dwuetyloaminowym albo metyloetylbaminowym, alkoksy albo trójfluorometyloksy, C 1 -C 6 -tio- alkilem, arylem albo trójfluorowcometylem, d) albo Rb, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rc jest fluorowcem albo rodnikiem aminojednoal- kilowym albo aminodwualkilowym, alkoksy albo trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem, a Rd oznacza fluorowiec albo rodnik aminowy, aminojednoalkilowy albo aminodwualkilowy, alkoksy albo trójfluorometyloksy, tioalkil, C 1 -C 6 -alkil albo trójfluorowcometyl, e) albo Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, albo ponadto spo sród pó lsyntetycznych pochodnych streptogramin z grupy B o wzorze ogólnym: I w którym: Y oznacza atom azotu albo rodnik =CR 3 - ,PL 203 554 B1 12 R 1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 8 atomów w egla) alkenyl (zawie- rajacy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 8 atomów w egla), nasycony albo nie- nasycony heterocyklil (zawieraj acy od 3 do 8 cz lonów), fenyl, fenyl podstawiony (przez jeden albo kilka atomów fluorowca albo rodniki hydroksylowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilo- sulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwualkiloaminowe) albo rodnik NR',R'', przy czym R' i R'', identyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi (zawieraj acymi od 1 do 3 atomów w egla) albo mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, pier scie n hete- rocykliczny o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo ewentualnie podstawionego azotu (przez rodnik alkilowy, alkenyl (zawieraj acy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklil nasycony albo nienasycony (o 4 do 6 cz lonach), benzyl, fenyl albo fenyl podstawiony, taki jak okre slony wy zej w przypadku R 1 ), albo gdy Y oznacza rodnik =CR 3 -, to R 1 mo ze oznacza c tak ze fluorowcometyl, hydroksymetyl, alkoksymetyl, alkilotiometyl, w których cz es c alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez NR'R'', alki- losulfinylometyl, alkilosulfonylometyl, acyloksymetyl, benzoiloksymetyl, cyklopropyloaminometyl albo -(-N(CH 3 ) 2 NR'R'' (przy czym n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4, a; R' i R'' s a okre slone jak wy zej), albo je zeli R 3 jest atomem wodoru, to R 1 mo ze by c tak ze formylem, karboksylem, alkiloksykarbonylem albo -CONR'R'', gdzie R' i R'' s a okre slone jak wy zej, albo gdy Y jest atomem azotu, to R 1 mo ze by c tak ze rodnikiem -XR°, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, rodnik sulfinylowy albo sulfonylowy albo rodnik NH, a R° jest rodnikiem alkilowym (zawieraj acym od 1 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), hete- rocyklilem nasyconym albo nienasyconym (o 3 do 8 cz lonach), heterocyklilometylem (o 3 do 8 cz lo- nach), w którym cz esc heterocyklilowa jest przy laczona do rodnika metylowego poprzez atom w egla, fenylem, fenylem podstawionym (przez jeden albo wi ecej atomów fluorowca albo rodniki hydroksylo- we, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilosulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwu- alkiloaminowe) albo rodnikiem -N(CH 3 ) n NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak wy zej, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 2 do 4, albo je zeli X oznacza NH, to R° mo ze tak ze oznacza c atom wodoru, R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 3 atomów w egla), R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, karboksyl, alkiloksykarbonyl albo karbamoil o budowie -CO-NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak poprzednio, Ra oznacza rodnik metylowy albo etylowy, a Rb, Rc i Rd maj a znaczenia nast epuj ace: 1) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd jest atomem wodoru albo rodnikiem metyloaminowym alb(p dwumetyloaminowym, 2) Rb jest atomem wodoru, Rc jest atomem wodoru, chloru albo bromu albo oznacza rodnik al- kenylowy (zawieraj acy od 3 do pi eciu atomów C), a Rd oznacza rodnik -NMe-R''', w którym R''' ozna- cza rodnik alkilowy, hydroksyalkil (zawieraj acy od 2 do 4 C) albo alkeny (zawieraj acy od 2 do 8 C) ewentualnie podstawiony fenylem, cykloalkilometyl (zawieraj acy od 3 do 6 C w grupie cykloalkilowej), benzyl, benzyl podstawiony (przez jeden albo wi ecej atomów fluorowca albo rodników hydroksylo- wych, alkilowych, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowych, alkilosulfonylowych, aminowych, alkilo- aminowych albo dwualkiloaminowych), heterocyklilometyl albo heterocykliloetyl, w których cz es c hete- rocyklilowa jest nasycona albo nienasycona i zawiera od 5 do 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wy- brane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego (rodnikiem alkilowym, alkenylowym (zawieraj acym od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), hete- rocyklilem nasyconym albo nienasyconym (zawieraj acym od 4 do 6 cz lonów), fenylem, fenylem pod- stawionym, takim jak okre slono poprzednio w przypadku R 1 , albo benzylem), albo R''' oznacza rodnik cyjanometylowy albo -CH 2 CORe, gdzie albo Re oznacza - OR'e, przy czym R'e jest wodorem, alkilem (zawieraj acym od 2 do 6 atomów w egla), benzylem albo heterocyklilometylem, w którym cz esc hete- rocyklilowa ma 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu, albo Re oznacza rodnik alkiloaminowy, alkilometyloaminowy, heterocykliloaminowy albo heterocyklilomety- loaminowy, w którym cz esc heterocyklilowa jest nasycona i zawiera 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 hete- roatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego przez rodnik alkilowy, benzylowy albo alkiloksykarbonylowy, 3) Rb jest atomem wodoru, Rd jest rodnikiem -NHCH 3 albo -N(CH 3 ) 2 , a Rc jest atomem chloru albo bromu albo oznacza rodnik alkenylowy (zawieraj acy od 3 do 5 C) (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 )PL 203 554 B1 13 4) Rb i Rd s a atomami wodoru, a Rc oznacza atom fluorowca, albo rodnik alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy, trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C) albo trójfluorow- cometyl, 5) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd oznacza atom fluorowca albo rodnik etyloaminowy, dwu- etyloaminowy albo metyloetyloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, alkilotio, alkilosulfinylowy, alkilosulfonylowy, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C), fenyl albo trójfluorowcometyl, 6) Rb jest atomem wodoru, Rc oznacza atom fluorowca albo rodnik alkiloaminowy albo dwualki- loaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 3 C), a Rd oznacza atom fluorowca albo rodnik aminowy, alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C) albo trójfluorowcometyl, 7) Rc jest atomem wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, jak równie z ich sole. Rozumie si e równie z, ze niniejszym wynalazkiem obj ete s a tak ze asocjacje pochodnych wed lug wynalazku i streptogramin z grupy B. Pochodne z grupy B streptogramin o budowie (B) mo zna otrzyma c sposobami znanymi mi e- dzynarodowego opisu patentowego nr PCT/FR99/00409. Pochodne streptogramin wed lug wynalazku okaza ly si e aktywne in vitro na Staphylococcus au- reus 209 P przy st ezeniach od 0,015 do 32 µ/ml, samodzielnie albo w po laczeniu z pochodn a z grupy B, tak a jak pristinamycyna IB, i przy st ezeniach od 0,015 do 32 µg/ml na Staphylococcus aureus Schi- clia (odporny na metycylin e), samodzielnie albo w po laczenia z pristinamycyn a IB, in vivo, i daj a one synergi e aktywno sci przeciwdrobno-ustrojowej pristinamycyny IB na infekcje do swiadczalne myszy na Staphylococcus ureus lP8203 przy dawkach od 5 do 150 mg/kg podskórnie (DC 50 ), a; wi ekszo sci z nich tak ze doustnie, przy dawkach od 30 do 150 mg/kg (DC 50 ). Wreszcie produkty wed lug wynalazku s a szczególnie interesuj ace dzi eki ich niskiej toksyczno- sci. Zaden z produktów nie wykazywa l toksyczno sci u myszy przy dawkach 150 mg/kg na Staphylo- coccus aureus TP8203, dwa razy dziennie, podskórnie albo doustnie. Szczególnie interesuj ace s a produkty o wzorze ogólnym (I), w których: R 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu albo rodnik azydowy albo tiocyjanianowy, R 2 oznacza rodnik metylowy, R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik R 3 '-CO-, w którym R 3 ' jest fenylem albo fenyloalkilem nie podstawionym albo podstawionym na rodniku fenylowym (przez jeden albo wi ecej rodników wybra- nych spo sród alkilu zawieraj acego ewentualnie rodnik NR'R'', w którym R' i R'', identyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru, albo rodniki alkilowe mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, nasycony albo nienasycony rodnik heterocyklilowy o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewen- tualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymieniony heterocykl sam mo ze by c podstawiony przez jeden albo wi ecej rodników (alkil, hydroksyalkil, alkoksyalkil, alkok- sykarbonyloalkil, aryl, heterocyklil, nasycony albo nienasycony heterocykliloalkil o 3 do 8 cz lonach albo -CH 2 -CO-NR'R''), albo R' i ewentualnie R'' mog a by c rodnikiem hydroksyalkilowym, fenylem, he- terocykliloalkilem nasyconym albo nienasyconym o 3 do 8 cz lonach, -CO-NR'R'', w którym NR'R' jest okre slone jak poprzednio, albo alkilem albo acylem podstawionym przez NR'R'' okre slonym jak wy zej), albo R' 3 mo ze by c rodnikiem fenylowym podstawionym przez jeden albo wi ecej rodników (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony rodnikami alkoksy albo alkilotio, które same zawieraj a rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre slono wy zej, albo wybranych spo sród grup acy- loksy, które mog a by c podstawione przez NR'R'' okre slony jak poprzednio), albo R 3 ' mo ze by c wybra- ny spo sród rodników alkilowych albo cykloalkilowych ewentualnie podstawionych (przez rodnik kar- boksylowy, karboksyloalkilodwusulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', -CH 2 -NR'R", -CO-NR'R'' albo przez rodnik alkoksykarbonylowy, alkoksy albo alkilodisulfanylowy ewentualnie podstawiony przez NR'R'' albo -CO-NR'R'', w których NR'R'' jest okre slone jak poprzednio), albo R 3 ' mo ze by c wybrany spo sród rodników heterocyklilowych, nasyconych albo nienasyconych, o 3 do 8 cz lonach, i ewentual- nie podstawionych (przez alkil albo acyl, ewentualnie same podstawione przez NR'R'', przy czym ro- zumie si e, ze heterocykle wybiera si e spo sród pirolidynylu, imidazolilu, pirydylu, piperydynylu, pipera- zynylu albo morfolinylu, a - wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie podwójne, jak równie z ich sole, o ile takie istniej a, a spo sród tych produktów zw laszcza: - (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B ,PL 203 554 B1 14 - (16R)-16-dezoksy-16-tiocyjanianopristinamycyna II B , - (16R)-16-dezoksy-16-chloropristinamycyna II B , - (16R)-16-azydo-16-dezoksypristinamycyna II B , - (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna Il A . Wynalazek ilustruj a nast epuj ace nieograniczaj ace przyk lady. W nast epuj acych przyk ladach nomenklatura 16-dezoksypristinamycyna IIA (albo IIB) oznacza zast apienie ketonowej grupy funkcyjnej w po lo zeniu 16 przez 2 atomy wodoru. W miar e post epu chromatografii wszystkie frakcje analizuje si e drog a chromatografii cienkowarstwowej (CCM) na p lyt- kach krzemionkowych firmy Merck 60F254. Frakcje odpowiadaj ace tej samej plamce w CCM grupuje sie, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (30°C, 2,7 kPa). Tak uzyskane pozo- stalo sci analizuje si e zwyk lymi technikami spektroskopowymi (NMR, IR, MS), co umo zliwia identyfika- cje przewidywanego produktu. P r z y k l a d 1 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do 1,12 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roz- tworze w 10 cm 2 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,2 cm 3 kwasu octowego i 0,6 g trójwodnego fluorku cztero-n-butyloamoniowego. Po 168 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1 g br azowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorome- tan/metanol/acetonitryl (90/5/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristi- namycyny w postaci jasnobe zowej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 125°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 3H), 5,14 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,39 (d, J=9Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,21 (d, J=16 Hz, 1H, 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzymywa c w sposób nast epuj acy: Do 2 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 0,464 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarki. Po dwóch godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 100 cm 3 nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, przemywa dwa razy za pomoc a 100 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2,1 g substancji sta lej o barwie ugru, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej (eluent: gradient dwuchlorometan/ace- tonitryl/metanol (100/0/0, 99/0,5/0,5, a nast epnie 98/1/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 1,35 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 116°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00-1,15 (m, 12H), 1,29 (s, 3H), 1, 55-1, 95 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,01 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,38 (d, J=9Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,10 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,49 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,63 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,68 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzymywa c w sposób nast epuj acy: Do 22 g (16S)-16-hydroksypristinamycyny II B w roztworze w 200 cm 3 dwuchlorometanu dodaje sie po kropli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 29 cm 3 dwuizopropyloetyloaminy, 43,2 cm 3 tert-butylodwufenylochlorosilanu i 1,01 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 22 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 600 cm 3 nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodo- wego. Faz e organiczn a zlewa si e, a nast epnie ekstrahuje dwa razy za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorome- tanu. Fazy organiczne zbiera si e, przemywa za pomoc a 400 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 70,6 g g estego pomara nczowego oleju, który miesza si e w ci agu 16 godzin w 600 cm 3 eteru dwuizopropylowego. Po filtracji i wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje sie 28 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylo-PL 203 554 B1 15 dwufenylosililo) pristinamycyny II B w postaci ró zowej substancji sta lej o temperaturze topnienia 133°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00-1,05 (m, 9H), 1,08 (s, 9H), 1,40-1, 80 (m, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 2,23 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,83 (dd, J=17 i 11Hz, 1H), 3,10 (dd, J=17 i 2,5Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4, 60-4, 70 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 5,74 (dd, J= 17 i 2Hz, 1H), 5,78 (d, J=9Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,04 (d, J=16Hz, 1H), 6,41 (dd, J=17 i 4Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,64 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 7,69 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksypristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Zawiesin e 11,35 g borowodorku sodowego w 550 cm 3 dwuchlorometanu ogrzewa si e pod ch lodnic a zwrotn a w ci agu 20 minut, a nast epnie dodaje po kropli w ci agu oko lo 30 minut 68,6 cm 3 kwasu octowego, a potem w ci agu oko lo 45 minut roztwór (wysuszony uprzednio nad siarczanem sodowym) 52,75 g pristinamycyny II B w 230 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e w ci agu 4,5 godziny pod ch lodnic a zwrotn a, a nast epnie w ci agu 16 godzin w temperaturze 20°C. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodaje si e 500 cm 3 dwuchlorometanu i 1500 cm 3 wody. Faz e orga- niczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 500 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, a pH nastawia na 8 drog a powolnego dodawania 1000 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego. Otrzyman a faz e organiczn a przemywa si e kolejno za pomoc a 1000 cm 3 wody i 1000 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast epnie zadaje w eglem drzewnym 3S, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 50 g jasno zó ltej substancji sta lej. Do roztworu tej substancji sta lej w 900 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 378 cm 3 0,5M wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C zlewa si e faz e organiczn a, przemywa za pomoc a 1000 cm 3 wody, a nast epnie za pomoc a 1000 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 46 g jasno zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchloro-metan/metanol (98/2 i 97/3 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 31,68 g (16S)- -16-hydroksypristinamycyny II B w postaci pokruszonej bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 131°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,26 (szeroki d, J=14,5Hz, 1H), 2,56 (d, J=3Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (dd, J=16 i 10Hz, 1H), 3,08 (dd, J=16 i 3Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,99 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,65-5,85 (m, 3H), 6,01 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,46 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 2 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do 257 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roz- tworze w 2500 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e powoli w ci agu 40 minut w temperaturze 40°C w atmosferze argonu 970 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze 40°C mieszanin e reakcyjn a ch lodzi si e do 8°C, a nast epnie poddaje hydrolizie drog a powolnego dodawania w ci agu 25 minut 1940 cm 3 wody. Po 10 minutach mieszania faz e organiczn a i wodn a zlewa si e, a warstwy graniczne ekstrahuje za pomoc a 4000 cm 3 wody i 1000 cm 3 dwuchloro- metanu. Po mieszaniu dwóch faz faz e organiczn a zlewa si e, fazy wodne laczy ze sob a, a nast epnie ekstrahuje za pomoc a 1000 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e i dodaje do 1500 cm 3 wody. Warto sc pH fazy wodnej nastawia si e na 7 drog a powolnego dodawania w ci agu 15 minut w temperaturze 10°C 400 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e orga- niczn a zlewa si e, rozcie ncza za pomoc a 1500 cm 3 octanu etylu, a nast epnie przemywa za pomoc a 1000 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa si e, faz e wodn a ekstrahuje dwa razy za pomoc a 1500 cm 3 octanu etylu, a nast epnie filtruje przez Celite© na s aczku ze szk la spiekanego. Celite® sp lukuje si e 3 razy za pomoc a 400 cm 3 octanu etylu, fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem sodowym, a nast epnie filtruje przez Celite® na saczku z szk la spiekanego. Celite® sp lukuje si e 4 razy za pomo- c a 800 cm 3 octanu etylu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac po wysuszeniu do sta lego ci ezaru w temperaturze 25°C 218,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropri- stinamycyny II B w postaci bezbarwnego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia oko lo 133°C (z rozk ladem).PL 203 554 B1 16 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 3H), 5,14 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,39 (d, J=9Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje sie 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,79 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,84 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,34 (d, J=9Hz, 1H), 5,64 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,09 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w spo- sób nast epuj acy: Do 27 g (16S)-16-hydroksypristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) w roztworze w 270 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 44,4 cm 3 dwuizopropyloetyloaminy i 39,6 tert-butylodwumetylochlorosilanu w roztworze w 140 cm 3 dwuchlorometa- nu. Po 17 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a przemywa si e 3 razy za pomoc a 300 cm 3 wody. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac pomara nczowy olej, który oczyszcza si e drog a chro- matografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 24 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)- pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 139°C (z rozkladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,05 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,71 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,80 (dd, J=17 i 11Hz, 1H), 3,06 (dd, J=17 i 2,5Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,47 (szeroki t, J=10Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 5,76 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,78 (d, J=9Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,43 (dd, J=17 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). P r z y k l a d 3 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do zawiesiny 0,09 g para-toluenosulfinianiu sodowego w 6 cm 6 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 0°C w atmosferze argonu 0,5 cm 3 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po 15 minutach mieszania w temperaturze 20°C zlewa si e faz e organiczn a, suszy nad siarczanem magnezowym i filtruje. Do przes aczu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 0,26 g (16R)-14-O-allilo-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B i 0,04 g tetrakis(trójfenylofosfino)palladu. Po dwóch godzinach mieszania dodaje si e 0,01 g trójetyloaminy. Po 30 minutach dodatkowego miesza- nia mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha, a nast epnie oczyszcza drog a chromatografii równowa- gowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (90/5/5 obj eto sciowo)] otrzymuj ac 0,2 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent:PL 203 554 B1 17 gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje sie 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,62 (d, J=4Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,14 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,39 (d, J=9Hz, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). (16R)-14-O-Allilo-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 0,8 g (16S)-14-O-allilo-16-hydroksypristinamycyny II B w roztworze w 25 cm 3 dwuchlorome- tanu dodaje si e po kropli w temperaturze 0° w atmosferze argonu 0,28 cm 3 trójfluorku dwuetyloamino- siarki w roztworze w 5 cm 3 dwuchlorometanu. Po 45 minutach mieszania w temperaturze 0°C, a na- st epnie powrocie do temperatury 20°C, mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 70 cm 3 wodnego nasy- conego roztworu wodorow eglanu sodowego w temperaturze 0°C. Otrzyman a mieszanin e ekstrahuje sie za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a przemywa si e kolejno za pomoc a 70 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego i 70 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym. Po filtracji i zatezeniu do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,8 g (16R)-14-O-allilo- -16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci substancji sta lej o barwie kremowej. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,18 (dt, J=17 i 7Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3, 80-3, 95 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,47 (dt, J=9,5 i 4Hz, 1H), 4,59 (mt, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,05-5,35 (mt, 4H), 5,69 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,25 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). (16S)-14-O-Allilo-16-hydroksypristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10,6 g (16S)-16-hydroksypristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) w roztworze w 500 cm 3 butanonu-2 dodaje si e 19 g w eglanu potasowego i 31,5 cm 3 bromku allilu i ogrzewa mieszanin e reakcyjn a pod ch lodnic a zwrotn a w ci agu 90 godzin. Po och lodzeniu do tempe- ratury 20°C i filtracji mieszanin e reakcyjn a zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), a pozo- stalo sc zadaje za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody i 300 cm 3 chloroformu. Faz e organiczn a zlewa sie, a nast epnie przemywa za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody, suszy nad siarczanem magnezo- wym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 12,5 g pozosta lo- sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w eterze dwuetylowym, filtruje i suszy (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1,4 g (16S)-14-O-allilo-16-hydroksypristinamycyny II B w postaci bezbarwnego proszku. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo) pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem).PL 203 554 B1 18 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,97 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,34 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (dd, J=16 i 10Hz, 1H), 3,09 (dd, J=16 i 3Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3, 75-3,90 (m, 3H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 3H), 5,15-5,30 (m, 2H), 5, 65-5, 80 (m, 1H), 5,70 (szeroki d, J=9Hz, 1H), 5,80 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,25 (d, J=16Hz, 1H), 6,45 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-dwucyjanianopristinamycyna II B Do 0,85 g (16R)-16-dezoksy-16-tiocyjaniano-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 40 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 5 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy. Po 20 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 3 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy i utrzymuje pod ch lodnic a zwrotn a jeszcze w ci agu 3 godzin. Mieszanin e reakcyjn a wylewa si e nast epnie na 80 cm 3 wody i zoboj etnia drog a powolnego dodawania wodorow eglanu so- dowego. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,61 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (96/4 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,36 g (16R)-16-dezoksy-16-tiocyjanianopristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 140°C (z rozk ladem). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,15 (dd, J=17 i 7Hz, 1H) ), 3,40 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 4,77 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 5,36 (d, J=9Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-tiocyjaniano-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5,85 g tiocyjanianu cztero-n-butyloamoniowego w roztworze w 70 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 2,6 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwu- fenylosililo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), a nast epnie po kropli 1,56 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarki. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a rozcie ncza sie za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e kolejno dwa razy za po- moc a 100 cm 3 wody i 100 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 7,6 g ciemno zó ltego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [elu- ent: cykloheksan/octan etylu (6/4 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,87 g (16R)-16-dezoksy-16-tiocyja- niano-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05-1,10 (m, 3H), 1,06 (s, 9H), 1,28 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 3,04PL 203 554 B1 19 (dd, J=17 i 6Hz, 1H), 3,27 (dd, J=17 i 8Hz, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4, 75-4, 85 (m, 2H), 5,35 (d, J=9Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,11 (d, J=16Hz, 1H), 6,49 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,63 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). P r z y k l a d 5 (16R)-16-Dezoksy-16-bromopristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z 1,2 g (16R)- -16-dezoksy-16-bromo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 30 cm 3 dwu- chlorometanu, dodaje si e w temperaturze 20°C 7,5 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy. Po 25 godzi- nach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 4 otrzymuje si e pomara nczow a substancj e stala, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,78 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a krystalizuje si e w 5 cm 3 acetonitrylu otrzymuj ac 0,48 g (16R)-16-dezoksy-16-bromopristipinamy- cyny II B w postaci pokruszonych bezbarwnych kryszta lów o temperaturze topnienia oko lo 146°C (z rozk ladem). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchlorome- tanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje si e 25 g pomara n- czowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorome- tan/metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 6,6 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji stalej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,22 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,44 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 2H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 5,34 (d, J=9Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-bromo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo) pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 5,25 g bromku cztero-n-butyloamoniowego w roztworze w 60 cm 3 dwuchlorometanu, dodaje si e w temperatu- rze 20°C w atmosferze argonu 2,5 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylo dwufenylosililo)pristina- mycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), a nast epnie powoli 1,5 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarki. Po 10 minutach mieszania i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 4 otrzymuje si e 4,6 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: cykloheksan/octan etylu (6/4 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 1,38 g (16R)-16-dezoksy-16- -bromo-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1, 70-2,05 (m, 5H), 2,14 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,12 (dd, J=17 i 5,5Hz, 1H), 3,30 (dd, J=17 i 8Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,33 (d, J=9Hz, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,82 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,63 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,69 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). P r z y k l a d 6 (16R)-16-Dezoksy-16-chloropristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z 1,4 g (16R)- -16-dezoksy-16-chloro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 35 cm 3 dwu- chlorometanu, dodaje si e w temperaturze 20°C 11 cm 3 trójfluorowodórku trójetyloaminy. Po 20 godzi- nach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 4 otrzymuje si e pomara nczow a substancj e stala, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuch lorometan/-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 1 g bezbarwnej substancji sta lej, do której dodaje si e 0,5 g substancji otrzymanej z identycznej próby. Po krystalizacji w 10 cm 3 acetonitry-PL 203 554 B1 20 lu otrzymuje si e 1,12 g (16R)-16-dezoksy-16-chloropristinamycyny II B w postaci bezbarwnych kryszta- lów o temperaturze topnienia oko lo 142°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,10 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,30 (dd, J=17 i 6,5Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 3H), 5,35 (d, J=9Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,83 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,22 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,09 (s, 1H) (16R)-16-Dezoksy-16-chloro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 7,27 g chlorku cztero-n-butyloamoniowego w roztworze w 50 cm 3 dwuchlorometanu, dodaje si e w temperatu- rze 20°C w atmosferze argonu 4 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), a nast epnie po kropli 2,44 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 10 minutach mieszania i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 4 otrzymuje sie 4,45 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: cykloheksan/octan etylu (55/45 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,51 g (16R)-16-dezoksy-16-chloro-14- -O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,98 (dd, J=17 i 5,5Hz, 1H), 3,16 (dd, J=17 i 8Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,34 (d, J=9Hz, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,11 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,63 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 7,68 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). P r z y k l a d 7 (16R)-16-Dezoksy-16-jodopristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z 0,83 g (16R)-16-dezoksy-16-jodo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 15 cm 3 dwuchlorometanu, dodaje si e w temperaturze 20°C 6,2 cm 3 trójfluorowodórku trójetyloaminy. Po 23 go- dzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 4 otrzymuje sie 0,9 g pokruszonej bezbarwnej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równo- wagowej [eluent: dwuchloro-metan/metanol/acetonitryl (98/1/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,41 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a wysokosprawnej chromatografii cieczowej na ko- lumnie Kromasil ® C18 wype lnionej krzemionk a 5 µm ( srednica kolumny 2 cm, d lugo sc kolumny 25 cm) [eluent: gradient woda/acetonitryl (80/20 do 40/40 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,18 g bezbarwnej substancji sta lej, do której dodaje si e 0,12 g substancji otrzymanej w analogicznych próbach, otrzymu- jac 0,3 g (16R)-16-dezoksy-16-jodopristinamycyny II B w postaci be zowej substancji sta lej o temperatu- rze topnienia oko lo 140°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,67 (d, J=3Hz, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,31 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3, 45-3, 60 (m, 1H), 3,53 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,21 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,11 (s, 1H) (16R)-16-Dezoksy-16-jodo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z 7,2 g jodku cztero-n-butyloamoniowego w roztworze w 60 cm 3 dwuchlorometanu, dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 3 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), a nast epnie po kropli w temperaturze 0° 1,8 cm 3 trój- fluorku dwuetyloaminosiarki. Po 20 minutach mieszania w temperaturze 0° i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 4 otrzymuje si e 10,5 g pomara nczowego oleju, który miesza si e w ci agu 15 mi- nut w 30 cm 3 mieszaniny cykloheksan/octan etylu (60/40). Po filtracji i zat ezeniu przes aczu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 5,5 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: cykloheksan/-octan etylu (60/40 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 1,81 g (16R)-16-dezoksy-16-jodo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 105°C (z rozk ladem).PL 203 554 B1 21 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,20 (dd, J=17 i 6Hz, 1H), 3,38 (dd, J=17 i 8Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,71 (dt, J=9 i 3Hz, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2,5Hz, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 6,11 (d, J=16Hz, 1H), 6,49 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7, 30-7,45 (m, 6H), 7,63 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 7,69 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). P r z y k l a d 8 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoropristinamycyna Do 0,97 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II A w roztwo- rze w 8 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 0,2 cm 3 kwasu octowego i 0,6 g trójwodnego fluorku cztero-n-butyloamoniowego. Po 168 godzinach mieszania mie- szanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 30 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy or- ganiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (95/2,5/2,5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,38 g zó ltej substancji sta lej, do której dodaje si e 0,21 g substancji otrzymanej z identycznej próby. Po mieszaniu w eterze, filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,58 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A w postaci jasno zó ltej substancji stalej o temperaturze topnienia oko lo 110°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,99 (m, 6H), 1,14 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,85-2,10 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,65-2,90 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,98 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4, 55-4, 80 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 5,96 (d, J=16, 1H), 5,99 (d, J=16Hz, 1H), 6,17 (szeroki t, J=3Hz, 1H), 6,61 (dd, J=16 i 7Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,93 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II A mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 65 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 700 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 20,5 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarczku. Po 3 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a wylewa si e powoli na 1000 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje dwa razy za pomoc a 500 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 67,62 g pomara nczowej substancji sta lej. Po mieszaniu tej substancji sta lej w pentanie, filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje sie 65,55 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II A w postaci zó lto-pomara nczowej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95-1,05 (m, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,40-4,60 (m, 2H), 4,99 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 5,05 (d, J=9Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,90 (d, J=16Hz, 1H), 6,00 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 6,16 (t, J=3Hz, 1H), 6,61 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 7,02 (t, J=5,5Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 6H), 7,58 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,67 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,89 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II A mo zna otrzyma c w spo- sób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 10 g (16S)- -16-hydroksypristinamycyny II A w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e po kropli w tem- peraturze 20°C w atmosferze argonu 19,7 cm 3 tert-butylodwufenylochlorosilanu i 0,46 g 4-dwumetylo- aminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzy- muje si e 35 g br azowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwu- chlorometan/-metanol/acetonitryl (96/2/2 objeto sciowo)]. Otrzymuje si e 10,5 g (16S)-16-hydroksy-14- -O-(tert-butylodwufenylosililo) pristinamycyny II A w postaci be zowej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,05-1,15 (m, 15H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,82 (dd, J=16 i 11Hz, 1H), 3,11 (dd, J=16 i 3Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,83 (szeroki s, 1H), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,94 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,63 (d, J=9Hz, 1H), 5,88 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,94 (d, J=16Hz, 1H), 6,01PL 203 554 B1 22 (t, J=3Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,47 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 6H), 7,62 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 7,68 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 8,06 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksypristinamycyn e II A mo zna otrzyma c wed lug F. Le Goffic et al., Eur. J. Med. - Chimica Therapeutica, stycze n-luty, 16(1), 69-72(1981). P r z y k l a d 9 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4-metylo)benzoilo]pristina- mycyny II B Do 0,15 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4-metylobenzoilo]pristinamycyny II B w roztworze w 5 cm 3 metanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 2 cm 3 0,1N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac bezbarwn a pozosta lo sc, któr a miesza si e w 10 cm 3 eteru. Po filtracji, przep lukaniu substancji sta lej za pomoc a 10 cm 3 eteru etylowego i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,15 g metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4-metylobenzoilo]pristinamycyny II B w postaci bez- barwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 150°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,85 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,75-2,00 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,05-4,45 (m, 6H), 3,55-3,70 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 3H), 4,47 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,55 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,64 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,68 (szeroki d, J=7,5Hz, 2H), 8,08 (szeroki d, J=7,5Hz, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,95 (m, 1H). (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-morfolinylo-4-metylobenzoilo)pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w roztwo- rze w 50 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,44 g jodku sodowego i 0,5 cm 3 mor- foliny. Po 17 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 wody, a nast epnie ekstrahuje dwa razy za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa dwa razy za pomoc a 100 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2,5 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (100/0,99/1 i 98/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, któr a miesza si e w pentanie, filtruje i suszy (90 Pa) w temperaturze 30°C otrzymuj ac 1,69 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-morfoli- nylo-4-metylobenzoilo)pristinamycyny II B w postaci pokruszonej substancji sta lej o temperaturze top- nienia oko lo 120°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,79 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,70-5,85 (m, 1H), 5,82 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,06 (dt, J=9,5 i 5Hz, 1H), 6,22 (d, J=17 i 5Hz, 1H), 7,41 (d, J=8Hz, 2H), 7,98 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H) (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5,32 g (16R)-16-dezokso-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 150 cm 3 dwuchlorometanu i 2,1 cm 3 trójetyloaminy dodaje si e w temperatu- rze 10°C 2,84 g chlorku 4-(chlorometylo)benzoilu i 0,095 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 20 godzi- nach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a przemywa si e kolejno za pomoc a 50 cm 3 wody, 50 cm 3 5% wodnego roztworu wodorow eglanu sodowego, 30 cm 3 wody i 30 cm 3 wodnego na- syconego roztworu chlorku sodowego. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 7,2 g be zowej pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorome- tan/metanol/acetonitryl (99/05/05 i 98/1/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 4,5 g (16R)-16-dezoksy-16-flu- oro-14-O-[4-chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci jasnozó ltej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (dt,PL 203 554 B1 23 J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9,5Hz, 1H), 5, 75-5, 85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,06 (dt, J=9,5 i 5Hz, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 2H), 7,47 (d, J=8Hz, 2H), 8,02 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 10 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(imidazolilo-1-metylo)-benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 0,499 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 30 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w tempera- turze 20°C 0,11 g jodku sodowego i 0,099 g imidazolu. Po 17 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 0,5 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj e- to sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w eterze, filtruje i suszy (90 Pa) w tempe- raturze 20°C otrzymuj ac 0,289 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(imidazolilo-1-metylo)-benzo- ilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 136°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,20 (d, J=8Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,01 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 11 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(metylopiperazynylo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 2 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 9) w roztworze w 90 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,44 g jodku sodowego i 0,65 cm 3 metylopiperazyny w roztworze w 10 cm 3 czterowodorofuranu. Po 20 go- dzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymu- je si e 2,4 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro- metan/metanol (99/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, któr a miesza si e w 15 cm 3 eteru, filtru- je i suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylo- piperazynylo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperatu- rze topnienia oko lo 160°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,25 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 2, 30-2,50 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 8H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,79 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9,5Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (dt, J=8,5Hz, 2H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,5Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 12 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(dwuetyloaminometylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 0,55 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 30 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,12 g jodku sodowego i 0,17 g dwuetyloaminy. Po 15,5 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e pozosta losc, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, któr a miesza si e w 20 cm 3 pentanu, filtruje i suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,14 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(dwuetyloaminometylo)benzoilo]pristina- mycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 150°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,03 (m, 9H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,52 (g, J=7Hz, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H),PL 203 554 B1 24 4,53 (m, 1H), 4,79 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,21 (d, J=6Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,42 (d, J=8Hz, 2H), 7,96 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 13 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[((2S)-2-hydroksymetylo)pirolidynylo-1-metylo]benzoilo}pri- stinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 9) w roztworze w 45 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,22 g jodku sodowego i 0,29 g L-prolinolu w roztworze w 5 cm 3 czterowodorofuranu. Po 12 godzinach mie- szania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 1,25 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorome- tan/metanol (98/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w 10 cm 3 eteru, filtruje i suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4- -[((2S)-2-hydroksymetylo)pirolidynylo-1-metylo]benzoilo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 158°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 8H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,66 (dd, J=11 i 4Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,02 (d, J=13Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,38 (d, J=8Hz, 2H), 7,98 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 14 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-pikoliloaminometylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 2 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 9) w roztworze w 20 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,44 g jodku sodowego i 1,2 cm 3 2-(aminometylo)pirydyny. Po 17 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrot- n a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 2,1 g ciemno zó ltej substancji sta- lej, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [eluent: odpowiednio dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (92/4/4 i 95/2,5/2,5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w eterze, filtruje i suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1,59 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-pikoliloaminometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarw- nej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 106°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3,5Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8 i 5Hz, 1H), 7,30 (d, J=8Hz, 1H), 7,45 (d, J=9Hz, 2H), 7,65 (dt, J=8 i 2Hz, 1H), 7,99 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 3,58 (szeroki d, J=5Hz, 1H). P r z y k l a d 15 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(pirolidynylo-1)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 50 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,22 g jodku sodowego i 0,24 g pirolidyny. Po 17 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce ana- logicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e pozosta lo sc, któr a oczyszcza si e drog a chromato- grafii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (99/1 obj eto sciowo)]. W ten sposób, po mie- szaniu w 10 cm 3 pentanu, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C, otrzymuje si e 0,4 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(pirolidynylo-1)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji stalej o temperaturze topnienia oko lo 170°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,81 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,53 (m,PL 203 554 B1 25 4H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,42 (d, J=8Hz, 2H), 7,97 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 16 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(piperydynylo-1)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 0,75 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 20 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,16 g jodku sodowego i 0,22 cm 3 piperydyny. Po 15 godzinach mieszania w temperaturze 66°C i ob- róbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 0,33 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O- -[4-(piperydynylo-1)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 110°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,35-1,70 (m, 6H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 5H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,40 (d, J=8Hz, 2H), 7,97 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 17 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-hydroksyetylo)aminometylo]benzoilo}pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 0,8 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 9) w roztworze w 20 cm 3 czterowodorofuranu, 0,17 g jodku sodowego i 0,14 cm 3 etanoloaminy, po 16 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9, otrzymuje si e 0,8 g be zowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatogra- fii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (95/5 i 90/10 obj eto sciowo)]. Po miesza- niu w eterze, filtracji i suszeniu (90 Pa) otrzymuje si e 0,36 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii cieczowej o wysokiej sprawno sci na kolumnie Hypersil® 5 µm ( srednica kolumny 2 cm, d lugo sc kolumny 25 cm) [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto- sciowo)]. Otrzymuje si e 0,129 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-hydroksyetylo)aminometylo]ben- zoilo(pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 194°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,81 (t, J=5,5Hz, 2H), 3,04 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,67 (t, J=5,5Hz, 2H), 3, 85-3, 95 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=16, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,40 (d, J=8Hz, 2H), 7,99 (d, J=8Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 18 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-dwuetyloamino)etylotiometylo]benzoilo}pristinamycyna II B Do 0,46 cm 3 dwuetyloaminoetanotiolu w roztworze w 10 cm czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 0°C 0,82 cm 3 roztworu butylolitu (2,5M w heksanie). Po 15 minutach mieszania doda- je si e po kropli w ci agu 15 minut 1,4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzo- ilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 15 cm 3 czterowo- dorofuranu. Po 6,5 godzinach mieszania w temperaturze 0°C i 15 godzinach w temperaturze 20°C dodaje si e po kropli roztwór, otrzymany jak poprzednio, lecz wychodz ac z 0,153 cm 3 2-dwuetyloami- noetanotiolu, 0,205 cm 3 roztworu butylolitu (2,5M w heksanie) w 0,5 cm 3 czterowodorofuranu. Po 3,5 go- dzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a ekstrahuje si e za pomoc a 20 cm 3 dwuchlo- rometanu. Ten roztwór przemywa si e za pomoc a 50 cm 3 wody, a nast epnie zlewa. Faz e wodn a eks- trahuje si e za pomoc a 20 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa 2 razy za po- moc a 70 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonymPL 203 554 B1 26 cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,6 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (92/4/4 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,926 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-[(2-dwuetyloamino)etylotiometylo]benzoilo}pristinamycyny II B w postaci be zowej substancji sta lej o temperaturze topnienia 84°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,90-1,05 (m, 12H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2, 05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (m, 6H), 2,62 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,97 (d, J=8, 5Hz, 2H), 8, 14 (s, 1H). P r z y k l a d 19 (16R) -16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(karboksymetylotiometylo)benzoilo]pristinamycyna II B Do 0,4 cm 3 kwasu merkaptooctowego w roztworze w 10 cm 3 czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze 0°C 4,64 cm 3 roztworu butylolitu (2,5M w heksanie). Po 15 minutach mieszania obni za sie temperatur e mieszaniny reakcyjnej do -50°C i dodaje powoli po kropli 2 g (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 10 cm 3 czterowodorofuranu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze -50°C i 15 go- dzinach w temperaturze 20°C obni za si e ponownie temperatur e mieszaniny reakcyjnej do -50°C i dodaje po kropli roztwór uprzednio przygotowany jak poprzednio w temperaturze -50°C, lecz wycho- dz ac z 0,2 cm 2 kwasu merkaptooctowego i 2,32 cm 3 roztworu butylolitu (2,5M w heksanie) w 5 cm 5 czterowodorofuranu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze -50°C mieszanine reakcyjn a wylewa sie na 100 cm 3 wody i nastawia warto sc pH na 3-4 drog a dodawania 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu 20 cm 3 dwuchlorometanu i 20 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego zlewa si e faz e organiczn a, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 20 cm 3 dwuchloro- metanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2,1 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (90/5/5 obj eto scio- wo)]. W ten sposób po mieszaniu w eterze, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuje sie 0,21 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(karboksymetylotiometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 142°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3,5Hz, 1H), 5,19 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,83 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,41 (d, J=8Hz, 2H), 7,97 (d, J=8Hz, 2H), 8,16 (s, 1H). P r z y k l a d 20 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoilo}pristinamycyna II B Do 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze 15 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,6 g kwasu 4-((2-dwuetylo- amino)etoksymetylo)benzoesowego, 3,05 g 4-dwumetyloaminopirydyny, 0,43 g N,N'-dwucykloheksy lokarbodwuimidu i 2 g siarczanu magnezowego. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e 0,24 g kwasu 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoesowego, 0,025 g 4-dwumetylo- aminopirydyny i 0,2 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po 3 godzinach dodatkowego mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e, a lierozpuszczone sk ladniki przep lukuje za pomoc a 20 cm 3 dwuchlorometanu. Przes acz przemywa si e 3 razy za pomoc a 100 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a last epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 cPa) otrzymuj ac 1,5 g be zowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowa- gowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (90/5/5 i 84/8/8/ obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w 20 cm 3 eteru, filtracji i suszeniu otrzymuje si e 0,86 g bezbarwnej substancji stalej, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e 2 razy za pomoc a 50 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego, suszy nad siarczanem ma- gnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,67 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzo-PL 203 554 B1 27 ilo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 76°C (z roz- k ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (t, J=Hz, 6H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,60 (q, J=7Hz, 4H), 2,72 (t, J=6,5Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,04 (dt, J=17,5 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,59 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3,5Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,41 (d, J=8Hz, 2H), 7,99 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). Kwas 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoesowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 3,67 g 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoesanu metylu w roztworze w 50 cm 3 metano- lu dodaje si e w temperaturze 20°C 28 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 2,5 godzi- nach mieszania w temperaturze 20°C nastawia si e warto sc pH mieszaniny reakcyjnej na 5 drog a do- dawania 29 cm 3 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 50 cm 3 metanolu. Po odfiltrowaniu cz esci nierozpuszczalnych przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta losc, któr a miesza si e w 50 cm 3 dwuchlorometanu. Po odfiltrowaniu cz esci nierozpuszczalnych przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 3,5 g kwasu 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzo- esowego w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,07 (t, J=7,5Hz, 6H), 2,79 (q, J=7,5Hz, 4H), 2,93 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,66 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,42 (d, J=8Hz, 2H), 7, 92 (d, J=8Hz, 2H). 4-[(2-Dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoesan metylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5,8 cm 3 N,N-dwuetyloetanoloaminy w roztworze w 15 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e w temperaturze 0°C 2,64 g wodorku sodowego (60% wagowo w oleju wazelinowym). Po jednej godzi- nie mieszania w temperaturze 0°C dodaje si e po kropli w ci agu 20 minut 10 g 4-(bromomety- lo)benzoesanu metylu w roztworze w 10 cm 3 dwumetyloformamidu, a nast epnie 50 cm 3 dwumetylo- formamidu. Po 17 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e 100 cm 3 metanolu, a nast ep- nie mieszanin e reakcyjn a zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac zó lty olej, który rozcie ncza si e w 200 cm 3 octanu etylu. Otrzymany roztwór przemywa si e za pomoc a 300 cm 3 wody. Faz e wodn a zlewa si e, a nast epnie ekstrahuje za pomoc a 100 cm 3 octanu etylu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa 2 razy za pomoc a 500 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 10 g zó ltego oleju, który oczysz- cza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (96/4 i 90/10 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 3,67 g 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo] benzoesanu metylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,02 (t, J=7,5Hz, 6H), 2,58 (q, J=7,5Hz, 4H), 2,70 (t, J=6Hz, 2H), 3,57 (t, J=6Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,38 (d, J=8Hz, 2H, 7,99 (d, J=8Hz, 2H). P r z y k l a d 21 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(morfolinylo-4-metylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w roztworze w 25 cm 3 czterowo- dorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,212 g jodku sodowego i 0,253 cm 3 morfoliny. Po 16 godzi- nach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje sie 1 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gra- dient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (100/0/0, a nast epnie 98/1/1 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,8 g zó ltej substancji sta lej, która po mieszaniu w 10 cm 3 eteru, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C daje 0,68 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(morfolinylo-4-metylo)ben- zoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 198°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3, 45-3, 60 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredu- kowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,93 (m,PL 203 554 B1 28 1H), 6,06 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,40 (t, J=8Hz, 1H), 7,56 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 7,92 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 7,96 (szeroki s, 1H)m 8,14 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-chlorometylo)benzoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 250 cm 3 chloroformu dodaje si e w temperaturze 20°C 2 cm 3 trójetyloaminy, 2 cm 3 chlorku 3-(chlorometylo)benzoilu i 0,23 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 24 godzinach miesza- nia w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a przemywa si e 3 razy za pomoc a 120 cm wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac zó lt a substancj e sta la, któr a miesza si e w 50 cm 3 eteru. Po filtracji, sp lukaniu substancji sta lej 2 razy za pomoc a 10 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w tem- peraturze 20°C otrzymuje si e 5,56 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-chlorometylo)benzoilo]pristi- namycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 190°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,80-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,84 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5, 75-5, 85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,07 (dt, J=9,5 i 5Hz, 1H), 6,23 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,46 (t, J=8Hz, 1H), 7,61 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 7,99 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 8,04 (szeroki s, 1H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 22 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristina- mycyny II B Do 0,450 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny IIB w roztworze w 10 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 6,28 cm 3 0,1N etanolowego roz- tworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 7 cm 3 eteru. Po filtracji, przemyciu substancji stalej 2 razy za pomoc a 2 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,479 g metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy- -16-fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny IIB w postaci bezbarwnej substancji stalej o temperaturze topnienia oko lo 160°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,80 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,84 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,35-5,50 (m, 3H), 5,82 (m, 1H), 5,86 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,55 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,10 (szeroki s, 1H), 7,43 (szeroki s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,95 (szeroki s, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,11, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1,2 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 21) w roztworze w 30 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,263 g jodku sodowego i 0,238 g imidazolu. Po 16 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 0,9 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza sie drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (98/1/1, 96/2/2, a nast epnie 90/5/5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,53 g (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 125°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 4Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H),PL 203 554 B1 29 6,91 (m, 1H), 7,11 (szeroki s, 1H), 7,32 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 7,44 (t, J=8Hz, 1H), 7,57 (szeroki s, 1H), 7,88 (szeroki s, 1H), 7,99 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 8,14 (s, 1H) .P r z y k l a d 23 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(dwuetyloaminometylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 21) w roztworze w 25 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,217 g jodku sodowego i 0,3 cm 3 dwuetyloaminy. Po 16 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 1 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/meta nol/acetonitryl (100/0/0, a nast epnie 98/1/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a mie- sza si e w pentanie, filtruje i suszy (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,313 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(dwuetyloaminometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 115°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05-1,15 (m, 9H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,97 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,56 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,64 (szeroki s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,19 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,46 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,06 (1H, 1H), 6,23 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,40 (t, J=8Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (d, J=8Hz, 1H), 7,97 (szeroki s, 1H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 24 (16R)-16-Dezoksy-14-O-[4-(morfolinylo-4-metylo)fenyloacetylo]pristinamycyna II B Do 0,87 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorowcometylo)fenyloacetylo]pristinamycyny II B (mieszanina pochodnych chlorowych i bromowych) w roztworze w 5 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze 20°C 0,25 cm 3 morfoliny i kilka kryszta lów jodku sodowego. Po 15 minutach mie- szania w temperaturze 85°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 90 cm 3 wody. Faz e wodn a zlewa sie, a nast epnie ekstrahuje dwa razy za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa kolejno za pomoc a 30 cm 3 wody i 30 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowe- go, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 0,91 g br azowo-pomara nczowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (92/4/4 obj eto sciowo)] otrzymuj ac 0,46 g zó ltej substancji sta lej, któr a ekstrahuje si e za pomoc a 5 cm 3 dwuchlorometanu. Po filtracji przez Celite® Celite ® sp lukuje si e za pomoc a dwuchlorometanu, a prze- s acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,42 g zó ltej substancji stalej, któr a miesza si e w ci agu 15 minut w 5 cm 3 wody. Po filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ci- snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,38 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4- -(morfolinylo-1-metylo)fenyloacetylo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperatu- rze topnienia oko lo 100°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,97 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,06 (zredukowany du- blet, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,18 (dd, J=17 i 4Hz, 1H), 7,22 (d, J=8Hz, 2H), 7,29 (d, J=8Hz, 2H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-14-O-[4-(chlorowcometylo)fenyloacetylo]pristinamycyn e II B (mieszanin e po- chodnych chlorowych i bromowych) mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 60 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w ci agu 5 minut w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,3 cm 3 dwuizopropyloetyloaminy i 1,75 g chlorku 4-(bromometylo)fenylo- acetylu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a przemywa si e kolej- no dwa razy za pomoc a 25 cm 3 wody i 25 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) .W ten sposób otrzymuje si e 2,79 g pomara nczowej substancji sta lej, któr a oczyszcza sie drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo)] otrzy- mujac 1,3 g zó ltej substancji sta lej, któr a ekstrahuje si e za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu. OtrzymanyPL 203 554 B1 30 roztwór przemywa si e 2 razy za pomoc a 25 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu so- dowego, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1,04 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O- -[4-(chlorowcometylo)fenyloacetylo]pristinamycyny II B (mieszanina pochodnych chlorowych i bromo- wych) w postaci zó ltej substancji sta lej. Chlorek 4-(bromometylo)fenyloacetylu mo zna otrzyma c zgodnie z europejskim opisem paten- towym nr EP 274 999. P r z y k l a d 25 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]prispinamy- cyny II B Do 0,19 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w roztworze w 8 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,26 cm 3 1,09N etanolowego roztworu kwasu metanosultonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac oleist a pozosta lo sc, któr a miesza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego. Nast epnie rozpuszczalnik usuwa si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), tak otrzyman a substancj e stala miesza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego, a nast epnie filtruje, sp lukuje ete- rem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac 0,189 metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w postaci be zo- wego proszku o temperaturze topnienia oko lo 115°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (m, 6H), 1,12 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,25 (m, 7H), 1,86 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,80-3, 90 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 4, 50-4, 60 (m, 2H), 4,80-4,90 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 1H), 4,94 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 5,75-5,95 (m, 2H), 6,06 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,65 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,30 (szeroki s, 1H), 7,36 (szeroki s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,18 (szeroki m, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w roztworze w 8 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,26 cm 3 1,09N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac oleist a pozosta lo sc, któr a miesza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego. Nast epnie rozpuszczalnik usuwa si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), a tak otrzyman a substancj e stala miesza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego, a nast epnie filtruje, sp lukuje ete- rem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac 0,189 metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w postaci be zo- wego proszku o temperaturze topnienia oko lo 115°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (m, 6H), 1,12 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,25 (m, 7H), 1,86 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 2H), 4,80-4, 90 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 1H), 4,94 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 5,75-5,95 (m, 2H), 6,06 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,65 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,30 (szeroki s, 1H), 7,36 (szeroki s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,18 (szeroki m, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 1,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-chloro-etoksyacetylo]pristinamycyny II B w roztwo- rze w 6,5 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,41 g imidazolu i kilka kryszta- lów jodku sodowego. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze 60°C dodaje si e 0,3 g jodku sodowe- go. Po dalszych 4 godzinach mieszania w temperaturze 60°C, 72 godzinach mieszania w temperatu- rze 85°C, a nast epnie 60 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na mieszanin e 35 cm 3 wody i lodu, a nast epnie dodaje 0,17 g wodorow eglanu sodowego. Po filtracji i przemyciu substancji sta lej wod a, a nast epnie suszeniu na powietrzu otrzymuje si e oleist a pozosta- losc, któr a rozcie ncza si e za pomoc a 30 cm 3 dwuchlorometanu. Po zat ezeniu pod zmniejszonym ci- snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 1,23 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromato- grafii równowagowej na krzemionce Amicon®__20-40 A [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (86/6/6 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,64 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imi- dazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltego proszku.PL 203 554 B1 31 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6,5Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 3H), 4,03 (AB graniczne, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,17 (t, J=5Hz, 2H)), 4,55 (m, 1H), 4, 75-4,85 (m, 2H), 5,10 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,24 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,80-5,95 (m, 1H), 5,87 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,56 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[2-chloroacetoksy-acetylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5,32 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 130 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 3,1 g N, N-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu, 0,61 g 4-metyloaminopirydyny i 2,08 g kwasu 2-chloroetoksyoctowego w 20 cm 3 dwuchlorometanu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e, a pozosta losc sp lukuje dwuchlorometanem. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 7,68 g pomaranczowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chroma- tografii równowagowej na krzemionce Amicon®__20-40 A [eluent: dwuchlorometan/octan etylu (50/50 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 4,68 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[2-chloroetoksy- acetylo]pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6,5Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,67 (t, J=6Hz, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,83 (t, J=6Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (A B graniczne, J=13Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (szeroki d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,85-5,95 (m, 2H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 2-chloroetoksyoctowy mo zna otrzyma c wed lug E.J. Coreya i Christophera J. Helal, Tetra- hedron Letters, tom 37, nr 28, strony 4837-4840, 1996. P r z y k l a d 26 (16R)-14-O-{3,3-Dwumetylo-3-[4,6-dwumetylo-2-(4-morfolinylo-4-butyryloksy)fenylo]propiony- lo}-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do 1,6 g (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutyroksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionylo}- -16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w roztworze w 8 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w tem- peraturze 20°C w atmosferze argonu 0,48 cm 3 morfoliny. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 60°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 300 cm 3 mieszaniny wody i lodu. Osad oddziela si e drog a filtracji, sp lukuje dwa razy za pomoc a 20 cm 3 destylowanej wody, a nast epnie rozpuszcza w 150 cm 3 dwuchlo- rometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e trzy razy za pomoc a 20 cm 3 destylowanej wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,7 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (94/6 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, która po mie- szaniu w eterze dwuizopropylowym, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C prowadzi do 0,52 g (16R)-14-O-{3,3-dwumetylo-3-[4,6-dwumetylo-2-(4-morfolinylo-4-butyryloksy)fenylo]propionylo}-16- -dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 88°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,75-2,05 (m, 7H), 1,80 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,63 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,75 (d, J=15Hz, 1H), 2,85 (g, J=15Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,73 (t, J=5Hz, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,70-4,95 (m, 1H), 4,77 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,80 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (d, J=9Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 6,61 (d, J=1,5Hz, 1H), 6,81 (szeroki s, 1H), 8,12 (s, 1H). (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionylo}-16-dezo- ksy-16-fluoropristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2,7 g kwasu 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionowego w roztworze w 150 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,2 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 2,06 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzyma- nej w sposób opisany w przyk ladzie 1) i 0,07 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 18 godzinach miesza- nia mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych. Przes acz przemywaPL 203 554 B1 32 sie cztery razy za pomoc a 25 cm 3 destylowanej wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 4,6 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych (eluent: dwuchlorometan/- -metanol, 96/4, a nast epnie 97/3 obj eto sciowo). Otrzymuje si e 1,6 g (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutyry- loksy)-4,61-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionylo}-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci kremowej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , dw ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,45-2,05 (m, 12H), 1,79 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2, 70-2, 90 (m, 5H), 2,91 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,56 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4, 75-4, 95 (m, 1H), 4,77 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,80 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (d, J=9Hz, 1H), 5, 60-5,75 (m, 2H), 5,81 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,13 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,59 (d, J=1,5Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) .Kwas 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2,3 g 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropanalu w roztworze w 200 cm 3 acetonu dodaje si e po kropli w temperaturze 20°C roztwór 1 g nadmanganianu potasowego w mieszaninie 46 cm 3 destylowanej wody i 30 cm 3 acetonu. Po 24 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a dodaje si e do 100 cm 3 destylowanej wody, zakwasza do pH 1-2 drog a dodawania wodnego roztworu 1N kwasu chlorowodorowego, a nast epnie ekstrahuje pi ec razy za pomoc a 100 cm 3 dwuchlo- rometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .Otrzymuje si e 2,7 g kwasu 3-[2-(4-bromobutyry- loksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionowego w postaci bezbarwnego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm), (2 konformery w stosunku 80-20): 1,58 i 1,59 (2s, ogó lem 6H), 2,23 i 2,24 (2s, ogó lem 3H), 2,29 (m, 2H), 2,54 i 2,55 (2s, ogó lem 3H), 2,78 (t, J=7Hz, 2H), 2,84 i 2,87 (2s, ogó lem 2H), 3,55 (t, J=6,5Hz, 2H), 6,57 i 6,59 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 6,81 i 6,83 (2 szerokie s, ogó lem 1H). 3-[2-(4-Bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropanal mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 3,1 chlorochromianu pirydyniowego w zawiesinie w 900 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e po kropli w temperaturze 24°C 2,5 g 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylopropanolu-1 w roz- tworze w 160 cm 3 dwuchlorometanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 24°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e przez 630 g krzemionki (o granulacji 0,063 do 0,2 mm) prowadz ac elucj e kolejno za pomoc a czystego dwuchlorometanu, a nast epnie za pomoc a mieszaniny dwuchlorometanu i octa- nu etylu (80/20 obj eto sciowo). W ten sposób otrzymuje sie 2,4 g 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwu- metylofenylo]-3,3-dwumetylopropanalu w postaci bezbarwnego, g estego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm), (2 konformery w stosunku 80-20): 1, 57 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,78 (t, J=7Hz, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,56 (t, J=6Hz, 2H), 6,59 i 6,61 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 6,85 i 6,87 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 9,55 (szeroki s, 1H) . 3-[2-(4-Bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropanol-1 mo zna otrzyma c w na st epuj acy sposób: Do 5,4 g 4-bromoma slanu 2-{3-(tert-butylodwumetylosililoksy])-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwu- metylofenolu w 60 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e po kropli w temperaturze 0°C w atmosferze argo- nu 2,24 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy. Po 42 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mie- szanin e reakcyjn a filtruje si e przez 750 g krzemionki (o granulacji 0,063-0,2 mm) eluuj ac kolejno za pomoc a dwuchlorometanu, a nast epnie za pomoc a mieszaniny dwuchlorometan/octan etylu (90/10 obj eto sciowo). W ten sposób otrzymuje si e 2,6 g 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwu- metylopropanolu-1 w postaci bezbarwnego g estego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm), (2 konformery w stosunku 80-20): 1, 50 i 1,52 (2s, ogó lem 6H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,23 i 2,24 (s, ogó lem 3H), 2,30 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,78 (t, J=7Hz, 2H), 3,50-3,60 (m, 4H), 6,55 i 6,56 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 6,82 i 6,84 (2 szerokie s, ogó lem 1H). 4-Bromoma slan 2-{3-(tert-butylodwumetylosililoksy)-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwumetylofe- nolu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 3,22 g 2-{3-(tert-butylodwumetylosililoksy])-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwumetylofenolu w roztworze w 60 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu ma- lymi porcjami 0,32 g wodorku sodowego (o st ezeniu 75% w oleju mineralnym), a nast epnie 15 minut pó zniej 1,16 cm 6 chlorku 4-bromobutyrylu. Po 40 minutach mieszania dodaje si e 100 cm 3 eteru, 10 cm 3PL 203 554 B1 33 destylowanej wody i 10 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego. Po mieszaniu faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a filtruje si e przez 75 g krzemionki (o granulacji 0,063-0,2 mm) eluuj ac kolejno za pomoc a cykloheksanu, a nast epnie za pomoc a mie- szaniny cykloheksan/octan etylu (90/10 obj eto sciowo). W ten sposób otrzymuje si e 2 g 4-bromoma slanu 2-{3-(tert-butylodwumetylosililoksy)-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwumetylofenolu w postaci bez- barwnego oleju. Widmo 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , d w ppm), (2 konformery w stosunku 80-20): 0,00 i 0,03 (2s, ogó lem 6H), 0,87 i 0,89 (2s, ogó lem 9H), 1,45 i 1,55 (m, 6H), 2,05 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,24 i 2,25 (2s, ogó lem 3H), 2,31 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,77 (t, J=7Hz, 2H), 3,40-3,65 (m, 4H), 6,56 i 6,58 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 6,81 i 6,83 (2 szerokie s, ogó lem 1H). 2-{3-(tert-Butylodwumetylosililoksy)-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwumetylofenol mo zna otrzy- ma c wed lug Amsberry K.L., Gerstenberger A.E., Borchardt R.T., Pharm. Res. 1991, 8(4), 455-61. P r z y k l a d 27 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo)butyrylo)pristinamycyny II B Do 0, 453 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4-)butyrylo]pristinamycyny II B w roz- tworze w 10 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 6,58 cm 3 1,09N etanolowego roztworu kwa- su metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 10 cm 3 eteru etylowe- go. Po filtracji, sp lukaniu substancji sta lej za pomoc a 4 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,506 metanosulfonianu (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o tem- peraturze topnienia oko lo 122°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,00 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 4H), 2,48 (t, J=7Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,23 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,45-3,60 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3, 95-4,20 (m, 5H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3,5Hz, 1H), 5,11 (multiplet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,28 (d, J=10Hz, 1H), 5, 75-5, 85 (m, 2H), 5,84 (J=17 i 2Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4)-butyrylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 35 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,512 cm 3 chloro- wodorku kwasu 4-(morfolinylo-4)-mas lowego i 0,343 cm 3 trójetyloaminy w roztworze w 35 cm 3 dwu- chlorometanu, 0,503 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,03 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta losc rozpuszcza si e w 10 cm 3 dwuchlorometanu, a nast epnie filtruje. Przes acz rozcie ncza si e za pomoc a 40 cm dwuchlorometanu, przemywa za pomoc a 50 cm 3 wody, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (98/1/1, a nast epnie 96/2/2 obj e- to sciowo). W ten sposób otrzymuje si e 0,584 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e za pomoc a 20 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac, po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, 0,524 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 100°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredu- kowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Chlorowodorek kwasu 4-(morfolinylo-4)mas lowego mo zna otrzyma c wed lug Raj K. Razdan, Barbara Zitko Terris, Harry G. Pars, J. Med. Chem. 1976, 19 (4), 454-461.PL 203 554 B1 34 P r z y k l a d 28 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-imidazolilo-1-butyrylo)pristinamycyna II B Do 600 mg (16R)-14-O-(4-bromobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w roztworze w 2,5 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e 150 mg imidazolu. Po 4 godzinach mieszania w temperatu- rze 60°C dodaje si e 0,5 g dodatkowego imidazolu i kontynuuje mieszanie w ci agu 2 godzin w tempe- raturze 65°C. Mieszanin e zateza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 destylowanej wody i 25 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a zlewa sie, a nast epnie przemywa 2 razy za pomoc a 20 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,13 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (98-2 obj eto sciowo, a nast epnie 95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 325 mg produktu, który miesza si e w eterze dwuetylowym, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 248 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-imidazolilo-1-bu- tyrylo)pristinamycyny II B w postaci be zowej substancji sta lej o temperaturze topnienia 125°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,00-2,35 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6,5Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,01 (t, J=7Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zreduko- wany, J HF =48Hz, 1H), 5,28 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,84 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). (16R)-14-O-(4-Bromobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w na- st epuj acy sposób: Do 5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 150 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e 2,64 g trójetyloaminy, a nast epnie 2,3 cm 3 chlorku kwasu 4-bromomas lowego. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 25°C dodaje si e do- datkowo 1,32 cm 3 trójetyloaminy i 1,15 cm 3 chlorku kwasu 4-bromomas lowego. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e w ci agu 2 godzin w temperaturze 25°C, a nast epnie przemywa 2 razy za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a miesza si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 8,19 g br azowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro-metan-metanol (97-3 obj eto- sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 3,4 g produktu, który miesza si e w eterze dwuizopropylowym, filtruje, suszy, a nast epnie ponownie oczyszcza drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlo- rometan-metanol (98-2 obj eto sciowo. W ten sposób, po mieszaniu w eterze dwuizopropylowym, filtra- cji i suszeniu w temperaturze 20°C (90 Pa), otrzymuje si e 1,32 g (16R)-14-O-(4-bromobutyrylo)-16-de- zoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci bia lej, pokruszonej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,47 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,13 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,20 (d, J=15Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). P r z y k l a d 29 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(piroiidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo)butyry- lo}pristinamycyna II B Do 680 mg (16R)-14-O-(4-bromobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 28) w roztworze w 3 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e 590 mg 1-(pirolidynokarbonylometylo)piperazyny. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze 60°C mieszanin e zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozpuszcza si e w 40 cm 3 destylowanej wody i 20 cm 3 dwuchlorometanu. Po dodaniu chlorku sodowego zlewa si e faz e wodn a, a nast epnie ekstrahuje dwa razy za pomoc a 20 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1 br azowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii rów- nowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 650 mg produktu, który miesza si e w eterze dwuetylowym w ci agu 1 godziny, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 413 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirolidynylo-PL 203 554 B1 35 -1-karbonylometylo)piperazynylo-1)butyrylo}pristinamycyny II B w postaci pokruszonej, bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 11H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,32 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 8H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,83 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) .P r z y k l a d 30 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(morfolinylo-4)pentanoilo]pristinamycyny II B Do 0,79 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(morfolinylo-4)pentanoilo]pristinamycyny II B w roztworze w 15 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 11 cm 3 0,1N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 20 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 10 cm 3 eteru. Po fil- tracji, sp lukaniu substancji sta lej za pomoc a 5 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,89 metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy- -16-fluoro-14-O-[5-(morfolinylo-4)pentanoilo]pristinamycyny II B w postaci pokruszonej bezbarwnej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 120°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,85 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,45-1,70 (m, 5H), 1,70-2,25 (m, 6H), 1,77 (s, 3H), 2,39 (t, J=7Hz, 2H), 2,95-3,50 (m, 8H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 3, 90-4, 05 (m, 3H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (multiplet zreduko- wany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,46 (szeroki mf, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(morfolinylo-4)-pentanoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B w roztworze w 30 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,46 g jodku sodowego i 0,54 cm 3 mor- foliny. Po 27 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 0,54 cm 3 dodatkowej morfoliny. Po 16 godzinach dodatkowego mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 1 cm 3 dwumetylo- formamidu i 0,54 cm 3 morfoliny. Po jeszcze dalszych 24 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a mieszanin e reakcyjn a rozcie ncza si e za pomoc a 20 cm 3 dwuchlorometanu i przemywa za pomoc a 50 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa sie, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa trzy razy za pomoc a 150 cm 3 wody, suszy nad siarczanem ma- gnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorome- tan/metanol/acetonitryl (92/4/4 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i su- szeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,81 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(mor- folinylo-4)pentanoilo]pristinamycyny II B w postaci be zowej substancji. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6, 5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,5-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,72 (t, J=5Hz, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 2H), 5,82 (dd, J=16,5 i 2Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16,5 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w nast e- puj acy sposób: Do 4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 28°C 2,1 cm 3 trójetylo- aminy, 2 cm 3 chlorku 5-chloropentanoilu i 0,18 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 2 godzinach miesza- nia w temperaturze 28°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 100 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa sie, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, prze- mywa dwa razy za pomoc a 200 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac 6 g kasztanowatej substancji stalej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (98/2 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w tempera-PL 203 554 B1 36 turze 20°C otrzymuje si e 3,77 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,33 (t, J=7Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,55 (t, J=7Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5, 85 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 31 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyny II B Do 0,66 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyny II B w roztworze w 10 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 10,2 cm 3 0,095N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 20 cm 3 eteru. Po fil- tracji, przemyciu substancji sta lej za pomoc a 5 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,712 g metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5- -(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 126°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,85 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, 3H), 1,70-2,30 (m, 8H), 1,76 (t, J=7Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,21 (t, J=7Hz, 2H), 4,65- 4,80 (m, 2H), 5,08 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,40 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 7,72 (szeroki s, 1H), 7,80 (szeroki s, 1H), 8,15 (t, J=6Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,14 (szeroki s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 30) w roztworze w 20 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w tempera- turze 20°C 0,29 g imidazolu i 0,32 g jodku sodowego. Po 20 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 1 cm 3 dwumetyloformamidu i 0,29 g imidazolu. Po 8,5 godzinach dodatkowego mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 0,29 g imidazolu. Po jeszcze dalszych 15,5 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a mieszanin e reakcyjn a rozcie ncza si e za pomoc a 50 cm 3 dwuchloro- metanu, a nast epnie przemywa za pomoc a 100 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 50 cm dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymu- jac 1,6 g pomara nczowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w eterze etylowym, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,66 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 9H), 1,90 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,31 (t, J=7Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,25 (dt, J=17 i 5,5Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,94 (t, J=7Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,75-4, 90 (m, 2H), 5,06 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,24 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 2H), 5,90 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16, 5 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w nast e- puj acy sposób: Do 4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 28°C 2,1 cm 3 trójetylo- aminy, 2 cm 3 chlorku 5-chloropentanoilu i 0,18 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 2 godzinach miesza- nia w temperaturze 28°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 100 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa sie, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, prze- mywa dwa razy za pomoc a 200 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac 6 g kasztanowatej substancji stalej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (98/2 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w tempera-PL 203 554 B1 37 turze 20°C otrzymuje si e 3,77 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,33 (t, J=7Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,55 (t, J=7Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,24 (d, J=9Hz, 1H), 5, 75-5, 90 (m, 2H), 5,90 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,17 (d, J=15Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,57 (dd, J=16 i 5Hz), 6,89 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) .P r z y k l a d 32 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{5-[4-(pirolidynylo-1-karbonylornetylo)piperazynylo-1)penta- noilo}pristinamycyna II B Do 1,8 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 30) w roztworze w 20 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e w tempe- raturze 20°C 1,1 g (pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazyny i 0,42 g jodku sodowego. Po 27,5 go- dzinach mieszania w temperaturze 50°C dodaje si e 0,55 g (pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazyn- ny. Po 27,5 godzinach dodatkowego mieszania w temperaturze 54°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozcie ncza si e w 100 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e 4 razy za pomoc a 300 cm 3 wody. Faz e orga- niczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,61 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,726 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{5-[4-(piro- lidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1)-pentanoilo}prispinamycyny II B w postaci be zowej substan- cji sta lej o temperaturze topnienia 100°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,75-2,05 (m, 8H), 1,88 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 3, 45-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,83 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) . P r z y k l a d 33 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarbony- lo]pristinamycyna II B , mieszanina dwóch diastereoizomerów w stosunku 50/50 Do 2,1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 80 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,1 g kwasu (RR,SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylowego, 1,24 g N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu i 0,73 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 16 godzinach mieszania miesza- nin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 4,2 g pozosta losci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (98/2 do 95/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, któr a miesza si e w eterze dwuizopropylowym, filtruje i suszy (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(morfolino- metylo)-1-cyklopropanokarbonylo]pristinamycyny II B , mieszaniny dwóch diastereoizomerów w stosun- ku 50/50, w postaci bia lawego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm).. Obserwuje si e obecno sc dwóch diastereoizome- rów w stosunku 50-50: 0,77 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1, 24 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 2,05-2,45 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,73 (t, J=5Hz, 4H), 3,84 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,75-4, 85 (m, 2H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,70-5,85 (m, 3H), 5,96 i 6,03 (2m, ogó lem 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6, 51 (m, 1H), 8, 12 (s, 1H) .Kwas (RR, SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylowy mo zna otrzyma c w spo- sób nast epuj acy: Do 1,0 g (RR,SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylanu etylu w roztworze w 50 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 10 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodo- wego. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze 80°C etanol zat eza si e pod zmniejszonym ci snie-PL 203 554 B1 38 niem (2,7 kPa), a pozosta la faz e wodn a przemywa si e za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu. Faz e wodn a nastawia si e na pH 6 przez dodanie 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .Pozosta losc odzyskuje si e dwukrotnie za pomoc a 50 cm toluenu i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta losc roz- puszcza si e w temperaturze 50°C w 50 cm 3 etanolu, cz esci nierozpuszczalne usuwa si e przez filtracj e, a przes acz zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .W ten sposób otrzymuje si e 0,9 g kwa- su (RR, SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylowego w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,68 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 2,28 (dd, J=13 i 8Hz, 1H), 2,60 (dd, J=13 i 5Hz, 1H), 2,66 (mf: 2H), 2,77 (mf, 2H), 3, 78 (t, J=5Hz, 4H) . (RR,SS)-trans-2-(Morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylan etylu mo zna otrzyma c w nast e- puj acy sposób: Do 2,82 g (RR,SS)-trans-2-formylo-1-cyklopropanokarboksylanu etylu w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,74 cm 3 morfoliny i 6,36 g tris(octano-O)wodorkoboranu sodowego. Po 4 godzinach mieszania dodaje si e 100 cm 3 destylowanej wody. Po zako nczeniu mieszania faz e organiczn a zlewa si e, a nast epnie przemywa za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody. Faz e orga- niczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nastepnie zat eza do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 1,1 g (RR,SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklo- propanokarboksylanu etylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,76 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,44 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 2,31 (dd, J=13 i 7Hz, 1H), 2,36 (dd, J=13 i 7Hz, 1H), 2,50 (szeroki t, J=5Hz, 4H), 3,73 (t, J=5Hz, 4H), 4,13 (m, 2H). P r z y k l a d 34 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[6-imidazolilo-1)-heksanoilo]pristinamycyna II B Do 1,42 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-bromoheksanoilo)pristinamycyny II B w roztworze w 7 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,34 g imidazolu i kilka kryszta lów jodku sodowego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 53°C, a nast epnie 16 godzinach miesza- nia w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjna wylewa si e na 35 cm 3 wody i filtruje przez szk lo spie- kane. Cz esci nierozpuszczalne przemywa si e za pomoc a wody i rozpuszcza w 70 cm octanu etylu. Otrzymany roztwór ekstrahuje si e za pomoc a 25 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowe- go. Faz e wodn a zlewa si e, ekstrahuje za pomoc a 10 cm 3 octanu etylu, a nast epnie zoboj etnia za po- moc a 0,5 cm 3 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Nast epnie faz e wodn a ekstrahuje si e dwa razy za pomoc a 25 cm 3 octanu etylu. Fazy organicz- ne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1 g jasno zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (88/6/6 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,59 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 5 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a filtruje si e przez Celite®. Celite® przep lukuje si e za pomoc a dwuchlorometanu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymu- jac 0,58 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-imidazolilo-1)heksanoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 90°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,60-2,10 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,27 (t, J=7Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,25 (dt, J=17 i 5Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,94 (t, J=7Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4, 75-4, 85 (m, 2H), 5,07 (dublet zredukowa- ny, J HF =48Hz, 1H), 5,20 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 2H), 5,90 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,56 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-Bromoheksanoilo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w na- st epuj acy sposób: Do 5,32 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 150 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 28°C 1,7 cm 3 trójetylo- aminy i 1,8 cm 3 chlorku 6-bromoheksanoilu. Po 21,5 godzinach mieszania w temperaturze 23°C doda- je si e 0,43 cm 3 trójetyloaminy i 0,45 cm 3 chlorku 6-bromoheksanoilu. Po dodatkowych 21 godzinach mieszania w temperaturze 28°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 8,05 g br azowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog aPL 203 554 B1 39 chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol/acetonitryl (96/2/2 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 5,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-bromoheksanoilo)prispinamy- cyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,60-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,31 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,41 (t, J=7Hz, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (zredu- kowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5, 75-5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) .P r z y k l a d 35 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[6(4-metylopiperazynylo-1)heksanoilo]pristinamycyna II B Do 1,42 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-bromoheksanoilo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 34) w roztworze w 7 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w tempe- raturze 20°C 0,67 cm 3 N-metylo-piperazyny. Po 0,5 godzinie mieszania w temperaturze 60°C miesza- nin e reakcyjn a wylewa si e na 35 cm 3 lodowatej wody i ekstrahuje za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometa- nu. Faz e organiczn a przemywa si e za pomoc a 25 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodo- wego, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,2 g pomara nczowej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 30 cm 3 octanu etylu. Otrzymany roztwór ekstrahuje si e kolejno za pomoc a 20 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i 10 cm 3 wody. Fazy wodne laczy si e i zoboj etnia za pomoc a 0,4 cm 3 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Faz e wodn a ekstrahuje si e dwa razy za pomoc a 25 cm 3 dwuchlo- rometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,94 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (90/10 obj eto- sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,27 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 5 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a filtruje si e przez Celite®. Celite® przep lukuje si e za pomoc a dwu- chlorometanu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,26 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[6-(4-metylopiperazynylo-1)heksanoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 95°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,55-2,05 (m, 7H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,65 (m, 14H), 2,29 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,86 (m, 1H, 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) .P r z y k l a d 36 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{6-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1]heksanoilo}pri- stinamycyna II B Do 1,35 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-bromoheksanoilo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 34) w roztworze w 7 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w tempe- raturze 20°C 1,18 g (pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazyny. Po 3 godzinach mieszania w tempe- raturze 60°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 35 cm 3 lodowatej wody i ekstrahuje 2 razy za po- moc a 50 cm 3 octanu etylu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,53 g gumowatej pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/- metanol (90/10 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,96 g kleistej gumy, któr a rozpuszcza si e w 10 cm 3 dwuchlorometanu. Ten roztwór filtruje si e przez Celite®. Celite® przep lukuje si e za pomoc a dwuchlo- rometanu, a przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac gum e, któr a miesza si e kolejno w eterze dwuetylowym i pentanie. Po filtracji, a nast epnie suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,78 g (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro-14-O-{6-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1]heksanoilo}pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 80°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60-2,05 (m, 11H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,40 (m, 6H), 2,50 (mf, 4H), 2,59 (mf, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dubletPL 203 554 B1 40 zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5, 75-5, 90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 37 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[7-(imidazolilol)heptanoilo]pristinamycyny II B Do 1,96 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[7-(imidazolilo-1)heptanoilo]pristinamycyny II B w roz- tworze w 10 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 2,7 cm 3 1N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 20 cm 3 eteru. Po fil- tracji, przemyciu substancji sta lej za pomoc a 5 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 2,13 g metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[7- -(imidazolilo-1)heptanoilo]pristinamycyny II B w postaci kremowej substancji sta lej o temperaturze top- nienia oko lo 110°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,55-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,28 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,00 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,18 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,28 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,84 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[7-(imidazolilo-1)-heptanoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 3,2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 100 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 23°C 1,49 g N, N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, 0,075 g 4-dwumetyloaminopirydyny, 1,68 g chlorowodorku kwasu 6-(imi- dazolilo-1) heksanokarboksylowego i 1 cm 3 trójetyloaminy. Po 84 godzinach mieszania w temperatu- rze 23°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e, a cz esci nierozpuszczalne sp lukuje si e za pomoc a dwu- chlorometanu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac ole- ist a pozosta lo sc, któr a rozcie ncza si e w 100 cm 3 octanu etylu. Otrzymany roztwór przemywa si e kolejno dwa razy za pomoc a 40 cm 3 wody i 40 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast ep- nie ekstrahuje za pomoc a 60 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Kwa sna, faz e wodn a ekstrahuje si e nast epnie za pomoc a 20 cm 3 octanu etylu, nastawia pH na 8 przez dodanie 6 cm 3 1N wod- nego roztworu wodorotlenku sodowego, a nast epnie ekstrahuje 2 razy za pomoc a 40 cm 3 octanu etylu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa za pomoc a wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 3,05 g jasno zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatogra- fii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (86/7/7 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 2,58 g substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 10 cm 3 dwuchlorometanu. Ten roztwór filtruje si e przez Celite®, Celite® sp lukuje si e za pomoc a chlorometanu, a przes acz zat eza si e do su- cha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 2,58 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[7-(imidazolilo-1)heptanoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 80°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,25-1,40 (m, 4H), 1,55-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (mt, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,93 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,83 (dd, J=16,5 i 2Hz, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,19 (d, J=15Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16,5 i 5Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). Chlorowodorek kwasu 6-(imidazolilo-1)heksanokarboksylowego mo zna otrzyma c wed lug Kinji Iizuka et al., J. Med. Chem. tom 24, nr 10, strony 1139 do 1148 (1981). P r z y k l a d 38 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-metylopiperazynylo-1)karbonyloacetylopristinamycyna II B Do 2,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,74 g kwasu 4-metylopiperazynylo-1-karbonylooctowego, 1,44 g N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 0,09 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 18 godzinach mieszania do mieszaniny reakcyjnejPL 203 554 B1 41 dodaje si e 50 cm 3 dwuchlorometanu, filtruje w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych, a nast epnie przemywa cztery razy za pomoc a 50 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozostalo sc (3,4 g) oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchloro- metan/metanol (97/3 i 92/8 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e bezbarwn a substancj e sta la, która po mie- szaniu w eterze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) daje 1,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14- -O-[4-metylopiperazynylo-1)karbonyloacetylopristinamycyny w postaci bezbarwnej substancji sta lej .Widmo 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,00 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,01 (dt, J=16 i 6Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,66 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,14 (du- blet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,34 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,88 (dt, J=9,5 i 5Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-metylopiperazynylo-1-karbonylooctowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 4,5 g 4-metylopiperazynylo-1-karbonylooctanu etylu w roztworze w 100 cm 3 etanolu dodaje sie w temperaturze 20°C 23 cm 3 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 24 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), pozo- stalo sc rozpuszcza si e w 50 cm 3 destylowanej wody, a roztwór przemywa si e cztery razy za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e wodn a doprowadza si e do pH 5-6 za pomoc a IN wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, ekstrahuje dwa razy za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometanu, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .Pozosta losc odzyskuje si e trzy razy za po- moc a 100 cm 3 toluenu i zat eza do sucha w tych samych warunkach. Otrzymuje si e 4,6 g pozosta lo sci w postaci zó ltej pasty, któr a miesza si e w 50 cm 3 etanolu w temperaturze oko lo 60°C. Cz esci nierozpusz- czalne usuwa si e przez filtracj e, a przes acz zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 3,5 g kwasu 4-metylopiperazynylo-1-karbonylooctowego w postaci kle- istej, higroskopijnej masy, któr a wykorzystuje si e jako tak a. Widmo 1 H NMR (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 2,21 (s, 3H), 2,29 (t, J=5Hz, 2H), 2,34 (t, J=5Hz, 2H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,39 (s, 2H). 4-Metylopiperazynylo-1-karbonylooctan etylu mo zna otrzyma c wed lug Morren H., Trolin S., Grivsky E., Bull. Soc. Chim. B elg. 1950, 59, 228-232. P r z y k l a d 39 (16R)-14-O-[4-Karboksybutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do 400 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) w roztworze w 2 cm 3 pirydyny dodaje si e w temperaturze 20°C 258 mg bezwodnika glutarowego i 84,5 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania pirydyn e odparowuje sie pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), a otrzymany olej rozpuszcza si e w 20 cm 3 octanu etylu. Otrzymany roztwór przemywa si e 2 razy za pomoc a 10 cm 3 destylowanej wody, a nast epnie 0, 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Faz e wodn a ekstrahuje si e za pomoc a octanu etylu, a nast epnie dekantuje. Faz e organiczn a przemywa si e destylowan a wod a, a nast epnie dwa razy za pomoc a 2 cm 3 nasyconego roztworu chlorku sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siar- czanem sodowym, filtruje, nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzy- mujac jasno zó lt a substancj e stala, któr a miesza si e w 20 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, a nast epnie suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .W ten sposób otrzymuje si e 363 mg substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (97-3 obj e- to sciowo)] otrzymuj ac 100 mg (16R)-14-O-(4-karboksybutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 98°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55 2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,37 (t, J=7Hz, 2H), 2,42 (t, J=7Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,00 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 o 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,13 (dublet zredukowa- ny, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,83 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 40 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)pro- pionylo]pristinamycyny II BPL 203 554 B1 42 Do 615 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propiony- lo]pristinamycyny II B rozpuszczonej w 6 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e 3N eterowy roztwór chlorowodoru a z do uzyskania obfitego osadu, który filtruje si e, sp lukuje 2 razy za pomoc a 2 cm 3 me- tyloizobutyloketonu, a nast epnie 3 razy za pomoc a eteru dwuetylowego. Po wysuszeniu w temperatu- rze 50°C (90 Pa) otrzymuje si e 600 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylo- piperazynylo-1-karbonylo)propionylo] pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia 160°C. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propionylo]pristinamy- cyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie z trzema szyjami umieszczonej w atmosferze azotu umieszcza si e 450 mg kwasu 4-(4- -metylopiperazynylo-1-)-4-oksomas lowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzy- manej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 470 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 140 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, a nast epnie 20 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e w temperaturze 20°C w ci agu 48 godzin, a nast epnie rozcie ncza za pomoc a 10 cm 3 dwuchlorometanu i wylewa na 50 cm 3 destylowanej wody. Otrzyman a mieszanin e filtruje si e przez bawe lne. Faz e orga- niczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje 2 razy za pomoc a 5 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organicz- ne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,66 g mieszaniny, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 975 mg produktu, który miesza si e w 10 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje i suszy, a nast epnie ponow- nie oczyszcza drog a chromatografii równowagowej [eluent: octan etylu-metanol (93-7 obj eto sciowo)]. Frakcje zateza si e otrzymuj ac substancj e stala, któr a rozpuszcza si e w 10 cm 3 eteru dwuetylowego i miesza w ci agu 30 minut. Otrzyman a bezbarwn a substancj e sta la filtruje si e, sp lukuje eterem dwu- etylowym, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa) otrzymuj ac 500 mg (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro 14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propionylo]pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia 130°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,50-2,75 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,14 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,5Hz, 1H), 5, 75-5, 90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 20 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,17 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,19 cm 3 N-metylopiperazyny. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia otrzymany osad filtruje sie, a nast epnie sp lukuje kolejno minimaln a ilo scia dioksanu, 2 razy za pomoc a 10 cm 3 acetonu i za pomoc a 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w tem- peraturze 20°C otrzymuje si e 1,09 g kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 114°C. P r z y k l a d 41 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(3-[4-(pirydynylo-2)-piperazynylo-1-karbonylo]propionylo}pri- stinamycyna II B Post epuje si e w sposób opisany w przyk ladzie 40, lecz wychodzi si e z 240 mg kwasu 4-okso-4- -[4-(pirydynylo2)piperazynylo-1)]mas lowego, 400 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 190 mg N, N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 46 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, a nastepnie 6 cm 3 dwuchlorometanu. Po 66 godzinach mieszania i obrób- ki analogicznej do obróbki z przyk ladu 40 otrzymuje si e 655 mg substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. Wydziela si e substancj e sta la, któr a miesza si e w ci agu 20 minut w 4 cm 3 eteru dwuetylowego. Otrzyman a substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje eterem dwuetylowym, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa), otrzy- muj ac 308 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{3-[4-(pirydynylo-2)piperazynylo-1-karbonylo]propiony- lo}pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia oko lo 140°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2, 55-2, 80 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,14 (dubletPL 203 554 B1 43 zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,34 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6, 60-6, 70 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (dd, J=5 i 1,5Hz, 1H) .Kwas 4-okso-4-[4-(pirydynylo-2)piperazynylo-1)]mas lowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 15 cm 3 dioksanu dodaje si e 0,97 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,5 cm 3 1-(2-piry- dylo)piperazyny. Po 4,5 godzinach mieszania w temperaturze 20°C odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac substancj e sta la, któr a kry- stalizuje si e na gor aco z 33 cm 3 acetonu. Po filtracji substancj e sta la sp lukuje si e kolejno minimaln a ilo sci a acetonu i za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 986 mg kwasu 4-okso-4-[4-(pirydynylo-2)piperazynylo-1)]mas lowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 134°C. P r z y k l a d 42 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(3-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1-karbonylo]- propionylo}pristinamycyna II B Post epuje si e w sposób opisany w przyk ladzie 40, lecz wychodzi z 750 mg kwasu 4-okso-4-[4- -(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1)]mas lowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristina- mycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 190 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwu imidu, 60 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, a nast epnie 20 cm 3 dwuchlorometanu. Po 25 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki z przyk ladu 40 dodaje si e dodatkowo 95 mg N, N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 95 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i kontynuuje mieszanie w ci agu 19 godzin. Po obróbce otrzymuje si e 1,54 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowa- gowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. Frakcje zat eza sie otrzymuj ac 530 mg substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego. Otrzyman a bezbarwn a substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa), otrzymuj ac 480 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{3-[4-(pirydynylo-1-karbonylomety- lo)piperazynylo-1-karbonylo]propionylo}pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia oko lo 132°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2, 45-2,75 (m, 8H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 7H), 3,66 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,81 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8, 12 (s, 1H) .Kwas 4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]mas lowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze azotu umieszcza si e 20 cm 3 dioksanu, 0,72 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,5 cm 3 95% 1-(pirolidynokarbonylometylo)piperazyny. Po 4,75 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 2,4 g kwasu 4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)- -piperazynylo-1 ] mas lowego w postaci jasno zó ltej pasty, któr a stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 43 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(2-dwumetyloaminoetylokarbamoilo)propionylo]-16-fluoro- pristinamycyna II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 40, lecz wychodz ac z 170 mg kwasu N-(2-dwume- tyloaminoetylo)amidobursztynowego, 400 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 190 mg N,N'-dwucykloheksyiokarbodwuimidu, 46 mg 4-dwumetylami- nopirydyny, a nast epnie 6 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e po 18 godzinach mieszania i obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 40 580 mg substancji sta lej, któr a zadaje si e za pomoc a 15 cm 3 dwuchlorometanu i 100 cm 3 destylowanej wody. Nast epnie dodaje si e 0,1 M kwas chlorowodorowy w taki sposób, aby nastawi c warto sc pH na 4. Faz e wodn a ekstrahuje si e dwa razy za pomoc a 5 cm 3 dwuchlorometanu, a nast epnie nastawia pH na 7 drog a dodawania roztworu wodorow eglanu sodowe- go. Po dekantacji faz e wodn a ekstrahuje si e 3 razy za pomoc a 10 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy orga- niczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac substancj e sta la, któr a miesza sie w 5 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa). OtrzymujePL 203 554 B1 44 sie 112 mg (16R)-16-dezoksy-14-O-[3-(2-dwumetyloaminoetylokarbamoilo)]propionylo]-16-fluoropri- stinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia 114°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,97 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,35-2,75 (m, 4H), 2,41 (t, J=6Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,00 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,33 (q, J=6Hz, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,13 (du- blet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,32 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (sze- roki d, J=17Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,10-6,25 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Kwas N-(2-dwumetyloaminoetylo)amidobursztynowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 15 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,4 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,5 cm 3 2-dwumetyloaminoetyloaminy. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozpuszcza si e na gor aco w 40 cm 3 metyloetyloketonu. Po och lodzeniu usuwa si e frakcj e roz- puszczon a, a gumowat a pozosta lo sc krystalizuje na gor aco z 15 cm 3 acetonu. Po filtracji substancj e stala przep lukuje si e minimaln a ilo scia acetonu, a nast epnie eteru dwuetylowego, suszy pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 2,03 g kwasu N-(2-dwumetyloamino- etylo)amidobursztynowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej temperaturze topnienia 155°C. P r z y k l a d 44 (16R)-14-O-(3-karboksypropionylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 39, lecz wychodz ac z 5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro- pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 2,82 g bezwodnika bursztynowego, 1,15 g 4-dwumetyloaminopirydyny i 25 cm 3 pirydyny, po 4 godzinach i 50 minutach mieszania, otrzy- muje si e jasnopomara nczowy olej, który miesza si e w ci agu 18 godzin w eterze dwuetylowym otrzy- mujac pokruszony bia ly proszek. T e substancj e stala filtruje si e, a nast epnie miesza w eterze dwuety- lowym, filtruje i suszy w temperaturze 30°C (90 Pa) otrzymuj ac 4,96 g substancji sta lej. Jeden gram tej substancji sta lej miesza si e w ci agu 1 godziny w 10 cm 3 dwuchlorometanu, filtruje, a nast epnie p lucze w eterze dwuetylowym. Otrzyman a substancj e sta la przemywa si e 3 razy za pomoc a destylowanej wody, a nast epnie eteru dwuetylowego, otrzymuj ac 820 mg (16R)-14-O-(3-karboksypropionylo)-16- -dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 192°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,97 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,55-2, 70 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,00 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,07 1H), 4,52 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,83 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 45 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]pristi- namycyny II B Do 280 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]pristina- mycyny II B w roztworze w 3 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e w temperaturze 4°C 0,2 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Utworzony osad filtruje si e przez spiekane szk lo nr 4, przep lukuje kilka razy za pomoc a metyloetyloketonu, a nast epnie eterem dwuetylowym. Otrzymany bia ly proszek suszy si e w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 268 mg chlorowodorku (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bez- barwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 134°C. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1 g kwasu 5-(2-morfolinoetyloamino)-5-oksobutanokarboksylowego w roztworze w 40 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e 459 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 388 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, a nast epnie 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e temperaturze 20°C w ci agu 48 godzin, a utworzony dwucykloheksylomocznik filtruje si e przez szk lo spiekane nr 4 i przep lukuje za pomoc a octanu etylu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,35 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-PL 203 554 B1 45 metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 490 mg produktu, który oczyszcza si e po- nownie drog a chromatografii równowagowej na tlenku glinowym [eluent: octan etylu-metanol (98-2 obj eto sciowo)]. Frakcje zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac substancj e stala, któr a zadaje si e eterem dwuetylowym i miesza w ci agu 18 godzin. Otrzyman a bezbarwn a sub- stancj e stala filtruje si e, sp lukuje 2 razy eterem etylowym, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C otrzymuj ac 294 mg (16R)-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]-16-dezoksy-16-fluoropristi- namycyny II B w postaci bia lego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,25 (t, J=7Hz, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,47 (m, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,36 (dt, J=7 i 6Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,71 (t, J=5Hz, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,79 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,82 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 6,00 (m, 2H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-(2-morfolinoetyloamino)-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast e- puj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,517 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie po kropli 1,75 cm 5 N-(2-aminoetylo)morfoliny. Mieszanie kontynuuje si e w temperaturze 20°C w ci agu 0,75 godziny, a utworzon a bezbarwn a substancj e sta la filtruje si e, przemywa kolejno dioksanem i eterem dwuetylo- wym, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 1,94 g kwasu 4-(2-morfolinoetylo- amino)-4-okso-butanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnie- nia 96°C. P r z y k l a d 46 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{(3RS)-3-metylo-4-[4-(pirolidynylo-1-karbonylo- metylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B Do kolby umieszczonej pod azotem wprowadza si e 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamy- cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) i 40 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e ogrzewa si e do rozpuszczenia, a nast epnie dodaje si e w temperaturze 20°C 620 mg kwasu 2-metylo- -4-okso-5-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowego, 389 mg N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, a nast epnie 45 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 24 godzinach miesza- nia w temperaturze 20°C dodaje si e dodatkowo 124 mg kwasu 2-metylo-4-okso-4-[4-(2-okso-2-piro- lidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowego, 78 mg N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 9 mg 4-dwu-metyloaminopirydyny. Mieszanin e [reakcyjn a miesza si e w temperaturze 20°C w ci agu 24 go- dzin, a nast epnie filtruje, przep lukuje octanem etylu i zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc miesza si e w ci agu 1 godziny w mieszaninie 30 cm 3 octanu etylu i 6 cm 3 dwuchlorometanu, a nast ep- nie filtruje. Materia l nierozpuszczalny oddziela si e drog a filtracji i przep lukuje octanem etylu. Przes a- cze laczy si e, a nast epnie przemywa kolejno dwa razy za pomoc a 5 cm 3 5% wodnego roztworu wodo- row eglanu sodowego i za pomoc a 10 cm 3 wody nasyconej chlorkiem sodowym. Otrzyman a faz e or- ganiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzyman a zó lt a substancj e sta la miesza si e w ci agu 18 godzin w 40 cm 3 eteru dwuetylowego filtruje, a nast epnie oczyszcza drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwu- chlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e produkt, który miesza si e w eterze dwuetylowym, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 30°C (90 Pa), otrzymuj ac 610 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro14-O-{(3RS)-3-metylo-4-[[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1-kar- bonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku. Do tej substancji sta lej, rozpuszczonej w 3 cm 3 absolutnego etanolu, dodaje si e 0,25 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego, a nast epnie 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Rozpusz- czalniki odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzyman a substancj e stala zadaje si e za pomoc a 20 cm 3 eteru dwuetylowego. Po filtracji i wysuszeniu w temperaturze 25°C (90 Pa) otrzymuje sie 610 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{(3RS)-3-metylo-4-[4-(pirolidynylo-1-kar- bonylometylo)piperazynyio-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji stalej o temperaturze topnienia 180°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,88 (d, J=6,5Hz, 3H), 0, 90-1,00 (m, 3H), 1,06 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,70-2,50 (m, 15H), 1,80 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,00-3,50 (m, 10H), 3,40 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,83PL 203 554 B1 46 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,04 (t, J=6Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,85-10,50 (bardzo rozci agni ety m, 1H). Kwas (3RS)-2-metylo-4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarbo- ksyIowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,6 g bezwodnika 3-metyloglutarowego, a nast epnie 2,62 g piro- lidynokarbonylometylopiperazyny. Po 8 godzinach mieszania dodaje si e dodatkowo 320 mg bezwod- nika 3-metyloglutarowego, nast epnie kontynuuje mieszanie w ci agu 18 godzin temperaturze 20°C. Z kolei odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzymany olej suszy si e w temperaturze 45°C (90 Pa) otrzymuj ac 4,5 g kwasu (3RS)-2-metylo-4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidy- nylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowego w postaci pomara nczowego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 47 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyry- lo]pristinamycyny II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 45, lecz wychodz ac z 580 mg kwasu 4-(4-metylo- piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowego, 1,21 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 700 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimi- du, 170 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 25 cm 3 dwuchlorometanu, otrzymuje si e substancj e sta la, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/-metanol (95/5 ob- jeto sciowo)]. W ten sposób po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 1,45 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylopiperazynylo- 1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B . Do tej substancji sta lej w 8 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje sie 3N eterowy roztwór kwasu chlorowodorowego a z do ca lkowitego str acenia. Otrzymany osad filtruje sie, sp lukuje kolejno 3 razy za pomoc a 2 cm 3 metyloizobutyloketonu i 3 razy za pomoc a 10 cm 3 eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy (90 Pa) w temperaturze 50°C otrzymuj ac 1,24 g chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylopristinamycyny w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 165°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (m, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,65-2,15 (m, 7H), 1,77 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,80-3,10 (m, 3H), 3,10-3,50 (m, 5H), 3,60 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4, 70-4, 80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredu- kowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,91 (m, 1H). Kwas 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast e- puj acy: Do 20 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,6 g bezwodnika 3-metyloglutarowego, a nast epnie 2,62 g pi- perazynylo-1-karboksylometylopirolidyny. Po 8 godzinach mieszania dodaje si e dodatkowo 320 mg bezwodnika 3-metyloglutarowego, a nast epnie kontynuuje mieszanie w ci agu 18 godzin w temperatu- rze 20°C. Z kolei odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzymany olej su- szy si e w temperaturze 45°C (90 Pa) otrzymuj ac 4,5 g kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-okso- butanokarboksylowego w postaci pomara nczowego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 48 Chlorowodorek (16R) -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-etylopiperazynylo-1-karbonylo)butyry- lo]pristinamycyny II B Do 390 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-etylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pri- stinamycyny II B w roztworze w 5 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,35 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Utworzony osad filtruje si e, przep lukuje kolejno za pomoc a minimalnej ilo sci metyloizobutyloketonu i za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 340 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4- -(4-etylo-piperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 150°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,25 (szeroki t, J=7Hz, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,65-2,15 (m, 7H), 1,79 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2, 30-2,45 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,80-3,55 (m, 10H), 3,61 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,04 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,48 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,75 (m, 1H),PL 203 554 B1 47 5,81 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,16 (szeroki m, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-etylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 45, lecz wychodz ac z 430 mg kwasu 4-(4-etylopi- perazynylo-1)-4-okso-butanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzyma- nej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 390 mg N, N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 23 mg 4-dwu- metyloaminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu, po dodaniu 50 mg siarczanu magnezowego dodaje sie po 27 godzinach mieszania dodatkowo 43 mg kwasu 4-(4-etylopiperazynylo-1)-4-oksobu- tanokarboksylowego, 39 mg N, N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 2,3 mg dwumetyloaminopirydyny. Po czterech dodatkowych godzinach reakcji i obróbki otrzymuje si e 1,16 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95/5 obj eto- sciowo)]. W ten sposób po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w tem- peraturze 20°C otrzymuje si e czysty produkt i 420 mg substancji sta lej, któr a oczyszcza si e ponownie drog a dwukrotnych pó lpreparatywnych chromatografii HPLC [krzemionka Hypersil 5 µM, eluent: dwu- chlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo), a nast epnie gradient dwuchlorometan/-metanol (97/3 i 95/5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymane dwie partie laczy si e otrzymuj ac 390 mg (16R)-16-dezoksy- 16-fluoro-14-O-[4-(4-etylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Kwas 4-(4-etylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e w atmosferze argonu 1,5 g 1-etylopiperazyny, a nast epnie 1,5 g bezwodnika glutarowego w roztworze w 5 cm 3 dioksanu. Mieszanie kontynuuje si e w temperaturze 25°C w ci agu 19 godzin, a nast epnie odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzy- mujac br azowy olej, który miesza si e w eterze dwuetylowym. Otrzyman a substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa), otrzy- mujac 1,95 g kwasu 4-(4-etylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego w postaci higroskopijnej ró zowej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 49 (16R)-16-Dezoksy-14-O-[4-(4-etoksykarbonylometylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]-16-flu- oropristinamycyna II B Do kolby umieszczonej pod azotem wprowadza si e 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoroprispinamy- cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) i 30 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e ogrzewa si e do rozpuszczenia, a nast epnie ch lodzi. W temperaturze 20°C dodaje si e 540 mg kwasu 4-[4-(etoksykarbonylometylopiperazynylo-1)]-4-oksobutanokarboksylowego w roztworze w 10 cm 3 dwuchlorometanu, 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, a nast epnie 390 mg N,N'-dwucykloheksylo- karbodwuimidu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e dodatkowo 54 mg kwasu 4-[4-(etoksykarbonylometylopiperazynylo-1)]-4-oksobutano-karboksylowego, 39 mg N,N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 2,3 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e w tem- peraturze 20°C w ci agu 2 dni, a nast epnie filtruje, sp lukuje octanem etylu i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzyman a pozosta lo sc miesza si e w ci agu 20 godzin w 40 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, suszy w temperaturze 20°C (90 Pa), a nast epnie oczyszcza drog a chro- matografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (98-2 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e produkt, który miesza si e w eterze dwuetylowym, filtruje, a nast epnie suszy w tempera- turze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 640 mg (16R)-16-de zoksy-14-O-[4-(4-etoksykarbonylometylopipera- zynylo-1-karbonylo)butyrylo-16-fluoropristinamycyny II B w postaci bia lego proszku. Do tej substancji sta lej, rozpuszczonej w 7 cm 3 metyloetyloketonu, dodaje si e 0,35 cm 3 3M ete- rowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymany osad filtruje przez szklo spiekane nr 3, prze- p lukuje 3 razy za pomoc a 10 cm 3 metyloetyloketonu, a nast epnie 3 razy za pomoc a 15 cm 3 eteru dwuetylowego. Po wysuszeniu w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuje si e 450 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-14-O-[4-(4-etoksykarbonylometylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]-16-fluoropri- stinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 156°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,88 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,27 (t, J=7Hz, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,70-2,35 (m, 8H), 1,79 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,90-3,50 (m, 12H), 3,65 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,23 (q, J=7Hz, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9Hz, 1H), 5,66PL 203 554 B1 48 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,03 (t, J=6Hz, 1H), 8,48 (s, 1H). Kwas 4-[4-(etoksykarbonylometylopiperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze argonu umieszcza si e 10 cm 3 dioksanu, 1,6 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 2,62 g N-etoksykarbonylometylopiperazyny w roztworze w 5 cm 3 dioksanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszo- nym ci snieniem otrzymuj ac 3,66 g kwasu 4-[4-(etoksykarbonylometylopiperazynylo-1)]-4-oksobutano- karboksylowego w postaci pomara nczowego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 50 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1-karbony- lo]butyrylo}pristinamycyna II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 46, lecz wychodz ac 1,75 g kwasu 4-okso-4-[4-(2- -okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowego, 2,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro- pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 1,16 g N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 113 g 4-dwumetyloaminopirydyny w 100 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e po 4 go- dzinach mieszania w temperaturze 20°C i po obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 46 sub- stancj e stala, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro-metan- metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Po zat ezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu w ci agu 18 godzin otrzymanej substancji sta lej w eterze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C, otrzymuje sie 2,46 g (16R)-16-dezo- ksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamy- cyny II B w postaci jasno- zó ltego proszku o temperaturze topnienia 135°C. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 11H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,54 (t, J=5Hz, 2H), 2,57 (t J=5Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (d, J=17 i 6Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,48 (m, 7H), 3,66 (t, J=5Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 3H), 6,06 (m, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16,5 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowy mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 suchego dioksanu dodaje si e 1,52 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 2,62 g pi- rolidynokarbonylometylopiperazyny. Po 4 godzinach mieszania utworzony osad rozcie ncza si e za pomoc a 10 cm 3 dioksanu, a nast epnie miesza w ci agu 1 godziny. Cz esci nierozpuszczalne odfiltrowuje si e przez spiekane szk lo nr 4, przep lukuje kilka razy eterem dwuetylowym, a nast epnie suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 3,26 g kwasu 4-okso-4-[4-(2okso-2-pirolidynylo-1-etylo)pipera- zynylo-1]butanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej. P r z y k l a d 51 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(cis-3,5-dwumetylopiperazynylo-1-karbony- lo)butyrylo]pristinamycyny II B Do 680 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(cis-3,5-dwumetylopiperazynylo-1-karbonylo)- butyrylo]pristinamycyny II B w roztworze w 12 cm 3 metyloizobutyloketonu i w ilo sci etanolu odpowied- niej do rozpuszczenia produktu na gor aco dodaje si e w temperaturze 20°C 0,58 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszanin e zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a utworzony osad miesza si e w ci agu 1,5 godziny w 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Sta la substancj e odfiltrowuje si e na spiekanym szkle nr 4, a nast epnie suszy w tempe- raturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 650 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(cis-3,5- -dwumetylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta- lej o temperaturze topnienia 205°C. Widmo 1 H NMR (600 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,5Hz, 6H), 1,53 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1, 85-2,00 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,25-2,50 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3, 05-3,30 (m, 4H), 3,61 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 2H), 4,50 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=15,5Hz, 1H), 6,20 (d, J=15Hz, 1H), 6,63 (dd, J=15,5 i 4Hz, 1H), 8,17 (t, J=6Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,14 (m, 1H), 9,56 (m, 1H).PL 203 554 B1 49 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(3,5-dwumetylopiperazynylo-1-karbamoilo)butyrylo]pristi- namycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 45, lecz wychodz ac z 470 mg kwasu 4-(3,5-dwu- metylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamy- cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 430 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwu- imidu, 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, lecz w mieszaninie 40 cm 3 dwuchlorometanu i 5 cm 3 dwu- metyloformamidu, po 60 godzinach mieszania, wydziela si e 2,5 g br azowego oleju, który oczyszcza sie drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób po zat ezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu otrzymanej substancji sta lej w 10 cm 3 eteru dwuetylowego, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 50°C, otrzymuje si e 680 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(3,5-dwu- metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji stalej. Kwas 4-(3,5-dwumetylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzymac w sposób nast epuj acy: Do mieszaniny 30 cm 3 dioksanu i 5 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w atmosferze argonu 1,5 g 2,6-dwumetylopiperazyny. Po mieszaniu pozosta le cz esci nierozpuszczalne odfiltrowuje si e, a prze- s acz umieszcza w kolbie z trzema szyjami. Nast epnie dodaje si e po kropli 1,5 g bezwodnika glutaro- wego w roztworze w 10 cm 3 dioksanu i kontynuuje mieszanie w temperaturze 25°C w ci agu 2 godzin. Rozpuszczalniki odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac substancj e sta la, któr a rozpuszcza si e w 100 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, przep lukuje za pomoc a eteru dwuetylo- wego, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 2,19 g kwasu 4-(3,5-dwumetylopi- perazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej, któr a stosuje sie jako tak a. P r z y k l a d 52 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)pipera zynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B Do 470 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[ 4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazyny- lo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w roztworze w 5 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e w temperaturze 4°C 0,3 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po mieszaniu w ci agu jednej godziny utworzony osad filtruje si e przez szk lo spiekane nr 4, a nast epnie przep lukuje kolejno za pomoc a minimalnej ilo sci metyloizobutyloketonu i za pomoc a eteru dwuetylowego. Otrzymany osad suszy si e w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 463 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro-14-O-{4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 155°C. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,85-3,55 i 3,80-4,05 (m, ogó lem 11H), 3,26 (s, 3H), 3,60 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,25-4,60 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,19 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 7,25-7,60 (m, 5H), 8,14 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,13 (rozci agni etym). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1-karbony- lo]butyrylo}pristnamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 45, lecz wychodz ac z 653 mg kwasu 4-(4-(metylo- fenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluo- ropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 388 mg N,N'-dwucykloheksy- lokarbodwuimidu w roztworze w 10 cm 3 dwuchlorometanu dodawanego po kropli w ci agu 3 godzin, 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 50 cm 3 dwuchlorometanu, po 22 godzinach mieszania, otrzymuje si e 1,49 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro- metan-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu otrzymanej substancji sta lej w ete- rze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 50°C, otrzymuje si e 470 mg (16R)-16 -dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristi- namycyn e II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Kwas 4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy:PL 203 554 B1 50 Do 15 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,517 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 1,715 g N-[2-(pipe- razynylo-1)acetylo]-N-metyloaniliny. Po 19 godzinach mieszania w temperaturze 25°C utworzony bialy osad oddziela si e przez filtracj e na spiekanym szkle nr 4, przep lukuje dioksanem, a nast epnie eterem dwuetylowym, i suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 2 g kwasu 4-[4-(metylofenylokarba- moilometylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 53 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1-karbonylo]- butyrylo}pristinamycyny II B Do kolby umieszczonej pod azotem wprowadza si e 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamy cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) i 40 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e ogrzewa si e do rozpuszczenia, a nast epnie ch lodzi. W temperaturze 20°C dodaje si e 585 mg kwasu 4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowego, a nast epnie 45 mg 4-dwumetylo- aminopirydyny. Na koniec dodaje si e po kropli w ci agu 3 godzin 388 mg N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu w roztworze w 10 cm 3 dwuchlorometanu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e dodatkowo 48 mg kwasu 4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarbo- ksylowego i 48 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w roztworze w 5 cm 3 dwuchlorometanu. Mie- szanin e reakcyjn a miesza si e w temperaturze 20°C w ci agu 3 godzin, a nast epnie filtruje, przep lukuje octanem etylu, a przes acz zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzyman a po- zostalo sc miesza si e w ci agu 0,5 godziny w 40 cm 3 octanu etylu, a nast epnie filtruje. Cz esci nieroz- puszczalne przep lukuje si e octanem etylu. Przes acze laczy si e, a nast epnie przemywa za pomoc a 10 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzyman a substancj e sta la miesza si e pierwszy raz w ci agu 18 godzin w 40 cm 3 eteru dwuizopropylowego, a nast epnie filtruje i ponownie miesza w mieszaninie 40 cm 3 eteru dwuizopropylowego i eteru etylowego. Otrzyman a substancj e sta la oddziela si e przez filtracj e, a nast epnie oczyszcza drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan- metanol (97-3 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e produkt, który miesza si e w 40 cm 3 eteru dwuizopropylowego, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 30°C (90 Pa) otrzymuj ac 815 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O{4-[4-(2-etoksyetylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamy- cyny II B w postaci bia lego proszku. Do tej substancji sta lej, rozpuszczonej w 4 cm 3 absolutnego etanolu, dodaje si e 0,35 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego, a nast epnie powoli 20 cm 3 eteru dwuetylowego. Roz- puszczalniki odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzyman a substancj e sta la miesza w 20 cm 3 eteru dwuetylowego. Po filtracji i suszeniu w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuje si e 800 mg chloro- wodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyry- lo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 170°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,65-2,05 (m, 6H), 1,77 (s, 3H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,85-3,55 (m, 13H), 3,59 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,42 (szeroki d, J=13Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,64 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,18 (t, J=6Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,46 (szeroki m, 1H). Kwas 4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1]-4-okso-butanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,52 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 1,92 g 1-(2-meto- ksyetylo)piperazyny w roztworze w 3 cm 3 dioksanu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze oto- czenia dodaje si e dodatkowo 300 mg bezwodnika glutarowego i kontynuuje mieszanie w temperaturze 20°C w ci agu 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzymany olej suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 3,4 g kwasu 4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1]- -4-oksobutanokarboksylowego w postaci pomara nczowego laku, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 54 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-propylopiperazynylo-1-karbonylo)buty- rylo]pristinamycyny II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 46, lecz wychodz ac z 0,5 g kwasu 4-okso-4-(4-pro- pylopiperazynylo-1)butanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzy- manej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 430 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 23 mgPL 203 554 B1 51 4-dwumetyloaminopirydyny w 50 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e po 4 godzinach mieszania w temperaturze 20°C, po filtracji i odparowaniu rozpuszczalnika do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, substancj e sta la, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii rów- nowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. Po zat ezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu otrzymanej substan- cji sta lej w eterze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C, otrzymuje si e 960 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-propylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w po- staci bia lego proszku. Do tej substancji sta lej, rozpuszczonej w 10 cm 3 metyloetyloketonu, dodaje si e 0,70 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymany osad oddziela si e przez filtracj e na spieka- nym szkle nr 3, przep lukuje 2 razy za pomoc a 10 cm 3 metyloetyloketonu, a nast epnie 2 razy za pomo- c a 15 cm 3 eteru dwuetylowego. Po filtracji i suszeniu w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuje si e 700 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-propylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristi- namycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 145°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,90-1,00 (m, 6H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,60-2,25 (m, 10H), 1,78 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,8-3,10 (m, 6H), 3,21 (m, 1H), 3, 40-3,55 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,45 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,41 (d, J=9Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,14 (szeroki t, J=5,5Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,41 (szeroki m, 1H). Kwas 4-okso-4-(4-propylopiperazynylo-1)butanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób na- st epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze azotu umieszcza si e 10 cm 3 dioksanu, 1,5 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 1,66 g N-propylopiperazyny w roztworze w 5 cm 3 dioksanu. Po 2,5 godzi- nach mieszania w temperaturze otoczenia odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snie- niem, a do otrzymanego oleju dodaje si e 100 cm 3 eteru dwuetylowego. Po mieszaniu w ci agu jednej godziny otrzyman a substancj e sta la filtruje si e i suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 2,47 g kwasu 4-okso-4-(4-propylopiperazynylo-1)butanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stalej, która stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 55 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(3-imidazolilo-1-propylo)piperazynylo-1-karbonylo]buty- rylo}pristinamycyna II B W kolbie umieszczonej pod azotem umieszcza si e 1,42 g (16R)-14-O-{4-[4-(3-chloropropylo)pi- perazynylo-1-karbonylo]butyrylo}-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B , 6 cm 3 dwumetyloformamidu, 0,24 g imidazolu i 10 mg jodku sodowego. Mieszanin e ogrzewa si e w temperaturze 75°C w ci agu 5 go- dzin, a nast epnie miesza w ci agu 60 godzin w temperaturze 20°C. Z kolei w temperaturze 20°C doda- je si e ponownie 0,12 g dodatkowego imidazolu w roztworze w 2 cm 3 DMF i kontynuuje mieszanie w ci agu 4 godzin w temperaturze 75°C, a nast epnie 18 godzin w temperaturze 20°C. Nast epnie otrzy- man a mieszanin e zateza sie do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), otrzyman a pozosta- lo sc rozpuszcza w 50 cm 3 dwuchlorometanu, a otrzymany roztwór przemywa 2 razy za pomoc a 40 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a na- st epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 1,14 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (gradient 95/5, a nast epnie 90/10 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w ci agu 40 godzin w eterze dwuetylowym, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa), otrzymuj ac 290 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(3-imidazolilo-1-propylo)piperazynylo-1-kar- bonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci pokruszonej bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 122°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,45-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,29 (t, J=7Hz, 2H), 2,37 (m, 8H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,05 (t, J=7Hz, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (du- blet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,08 (szeroki s, 1H), 7,50 (szeroki s, 1H), 8,12 (s, 1H).PL 203 554 B1 52 (16R)-14-O-{4-[4-(3-chloropropylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}-16-dezoksy-16-fluoropristi- namycyn e II B mo zna otrzyma c post epuj ac wed lug przyk ladu 46, lecz wychodz ac z 0,94 g kwasu 4-[4- -(3-chloropropylo)piperazynylo-1)]-4-oksobutanokarboksylowego, 1,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropri- stinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 460 mg N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu. W ten sposób po 23 go- dzinach mieszania w temperaturze 20°C otrzymuje si e zawiesin e, któr a filtruje si e. Przes acz zat eza sie do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac substancj e stala, któr a miesza si e w eterze dwuizopropylowym, filtruje, a nast epnie rozpuszcza w 50 cm 3 dwu- chlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e za pomoc a 30 cm 3 destylowanej wody, dekantuje, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w tempe- raturze 20°C otrzymuj ac 1,42 g (16R)-14-O-{4-[4-(3-chloropropylo)piperazynylo-1-karbonylo] butyrylo}- -16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. Kwas 4-[4-(3-chloropropylo)piperazynylo-1)]-4-okso-butanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze argonu umieszcza si e 15 cm 3 dioksanu, 1,5 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 2,13 g N-(chloropropylo)piperazyny w roztworze w 5 cm 3 dioksanu i 1 cm 3 dwuchlorometanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 20°C rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 3,75 g kwasu 4-[4-(3-chloro- propylo)piperazynylo-1)]-4-okso-butanokarboksylowego w postaci zó ltego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 56 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfoolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pri- stinamycyny II B Do 550 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pristi- namycyny II B w roztworze w 5,5 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e w temperaturze 4°C 0,42 cm 3 3M eterowego roztworu chlorowodoru. Po mieszaniu w ci agu 1 godziny utworzony osad filtruje si e przez spiekane szk lo nr 4, przep lukuje kolejno za pomoc a metyloizobutyloketonu i eteru dwuetylowe- go, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 458 mg chlorowodorku (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbar- wnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 168°C. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,85 (m, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,70-1,85(m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,42 (t, J=7Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 8H), 3,58 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3, 70-3, 85 (m, 3H), 3,90-4,00 (m, 3H), 4,39 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (du- blet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 54Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,50 (roz- ciagni ety m, 1H). (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pristinamycyn e II B mo z- na otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac w sposób wed lug przyk ladu 45, lecz wychodz ac z 461 mg 2-morfolinoetylowego jednoestru kwasu glutarowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w spo- sób opisany w przyk ladzie 1), 388 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 23 mg 4-dwumetylo- aminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu, po 22 godzinach mieszania, otrzymuje si e 1,33 g sub- stancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [eluent: odpowiednio dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo) i dwuchlorometan/metanol (98/2 obj eto- sciowo)]. Po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), mieszaniu otrzymanej substancji sta lej w eterze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 550 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. 2-Morfolinoetylowy jednoester kwasu glutarowego mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,517 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 1,61 cm 3 N-2-hy- droksyetylomorfoliny. Po 19 godzinach mieszania w temperaturze 25°C odparowuje si e rozpuszczal- nik, a otrzymany produkt suszy w temperaturze 55°C (90 Pa) otrzymuj ac 3,18 g 2-morfolino-4-etylo- wego jednoestru kwasu glutarowego w postaci br azowego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 57 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-morfolinoetylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pri- stinamycyna II BPL 203 554 B1 53 Post epuj ac wed lug przyk ladu 46, lecz wychodz ac z 0,7 g kwasu 4-[4-(2-morfolinoetylopipera- zynylo-1)]-4-oksobutanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 460 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 23 mg 4-dwume- tyloaminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e po 4 godzinach mieszania w temperaturze 20°C zawiesin e, któr a filtruje si e. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac be zowy proszek, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowa- gowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (96/4 obj eto sciowo)]. Po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu otrzymanej substan- cji sta lej w eterze dwuizopropylowym w ci agu 36 godzin, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C, otrzymuje si e 750 mg substancji sta lej. T e substancj e stala miesza si e ponownie w ci agu 60 go- dzin w mieszaninie 20 cm 3 eteru dwuizopropylowego i 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Po filtracji i susze- niu (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzyman a substancj e stala miesza si e w ci agu 1,5 godziny w temperaturze 60°C w 60 cm 3 eteru dwuizopropylowego, a nast epnie filtruje i suszy (90 Pa) w tempe- raturze 20°C otrzymuj ac 0,55 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-morfolinoetylo)piperazyny lo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci zó ltego proszku o temperaturze topnienia 116°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 12H), 2,76 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (t, J=5Hz, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-[4-(2-morfolinoetylopiperazynylo-1)]-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze azotu umieszcza si e 10 cm 3 dioksanu, 1,5 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 2,62 g 1-(2-morfolinoetylo)piperazyny w roztworze w 10 cm 3 dioksanu. Po 60 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszo- nym ci snieniem, a do pozosta lego oleju dodaje si e 100 cm 3 eteru dwuetylowego. Po och lodzeniu do temperatury -40°C produkt zag eszcza si e. Nast epnie mieszanie kontynuuje si e w ci agu 1 godziny temperaturze 20°C, a otrzyman a substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje eterem etylowym, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 3,57 g kwasu 4-[4-(2-morfolinoetylopiperazynylo-1)]-4-oksobuta nokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 58 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metylo-4-(4-metylopiperazynylo-1-karbo- nylobutyrylo]pristinamycyny II B Post epuj ac wed lug przyk ladu 46, lecz wychodz ac z 516 mg kwasu 2-metylo-4-(4-metylopipera- zynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B , 467 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 54 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e 1,25 g substancji stalej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [elu- ent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu substancji sta lej w ci agu 18 godzin w eterze dwuizopropylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 730 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metylo-4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylobutyrylo]pristina- mycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 3,5 cm 3 absolutnego etanolu, do którego dodaje si e 0,34 cm 3 3M eterowego roztworu chlorowodoru. Na koniec dodaje si e 35 cm 3 eteru dwuetylowego i miesza otrzyman a zawiesin e w ci agu 2 godzin w temperaturze 20°C. Substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy w temperaturze 45°C (90 Pa) otrzymuj ac 645 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metylo-4-(4-metylo- piperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o tempe- raturze topnienia 185°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,85 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,90-1,00 (m, 6H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,70-2,45 (m, 11H), 1,77 (s, 3H), 2,70-3,50 (m, 9H), 2,77 (szeroki s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,90-4,20 (rozci agni ety mf, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,44 (rozci agni ety mf, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,17 (t, J=5,5Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,49 (szeroki mf, 1H).PL 203 554 B1 54 Kwas (3RS)-2-metylo-4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-ksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 20 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,6 g bezwodnika 3-metyloglutarowego, a nast epnie 1,48 cm 3 N-metylopiperazyny. Po 4 godzinach mieszania dodaje si e dodatkowo 320 mg bezwodnika 3-metyloglutarowego. Mieszanie kontynuuje si e w temperaturze 20°C w ci agu 18 godzin, po czym w temperaturze 50°C odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzy- many olej suszy si e w temperaturze 50°C (90 Pa) otrzymuj ac 3,1 g kwasu (3RS)-2-metylo-4-(4-metylo- piperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego w postaci zó ltego laku, który wykorzystuje si e jako taki. P r z y k l a d 59 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)-1-cyklo- butanokarbonylo]pristinamycyna II B (mieszanina 50/50 dwóch diasteroizomerów Do 2,1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 2,0 g kwasu (RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)-1-cyklobutanokarboksylo wego, 1,24 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,49 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 24 godzi- nach mieszania mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia sk ladników nierozpuszczalnych. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 5,2 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (97/3, a nast epnie 95/5 obj eto sciowo)]. Po mieszaniu w eterze dwuizopropylowym otrzymuje si e 0,26 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)-1-cyklobutano- karbonylo]pristinamycyny II B (mieszanina 50/50 dwóch diasteroizomerów) w postaci bia lawego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm) : (2 diastereoizomery w stosunku 50-50): 0, 96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,45 (m, 15H), 1,90 (s, 3H), 2,29 i 2,30 (2s, ogó lem 3H), 2,77 (m, 1H), 2,98 (d, J=17 i 6Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,30-3,75 (m, 7H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 3H), 5,96 i 6,02 (2m, ogó lem 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas (RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)-1-cyklobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do roztworu 1,8 g dwuchlorku kwasu (RR,SS)-trans-1,2-cyklobutanodwukarboksylowego w 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e po kropli w temperaturze 25°C, w atmosferze argonu, 1,1 cm 3 1-metylopiperazyny. Po 4 godzinach mieszania dodaje si e 10 cm 3 destylowanej wody. Po 1 godzinie mieszania mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzy- mujac pozosta losc, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 destylowanej wody. Ten roztwór doprowadza si e do pH 10 przez dodanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór ekstrahu- je si e za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu, doprowadza do pH 5-6 przez dodanie 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc odzyskuje si e dwa razy za pomoc a 50 cm 3 toluenu i doprowadza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc rozpuszcza si e za pomoc a 50 cm 3 etanolu w temperaturze 50°C, cz esci nierozpuszczalne usuwa si e przez filtracj e, a przes acz zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 2,4 g kwasu (RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-kar- bonylo)-1-cyklobutanokarboksylowego w postaci zó ltego oleju. Dwuchlorek kwasu (RR,SS)-trans-1,2-cyklobutanodwukarboksylowego mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,5 g kwasu (RR,SS)-trans-1,2-cyklobutanodwukarboksylowego dodaje si e w temperaturze 20°C 2,2 cm 3 chlorku sulfonylu, a nast epnie ogrzewa mieszanin e reakcyjn a w ci agu 2 godzin pod ch lodnic a zwrotn a. Na koniec mieszanin e reakcyjn a zateza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozo- stalo sc odzyskuje si e dwa razy za pomoc a 50 cm 3 toluenu i doprowadza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 1,8 g dwuchlorku kwasu (RR, SS)-trans-1,2-cyklo- butano-dwukarboksylowego w postaci zó ltego oleju. P r z y k l a d 60 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(1-metylopiperydynylo-4-karbonylo)pristina- mycyny II A Do 1,06 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 8), 0,23 g kwasu 1-metylo-4-piperydynokarboksylowego, 0,123 g 4-dwumetyloaminopirydyny w roztworze w 40 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 0,516 g N,N'-dwucykloheksylo-PL 203 554 B1 55 karbodwuimidu. Po 24 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a przemywa si e za pomoc a 50 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta losc, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e produkt, który rozpuszcza si e za pomoc a 35 cm 3 etanolu i 13,4 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), miesza w eterze dwuetylowym, filtruje i zateza otrzymuj ac pozosta losc, któr a miesza si e w 25 cm 3 dwuchlorometanu i 10 cm 3 5% wodnego roztworu wodorow eglanu sodowego. Nast epnie faz e organiczn a oddziela si e i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 etanolu i 10 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego. Roztwór zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,65 g metanosulfonianu (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(1-metylo-piperydynylo-4-karbonylo)pristinamycyny II A w postaci kremo- wej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 w temperaturze 383 K, d w ppm): 0,93 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,30 (m, 7H), 1,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,85 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,90-3,55 (m, 6H), 3,79 (szeroki d, J=16,5Hz, 1H), 3,94 (d, J=16,5 i 6,5Hz, 1H), 4,05-4,25 (m, 2H), 4,81 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 4,99 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75 (d, J=9,5 i 5Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,92 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), i 6,10 (d, J=16Hz, 1H), 6,28 (, J=3Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 6,5Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,85-9,45 (bardzo rozci agni ety m, 1H). Kwas 1-metylo-4-piperydynokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 7,60 g 1-metylo-4-piperydynokarboksylanu etylu w roztworze w 35 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 12,5 cm 3 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 20 godzinach mie- szania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do mniejszej obj eto sci, a nast epnie zoboj etnia za pomoc a 4N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i na koniec zateza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa). Pozosta lo sc miesza si e w 60 cm 3 bezwodnego etanolu, a nast epnie filtruje. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 6,3 g kwasu 1-metylo-4-piperydynokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,56 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,98 (d J=11,5 i 2,5Hz, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,74 (szeroki d, J=11,5Hz, 2H). 1-Metylo-4-piperydynokarboksylan etylu mo zna otrzyma c w nast epuj acy sposób: Do 9,2 g chlorowodorku 4-piperydynokarboksylanu etylu w roztworze w 80 cm 3 dwuchlorometa- nu dodaje si e w temperaturze 20°C 12,5 cm 3 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 5 mi- nutach mieszania faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie och la- dza do temperatury 5°C. Nast epnie dodaje si e w atmosferze argonu 7,0 cm 3 formaldehydu i 14,2 g trójace- toksyborowodorku sodowego (w dwóch porcjach). Po 1 godzinie energicznego mieszania w tempera- turze 20°C mieszanin e reakcyjn a rozcie ncza si e za pomoc a 50 cm 3 wody, alkalizuje za pomoc a 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nast epnie zlewa. Faz e organiczn a suszy si e nad siar- czanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperatu- rze 20°C otrzymuj ac 7,6 g 1-metylo-4-piperydynokarboksylanu etylu w postaci bezbarwnego oleju. Widmo 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,24 (t, J=7Hz, 3H), 1,65-2, 05 (m, 6H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,81 (szeroki d, J=11,5Hz, 2H), 4,13 (q, J=7Hz, 2H). P r z y k l a d 61 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karbonylo]pristina- mycyna II B Do 1,1 g (16)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argo- nu, 0,51 g kwasu 1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karboksylowego, 0,5 g N,N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 0,15 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 48 godzinach mieszania dodaje si e dodatkowo 0,5 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,5 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 48 go- dzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia sk ladników nierozpuszczalnych. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,8 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (97/3, a nast epnie 95/5 obj eto sciowo)]. Po mieszaniu w eterze dwuetylowym otrzymuje si e 0,38 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karbonylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej.PL 203 554 B1 56 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,52 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,10 (AB, J=14Hz, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,70-5,90 (m, 3H), 5,93 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karboksylowy mo zna otrzyma c w nast epuj acy sposób: Do 4,5 g 1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karboksylanu etylu w roztworze w 50 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 25 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 16 go- dzinach mieszania w temperaturze 50°C etanol usuwa si e pod zmniejszonym ci snieniem, a pozosta la faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu. Nast epnie faz e wodn a doprowadza si e do pH 6 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci- snieniem (2,7 kPa). Pozosta losc odzyskuje si e dwa razy za pomoc a 50 cm 3 toluenu i doprowadza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc rozpuszcza si e za pomoc a 50 cm 3 etano- lu w temperaturze 50°C, a cz esci nierozpuszczalne usuwa si e przez filtracj e. Przes acz zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 4,2 g kwasu 1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4 -karboksylowego w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,50-1,80 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2, 40-2,60 (m, 1H), 2,51 (s, 6H), 2,78 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,25 (d, J=14,5Hz, 1H), 3,55 (d, J=14,5Hz, 1H), 3,84 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,39 (szeroki d, J=14Hz, 1H). 1-(Dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karboksylan etylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do roztworu 2,3 g N,N-dwumetyloglicyny, 3,2 cm 3 piperydyno-4-karboksylanu etylu, 3,4 cm 3 trójetyloaminy i 0,27 g wodzianu hydroksybenzotriazolu w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 4,6 g chlorowodorku N-(3-dwumetyloaminopropylo)-N'-etylo- karbodwuimidu. Po 18 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a przemywa si e dwa razy za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a na- st epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzymuje si e 4,6 g 1-(dwumetylo- aminoacetylo)piperydyno-4-karboksylanu etylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 z dodatkiem kilku kropel CD 3 COOD d4, d w ppm): 1,22 (t, J=7Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,11 (q, J=7Hz, 2H). P r z y k l a d 62 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(imidazolilo-1-acetylopiperydyno-4-karbonylo]pristinamy- cyna II B Do 0,8 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(chloroacetylopiperydyno-4-karbonylo)pristina- mycyny II B w roztworze w 20 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,15 g imidazolu i 0,18 g jodku potasowego. Po 16 godzinach mieszania dodaje si e 100 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzyman a mieszanin e przemywa si e dwa razy za pomoc a 50 cm 3 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,9 g pozo- stalo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Po mieszaniu w eterze izopropylowym, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperatu- rze 20°C otrzymuje si e 0,38 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(imidazolilo-1-acetylo)piperydyno- 4-karbonylo]pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,35-2,30 (m, 11H), 1,78 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,10-3,35 (m, 3H), 3,61 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,95-5,20 (m, 1H), 5,00 (AB ograniczone, 2H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,70-5,80 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,80 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,52 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(1-chloroacetylopiperydyno-4-karbonylo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,62 g kwasu 1-chloroacetylopiperydyno4-karboksylowego, 0,62 g N,N'-dwucykloheksylokar-PL 203 554 B1 57 bodwuimidu i 0,24 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia sk ladników nierozpuszczalnych. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,8 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,25 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(1-chloroacetylopiperydyno-4-karbo- nylo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dublet zredu- kowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 3H), 5,92 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 1-chloroacetylopiperydyno-4-karboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2,3 g 1-chloroacetylopiperydyno-4-karboksylanu etylu w roztworze w 25 cm 3 etanolu dodaje sie w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 10 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowe- go. Po 16 godzinach mieszania usuwa si e metanol pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Nast ep- nie do pozosta losci dodaje si e 30 cm 3 destylowanej wody i 1N kwas chlorowodorowy a z do uzyskania pH 4. Otrzymany roztwór zateza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc odzyskuje si e dwa razy z toluenu i doprowadza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 3 g kwasu 1-chloroacetylopiperydyno-4-karboksylowego w postaci bia lej pasty. Widmo 1 H NMR (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,25-1,65 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,75 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,05-4,25 (m, 1H), 4,36 (ograniczo- ne A B , J=13Hz, 2H). 1-Chloroacetylopiperydyno-4-karboksylan etylu mo zna otrzyma c w nast epuj acy sposób: Do 15,7 g piperydyno-4-karboksylanu etylu w roztworze w 200 cm 3 dwuchlorometanu i 14 cm 3 trójetyloaminy dodaje sie po kropli w ci agu 10 minut w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 8 cm 3 chlorku chloroacetylu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a prze- mywa si e kolejno za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody, 100 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego i 100 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego. Faz e orga- niczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 22 g 1-chloroacetylopiperydyno-4-karboksylanu etylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,29 (t, J=7Hz, 3H), 1, 60-1, 85 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,81 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,05 (ograniczone AB, J=12Hz, 2H), 4,13 (q, J=7Hz, 2H), 4,31 (szeroki d, J=14Hz, 1H). P r z y k l a d 63 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karbonylo]pristina- mycyna II B Post epuje si e w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przyk ladzie 60, przy czym wy- chodzi si e z 1,80 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 1,20 g kwasu 1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karboksylowego, 0,24 g 4-dwu- metyloaminopirydyny, 30 cm 3 dwumetyloformamidu i 0,82 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po obróbce surowy produkt oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorome- tan/metanol (97/3 obj eto sciowo)], a nast epnie dwóch chromatografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: odpowiednio octan etylu/metanol (98/2 obj eto sciowo) i acetonitryl/eter dwuizopropylowy (50/50 obj eto sciowo)] otrzymuj ac 0,12 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(4-morfolinylo-4-buty- rylo)piperydyno-4-karbonylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm). Zaobserwowano obecnosc rotamerów w proporcji 60-40: 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (m, 3H), 1,20-2,30 (m, 13H), 1,70 i 1,78 (2s, ogó lem 3H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,33 (m, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,50-4,00 (m, 6H), 3,57 (m, 4H), 4,22 (m, 1H), 4,70-4,90 (m, 2H), 5,09 i 5,40-5,55 (od- powiednio dublet zredukowany, J HF =48Hz i m, ogó lem 1H), 5,40-5,70 (m, 2H), 5,70-5,85 (m, 2H), 6,19 i 6,24 (2 d, J=16Hz, ogó lem 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4,5Hz, 1H), 8,12 i 8,22 (odpowiednio m i t, J=6Hz, ogó lem 1H), 8,47 i 8,51 (2 s, ogó lem 1H). Kwas 1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast e- puj acy:PL 203 554 B1 58 Do 1,30 g 1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karboksylanu etylu w roztworze w 20 cm 3 etanolu dodaje si e 6,0 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 1,5 godzinie mieszania w temperaturze 50°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e prawie do sucha, rozcie ncza za pomoc a 20 cm 3 wody i nastawia pH na 5 przez dodanie 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po zateze- niu do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 1,6 g kwasu 1-(4-morfolinylo-4-bu- tyrylo)-4-piperydynokarboksylowego w postaci bialawej pasty. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,33 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 8H), 2,43 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,55 (t, J=4,5Hz, 4H), 3,79 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,20 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H). 1-(4-Morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karboksylan etylu mo zna otrzyma c w nast epuj acy sposób: Do 1,0 g kwasu 4-morfolinomas lowego, 0,78 g izonipekotanu etylu, 2,1 cm 3 trójetyloaminy i 20 mg wodzianu hydroksybenzotriazolu w roztworze w 80 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,95 g chlorowodorku N-(3-dwumetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodwuimidu w roztworze w 20 cm 3 dwu- chlorometanu. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a przemywa si e za pomoc a 20 cm 3 wody. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac jasno zó lty olej, który oczyszcza si e drog a chroma- tografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 1,30 g 1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)-4-piperydynokarboksylanu etylu w postaci jasno zó ltego oleju. Widmo 1H NMR (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,20 (t, J=7Hz, 3H), 1,25-1,60 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2, 20-2, 40 (m, 8H), 2,59 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,57 (t, J=5Hz, 4H), 3,82 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,08 (q, J=7Hz, 2H), 4,24 (szeroki d, J=14Hz, 1H). Kwas 4-morfolinomas lowy mo zna otrzyma c wed lug P.A.Cruickshanka et al., J. Amer. Chem, Soc., 83, 2891(1961). P r z y k l a d 64 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[cis-A-(4-morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarbony- lo]pristinamycyna II B Post epuje si e w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przyk ladzie 60, lecz wychodzi si e z 3,2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 2,0 g kwasu cis-4-(4-morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylowego, 0, 40 g 4-dwumetylo- aminopirydyny, 75 cm 3 dwumetyloformamidu i 1,50 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po obrób- ce surowy produkt oczyszcza si e drog a chromatografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (100/0, a nast epnie 98/2 obj eto sciowo)], a nast epnie drog a chroma- tografii równowagowej [eluent: gradient chlorometan/metanol 100/0, 98/2, 95/5, 90/10 obj eto sciowo)] i ponownie drog a chromatografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: octan etylu/metanol (99/1 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,40 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[cis-4-(4-morfolino- butyryloamino)-1-cykloheksanokarbonylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5, 3H), 1,35-1,70 (m, 8H), 1,75-2,25 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,08 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,22 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,31 (mf, 4H), 2,48 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,56 (t, J=5Hz, 4H), 3,62 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,12 (t, J=6Hz, 1H), 8,51 (s, 1H). Kwas cis-4-(4-morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,30 g cis-4-(4-morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylanu metylu w roztworze w 20 cm 3 etanolu dodaje si e 6,0 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 1,5 godziny mieszania w temperaturze 50°C mieszanin e reakcyjn a zateza si e prawie do sucha, a na koniec roz- cie ncza w 20 cm 3 wody i nastawia pH na 5 przez dodanie 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowe- go. Po zat ezeniu do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e kwas cis-4-(4-morfoli- nobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylowy w postaci bia lawej pasty, któr a w nast epnym etapie wykorzystuje si e jako tak a. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm). 1,50-1,75 (m, 6H), 1, 85-2, 00 (m, 4H), 2,25 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,61 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,72 (mf, 4H), 3,96 (m, 1H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H).PL 203 554 B1 59 cis-4-(4-Morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylan metylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuje si e w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przyk ladzie 63, lecz wychodzi si e z 4,20 g chlorowodorku cis-4-aminocykloheksano-1-karboksylanu metylu, 4,0 g kwasu 4-morfolino- mas lowego, 50 mg wodzianu hydroksybenzotriazolu, 11,2 cm 3 trójetyloaminy, 200 cm 3 dwuchlorome- tanu i 4,2 g chlorowodorku N-(3-dwumetyloamino-propylo)-N'-etylokarbodwuimidu. Po obróbce analo- gicznej do obróbki w przyk ladzie 60 surowy produkt oczyszcza si e drog a chromatografii równowago- wej [eluent: dwuchloro-metan/metanol (95/5 obj eto sciowo)] otrzymuj ac 5,0 g cis-4-(4-morfolinobutyry- loamino)-1-cykloheksanokarboksylanu metylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,40-2,00 (m, 10H), 2,10 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,25 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,34 (mf, 4H), 2,45-2,60 (m, 1H), 3,59 (t, J=5Hz, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 7,68 (d, J=7Hz, 1H). Chlorowodorek cis-4-aminocykloheksano-1-karboksylanu metylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 50 cm 3 metanolu och lodzonego do temperatury -10°C dodaje si e po kropli 5 cm 3 chlorku sul- fonylu. Po 10 minutach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e powoli porcjami 5,0 g kwasu cis-4- -aminocykloheksano-1-karboksy-lowego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymu- jac 7,5 g chlorowodorku cis-4-aminocykloheksano-1-karboksylanu metylu w postaci bia lego proszku. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 w temperaturze 373 K, d w ppm). Zaobserwowano mieszanin e diastereoizomerów w stosunku 80-20: 1,46 i 1,60-1,70 (2m, ogó lem 4H), 1,85 i 1,95-2,15 (2m, ogó lem 4H), 2,30-2,60 (2m, ogó lem 1H), 3,00 i 3,13 (2m, ogó lem 1H), 3,64 i 3,67 (2s, ogó lem 3H), 8,12 (mf, 3H). P r z y k l a d 65 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[N-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicynylo]pristinamycyna II B Do 3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 1,21 g N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, 1,07 g N-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicyny i 0,13 4-dwumetylo- aminopirydyny. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e 0,6 g N,N'-dwucyklohek- sylokarbodwuimidu i 0,065 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 25 godzinach dodatkowego mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e, a cz esci nierozpuszczalne przemywa za po- moc a 70 cm 3 dwuchlorometanu. Po dwóch cyklach przemywania i filtracji przes acz zateza si e do su- cha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc rozpuszcza si e w 50 cm 3 etanolu i nastawia pH na 2 przez dodanie kwasu metanosulfonowego. Po zat ezeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) pozosta losc zadaje si e za pomoc a 50 cm 3 wody i ekstrahuje dwa razy za pomoc a 50 cm 3 octanu ety- lu. Faz e wodn a zlewa si e, nastawia na pH 8/9 przez dodanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nast epnie ekstrahuje 3 razy za pomoc a 60 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa za pomoc a 50 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2 g czerwonego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchloro-metan/meta nol/acetonitryl (90/5/5 do 80/10/10 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,222 g zó ltej substan- cji sta lej, któr a miesza si e w ci agu 2 godzin w 20 cm 3 eteru dwuetylowego otrzymuj ac po filtracji, przemyciu 2 razy za pomoc a 10 cm 3 eteru dwuetylowego i wysuszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) 0,181 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[N-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicyny- lo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 140°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,94 (dd, J=18 i 5Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,13 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,32 (d, J=9Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). N-(4-Metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicyn e mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 0,15 g 5% palladu na w eglu drzewnym, w zawiesinie w 100 cm 3 metanolu, dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 2,36 g N-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicynianuPL 203 554 B1 60 benzylu. Po 2,5 godzinach mieszania w temperaturze 22°C pod ci snieniem 1,6 bara wodoru dodaje si e 50 cm 3 wody i filtruje przez Clarcel. Otrzymane ciasto przemywa si e 3 razy w temperaturze 60°C za pomoc a 70 cm 3 wody. Na koniec przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Pozosta lo sc suszy si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C otrzymuj ac 1,5 g N-(4-metylo-piperazynylo-1-karbonylo)glicyny. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 z dodatkiem kilku kropel CD 3 COOD d4, d w ppm): 2,65 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,68 (s, 2H). N-(4-Metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicynian benzylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 3 g chlorowodorku chlorku 4-metylopiperazynylo-1-karbonylu w roztworze w 150 cm 3 czte- rowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C 4,2 cm 2 trójetyloaminy i 3,02 g chlorowodorku glicy- nianu benzylu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 60°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), a pozosta lo sc rozpuszcza w 70 cm 3 dwuchlorometa- nu. Faz e organiczn a przemywa si e kolejno 2 razy za pomoc a 100 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego i 70 cm 3 wody, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,9 g N-(4-metylopiperazynylo- -1-karbonylo)glicynianu benzylu w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 2,18 (s, 3H), 2,25 (t, J=5Hz, 4H), 3,30 (t, J=5Hz, 4H), 3,80 (d, J=6Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,02 (t, J=6Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H). P r z y k l a d 66 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(3-karboksy)propylodwusulfanylo]butyrylo}pristinamycyna II B Do 1,75 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 1,25 g kwasu 4,4'-dwutiodwupropanokarboksylowego, 1,03 g N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 0,06 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 18 godzinach mieszania do mieszaniny reakcyj- nej dodaje si e 70 cm 3 dwuchlorometanu, a nast epnie filtruje si e j a w celu usuni ecia cz esci nierozpusz- czalnych. Przes acz zat eza si e nast epnie do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 3,3 g pozosta losci, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [elu- ent: dwuchloro-metan/metanol (96/4 i 97,5/2,5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e pozosta lo sc, któr a zadaje sie za pomoc a 25 cm 3 destylowanej wody, a nast epnie rozpuszcza przez dodanie wodnego nasyco- nego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e wodn a (pH 7-8) przemywa si e cztery razy za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu, a nast epnie zakwasza do pH 2-3 za pomoca 1N wodnego roztworu kwasu chlo- rowodorowego. Pojawia si e osad w postaci pasty, który rozpuszcza si e przez dodanie 250 cm 3 dwu- chlorometanu. Faz e organiczn a oddziela si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast ep- nie zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,7 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14- -O-{4-[(3-karboksylo)propylodwusulfanylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji stalej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,30 (m, 11H), 1,90 (s, 3H), 2,35-2,55 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 5H), 3,04 (m, 1H), 3,26 (d, J=17 i 5Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,08 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,88 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,10-6,25 (m, 1H), 6,17 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,58 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 67 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propylodwusulfany- lo]butyrylo}pristinamycyna II B Do 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[3-karboksylo)propylodwusulfanylo]butyrylo}pristi- namy cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 70) w roztworze w 93 cm 3 dwuchlorometa- nu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,97 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwu- imidu, 0,5 cm 3 1-metylopiperazyny i 0,08 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 96 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych, a przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (96/4 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propylodwusulfany- lo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,10 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2, 35-2,50 (m, 8H), 2, 70-2,80 (m, 1H), 2,71 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,75 (t, J=7Hz, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,24 (m, 1H),PL 203 554 B1 61 3,40-3,55 (m, 3H), 3,64 (t, J=5Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75- 5,85 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). P r z y k l a d 68 (16R)-14-O-(3-Karboksylopropionylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II A W kolbie z trzema szyjami umieszcza si e 560 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 8) w roztworze w 3 cm 3 pirydyny, a nast epnie dodaje si e w temperaturze 20°C bezwodnik bursztynowy i 120 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 18 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 destylowanej wody i 10 cm 3 dwuchlorometanu. Na koniec dodaje si e ilo sc 0,1N kwasu chlorowodorowego wystarczaj ac a do nastawienia pH na 4. Mieszanin e reakcyjn a filtruje si e przez bawe ln e w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych, a na- st epnie dekantuje. Faz e wodn a przemywa si e 2 razy za pomoc a 10 cm 3 dwuchlorometanu, a fazy organiczne laczy i dodaje do nich metanol w celu zako nczenia rozpuszczania, suszy nad siarczanem magnezowym i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 670 mg substan- cji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (97-3 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 530 mg produktu, który oczyszcza si e ponownie drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)] otrzymu- jac bezbarwn a substancj e sta la, któr a miesza si e w ci agu 15 minut w 5 cm 3 eteru dwuetylowego, filtru- je, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa). Otrzymuje si e 147 mg (16R)-14-O-(3-karbo- ksylopropionylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A w postaci bezbarwnej substancji sta lej o tem- peraturze topnienia oko lo 156°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,99 (m, 6H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,50-2,90 (m, 7H), 3,08 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 4,00 (szeroki d, J=18Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,72 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 4, 85-5, 00 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,96 (d, J=16Hz, 1H), 5,98 (d, J=17Hz, 1H), 6,18 (szero- ki t, J=2Hz, 1H), 6,61 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). P r z y k l a d 69 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)popio- nylo]pristinamycyny II A Do 355 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propiony- lo]pristinamycyny II A rozpuszczonej w 3,5 cm 3 absolutnego etanolu dodaje si e powoli 0, 167 cm 3 3M eterowego roztworu chlorowodoru i 7 cm 3 eteru dwuetylowego a z do str acenia produktu. Po 15 minu- tach mieszania produkt odfiltrowuje si e, przep lukuje minimaln a ilo sci a mieszaniny etanol-eter (1/2), a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 305 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy- -16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propionylo]pristinamycyny II A w postaci bez- barwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 192°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,87 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,80-3,55 (m, 8H), 3,66 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 3,90-4,25 (m, 3H), 4,14 (m, 1H), 4, 25-4, 55 (mf, 1H), 4,77 (dd, J=9 i 1,5Hz, 1H), 5,05 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,38 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,71 (m, 2H), 5,88 (d, J=16Hz, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 5,5Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,58 (mf, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propionylo]pristinamy- cyn e II A mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do kolby umieszczonej pod azotem wprowadza si e 848 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristi- namycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 8), 24 cm 3 dwuchlorometanu i 352 mg kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowego. Otrzyman a mieszanin e ogrzewa si e do roz- puszczenia, a nast epnie dodaje w temperaturze otoczenia 360 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwu imidu i 20 mg 4-dwumetyloamino-pirydyny. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje sie dodatkowo 36 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 20 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Na- st epnie mieszanin e reakcyjn a miesza si e w ci agu jednego tygodnia w temperaturze 20°C, a nast epnie filtruje, przep lukuje octanem etylu i zateza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzymany g esty olej rozpuszcza si e w 15 cm 3 octanu etylu i 30 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a przemywa si e 3 razy za pomoc a 30 cm 3 destylowanej wody, dekantuje, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymu-PL 203 554 B1 62 jac 1,05 g zó ltego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro- metan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 840 mg produktu, który miesza si e w ci agu 18 godzin w 16 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 640 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propio- nylo]pristinamycyny II A w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 130°C. Kwas 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 20 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,17 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,19 cm 3 N-me- tylopiperazyny. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia otrzymany osad odfiltrowuje sie, przep lukuje minimaln a ilo sci a dioksanu, a nast epnie kolejno 2 razy za pomoc a 10 cm 3 acetonu i 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Po suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 1,09 g kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 114°C. P r z y k l a d 70 (16R)-14-O-(4-Karboksylobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II A Do 1,05 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 8) w roztworze w 5,5 cm 3 pirydyny dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,68 mg bezwodnika glutarowego i 0,24 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 24 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac pozo- stalo sc, któr a zadaje si e za pomoc a 110 cm 3 octanu etylu i 55 cm 3 destylowanej wody. Faz e orga- niczn a zlewa si e, przemywa kolejno dwa razy za pomoc a 55 cm 3 destylowanej wody, 55 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, dwa razy za pomoc a 55 cm 3 destylowanej wody i dwa razy za pomoc a wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym faz e organiczn a zateza sie do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzymu- je si e 0,95 g pozosta lo sci, któr a rozpuszcza si e w 100 cm 3 dwuchlorometanu i ekstrahuje za pomoc a 100 cm 3 1% wodnego roztworu wodorow eglanu sodowego. Do otrzymanej emulsji dodaje si e 500 cm 3 octanu etylu w celu umo zliwienia dekantacji. Nast epnie oddziela si e faz e wodn a, przemywa j a ponow- nie trzy razy za pomoc a 100 cm 3 octanu etylu, zakwasza za pomoc a 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego a z do uzyskania pH oko lo 2, a nast epnie ekstrahuje trzy razy za pomoc a dwuchlo- rometanu (100, 100 i 100 cm 3 ). Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtru- je, a nast epnie zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 0,33 g (16R)-14-O-(4-karboksylobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A w postaci be zowej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia 116°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,98 (m, SR), 1,12 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,80-2,10 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 2,15-2,45 (m, 5H), 2, 65-2,90 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,26 (dt, J=16 i 3,5Hz, 1H), 3,99 (szeroki d, J=18Hz, 1H), 4,05-4,35 (m, 3H), 4,71 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 4,85-5,00 (m, 2H), 5,60-5,75 (m, 2H), 5,96 (d, J=16Hz, 1H), 5,98 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,18 (t, J=3Hz, 1H), 6,61 (dd, J=16 i 7Hz, 1H), 7,09 (t, J=5,5Hz, 1H), 7,95 (s, 1H). P r z y k l a d 71 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylopristinamycyna II A Do 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 8) w roztworze w 30 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argo- nu, 0,48 g kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)mas lowego, 0,48 g N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 0,14 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 destylowanej wody i 10 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzyma- n a mieszanin e filtruje si e w celu usuni ecia sk ladników nierozpuszczalnych. Faz e organiczn a zlewa sie, a faz e wodn a ekstrahuje si e dwa razy za pomoc a 10 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,6 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [eluent: dwuchlorometan/-metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Po mieszaniu w eterze etylowym, filtracji i wysuszeniu (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14- -O-[4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny w postaci sta lej pasty o temperatu- rze topnienia 120°C. Widmo 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,99 (m, 6H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,90 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,27 (dt, J=15 i 3,5Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,99 (szeroki d, J=17,5Hz, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,71 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 4,90 (d, J=9,5Hz, 1H), 4,95 (dd, J=10 i 2Hz,PL 203 554 B1 63 1H), 5,65 (dt, J=9,5 i 4Hz, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,96 (d, J=16Hz, 1H), 5,98 (szeroki d, J=16,5Hz, 1H), 6,17 (t, J=3Hz, 1H), 6,60 (dd, J=16,5 i 7Hz, 1H), 7,02 (t, J=5,5Hz, 1H), 7, 94 (s, 1H). Kwas 4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)mas lowy mo zna otrzyma c wed lug niemieckiego opi- su patentowego nr DE 782851953. P r z y k l a d 72 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{(1R,2R)-[2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo]cykloheksano- nokarbonylo}pristinamycyna II B Post epuje si e w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przyk ladzie 60, lecz wychodz ac z 0,83 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 0,40 g kwasu (1R,2R)-2-[(4-metylopiperazynylo-1)karbonylo]-1-cykloheksanokarboksylowego, 0,10 g 4-dwumetyloaminopirydyny, 30 cm 3 dwuchlorometanu i 0,40 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 60 surowy produkt oczyszcza si e drog a chromatogra- fii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/acetonitryl/metanol (90/5/5 obj eto sciowo)], a nast epnie drog a chromatografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: octan etylu/metanol (98/2 obj e- to sciowo)] otrzymuj ac 0,40 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{(1R,2R)-[2-(4-metylopiperazynylo-1- -karbonylo]cykloheksanokarbonylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,20-1,45 (m, 4H), 1,55-2,45 (m, 17H), 1,83 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=10Hz, 1H), 5,65-5,80 (m, 2H), 5,81 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas (1R,2R)-2-[(4-metylopiperazynylo-1)karbonylo]-1-cykloheksanokarboksylowy mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 0,50 g bezwodnika (-)-trans-1,2-cykloheksanodwukarboksylowego w roztworze w 20 cm 3 dioksanu dodaje si e w temperaturze -15°C, w atmosferze argonu, 0,37 cm 3 N-metylopiperazyny w roztworze w 5 cm 3 dioksanu. Po 1,25 godzinie mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyj- n a filtruje si e, substancj e stala przemywa za pomoc a 20 cm 3 eteru dwuetylowego, odwadnia, a nast epnie suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,65 g kwasu (1R,2R)-2-[(4-metylopiperazynylo-1)karbonylo]-1-cykloheksanokarboksylowego w postaci bez- barwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,20-1,60 (m, 4H), 1,65-1,90 (m, 3H), 2,05-2,35 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 5H), 3,43 (m, 1H), 3,84 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,30 (d, J=12,5Hz, 1H). P r z y k l a d 73 (16R)-16-Azydo-16-dezoksypristinamycyna II B Post epuj ac w sposób analogiczny jak w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z azotku cztero-n-buty- loamoniowego otrzymuje si e (16R)-16-azydo-16-dezoksypristinamycyn e II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 135°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1, 75-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,90 (dd, J=17 i 6Hz, 1H), 3,15 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4, 70-4, 80 (m, 2H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,37 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,15 (s, 1H). Kompozycje farmaceutyczne wed lug niniejszego wynalazku zawieraj a co najmniej jedn a po- chodn a streptograminy wed lug wynalazku, w stanie czystym, zwi azanym z co najmniej jedn a pochod- n a streptograminy z grupy B, w danym przypadku w postaci soli, i ewentualnie w postaci asocjacji jednym albo kilkoma rozpuszczalnikami albo srodkami wspomagaj acymi zgodnymi i farmaceutycznie akceptowalnymi. Kompozycje wed lug wynalazku mo zna stosowa c doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytni- czo albo w aerozolach. Jako kompozycje sta le do podawania doustnego mo zna stosowa c tabletki, pigu lki, kapsu lki, proszki albo granulki. W takich kompozycjach produkt czynny wed lug wynalazku, na ogó l w postaci asocjacji, jest zmieszany z jednym albo kilkoma oboj etnymi rozcie nczalnikami albo srodkami wspo- magaj acymi, takimi jak sacharoza, laktoza albo amidon. Te kompozycje mog a zawiera c substancje inne niz rozcie nczalniki, na przyk lad srodek po slizgowy, taki jak stearynian magnezowy, albo os lonk e przeznaczon a do regulowanego uwalniania.PL 203 554 B1 64 Jako kompozycje ciek le do podawania doustnego mo zna stosowa c farmaceutycznie akcepto- walne roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry zawieraj ace oboj etne rozcie nczalniki, takie jak woda albo olej parafinowy. Te kompozycje mog a zawiera c tak ze substancje inne ni z rozcie nczalniki, na przyk lad srodki zwil zaj ace, s lodz ace i zapachowe. Kompozycje do podawania pozajelitowego mog a by c sterylnymi roztworami albo emulsjami. Ja- ko rozpuszczalnik albo no snik mo zna stosowa c glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, oleje ro slinne, a zw laszcza olej z oliwek, estry organiczne do zastrzyków, na przyk lad oleinian etylu. Te kompozycje mog a zawiera c tak ze srodki wspomagaj ace, a zw laszcza srodki zwil zaj ace, nadaj ace izotoniczno sc, emulguj ace, dysperguj ace i stabilizuj ace. Sterylizacj e mo zna prowadzi c na wiele sposobów, na przyk lad za pomoc a filtru bakteriologicz- nego, drog a napromieniania albo drog a ogrzewania. Mo zna je przygotowywa c tak ze w postaci steryl- nych kompozycji sta lych, które mo zna rozpuszcza c w momencie stosowania w sterylnej wodzie albo w ka zdym innym sterylnym medium do zastrzyków. Kompozycje do podawania miejscowego mog a by c na przyk lad kremami, pomadami, p lynami leczniczymi albo aerozolami. Kompozycje do podawania doodbytniczego s a czopkami albo kapsu lkami doodbytniczymi, które zawieraj a poza sk ladnikiem g lównym rozczynniki, takie jak mas lo kakaowe, pó lsyntetyczne glicerydy albo poliglikole etylenowe. Kompozycje mog a by c tak ze aerozolami. W przypadku stosowania w postaci ciek lych aerozoli kompozycje mog a by c trwa lymi sterylnymi roztworami albo sta lymi kompozycjami rozpuszczanymi w momencie stosowania w apirogennej sterylnej wodzie, w surowicy albo w ka zdym innym farmaceu- tycznie akceptowalnym rozczynniku. W przypadku stosowania w postaci suchych aerozoli przezna- czonych do bezpo sredniej inhalacji sk ladnik g lówny jest rozdrobniony i zwi azany z rozcie nczalnikiem albo sta lym rozpuszczalnym w wodzie rozczynnikiem o granulacji od 30 do 80 µ, takim jak na przyk lad dekstran, mannit albo laktoza. W przypadku terapii ludzkiej nowe pochodne streptogramin wed lug wynalazku s a szczególnie u zyteczne przy leczeniu infekcji pochodzenia bakteryjnego. Dawki zale za od przewidywanego skutku i czasu trwania leczenia. Lekarz okre sla dawkowanie leków, które ocenia jako najbardziej odpowied- nie w zale zno sci od leczenia, wieku, ciezaru, stopnia infekcji i innych czynników odpowiednich w dzie- dzinie leczenia. Dawki zawieraj a si e na ogó l od 0,5 do 3 g produktu czynnego przy podawaniu 2 albo 3 razy dziennie, doustnie albo pozajelitowo w przypadku doros lych. Kompozycj e wed lug wynalazku ilustruje nast epuj acy przyk lad. P r z y k l a d Zgodnie ze zwyk la technik a przygotowuje si e tabletki zawieraj ace 250 mg produktu czynnego, o nast epuj acym sk ladzie: - (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B 175 mg - pristinamycyna I B 75 mg rozczynnik: amidon, uwodniona krzemionka, dekstryna, zelatyna, stearynian magnezowy: 500 mgPL 203 554 B1 65 PL PL PLDESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a streptogramin derivative of the group A of the general formula: as well as its acid addition salts, which exhibit particularly interesting antimicrobial activity. The invention also relates to the process for the preparation of such derivatives and to the pharmaceutical compositions containing them. Among the known streptogramins, pristinamy tin (RP 7293) was isolated for the first time in 1955, an antibacterial agent of natural origin, produced by Streptomyces pristinaespiraiis. The pristinamycin commercially available under the name Pyostacine® consists mainly of pristinamycin II A bound to pristinamycin I A. Another antibacterial agent of the streptogramin class, virginiamycin, has been isolated from Streptomyces virginiae, ATS 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. Virginiamycin (Staphylomycine®) consists mainly of M1 (VM1) factor bound to S factor (VS). Semisynthetic derivatives of streptogramins with the structure: in which n is 0 to 2, and are known from European patents EP 135,410 and EP 191662. From the international patent application No. WO 99/05165 there are known streptogram derivatives from group A with the general formula: in which R 1 represents the radical -NR'R "or -NR'OR" ", R 2 is hydrogen, methyl or ethyl, and the - - - bond is a single bond or a double bond and which are antibacterial agents. However, these derivatives do not show a particularly high level of activity, and besides, they do not always have the spectrum as broad as would be desired. It has now been found that the streptogramin derivatives from group A of general formula (I), in which: - R 1 is a halogen atom or an azide or thiocyanate radical, - R 2 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, - R 3 is a hydrogen atom or residues e of an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, arylaliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic ester which may be substituted, and the - - - bond denotes a single bond (27R stereochemistry) or a double bond, and their salts, if any, they exhibit a particularly strong antimicrobial activity, either alone or in combination with a group B streptogramin derivative, and optionally also show a broad spectrum compared to the usual streptogramin spectrum. The subject of the invention is a streptogramin derivative from group A of the general formula: in which: - R 1 represents a halogen atom or an azide or thiocyanate radical, - R 2 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, - R 3 represents a hydrogen atom or a R 3 'radical -CO, in which R 3 'is phenyl or phenylalkyl unsubstituted or substituted on the phenyl radical (by one or more radicals selected from alkyl, which optionally contains the radical NR'R ", in which the radicals R' and R" identical or different may be hydrogen atoms or alkyl radicals which may form together with the nitrogen atom to which they are bound, a saturated or unsaturated 3 to 8 membered heterocyclyl radical containing optionally another heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, said heterocycle being itself substituted by one or more radicals (saturated or unsaturated alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryl, heterocyclyl, 3 to 8-membered heterocyclylalkyl or -CH 2 -CO-NR'R ") or R 'and / or R" may be a hydroxyalkyl, phenyl, heterocyclylalkyl, saturated or unsaturated radical of 3 to 8 members, - CO-NR'R "" where NR'R "is either an alkyl or acyl substituted with NR'R" as defined above) or R 3 'may be selected from the phenyl or phenylalkyl radicals substituted by the phenyl radical by one or more radicals (selected from alkyl which may be substituted by an alkoxy or alkylthio radical which may itself optionally contain a carboxyl radical or a radical NR'R "as defined above, or selected from an acyloxy radical, which may be substituted with NR'R ", defined as above), or R 3 'may be selected from an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted (by a carboxy radical , carboxyalkyldisulfanyl or via the radical NR'R ", -CH 2 -NR'R", -CO-NR'R ", or via the radical alkoxy ycarbonyl, alkoxy or alkyldisulfanyl optionally substituted with NR'R "or -CO-NR'R" "where NR'R" is defined as before), or R 3 'may be selected from saturated or unsaturated heterocyclyl radicals of 3 to 8 moieties optionally substituted (by alkyl or acyl optionally substituted by NR'R ") and a bond - - - denotes a single bond (stereochemistry 27R) or a bond by duality as well as its acid addition salts. Preferably - R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or an azide or thiocyanate radical, - R 2 is a methyl radical, - R 3 is a hydrogen atom or a R 3 '-CO radical, in which R 3' is a phenyl or phenylalkyl unsubstituted or substituted on the phenyl radical (by one or more radicals selected from alkyl optionally containing the radical NR'R ", in which the radicals R 'and R", identical or different, may a being hydrogen atoms or alkyl radicals which can form together with the nitrogen atom to which they are bound a heterocyclyl radical, saturated or unsaturated, of 3 to 8 members, possibly containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, said heterocycle being itself substituted with one or more radicals (alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycalrbonylalkyl, aryl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, saturated or unsaturated, 3 to 8 members or -CH 2 -CO-NR'R '') , or R 'and optionally R "hydroxyalkyl, phenyl, heterocyclylalkyl, saturated or unsaturated, 3 to 8 members, -CO-NR'R", where NR'R "is as previously defined, or alkyl or an acyl substituted with NR'R "as defined above, or R 3 'may be a phenyl radical substituted with one or more radicals (selected from alkyl which may be substituted with an alkoxy or an alkylthio radical) alone containing a carboxyl radical or a NR'R '' radical as defined above, or selected from acyloxy radicals which may be substituted with NR'R '', as defined above, or R 3 ' can be chosen from among alkyl or cycloalkyl radicals, optionally substituted (by a carboxylic, carboxylalkyldisulfanyl radical or by the radical NR'R ", CH 2 -R'R", -CO-NR'R "or by the radical alkoxycarbonyl, alkoxy or alkyldisulfanyl, optionally substituted with NR'R ", or -CO-NR'R", wherein NR'R "is as defined above), or R 3 'may be selected from heterocyclyl radicals, saturated or unsaturated, with 3 to 8 members optionally substituted (by alkyl or acyl optionally substituted by NR'R "" itself), it is understood that heterocycles are selected from among pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, and - a bond - - - is a single bond (27R stereochemistry) or a double bond. Preferably the derivative is (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin IIB. Preferably the derivative is (16R) -16-deoxy-16-thiocyanatopristinamycin IIB. Preferably the derivative is (16R) -16-deoxy-16-chloropristinamycin IIB. Preferably the derivative is (16R) -16-azido-16-deoxypristinamycin IIB. Preferably the derivative is (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin IIB. The invention also relates to a process for the preparation of a streptogramin derivative from group A as defined above, which consists in halogenating, converting to azide or converting to thiocyanate a streptogramin derivative of the general formula: in which R 2 is defined as salt as before, the bond - - - means a single bond (27R stereochemistry) or a double bond, and the hydroxyl function of which in position 14 has been previously protected, and then removes the protecting radical and in the given case, in to obtain a streptogramin derivative from group A as defined above, wherein R 3 is other than hydrogen, introduces an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aryl aliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic ester residue e which may be substituted with (R 3) and converted into an acid addition salt if necessary. It is preferable to work in the presence of an aminosulfur trifluoride or in the presence of sulfur tetrafluoride with a reagent such as a halide, nitride or thiocyanate tetraalkylammonium, trialkylammonium or trialalkylbenzylammonium or with the aid of a halide, nitride or an alkali metal, which has been optionally added with a cyclic ether. Preferably, in the case of fluorination, the work is carried out by the action of a fluorinating agent selected from sulfur fluoride, hexafluoropropyl diethylamine or N- (chloro-2-trifluoro-1,1,2-ethyl) diethylamine. Preferably, where appropriate, the esterification is carried out by reaction of the acid or a reactive derivative of the acid in the presence or absence of a coupling agent such as carbodiimide and a tertiary amine, and optionally a catalyst such as 4-N-dimethylaminopyridine. at a temperature of -40 to + 80 ° C, in an organic solvent such as an amide, pyridine, halogenated solvent or an ether. Preferably, the aminosulfur trifluoride can be selected from diethylaminosulfur trifluoride, bis (2-methoxyethyl) amino sulfur trifluoride or morpholino sulfur trifluoride. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a streptogramin derivative from group A as defined above, either neat or in combination with at least one derivative of a streptogramin group B, in this case in the form of a salt, and / or in combination with one or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants. Preferably, the streptogramin derivative from group B is selected from among the natural ingredients: pristinamycin IA, pristinamycin IB, pristinamycin IC, pristinamycin ID, pristinamycin IE, pristimycin IF, pristinamycin IG, virginiamycin S1, S3 or S4 or vernamycin B, or vernamycin S1, S3 or S4. , ethamycin or among the semisynthetic derivatives of the general formula: in which: 1) Rb, Rc, Re and Rf are hydrogen atoms, Rd is a hydrogen atom or a dimethylamino radical, and Ra is a radical of the structure -CH 2 R'a in which Ra is a pyrrolidinyl-3-thio, piperidyl-3 (or -4) -thio radical, which may be substituted by alkyl, alkyl substituted with 1 or 2 hydroxysulfonyl, alkylamino, dialkylamino groups (which can themselves and being c optionally substituted with mercapto or dialkylamino groups a) or substituted with 1 or 2 optionally substituted piperazine, morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrrolidinyl-1, piperidyl-2, -3, or -4 or pyrrolidinyl rings -2 or -3 (which may be substituted with alkyl) or Ra is a radical of structure = CHR'a where R'a is a group a pyrrolidinyl-3-amino, piperidinyl-3 (or -4) amino, pyrrolidinyl-3-oxy, piperidyl-3 (or -4) -oxy, piperidyl-3 (or -4) -thio which may be substituted with alkyl, or R'a is an alkylamino group, alkoxy or alkylthio, substituted with 1 or 2 hydroxysulfonyl, alkylamino, dialkylamino groups (themselves optionally substituted with dialkylamino) or with trialkylammonium, imidazolyl-4 or -5, or with 1 or 2 optionally substituted rings piperazine, morpholino, thiomorpholine, piperidino, pyrrolidinyl-1, piperidinyl-1, -3 or -4, or pyrrolidinyl-2 or -3 (which may be substituted with alkyl) or PL 203 554 B1 6 Ra is a quinuclidinyl-3 (or -4) thiomethyl radical or 2) Ra is a hydrogen atom, aa) or Rb, Re and Rf are hydrogen atoms, Rd is -NHCH 3 or -N (CH 3) 2, and Rc is a chlorine or bromine atom or is an alkenyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms (if Rd is -N (CH 3) 2), b) or Rb, Rd, Re and Rf are a hydrogen atom, and Rc is halogen or an amino monoalkyl, aminodualkyl, alkoxy, trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 3 -alkyl or trihalomethyl radical, c) or Rb, Rc, Re and Rf are a hydrogen atom, and Rd is a halogen or a radical ethylamine, diethylamine or methylethylamine, alkoxy or trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 6 -alkyl, aryl or trihalomethyl, d) or Rb, Re and Rf denote a hydrogen atom and Rc is a halogen or amino monoalkyl radical or aminodualkyl, alkoxy or trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 3 -alkyl, and Rd is halogen or amino, amino-dialkyl or aminodualkyl, alkoxy or trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl, or Rd is halo) Re and Rf stand for a ato m hydrogen, and Rb and Rd represent a methyl radical, or moreover, among the semisynthetic derivatives of the general formula: in which: Y is a nitrogen atom or a radical = CR 3 -, R 1 is a hydrogen atom, up to 8 carbon atoms) alkenyl (2 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (3 to 8 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (3 to 8 carbon atoms), phenyl, phenyl substituted (by one or more halogen atoms or by hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylaminbwe or dialkylamino radicals) or the NR'R '' radical with R 'and R' ', identical or different, they can be hydrogen atoms or alkyl radicals (containing from 1 to 3 carbon atoms) or they can form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring of 3 to 8 members, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur or optionally e substituted nitrogen (via an alkyl radical, alkenyl (containing from 2 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (containing from 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (containing 4 to 6 members), benzyl, phenyl or a substituted phenyl as defined above for R 1), or when Y is the radical = CR 3 -, R 1 may also be halogenomethyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkylthiomethyl in which the alkyl portion is optionally substituted with NR'R ", alkylsulfinylmethyl, alkylsulfonylmethyl, acyloxymethyl, benzoyloxymethyl, cyclopropylaminomethyl or - (CH 2) n NR'R" (where n is an integer from 1 to 4 and R ' and R '' are defined as above), or if R 3 is a hydrogen atom then R 1 can be either formyl, carboxyl, alkoxycarbonyl or - CONR'R ", where R 'and R" are defined as above, or when Y is a nitrogen atom, R 1 may also be a radical -XR °, where X is an oxygen or sulfur atom, the radical sulfinyl or sulfonyl or NH radical, and R ° is an alkyl radical (containing from 1 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (containing from (containing from 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl ( 3 to 8 members), heterocyclylmethyl (3 to 8 members), in which the heterocyclyl portion is attached to the methyl radical via an carbon atom, phenyl, phenyl substituted (by one or more halogen atoms or by hydroxyl radicals, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfonyl, amine, alkylamino or dialkylamino) or the radical "(CH 2) n NR'R '' where R 'and R' 'are defined as above, and n is the number that an integer from 2 to 4, or if X is NH, then R ° may also be c a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom or an alkyl radical (containing from 1 to 3 carbon atoms), R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl, carboxy, alkoxycarbonyl or carbamoyl radical of the structure -CO-NR'R '', k where R 'and R' 'are defined as before, Ra is a methyl or ethyl radical, and Rb, Rc and Rd have the following meanings: 1) Rb and Rc are hydrogen atoms and Rd is a hydrogen atom or a methylamine radical or dimethylamino, 2) Rb is hydrogen, Rc is hydrogen, chlorine or bromine or is alkenyl (containing from 3 to 5 C atoms), and Rd is -NMe-R "", where R "" "denotes a radical; alkyl, hydroxyalkyl (containing from 2 to 4C) or alkenyl (containing from 2 to 8C) optionally substituted with phenyl, cycloalkylmethyl (containing from 3 to 6C in the cycloalkyl group), benzyl, benzyl substituted (with one or more halogen atoms or hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amine, alkylamino or dialkylamino), heterocyclylmethyl or heterocyclylethyl radicals, in which the heterocyclyl part is saturated or unsaturated and contains from 5 to 6% 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted with an alkyl, alkenyl radical (containing from 2 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (containing from 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (4- to 6-membered), phenyl, substituted phenyl as previously defined for R 1, or benzyl), or R "" is cyanomethyl or -CH 2 CORe, where either Re is - OR'e, where R'e is hydrogen, alkyl (having 2 to 6 carbon atoms), benzyl or heterocyclylmethyl where the heterocyclyl part is 5 or 6 members and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen, or Re is an alkylamino, alkylmethylamino, heterocyclylamino or heterocyclylmethylamino radical in which the heterocyclyl portion is saturated and contains 5 or 6 units and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted with an alkyl, benzyl or alkoxycarbonyl radical, 3) Rb is hydrogen, Rd is -NHCH 3 or -N (CH 3) 2 and Rc is chlorine or bromine or is an alkenyl radical (containing from 3 to 5 C) (if Rd is -N (CH 3) 2, 4) Rb and Rd are hydrogen atoms and Rc is halogen, or alkylamino or dialkylamino, alkoxy, trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (containing from 1 to 6 C) or three ifluoro-comethyl, 5) Rb and Rc are hydrogen atoms, and Rd is halogen or ethylamine, diethylamine or methylethylamine, alkoxy or trifluoromethoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkyl (contain aces from 1 to 6 C), phenyl or trihalomethyl, 6) Rb is a hydrogen atom and Rc is a halogen atom, or an alkylamino or di-alkylamino, alkoxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (containing aces from 1 to 3 C) and Rd is a halogen atom or an amino radical, alkylamino or dialkylamino, alkoxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (containing from 1 to 6 C) or trihalomethyl, 7) Rc is hydrogen and Rb and Rd represent a methyl radical as well as their salts. According to the invention, when R 1 is halogen, it may be selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine when the radical R 3 is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aryl aliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic ester residue e. which may be substituted, the latter may be chosen by way of example from the radicals R 3 '-CO-, in which R 3' is phenyl or phenylalkyl unsubstituted or substituted on the phenyl radical (by one or more radicals selected from alkyl optionally containing the radical NR'R ", in which the radicals R 'and R", identical or different, may be hydrogen atoms or alkyl radicals, which they can form, together with the nitrogen atom to which they are bound, a saturated or unsaturated heterocyclyl radical of 3 to 8 parts and possibly another heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, said heterocycle being itself to be c substitute by one or more radicals (alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, saturated or unsaturated, with 3 to 8 members, or -CH 2 CO-NR'R " ), or R 'and optionally R "may be a saturated or unsaturated hydroxyalkyl, phenyl, heterocyclylalkyl radical, 3 to 8 members, -CO-NR'R", in which NR'R " is defined as before, either an alkyl or acyl substituted by NR'R "defined as above), or R '3 may be selected from a phenyl or phenylmethyl radical substituted on the phenyl radical by one or more the radicals (selected from alkyl which may be substituted by an alkoxy radical or an alkylthio radical which may itself contain a carboxyl radical or a radical NR'R "as defined above, or selected from acyloxy radicals which may be substituted with an NR'R '' radical as defined previously), or R '3 may be selected from an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted (by a carboxyl, carboxyalkyl disulfanyl radical or by a radical NR'R ", -CH 2 -NR'R", -CO-NR'R' 'either by an acoxycarbonyl, alkoxy or alkylsulfanyl radical optionally substituted with NR'R "or -CO-NR'R", where NR'R "is defined as previously), or R 3' may be selected Among heterocyclyl radicals, saturated or unsaturated, 3 to 8 members, optionally substituted (by alkyl or acyl, themselves optionally substituted with NR'R "). In general formula (I), apart from the special mention, alkyl or acyl radicals or moieties are straight or branched and contain from 1 to 12 carbon atoms, heterocyclyl radicals being selected from among pyrrolidinyl, pyrrolyl , furyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrazanyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolidinyl, aryl radicals can be selected especially from among optionally substituted phenyl, especially alkyl, phenyl groups alkoxy, halogen or -CH 2 OH - (CH 2) n NH 2 - (CH 2) n -NHalkyl or - (CH 2) n N (alkyl) 2. Streptogramin derivatives of general formula (I) can be obtained by halogenation, conversion to azide or conversion to thiocyanate of a streptogramin derivative by the general formula: where R2 is defined as before, and the bond is a single bond (stereochemistry 27R) or a double bond and in which the hydroxyl function in position 14 has previously been protected, followed by removal of the protecting radical and, if appropriate, to obtain a derivative of general formula (I), wherein R 3 is non-hydrogen, introducing an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, arylaliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic ester residue which may be substituted for (R 3) by conventional methods which do not alter the rest of the molecule. Halogenation, azide or thiocyanate conversion reactions can be carried out in the presence of aminosulfur trifluoride (e.g. diethylaminosulfur trifluoride, bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (Deoxofluor), morpholinesulfur trifluoride) or alternatively sulfur tetrafluoride with a reagent such as a tetraalkylammonium halide, nitride or thiocyanate, trialkylbenzylammonium or trialkylphenylammonium or trialkylphenylammonium, or with an alkali metal halide, nitride or thiocyanate with the optional addition of a cyclic ether. Fluorination reactions can also be carried out by the action of a fluorinating agent, such as sulfur fluoride [for example, morpholino-sulfur trifluoride, sulfur tetrafluoride (J. Org. Chem, 40, 3808 (1975)), diethylaminosulfur trifluoride (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (Dioxofluor®). The fluorination reactions can alternatively be carried out with a fluorinating agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) diethylamine. When a tetraalkylammonium halide, nitride or thiocyanate is used, the latter may be chosen, for example, from tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetraethylammonium, tetra-butylammonium (e.g., tetra-n-butylammonium) halides, nitrides or thiocyanates (e.g. tetra-n-butylammonium). , tetrabutylmethylammonium, triethylmethylammonium, tetrabutylmethylammonium or trimethylpropylammonium. The reaction is carried out in an organic solvent such as a fluorinated solvent (for example dichloromethane, dichloroethane, chloroform) or in ether (for example tetrahydrofuran) at a temperature ranging from -78 to 40 ° C (preferably from 0 to 30 ° C). It is preferable to carry out the reaction under an argon or nitrogen atmosphere. It is understood that the use of a hydroxyl derivative with the (16S) configuration leads to the derivative with the (16R) configuration. The protection and de-protection of the hydroxyl radical in position 14 is carried out by conventional methods which have no effect on the rest of the molecule, in particular the methods described by T. IN. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd edition), A. Wiley - Interscience Publication (1991), or by McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plum Press (1973). For example, one works by protecting it with a trialkylsilyl, alkyl diphenylsilyl radical (for example t-butyldiphenylsilyl and t-butyldimethylsilyl) or allyl, which is put into place and removed as further described in the examples. Wherever it is required to obtain a product of general formula (I), in which R 3 is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, arylaliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic ester which may be substituted, the further esterification operation is carried out in the usual manner in some ways that do not change the rest of the part. More precisely, the esterification is carried out by reacting an acid or a reactive acid derivative (e.g., acid chloride, reactive ester, anhydride) in the presence or absence of an interfering agent such as a carbodiimide (e.g., dicyclohexylcarbodiimide), and a tertiary amine (a trialkylamine such as triethylamine or diisopropylethylamine or pyridine or a derivative thereof) and optionally a catalyst such as 4-N-dimethylaminopyridine at -40 to + 80 ° C in an organic solvent such as such as an amide (e.g. dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidinone), pyridine, a halogenated solvent (e.g. dichloromethane, dichloroethane or chloroform) or an ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane). It is understood that functional groups which may interfere with the reaction are first protected and then released after the reaction. The acid used or the reactive derivative of the acid is obtained as described in the examples hereinafter or in analogy to the methods described. The dihydroxy derivative of streptogramin from group A of the general formula (II) can be obtained by the method of selective reduction of the natural pristinamycin component of the general formula: where R 2 is defined as above, and the bond - - - denotes a bond single (27R stereochemistry) or double bond followed by separation of the 16S epimeric form. The reduction is preferably carried out in the presence of a reducing agent such as an alkali metal borohydride, for example sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride, in an organic solvent selected from among the fluorinated solvents (for example di-chloromethane, dichloroethane, , chloroform), tetrahydrofuran, acetic acid and alcohols such as methanol, ethanol or 2-propanol at -78 to 40 ° C. The separation of the 16R epomeric form and the 16S epimeric form is carried out by known methods. For example, separation of epimeric forms can be accomplished by chromatography, flash chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), or not on a chiral phase, or by vortex partition (CPC) chromatography starting from a mixture of 16R and 16S epimers, or the way of crystallization. (16S) -16-Hydroxypristinamycin II A can be obtained especially according to F. Le Goffic et al. , Eur. J. Med. , Chimica Therapeutica, Jan-Feb, 16 (1), 69-72 (1981). Pristinamycin derivatives of general formula (III) correspond respectively to pristinamycin IIA (PIIA), pristinamycin IIB (PIIB), pristinamycin IIC (PIIC), pristinamycin IID (PIID), pristinamycin IIF (PIIF) and pristinamycin IIG (PIIG), which are known constituents of natural pristinamycin. The components PIIF and PIIG are known from European Patent No. EP 614910. Pristinamycin IIC (PIIC) and pristinamycin IID (PIID) can be obtained as described by J. C. Barri cre et al. , Expert. Opin. Invest. Drugs, 3 (2), 115-31 (1994). The preparation and separation of the natural components of streptogramins from the group A (streptogramins of the general formula (III)) is carried out by fermentation and isolation of the components of the fermentation broth according to or analogously to the method described by J. Preud'homme et al. , Bull. Soc. Chim, Fr. , vol. 2, 585 (1968), or from EP 614910. Alternatively, the preparation of the natural ingredients of group A can be carried out by specific fermentation in the manner known from French Patent Specification No. FR 2 689 518. The streptogramin derivatives of general formula (I) can be purified, where appropriate, by physical methods such as crystallization, chromatography or CPC. Some streptogramin derivatives of general formula (I) can be converted into acid addition salts by known methods. As examples of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, mention may be made of salts formed with mineral acids (hydrofluorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or with organic acids (succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p-toluenesulfonates, isethionates, naphthalenesulfonates, or camphorsulfonates, or with substituted derivatives of these compounds). The streptogramin derivatives according to the present invention have both antibacterial properties and a tendency that synergize with the antibacterial activity of the streptogramin derivatives from group B. They are of particular interest, either alone or in combination, thanks to their strong activity. When they are associated with a component or derivative from group B of streptogramins, the latter can be selected depending on whether an orally or parenterally administered form is required, among the natural ingredients: pristinamycin, pristinamycin IB, pristinamycin IC, pristinamycin ID, pristinamycin IE, pristinamycin IF, pristinamycin IG, virginiamycin S1, S3 or S4, vernamycin B or C, etamycin or among semisynthetic derivatives such as are known from US 4,618,52799, US 5,729,882,799, US 5,729,882. , EP 772 630 or EP 770132, in particular streptogramin derivatives of the general formula: in which: 1. Rb, Rc, Re and Rf are hydrogen, Rd is a hydrogen atom or a dimethylamino radical, and Ra is a radical of the structure -CH 2 R'a, in which R'a is a pyrrolidinyl-3-thio group, piper- dynyl-3- (or -4) -thio, which may be alkyl-substituted, alkylthio substituted with 1 or 2 hydroxysulfonyl, alkylamino, dialkylamino (themselves optionally substituted with mercapto or dialkylamino) or substituted with 1 or 2 optionally substituted piperazine rings, morpholino, thiomorpholino, piperidinyl, pyrrolidinyl-1, piperidin-2, -3 or -4 or pyrrolidinyl-2 or -3 (which may be substituted with alkyl), or Ra is a radical of structure = CHR'a where R'a is a group a pyrrolidinyl-3-amino, piperidinyl-3 (or -4) amino, pyrrolidinyl-3-oxy, piperidyl- 3 (or -4) -oxy, piperidyl-3 (or -4) -thio which may be alkyl substituted or R'a is an alkylamino, alkyloxy or alkylthio group, substituted with by 1 or 2 hydroxysulfonyl, alkylamino, dialkylamino groups (themselves optionally substituted with dialkylamino) or by e trialkylammonium, imidazolyl-4 or -5, or by 1 or 2 optionally substituted piperazine rings, morpholino groups , thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl-1, piperidinyl-1, -3 or -4, or pyrrolidinyl-1 or -3 (which may be substituted with alkyl), or Ra is a quinuclidinyl-3 (or -4) radical ) thiomethyl or 2. Ra is hydrogen, aa) or Rb, Re and Rf are hydrogen, Rd is -NHCH3 or, and Rc is chlorine or bromine, or is alkenyl with 3 to 5 carbon atoms (if Rd is -N (CH 3) 2. b) or Rb, Rd, Re and Rf are a hydrogen and Rc is halogen or amino monoalkyl, amino dialkyl, alkoxy, trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 3 -alkyl or trifluoroccomethyl, c) or Rb, Rc, Re and Rf are a hydrogen atom, and Rd is a halogen or an ethylamine, diethylamine or methylethylbamine, alkoxy or trifluoromethyloxy, C1-C6-thioalkyl, aryl or trifluoromethyl radical, d) or Rb, Re and Rf is a hydrogen atom, and Rc is halogen or amino-dialkyl or aminodualkyl, alkoxy or trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 3 -alkyl, and Rd is halogen or amino, amino-dialkyl or aminodualkyl, alkoxomethyl, or trifluoroalkyl radical , C 1 -C 6 -alkyl or trihalomethyl, e) or Rc, Re and Rf represent a hydrogen atom, and Rb and Rd represent a methyl radical, or moreover, among the semisynthetic derivatives of streptogramins from group B of the general formula: which m: Y is nitrogen or = CR 3 -, R 1 is hydrogen, alkyl (1 to 8 carbon atoms), alkenyl (2 to 8 carbon atoms) , cycloalkyl (containing from 3 to 8 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (containing from 3 to 8 members), phenyl, phenyl substituted (by one or more halogen atoms or by hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amine, alkylamino or dialkylamino) or the radical NR ', R' ', where R' and R '', identical or different, may be hydrogen atoms or alkyl radicals (containing from 1 to 3 carbon atoms) or may form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3 to 8 membered heterocyclic ring, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen (via an alkyl radical, alkenyl (containing from 2 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (with 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated (4 to 6 membered) heterocyclyl, benzyl, phenyl or substituted phenyl as defined above for R 1), or when Y is the radical = CR 3 -, then R 1 may be halo methyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkylthiomethyl, the alkyl portion of which is optionally substituted with NR'R ", alkylsulfinylmethyl, alkylsulfonylmethyl, acyloxymethyl, benzoyloxymethyl, cyclopropylaminomethyl or - ( -N (CH 3) 2 NR'R "(where n is an integer from 1 to 4, a; R 'and R' 'are defined as above), or if R 3 is hydrogen then R 1 can be either formyl, carboxyl, alkyloxycarbonyl or -CONR'R ", where R' and R are defined as above, or when Y is a nitrogen atom, R 1 may also be the radical -XR °, where X is an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl radical, or an NH radical, and R ° is an alkyl radical (containing from 1 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (containing from 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (3 to 8 members), heterocyclylmethyl (3 to 8 parts) anne), in which the heterocyclyl moiety is attached to the methyl radical through an atomic atom, phenyl, phenyl substituted (by one or more halogen atoms or by hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino radicals) , alkylamino or di-alkylamino) or the radical -N (CH 3) n NR'R '', where R 'and R' 'are defined as above, an oz is an integer from 2 to 4, or if X is NH, then R ° may also be c a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom or an alkyl radical (containing from 1 to 3 carbon atoms), R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl, carboxyl, alkyloxycarbonyl or carbamoyl radical of the structure -CO-NR'R "", where R 'and R "are as previously defined, Ra is a methyl or ethyl radical, and Rb, Rc and Rd have the following meanings: 1) Rb and Rc are hydrogen atoms, and Rd is a hydrogen atom or a methylamino radical, or (p dimethylamino, 2) Rb is a hydrogen atom, Rc is a hydrogen, chlorine or bromine atom or is a radical al - kenyl (containing from 3 to five C atoms), and Rd is the radical -NMe-R "", in which R "" is an alkyl, hydroxyalkyl radical (containing from 2 to 4 C) or alkenes (containing from 2 to 8 C) optionally substituted with phenyl, cycloalkylmethyl (containing from 3 to 6 C in the cycloalkyl group), benzyl, benzyl substituted (by one or more halogen or hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amine, alkylamino or dialkylamino radicals), heterocyclylmethyl or heterocyclylethyl in which some of the heterocyclyl is saturated or unsaturated and contains 5 to 6 parts lons and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted with an alkyl, alkenyl radical (containing from 2 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (containing from 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated rocyclyl (4 to 6 units), phenyl, substituted phenyl as previously defined for R 1, or benzyl), or R "" is cyanomethyl or -CH 2 CORe, where either Re is - OR'e wherein R'e is hydrogen, alkyl (having 2 to 6 carbon atoms), benzyl or heterocyclylmethyl wherein the heterocyclyl portion is 5 or 6 units and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen, or Re is an alkylamino, alkylmethylamino, heterocyclylamino or heterocyclylmethylamino radical in which the heterocyclyl moiety is saturated and contains 5 or 6 units and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted with an alkyl, benzyl or alkyloxycarbonyl radical, 3) Rb is a hydrogen atom, Rd is a -NHCH 3 or -N (CH 3) 2 radical, and Rc is a chlorine or bromine atom or is an alkenyl radical (containing aces from 3 to 5 C) (if Rd is -N (CH 3) 2) 4) Rb and Rd are hydrogen atoms and Rc is halogen, or alkylamino or dialkylamino, alkoxy, trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl ( containing from 1 to 6 C) or trifluoromethoxy, 5) Rb and Rc are hydrogen atoms, and Rd is a halogen atom or an ethylamine, diethylamine or methylethylamine, alkoxy or trifluoromethoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfo radicals nyl, alkyl (containing from 1 to 6 C), phenyl or trihalomethyl, 6) Rb is a hydrogen atom, Rc is a halogen atom or an alkylamino or dialkylamino radical, alkoxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (containing aces 1 to 3 C) and Rd represents a halogen atom or an amino, alkylamino or dialkylamino radical, alkoxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (containing from 1 to 6 C) or trihalomethyl, 7) Rc is a hydrogen atom, and Rb and Rd are a methyl radical as well as their salts. It is also understood that the present invention also includes associations of derivatives according to the invention and streptogramins from group B. Derivatives from group B of streptogramins of structure (B) can be obtained by methods known in the international patent specification No. PCT / FR99 / 00409. The streptogramin derivatives according to the invention proved to be active in vitro against Staphylococcus au- reus 209 P at concentrations from 0.015 to 32 µ / ml, either alone or in combination with a derivative of group B, such as pristinamycin IB, and using ranging from 0.015 to 32 μg / ml on Staphylococcus aureus Schiclia (methicillin resistant), alone or in combination with pristinamycin IB, in vivo, and they produce synergies with the antimicrobial activity of pristinamycin IB against infections up to experimental mice on Staphylococcus ureus lP8203 at doses ranging from 5 to 150 mg / kg s.c. (DC 50) a; most of them are taken orally, at doses ranging from 30 to 150 mg / kg (DC 50). Finally, the products according to the invention are of particular interest due to their low toxicity. None of the products showed toxicity in mice at doses of 150 mg / kg on Staphylococcus aureus TP8203, twice daily, either subcutaneously or orally. Particularly interesting are the products of general formula (I) in which: R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or an azido or thiocyanate radical, R 2 represents a methyl radical, R 3 represents a hydrogen atom or a R 3'-CO radical - in which R 3 'is a phenyl or phenylalkyl unsubstituted or substituted on the phenyl radical (by one or more radicals selected from among alkyl optionally containing the radical NR'R ", in which R' and R" ", identical or different, they may be hydrogen atoms, or alkyl radicals may form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsaturated heterocyclyl radical of 3 to 8 members, possibly containing another heteroatom selected among oxygen, sulfur or nitrogen, said heterocycle itself being substituted by one or more radicals (alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryl, heterocyclyl, 3 to 8 membered saturated or unsaturated heterocyclylalkyl alkyl) bo -CH 2 -CO-NR'R ''), or R 'and optionally R' 'may be a hydroxyalkyl radical, phenyl, 3 to 8 unsaturated heterocyclylalkyl, -CO-NR'R '' where NR'R 'is defined as previously, either an alkyl or acyl substituted by NR'R' 'as defined above), or R' 3 may be a phenyl radical substituted with one or more radicals (selected from alkyl which may be substituted with alkoxy or alkylthio radicals which themselves contain either a carboxyl radical or a NR'R '' radical as defined above, or selected from acyloxy groups which may be be substituted by NR'R '' defined as above), or R3 'may be selected from among alkyl or cycloalkyl radicals optionally substituted (by a carboxylic, carboxylalkyldisulfanyl radical or by a NR'R' 'radical , -CH 2 -NR'R ", -CO-NR'R" or by an alkoxycarbonyl, alkoxy or alkyldisulfanyl radical optionally substituted with pr with NR'R 'or -CO-NR'R' ', where NR'R' 'is defined as before) or R 3' may be selected from saturated or unsaturated heterocyclyl radicals by 3 up to 8 members, and optionally substituted (by alkyl or acyl, optionally themselves substituted by NR'R "", heterocycles being understood to be selected from among pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridyl, piperidinyl, piper - zinyl or morpholinyl, and - a bond - - - denotes a single bond (stereochemistry 27R) or a double bond, as well as their salts, if any, and among these products in particular: - (16R) - 16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B, PL 203 554 B1 14 - (16R) -16-deoxy-16-thiocyanatopristinamycin II B, - (16R) -16-deoxy-16-chloropristinamycin II B, - (16R) - 16-azido-16-deoxypristinamycin II B, - (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A. The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In the following examples, the nomenclature 16-deoxypristinamycin IIA (or IIB) is the replacement of the ketone functionality at position 16 with 2 hydrogen atoms. As the chromatography progressed, all fractions were analyzed by thin layer chromatography (CCM) on Merck 60F254 silica plates. Fractions corresponding to the same spot in CCM are grouped and then concentrated to dryness under reduced pressure (30 ° C, 2.7 kPa). The residue thus obtained is analyzed by conventional spectroscopic techniques (NMR, IR, MS), which allows the identification of the expected product. Example 1 (16R) -16-Deoxy-16-fluoropristinamycin II B To 1.12 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B in solution 10 cm 2 of tetrahydrofuran are added at a temperature of 20 ° C, under an argon atmosphere, 0.2 cm 3 of acetic acid and 0.6 g of tetra-n-butylammonium fluoride trihydrate. After 168 hours of stirring, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 1 g of a brown oil which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (90/5/5 ethical vol.)]. 0.3 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristimycin is obtained as a light beige solid with a melting point of approximately 125 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.55-2.05 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.98 (m , 1H), 3.21 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 3H), 5.14 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16Hz, 1H, 6.52 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) . (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B can be prepared as follows: Up to 2 g of (16S) -16-hydroxy-14-O- ( tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B in a 50 ml solution of dichloromethane is slowly added at 20 ° C under an argon atmosphere of 0.464 ml of diethylaminosulfur trifluoride. After stirring for two hours, the reaction mixture is poured onto 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic phase is decanted, washed twice with 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered, and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 2.1 g of a solid substance a funnel with an ocher color, which is purified by flash chromatography (eluent: gradient dichloromethane / acetonitrile / methanol (100/0/0, 99 / 0.5 / 0.5, then 98/1/1 vol eto sabotage)]. 1.35 g of (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B are obtained as a colorless solid with a melting point of about 116 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00-1 , 15 (m, 12H), 1.29 (s, 3H), 1.55-1.95 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2. 24 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.80 (m, 1H ), 4.01 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 5.01 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 6.10 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.63 ( broad d, J = 7 Hz, 2H), 7.68 (broad d, J = 7 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). (16S) -16-Hydroxy-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 22 g of (16S) -16-hydroxypristinamycin II B in solution in 200 cm 3 of dichloromethane is added 29 ml of diisopropylethylamine, 43.2 ml of tert-butyldiphenylchlorosilane, and 1.01 g of 4-dimethylaminopyridine are dropwise at 20 ° C under argon. After stirring for 22 hours, the reaction mixture is poured onto 600 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic phase is decanted and then extracted twice with 100 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are collected, washed with 400 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 70.6 gg a fine orange oil which is stirred for 16 hours in 600 cm 3 of diisopropyl ether. After filtration and drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 28 g of (16S) -16-hydroxy-14-O- (tert-butyl-diphenylsilyl) pristinamycin II B are obtained in as a pink solid, m.p. 133 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00-1.05 (m, 9H), 1.08 (s, 9H ), 1.40-1.80 (m, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H), 2.23 (broad d, J = 14Hz, 1H), 2.75 (m, 1H) , 2.83 (dd, J = 17 and 11Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 17 and 2.5Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.60-3.75 ( m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.74 (dd , J = 17 and 2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.04 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.41 (dd , J = 17 and 4 Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.64 (dd, J = 7 and 1.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 7 and 1.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). (16S) -16-Hydroxypristinamycin II B can be obtained as follows: A suspension of 11.35 g of sodium borohydride in 550 cm 3 of dichloromethane is heated under reflux for 20 minutes and then added dropwise for about 30 minutes 68.6 cm 3 of acetic acid, then for about 45 minutes a solution (previously dried over sodium sulphate) of 52.75 g of pristinamycin II B in 230 cm 3 of dichloromethane. The reaction mixture is stirred for 4.5 hours under reflux and then for 16 hours at 20 ° C. Subsequently, 500 cm 3 of dichloromethane and 1500 cm 3 of water are added to the reaction mixture. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 500 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined and the pH is adjusted to 8 by slowly adding 1000 cm 3 of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The obtained organic phase is washed successively with 1000 cm 3 of water and 1000 cm 3 of an aqueous saturated solution of sodium chloride, and then mixed with 3S in charcoal, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. - with (2.7 kPa) to give 50 g of a light yellow solid. 378 cm3 of 0.5M aqueous ammonium hydroxide solution are added to a solution of this solid in 900 cm 3 of dichloromethane at 20 ° C. After stirring for 16 hours at 20 ° C, the organic phase is poured off, washed with 1000 cm 3 of water and then with 1000 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated. under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 46 g of a light yellow solid, which was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol gradient (98/2 and 97/3 vol. )]. 31.68 g of (16S) -16-hydroxypristinamycin II B are obtained in the form of a crushed colorless solid with a melting point of approximately 131 DEG C. (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.26 (broad d, J = 14.5Hz, 1H), 2.56 (d, J = 3Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16 and 10Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 16 and 3Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.99 (d, J = 2.5Hz, 1H) , 4.40-4.55 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 5.65-5.85 (m, 3H), 6 . 01 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). Example 2 (16R) -16-Deoxy-16-fluoropristinamycin II B Up to 257 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B in solution at 2500 cm 3 of dichloromethane are slowly added over 40 minutes at 40 ° C under argon to 970 cm 3 of triethylamine trifluorohydride. After two hours of stirring at 40 ° C, the reaction mixture is cooled to 8 ° C and then hydrolyzed by slowly adding 1940 cm 3 of water over 25 minutes. After 10 minutes of stirring, the organic and aqueous phases are decanted and the boundary layers are extracted with as much as 4000 cm3 of water and 1000 cm3 of dichloromethane. After mixing the two phases, the organic phases are decanted, the aqueous phases are combined and then extracted with up to 1000 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined and added to 1500 cm 3 of water. The pH value of the aqueous phase is adjusted to 7 by a slow addition of 400 cm 3 of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution over 15 minutes at 10 ° C. The organic phase is decanted, diluted with 1500 cm 3 of ethyl acetate and then washed with 1000 cm 3 of water. The organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted twice with 1500 cm 3 of ethyl acetate and then filtered through Celite® on a sintered glass filter. Celite® is rinsed 3 times with 400 cm 3 of ethyl acetate, the organic phases are combined, dried over sodium sulfate and then filtered through Celite® on a sintered glass filter. Celite® is rinsed 4 times with 800 cm 3 of ethyl acetate. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), and after drying to constant weight at 25 ° C, 218.5 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II are obtained B in the form of a colorless crystalline powder with a melting point of approximately 133 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.55-2.05 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.07 (m , 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 3H), 5.14 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9Hz , 1H), 5.71 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceeding analogously to the method described in example 1, but proceeding from ac with 22 g of (16S) - -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B in solution in 500 cm 3 of dichloromethane, slowly added at 20 ° C under argon atmosphere 6.7 cm 3 of diethylaminosulfur trifluoride. After 4 hours of stirring and working up in an analogous manner to that in Example 1, 25 g of an orange oil are obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100/0/0, 99 / 0.5 / 0.5 to 96/2/2 vol. Etical)]. 6.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin IIB are obtained as a light yellow solid, m.p. 128 DEG C. (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.50-2.05 (m, 5H), 1.79 (s, 3H), 2.10-2, 25 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.88 (m, 1H ), 4.09 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.84 ( dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.12 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.64 (m, 1H), 5, 82 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 8.09 (s, 1H). (16S) -16-Hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 27 g of (16S) -16-hydroxypristinamycin II B (obtained as described in Example 1) in solution in 270 ml of dichloromethane, 44.4 ml of diisopropylethylamine and 39.6 ml of tert-butyldimethylchlorosilane in solution in 140 ml of dichloromethane are added at a temperature of 20 ° C. under an argon atmosphere. After stirring for 17 hours, the reaction mixture is washed 3 times with 300 cm 3 of water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain an orange oil which is purified by equilibrium chromatography [eluent: gradient dichloromethane / methanol / acetonitrile (100/0/0, 99 / 0.5 / 0.5 to 96/2/2 ethical v / v)]. 24 g of (16S) -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) -pristinamycin II B are obtained as a light yellow solid, m.p. 139 DEG C. (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.05 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.70-2.05 (m, 5H), 1.71 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.31 (broad d, J = 14Hz, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.80 (dd , J = 17 and 11Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 17 and 2.5Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.47 (broad t, J = 10Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 5 , 69 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 17 and 2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.20 (d , J = 16 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17 and 4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). Example 3 (16R) -16-Deoxy-16-fluoropristinamycin II B To a suspension of 0.09 g of sodium para-toluenesulfinate in 6 cm 6 of dichloromethane is added at 0 ° C under an argon atmosphere of 0.5 cm 3 1N aqueous acid solution hydrochloric acid. After stirring for 15 minutes at 20 DEG C., the organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate and filtered. 0.26 g of (16R) -14-O-allyl-16-deoxy-16-fluoropristinamycin IIB and 0.04 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were added to the filtrate at 20 ° C under argon. After stirring for two hours, 0.01 g of triethylamine is added. After 30 minutes of additional stirring, the reaction mixture is concentrated to dryness and then purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (90/5/5 vol. Vol.)] To obtain 0, 2 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B. (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceeding analogously to the method described in example 1, but proceeding from ac with 22 g of (16S) - -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B in solution in 500 cm 3 of dichloromethane, slowly added at 20 ° C under argon atmosphere 6.7 cm 3 of diethylaminosulfur trifluoride. After 4 hours of stirring and working up in an analogous manner to that in Example 1, 25 g of an orange oil are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100/0/0, 99 / 0.5 / 0.5 to 96/2/2 vol. Ethical)]. 6.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin IIB are obtained as a light yellow solid, m.p. 128 DEG C. (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.50-2.05 (m, 5H), 1.62 (d, J = 4Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 2.10-2 , 30 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 3H), 5.14 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5 , 39 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.21 (d , J = 16 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H). (16R) -14-O-Allyl-16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 0.8 g of (16S) -14-O-allyl-16-hydroxypristinamycin II B in In the solution in 25 cm 3 of dichloromethane, 0.28 cm 3 of diethylamino sulfur trifluoride in solution in 5 cm 3 of dichloromethane are added dropwise at 0 ° under argon. After stirring for 45 minutes at 0 ° C and then returning to 20 ° C, the reaction mixture is poured onto 70 cm 3 of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at 0 ° C. The mixture obtained is extracted with 100 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is washed successively with 70 cm 3 of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 70 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.8 g of (16R) -14-O-allyl-16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B is obtained in the form of a cream-colored solid. (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceeding analogously to the method described in example 1, but starting from 22 g of (16S) - -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B in solution in 500 cm 3 of dichloromethane are added slowly at 20 ° C under argon 6.7 cm 3 diethylaminosulfur trifluoride. After 4 hours of stirring and working up in an analogous manner to that in Example 1, 25 g of an orange oil are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100/0/0, 99/0, 5 / 0.5 to 96/2/2 ethical vol.)]. There are obtained 6.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B as a light yellow solid, m.p. 128 ° C (decomp. track). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.50-2.05 (m, 5H), 1.81 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.18 (dt, J = 17 and 7 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.47 (dt, J = 9.5 and 4 Hz, 1H), 4.59 (mt, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 1.5 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.05-5.35 (mt, 4H), 5.69 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.90 (m , 1H), 6.00 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H). (16S) -14-O-Allyl-16-hydroxypristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 10.6 g of (16S) -16-hydroxypristinamycin II B (prepared as described in example 1) in In a solution in 500 cm 3 of 2-butanone, 19 g of potassium carbonate and 31.5 cm 3 of allyl bromide are added and the reaction mixture is heated under reflux for 90 hours. After cooling to 20 ° C and filtration, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa), and the remainder is mixed with 100 cm 3 of distilled water and 300 cm 3 of chloroform . The organic phase is decanted, then washed with 100 cm 3 of distilled water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), giving 12.5 g of the residue - a network which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 v / v partial)]. A solid is obtained, which is mixed in diethyl ether, filtered and dried (2.7 kPa) at 20 ° C, obtaining 1.4 g of (16S) -14-O-allyl-16-hydroxypristinamycin II B in the form of a colorless powder. (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceeding analogously to the method described in example 1, but proceeding from ac with 22 g of (16S) - -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B in solution in 500 cm 3 of dichloromethane, slowly added at 20 ° C under argon atmosphere 6.7 cm 3 of diethylaminosulfur trifluoride. After 4 hours of stirring and working up in an analogous manner to that in Example 1, 25 g of an orange oil are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100/0/0, 99/0, 5 / 0.5 to 96/2/2 ethical vol.)]. There are obtained 6.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B as a light yellow solid, m.p. 128 ° C (decomp. track). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.70-2.05 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.34 ( broad d, J = 16Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 16 and 10Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 16 and 3Hz, 1H), 3 , 32 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 3H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.53 (m, 1H ), 4.65-4.75 (m, 3H), 5.15-5.30 (m, 2H), 5.65-5.80 (m, 1H), 5.70 (broad d, J = 9Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H). (16R) -16-Deoxy-16-dicyanopristinamycin II B To 0.85 g of (16R) -16-deoxy-16-thiocyanato-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B in solution in 40 cm 3 of dichloromethane is added at a temperature of 20 ° C 5 cm 3 of triethylamine trifluoride. After 20 hours of stirring under reflux, 3 cm 3 of triethylamine trifluoride are added and the mixture is kept under reflux for a further 3 hours. The reaction mixture is then poured into 80 cm 3 of water and neutralized by the slow addition of sodium carbonate hydrogen. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 0.61 g of a solid which is purified by equilibrium chromatography [eluent : dichloromethane / methanol (96/4 vol. ethical)]. 0.36 g of (16R) -16-deoxy-16-thiocyanatopristinamycin II B is obtained as a colorless solid with a melting point of approximately 140 DEG C. (with decomposition). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceeding analogously to the method described in example 1, but starting from 22 g of (16S) - -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B in solution in 500 cm 3 of dichloromethane are added slowly at 20 ° C under argon 6.7 cm 3 diethylaminosulfur trifluoride. After 4 hours of stirring and working up in an analogous manner to that in Example 1, 25 g of an orange oil are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100/0/0, 99/0, 5 / 0.5 to 96/2/2 ethical vol.)]. There are obtained 6.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B as a light yellow solid, m.p. 128 ° C (decomp. track). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.77 (m , 1H), 3.15 (dd, J = 17 and 7Hz, 1H)), 3.40 (dd, J = 17 and 7Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 5.36 (d, J = 9Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 6.05 (m , 1H), 6.21 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H). (16R) -16-Deoxy-16-thiocyanato-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 5.85 g of tetra-n-butylammonium thiocyanate in solution in 70 cm 3 of dichloromethane is added at 20 ° C under argon atmosphere 2.6 g (16S) -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B (prepared as described in example 1), and then, dropwise, 1.56 cm 3 of diethylaminosulfur trifluoride. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is diluted with 100 cm 3 of dichloromethane. The solution obtained is washed successively twice with 100 cm 3 of water and 100 cm 3 of an aqueous saturated sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). yielding 7.6 g of a dark yellow oil which was purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (6/4 v / v)]. 0.87 g of (16R) -16-deoxy-16-thiocyanato-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B is obtained as a colorless solid. (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceeding analogously to the method described in example 1, but proceeding from ac with 22 g of (16S) - -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B in solution in 500 cm 3 of dichloromethane, slowly added at 20 ° C under argon atmosphere 6.7 cm 3 of diethylaminosulfur trifluoride. After 4 hours of stirring and working up in an analogous manner to that in Example 1, 25 g of an orange oil are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100/0/0, 99/0, 5 / 0.5 to 96/2/2 ethical vol.)]. There are obtained 6.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B as a light yellow solid, m.p. 128 ° C (decomp. track). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05-1 . 10 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.70-1.95 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2, 10-2.25 (m, 1H), 3.04PL 203 554 B1 19 (dd, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 17 and 8Hz, 1H), 3.40-3 , 50 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.75-4. 85 (m, 2H), 5.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 16 and 1.5 Hz, 1H), 6.04 ( m, 1H), 6.11 (d, J = 16Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.63 ( broad d, J = 7 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.12 (s, 1H). Example 5 (16R) -16-Deoxy-16-bromopristinamycin II B By analogous to the method described in example 4, but starting with 1.2 g (16R) - -16-deoxy-16-bromo-14 -O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B in solution in 30 ml of dichloromethane, 7.5 ml of triethylamine trifluoride are added at a temperature of 20 ° C. After 25 hours of stirring under reflux and treatment analogous to that of Example 4, an orange solid is obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (97/3 vol eto sabotage)]. 0.78 g of a colorless solid is obtained, which crystallizes in 5 cm 3 of acetonitrile, yielding 0.48 g of (16R) -16-deoxy-16-bromopristipinamycin II B in the form of crushed colorless crystals at a temperature of mp approx. 146 ° C (with decomposition). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceeding analogously to the method described in example 1, but starting from 22 g of (16S) - -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B in solution in 500 cm 3 of dichloromethane are added slowly at 20 ° C under an argon atmosphere of 6.7 cm 3 diethylaminosulfur trifluoride. After 4 hours of stirring and working up analogously to that in Example 1, 25 g of an orange oil are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100/0/0, 99 / 0.5 / 0.5 to 96/2/2 vol. Ethical)]. There is obtained 6.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B as a light yellow solid, m.p. 128 ° C (with decomposition) . 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 17 and 7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 17 and 7 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3, 83 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 1.5Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-bromo-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceed analogously to the method described in example 1, but proceed ac with 5.25 g of tetra-n-butylammonium bromide in solution in 60 cm 3 of dichloromethane, add 2.5 g of (16S) -16-hydroxy-14-O- (tert. -butyl diphenylsilyl) pristinamycin IIB (prepared as described in Example 1) and then slowly 1.5 cm 3 of diethylaminosulfur trifluoride. After 10 minutes of stirring and working up analogously to that in Example 4, 4.6 g of a yellow solid are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (6/4 v / v) ]. 1.38 g of (16R) -16-deoxy-16-bromo-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycin II B are obtained as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (s , 9H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.70-2.05 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 17 and 5.5Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 17 and 8Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75-4 , 85 (m, 3H), 5.33 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.82 (broad d, J = 16 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.12 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.63 (broad d , J = 7 Hz, 2H), 7.69 (broad d, J = 7 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). Example 6 (16R) -16-Deoxy-16-chloropristinamycin II B Proceeding analogously to the method described in example 4, but starting with 1.4 g (16R) - -16-deoxy-16-chloro-14 -O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B in solution in 35 ml of dichloromethane, 11 ml of triethylamine trifluoride are added at a temperature of 20 ° C. After 20 hours of stirring under reflux and treatment analogous to that of Example 4, an orange solid is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (97 / 3 vol. Eto sabolic)]. 1 g of a colorless solid is obtained, to which are added 0.5 g of a substance obtained from an identical test. After crystallization in 10 cm 3 of acetonitrile, 1.12 g of (16R) -16-deoxy-16-chloropristinamycin II B are obtained in the form of colorless crystals, m.p. decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.75 (m , 1H), 3.10 (dd, J = 17 and 7Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 17 and 6.5Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.84 (m , 1H), 4.06 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 3H), 5.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 17 and 2 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15, 5Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) (16R) -16-Desoxy-16-chloro-14-O- (tert-butyldimethylsilyl) pristinamycins e II B can be obtained as follows: By following the procedure described in example 1, but starting with 7.27 g of tetra-n-butylammonium chloride in solution in 50 cm 3 of dichloromethane, it is added at temperature - at 20 ° C under argon 4 g of (16S) -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B (prepared as described in Example 1), followed by a drop of 2.44 cm 3 of diethylaminosulfur trifluoride. After 10 minutes of stirring and working up analogously to that in Example 4, 4.45 g of a yellow solid are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (55/45 v / v)] . 0.51 g of (16R) -16-deoxy-16-chloro-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B is obtained as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (s , 9H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 17 and 5.5Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17 and 8Hz , 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4 , 75-4.85 (m, 3H), 5.34 (d, J = 9Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5 .99 (m, 1H), 6.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7 , 63 (dd, J = 7 and 1.5 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7 and 1.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). Example 7 (16R) -16-Deoxy-16-iodopristinamycin II B Proceeding analogously to the method described in example 4, but starting with 0.83 g (16R) -16-deoxy-16-iodo-14- O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B in solution in 15 ml of dichloromethane, 6.2 ml of triethylamine trifluoride are added at a temperature of 20 ° C. After 23 hours of stirring under a reflux cooler and treatment analogous to that of Example 4, 0.9 g of a crushed colorless solid is obtained, which is purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (98/1/1 vol ethical)]. 0.41 g of a yellow solid is obtained, which is purified by high-performance liquid chromatography on a Kromasil® C18 column filled with 5 µm silica (column diameter 2 cm, column length 25 cm) [ eluent: water / acetonitrile gradient (80/20 to 40/40 ethical vol)]. 0.18 g of a colorless solid is obtained, to which 0.12 g of the substance obtained in analogous tests is added, 0.3 g of (16R) -16-deoxy-16-iodopristinamycin II B is obtained in the form of as a solid with a melting point of approximately 140 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.67 (d, J = 3Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 4H), 1.94 (s , 3H), 2.17 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 17 and 7Hz, 1H), 3.45- 3.60 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 17 and 7Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.32 (m, 1H) , 4.53 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 3H), 5.31 (d, J = 9Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.82 (dd , J = 17 and 1.5Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 8.11 (s, 1H) (16R) -16-Desoxy-16-iodo-14-O - (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Proceeding analogously to the method described in example 4, but starting with 7.2 g of tetra-n-butylammonium iodide in a solution of 60 cm 3 of dichloromethane, 3 g of (16S) -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B (prepared as described in Example 1) are added at a temperature of 20 ° C under argon, and then after drops at 0 ° 1.8 cm 3 of diethyl trifluoride ylamine sulfur. After 20 minutes of stirring at 0 ° and working in an analogous manner to that in Example 4, 10.5 g of an orange oil are obtained, which is stirred for 15 minutes in 30 cm 3 of a cyclohexane / ethyl acetate mixture (60). 40). After filtration and concentration of the filtrate under reduced pressure (2.7 kPa), 5.5 g of a yellow solid are obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (60 / 40 vol. Eto sabolic)]. 1.81 g of (16R) -16-deoxy-16-iodo-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B are obtained as a colorless solid with a melting point of about 105 ° C (with decomposition). track). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.70-1.95 (m, 4H), 1.96 ( m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 17 and 8Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4. 71 (dt, J = 9 and 3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2.5 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 5.30 (d, J = 9Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 6.11 (d, J = 16Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 7 and 1.5Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 7 and 1, 5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). Example 8 (16R) -16-Deoxy-16-fluoropristinamycin To 0.97 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II A in 8 cm solution 3 of tetrahydrofuran are added at a temperature of 20 ° C under an argon atmosphere of 0.2 ml of acetic acid and 0.6 g of tetra-n-butylammonium fluoride trihydrate. After stirring for 168 hours, the reaction mixture is poured onto 50 cm 3 of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 30 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue which is purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane n-methanol / acetonitrile (95 / 2.5 / 2.5 ethical vol)]. 0.38 g of a yellow solid is obtained to which is added 0.21 g of material obtained from an identical test. After stirring in ether, filtering and drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.58 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A is obtained as a light yellow solid with a melting point of approximately 110 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.99 (m, 6H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1. 85-2.10 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.65-2.90 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.25 (m, 1H) , 3.98 (broad d, J = 17 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.55-4.80 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 5.96 (d, J = 16, 1H), 5.99 (d, J = 16 Hz, 1H), 6, 17 (broad t, J = 3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16 and 7 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.93 (s, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II A can be obtained as follows: Up to 65 g of (16S) -16-hydroxy-14-O- ( tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II B in solution in 700 ml of dichloromethane is slowly added at 20 ° C under an argon atmosphere of 20.5 ml of diethylaminosulfide trifluoride. After stirring for 3 hours, the reaction mixture is poured slowly onto 1000 cm 3 of an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted twice with 500 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 67.62 g of an orange solid. After this substance was stirred solid in pentane, filtered and dried under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 65.55 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- ( tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin IIA as a yellow-orange solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95-1.05 (m, 6H), 1.05 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.5Hz, 3H ), 1.28 (s, 3H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 3H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.40-4, 60 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 10 and 1.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.90 ( d, J = 16Hz, 1H), 6.00 (broad d, J = 17Hz, 1H), 6.16 (t, J = 3Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17 and 7Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 5.5Hz, 1H), 7.25-7.50 (m, 6H), 7.58 (broad d, J = 7Hz, 2H), 7.67 (broad d, J = 7 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H). (16S) -16-Hydroxy-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin II A can be obtained in the following way: By analogy to the method described in example 1, but starting from 10 g (16S) - -16-hydroxypristinamycin II A in solution in 100 cm 3 of dichloromethane is added dropwise at 20 ° C under argon, 19.7 cm 3 of tert-butyldiphenylchlorosilane and 0.46 g of 4-dimethylaminopyridine . After stirring for 20 hours and working up analogously to that in Example 1, 35 g of brown oil are obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / -methanol / acetonitrile (96/2/2 covered by strictly)]. 10.5 g of (16S) -16-hydroxy-14-O- (tert-butyldiphenylsilyl) pristinamycin IIA are obtained in the form of a beige solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.90-1.05 (m, 6H), 1.05-1.15 (m, 15H), 1.90-2.05 (m , 3H), 2.54 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 16 and 11Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16 and 3Hz, 1H ), 3.28 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.57 (m, 1H ), 4.81 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.63 (d, J = 9Hz, 1H), 5, 88 (dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), 5.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.01PL 203 554 B1 22 (t, J = 3Hz, 1H), 6.34 (m , 1H), 6.47 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.25-7.50 (m, 6H), 7.62 (dd, J = 7 and 1.5Hz, 2H), 7 . 68 (dd, J = 7 and 1.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H). (16S) -16-Hydroxypristinamycin II A can be obtained according to F. Le Goffic et al. , Eur. J. Med. - Chimica Therapeutica, Jan-Feb, 16 (1), 69-72 (1981). Example 9 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (morpholinyl-4-methyl) benzoyl] pristinamycin methanesulfonate II B Up to 0.15 g (16R) -16-deoxy- 16-fluoro-14-O- [4- (morpholinyl-4-methylbenzoyl] pristinamycin II B in solution in 5 ml of methanol is added at 20 ° C to 2 ml of 0.1N ethanolic methanesulfonic acid solution. After stirring for 10 minutes, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a colorless residue which is stirred in 10 cm 3 of ether. After filtration, washing the solid with 10 cm 3 of diethyl ether and drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.15 g of (16R) -16-deoxy-16 methanesulfonate is obtained. -fluoro-14-O- [4- (morpholinyl-4-methylbenzoyl] pristinamycin IIB as a colorless solid, melting point approximately 150 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.75-2.00 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.05- 2.25 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.05-4.45 (m, 6H), 3.55-3.70 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.55 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5 , 66 (m, 1H), 5.81 (broad d, J = 16 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.68 (broad d, J = 7.5Hz, 2H), 8.08 (broad d, J = 7.5Hz, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.95 (m, 1H). (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (4-morpholinyl-4-methylbenzoyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 2 g of (16R) -16-deoxy -16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B in solution in 50 cm 3 of tetrahydrofuran is added at a temperature of 20 ° C 0.44 g of sodium iodide and 0.5 cm 3 of mor- folin. After stirring for 17 hours under a reflux condenser, the reaction mixture is poured into 50 cm 3 of water and then extracted twice with 50 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed twice with 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered, and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2.5 g of a residue, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol gradient (100 / 0.99 / 1 and 98/2 by volume by volume)]. A solid is obtained, which is stirred in pentane, filtered and dried (90 Pa) at 30 ° C, yielding 1.69 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- ( 4-morpholinyl-4-methylbenzoyl) pristinamycin II B as a crushed solid with a melting point of approximately 120 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.30-2.50 (m , 1H), 2.44 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.29 ( m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.89 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.79 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.70-5.85 (m, 1H), 5.82 (broad d, J = 17Hz, 1H), 5.94 (m , 1H), 6.06 (dt, J = 9.5 and 5Hz, 1H), 6.22 (d, J = 17 and 5Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 2H), 7 , 98 (d, J = 8Hz, 2H), 8.14 (s, 1H) (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: To 5.32 g of (16R) -16-deoxo-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1) in solution in 150 cm 3 of dichloromethane and 2.1 cm 3 triethylamine is added at a temperature of 10 ° C, 2.84 g of 4- (chloromethyl) benzene chloride lu and 0.095 4-dimethylaminopyridine. After 20 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is washed successively with 50 cm 3 of water, 50 cm 3 of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 30 cm 3 of water and 30 cm 3 of saturated water. sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 7.2 g of a beige residue, which is purified by means of equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (99/05/05 and 98/1/1 vol. vol.)]. 4.5 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4-chloromethyl) benzoyl] pristinamycin IIB are obtained in the form of a light yellow solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.04 (dt, PL 203 554 B1 23 J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4. 83 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.06 (dt, J = 9.5 and 5Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8Hz, 2H) . 8.14 (s. 1H). Example 10 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (imidazolyl-1-methyl) -benzoyl] pristinamycin II B with 0.499 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (imidazolyl-1-methyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 9) in a solution in 30 cm 3 tetrahydrofuran, 0.11 g of sodium iodide and 0.099 g of imidazole are added at a temperature of 20 ° C. After 17 hours of stirring under reflux and treatment analogous to that in Example 9, 0.5 g of a yellow solid is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (97/3 volumetrically)]. A solid is obtained, which is stirred in ether, filtered and dried (90 Pa) at 20 ° C, yielding 0.289 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4 - (imidazolyl-1-methyl) -benzoyl] pristinamycin II B in the form of a yellow solid, melting point approximately 136 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.04 (td, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5. 17 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 1.5 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). Example 11 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (methylpiperazinyl-1-methyl) benzoyl] pristinamycin II B The procedure is analogous to that described in example 9, but starting from 2 g of (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 9) in solution in 90 cm 3 of tetrahydrofuran, 0.44 g of sodium iodide and 0.65 ml of methylpiperazine in solution in 10 ml of tetrahydrofuran are added at a temperature of 20 ° C. After 20 hours of stirring under a reflux condenser and treatment analogous to that in Example 9, a residue of 2.4 g is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (99/1 vol. Etical)]. A solid is obtained, which is stirred in 15 cm 3 of ether, filtered and dried (90 Pa) at 20 ° C, obtaining 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14- O- [4- (4-methylpiperazinyl-1-methyl) benzoyl] pristinamycin II B as a light yellow solid, melting point approximately 160 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.25 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.40 (s , 3H), 2.62 (m, 8H), 2.76 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.49 ( m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.79 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.70-5.85 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 1.5Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.05 (dt, J = 8.5Hz , 2H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). Example 12 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (diethylaminomethyl) benzoyl] pristinamycin II B Proceed analogously to the method described in example 9, but starting with 0.55 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 9) in solution in 30 cm 3 of tetrahydrofuran is added at a temperature of 20 ° C 0.12 g of sodium iodide and 0.17 g of diethylamine. After 15.5 hours of stirring under reflux and a treatment analogous to that in Example 9, a residue is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 vol. V / v)] . A solid is obtained, which is stirred in 20 cm 3 of pentane, filtered and dried (90 Pa) at 20 ° C, yielding 0.14 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14- O- [4- (diethylaminomethyl) benzoyl] pristinamycin II B as a light yellow solid, melting point approximately 150 ° C (with decomposition). 1H NMR spectrum (400 MHz, CDCl3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.03 (m, 9H), 1.09 (d, J = 6.5Hz , 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.52 (g, J = 7 Hz, 4H), 2.77 (m, 1H), 3.05 (td, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3 . 61 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (broad d, J = 10Hz , 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.17 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 1.5Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.21 (d, J = 6Hz , 1H), 6.50 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8Hz, 2H), 8.14 (s , 1H). Example 13 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- {4 - [((2S) -2-hydroxymethyl) pyrrolidinyl-1-methyl] benzoyl} pristinamycin II B Follow the procedure analogously to of the method described in example 9, but starting from 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example on 9) in solution in 45 cm 3 of tetrahydrofuran, 0.22 g of sodium iodide and 0.29 g of L-prolinol in solution in 5 cm 3 of tetrahydrofuran are added at a temperature of 20 ° C. After 12 hours of stirring under reflux and treatment analogous to that of Example 9, 1.25 g of a residue is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (98 / 2 vol. Eto sabolic)]. A solid is obtained, which is stirred in 10 cm 3 of ether, filtered and dried (90 Pa) at 20 ° C, yielding 0.4 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - {4- - [((2S) -2-hydroxymethyl) pyrrolidinyl-1-methyl] benzoyl} pristinamycin IIB as a colorless solid, melting point approximately 158 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.55-2.05 (m, 8H), 1.96 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.05 (td, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.29 (m, 1H) , 3.40-3.55 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11 and 4Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.02 (d, J = 13Hz, 1H) , 4.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5 , 18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7 , 38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). Example 14 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (2-picolylaminomethyl) benzoyl] pristinamycin II B Proceed analogously to the method described in example 9, but starting from 2 g (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 9) in solution in 20 cm 3 of tetrahydrofuran is added at a temperature of 20 ° C 0.44 g of sodium iodide and 1.2 cm 3 of 2- (aminomethyl) pyridine. After 17 hours of stirring under a refrigerator, reflux and treatment analogous to that in Example 9, 2.1 g of a dark yellow solid are obtained, which is purified by two successive equilibrium chromatographies [eluent: respectively dichloromethane (methanol / acetonitrile (92/4/4 and 95 / 2.5 / 2.5 ethical vol)]. A solid is obtained, which is stirred in ether, filtered and dried (90 Pa) at 20 ° C, yielding 1.59 g (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [ 4- (2-picolylaminomethyl) benzoyl] pristinamycin II B as a colorless solid with a melting point of approximately 106 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.90 (m, 1H) , 3.92 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H ), 4.83 (dd, J = 9 and 3.5Hz, 1H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H ), 6.51 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8 and 5Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8Hz, 1H), 7.45 (d , J = 9Hz, 2H), 7.65 (dt, J = 8 and 2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 3.58 (broad d, J = 5 Hz, 1H). Example 15 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (pyrrolidinyl-1) benzoyl] pristinamycin II B By analogous to the method described in example 9, but starting with 1 g (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 9) in solution in 50 cm 3 of tetrahydrofuran is added at a temperature 20 ° C 0.22 g of sodium iodide and 0.24 g of pyrrolidine. After 17 hours of stirring under reflux and treatment analogous to that of Example 9, a residue is obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (99/1 by vol. strictly)]. Thus, after stirring in 10 cm 3 of pentane, filtering and drying (90 Pa) at 20 ° C, 0.4 g of (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O is obtained. - [4- (pyrrolidinyl-1) benzoyl] pristinamycin II B as a yellow solid, melting point approximately 170 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.70-2.05 (m, 5H), 1.81 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.53 (m, PL 203 554 B1 4H), 2.76 (m, 1H), 3.04 (td, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H) , 4.79 (dd, J = 10 and 1Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.17 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.45 ( d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 17 and 1.5 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.05 ( m, 1H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.97 ( d, J = 8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). Example 16 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (piperidinyl-1) benzoyl] pristinamycin II B By analogous to the method described in example 9, but starting from 0, 75 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 9) in solution in 20 cm 3 of tetrahydrofuran is added at 20 ° C, 0.16 g of sodium iodide and 0.22 cm 3 of piperidine. After 15 hours of stirring at 66 ° C and a treatment analogous to that in Example 9, 0.33 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (piperidinyl- 1) benzoyl] pristinamycin II B in the form of a colorless solid with a melting point of approximately 110 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.35-1.70 (m, 6H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m , 1H), 2.30-2.50 (m, 5H), 2.76 (m, 1H), 3.05 (td, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (dd , J = 10 and 1.5 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6 , 22 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). Example 17 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- {4 - [(2-hydroxyethyl) aminomethyl] benzoyl} pristinamycin II B The procedure is analogous to that described in example 9, but starting from with 0.8 g of (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 9) in a solution in 20 cm 3 tetrahydrofuran, 0.17 g of sodium iodide and 0.14 cm 3 of ethanolamine, after 16 hours of stirring under reflux and treatment analogous to the treatment in Example 9, 0.8 g of a beige solid is obtained, which a is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol gradient (95/5 and 90/10 by volume by volume)]. After stirring in ether, filtration and drying (90 Pa), 0.36 g of a colorless solid is obtained, which is purified by high-performance liquid chromatography on a 5 µm Hypersil® column (column diameter 2 cm). , 25 cm sc column length) [eluent: dichloromethane / methanol gradient (97/3 ethical vol)]. 0.129 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4 - [(2-hydroxyethyl) aminomethyl] benzoyl (pristinamycin II B as a colorless solid with a melting point of approx. 194 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5 Hz, 3H), 1.70-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.04 (td, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3, 48 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.17 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.81 (broad d, J = 16.1H), 5.93 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). Example 18 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- {4 - [(2-diethylamino) ethylthiomethyl] benzoyl} pristinamycin II B To 0.46 cm 3 of diethylaminoethanethiol in solution in 10 cm of tetrahydrofuran is added at 0 ° C 0.82 cm 3 of a butyllithium solution (2.5 M in hexane). After stirring for 15 minutes, 1.4 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B ( obtained as described in Example 9) in solution in 15 cm 3 of tetrahydrofuran. After 6.5 hours of stirring at 0 ° C and 15 hours at 20 ° C, the solution prepared as above is added dropwise, but starting with 0.153 cm 3 of 2-diethylaminoethanethiol, 0.205 cm 3 of butyllithium solution (2 , 5M in hexane) in 0.5 cm 3 of tetrahydrofuran. After 3.5 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue which is extracted with a cm 3 of dichloromethane. This solution is washed with 50 cm 3 of water and then decanted. The aqueous phase is extracted with 20 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed twice with 70 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), giving 1.6 g of yellow a solid which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (92/4/4 v / v, partial)]. Thus, after stirring in pentane, filtration and drying (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.926 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4 - [(2 - dimethylamino) ethylthiomethyl] benzoyl} pristinamycin II B in the form of a beige solid, m.p. 84 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.90-1.05 (m, 12H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.50 (m, 6H), 2.62 (m, 2H) , 2.76 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.77 (s, 2H ), 3.89 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.83 ( dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.17 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5, 82 (dd, J = 17 and 1.5 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 ( dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). Example 19 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (carboxymethylthiomethyl) benzoyl] pristinamycin II B To 0.4 cm 3 of mercaptoacetic acid in 10 cm 3 solution of tetrahydrofuran is added at a temperature of 0 ° C 4.64 cm 3 of a butyllithium solution (2.5M in hexane). After stirring for 15 minutes, the temperature of the reaction mixture is lowered to -50 ° C and 2 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II are slowly added dropwise. B (prepared as described in Example 9) in solution in 10 cm 3 of tetrahydrofuran. After 3 hours of stirring at -50 ° C and 15 hours at 20 ° C, the temperature of the reaction mixture is lowered again to -50 ° C and the previously prepared solution is added dropwise at -50 ° C, but starting from 0.2 cm 2 of mercaptoacetic acid and 2.32 cm 3 of a butyllithium solution (2.5 M in hexane) in 5 cm 2 of tetrahydrofuran. After stirring for 5 hours at -50 ° C, the reaction mixture is poured into 100 cm 3 of water and the pH value is adjusted to 3-4 by adding 0.1N aqueous hydrochloric acid solution. After the addition of 20 cm 3 of dichloromethane and 20 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 20 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), yielding 2.1 g of a yellow solid which is purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (90/5/5 vol. ethosic)]. Thus, after stirring in ether, filtration and drying (90 Pa) at 20 ° C, 0.21 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (carboxymethylthiomethyl) benzoyl] is obtained. pristinamycin II B as a yellow solid with a melting point of approximately 142 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5 Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.50 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H ), 4.83 (dd, J = 9 and 3.5Hz, 1H), 5.19 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H ), 6.52 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8Hz, 2H), 8.16 (s, 1H ). Example 20 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- {4 - [(2-diethylamino) ethoxymethyl] benzoyl} pristinamycin II B Up to 1 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in a solution of 15 cm 3 of dichloromethane, 0.6 g of 4 - ((2-diethylamino) ethoxymethyl) benzoic acid, 3.05 g of 4 is added at a temperature of 20 ° C. - dimethylaminopyridine, 0.43 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 2 g of magnesium sulfate. After stirring for 20 hours at 20 ° C, 0.24 g of 4 - [(2-diethylamino) ethoxymethyl] benzoic acid, 0.025 g of 4-dimethylaminopyridine and 0.2 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added. After 3 hours of additional stirring at 20 ° C, the reaction mixture is filtered and the undissolved components are washed with 20 cm 3 of dichloromethane. The filtrate is washed 3 times with 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered, and lastly concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 cPa) to give 1.5 g of a beige solid which is purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (90/5/5 and 84/8/8 / v / v, ethical)]. Thus, after stirring in 20 cm 3 of ether, filtration and drying, 0.86 g of a colorless solid is obtained which is dissolved in 20 cm 3 of dichloromethane. The solution obtained is washed twice with 50 cm 3 of an aqueous saturated solution of sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C. C to obtain 0.67 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4 - [(2-diethylamino) ethoxymethyl] benzoyl} pristinamycin II B as a colorless substance solid with a melting point of approximately 76 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 (t , J = Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 2.16 (m , 1H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 17.5 and 6Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.79 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H) , 4.83 (dd, J = 9 and 3.5Hz, 1H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9Hz, 1H), 5.78 ( m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.22 (d, J = 16Hz, 1H) , 6.51 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8Hz, 2H), 8.14 (s, 1H) . 4 - [(2-diethylamino) ethoxymethyl] benzoic acid can be obtained as follows: To 3.67 g of methyl 4 - [(2-diethylamino) ethoxymethyl] benzoate in solution in 50 cm 3 of methanol is added at 20 ° C 28 cm 3 of 1N aqueous sodium hydroxide solution. After stirring for 2.5 hours at 20 ° C., the pH value of the reaction mixture is adjusted to 5 by adding 29 cm 3 of a 1N aqueous hydrochloric acid solution. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is stirred in 50 cm 3 of methanol. After filtering out the insoluble parts, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining a residue which is mixed in 50 cm 3 of dichloromethane. After filtering off the insoluble parts, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, obtaining 3.5 g of 4 - [(2-diethylamino) ethoxymethyl] benzoic acid in the form of yellow oil. 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.5Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8Hz, 2H ), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H). Methyl 4 - [(2-diethylamino) ethoxymethyl] benzoate can be obtained as follows: To 5.8 cm 3 of N, N-diethylethanolamine in solution in 15 cm 3 of dimethylformamide are added at 0 ° C 2.64 g sodium hydride (60% by weight in white oil). After one hour of stirring at 0 ° C., 10 g of methyl 4- (bromomethyl) benzoate in solution in 10 cm 3 of dimethylformamide are added dropwise over 20 minutes and then 50 cm 3 of dimethylformamide. After stirring for 17 hours at 20 ° C, 100 cm 3 of methanol are added, and then the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a yellow oil which is diluted e 200 cm 3 of ethyl acetate. The resulting solution is washed with 300 cm 3 of water. The aqueous phase is decanted and then extracted with 100 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed twice with 500 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 10 g of a yellow oil which is purified By means of flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol gradient (96/4 and 90/10 by volume by volume)]. Thus, 3.67 g of methyl 4 - [(2-diethylamino) ethoxymethyl] benzoate are obtained in the form of a yellow oil. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.70 (t , J = 6Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8Hz, 2H . 7.99 (d, J = 8 Hz, 2H). Example 21 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [3- (morpholinyl-4-methyl) benzoyl] pristinamycin IIB The procedure is analogous to that described in example 9, but starting from 1 g of (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B in solution in 25 cm 3 of tetrahydrofuran, 0.212 g of iodide is added at 20 ° C sodium and 0.253 cc of morpholine. After 16 hours of stirring under reflux and treatment analogous to that in Example 9, 1 g of a yellow solid is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100/0/0 and then 98/1/1 vol. Vol.)]. Thus 0.8 g of a yellow solid is obtained which, after stirring in 10 cm 3 of ether, filtering and drying (90 Pa) at 20 ° C, yields 0.68 g (16R) -16-deoxy-. 16-fluoro-14-O- [3- (morpholinyl-4-methyl) benzoyl] pristinamycin IIB as a colorless solid, melting point approximately 198 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.35-2.50 (m , 1H), 2.46 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 3.05 (td, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.45- 3.60 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.53 (m , 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 1.5 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2 Hz, 1H), 5.93 (m, PL 203 554 B1 28 1H), 6.06 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8Hz , 1H), 7.56 (broad d, J = 8Hz, 1H), 7.92 (broad d, J = 8Hz, 1H), 7.96 (broad d, 1H) m 8.14 (s, 1H) . (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [3-chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 5 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in a solution in 250 cm 3 of chloroform are added at a temperature of 20 ° C 2 cm 3 of triethylamine, 2 cm 3 of 3- (chloromethyl) benzoyl chloride and 0.23 g of 4- dimethylaminopyridine. After 24 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is washed 3 times with 120 cm of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa ) obtaining a yellow and a solid which is mixed in 50 cm 3 of ether. After filtration, sweeping the solid twice with 10 cm 3 of diethyl ether and drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 5.56 g (16R) -16- is obtained deoxy-16-fluoro-14-O- [3-chloromethyl) benzoyl] pristimycin II B in the form of a colorless solid with a melting point of approximately 190 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.80-2.05 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.88 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.79 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H) , 5.82 (dd, J = 16 and 1.5 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.07 (dt, J = 9.5 and 5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8Hz, 1H), 7.61 (broad d, J = 8Hz, 1H), 7 .99 (broad d, J = 8 Hz, 1H), 8.04 (broad s, 1H), 8.14 (s, 1H). Example 22 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (imidazolyl-1-methyl) benzoyl] pristinamycin II B methanesulfonate II B Up to 0.450 g (16R) -16-deoxy-16- fluoro-14-O- [3- (imidazolyl-1-methyl) benzoyl] pristinamycin IIB in solution in 10 cm 3 of ethanol is added at 20 ° C. to 6.28 cm 3 of 0.1N ethanolic methanesulfonic acid solution. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is stirred in 7 cm 3 of ether. After filtration, washing the solid twice with 2 cm 3 of diethyl ether and drying under reduced pressure (2.7 kPa), 0.479 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O methanesulfonate are obtained. - [3- (Imidazolyl-1-methyl) benzoyl] pristinamycin IIB as a colorless solid, melting point approximately 160 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.85 (m , 1H), 4.11 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.80 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H) , 5.18 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.35-5.50 (m, 3H), 5.82 (m, 1H), 5.86 (broad d, J = 17Hz, 1H ), 6.07 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 7, 10 (broad s, 1H), 7.43 (broad s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.95 (broad s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.12 ( s, 1H), 9.11, 1H). (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (imidazolyl-1-methyl) benzoyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: on 9, but starting from 1.2 g of (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 21 ) in solution in 30 ml of tetrahydrofuran, 0.263 g of sodium iodide and 0.238 g of imidazole are added at a temperature of 20 ° C. After 16 hours of stirring under reflux and working up analogous to that in Example 9, 0.9 g of a yellow solid is obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (98 / 1/1, 96/2/2, and then 90/5/5 volumetric)]. Thus, 0.53 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (imidazolyl-1-methyl) benzoyl] pristinamycin II B is obtained in the form of a yellow solid with melting point approximately 125 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.05 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.10 (m, 1H) , 4.53 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 4Hz, 1H), 5.17 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.97 (m, 1H) , 6.06 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), PL 203 554 B1 29 6.91 (m, 1H ), 7.11 (broad s, 1H), 7.32 (broad d, J = 8Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8Hz, 1H), 7.57 (broad s, 1H), 7 . 88 (broad s, 1H), 7.99 (broad d, J = 8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H). Example 23 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [3- (diethylaminomethyl) benzoyl] pristinamycin II B Proceed analogously to the method described in example 9, but starting from 1 g (16R ) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (chloromethyl) benzoyl] pristinamycin II B (prepared as described in example 21) in solution in 25 cm 3 of tetrahydrofuran, is added at temperature 20 ° C 0.217 g of sodium iodide and 0.3 cm 3 of diethylamine. After 16 hours of stirring under reflux and treatment analogous to that in Example 9, 1 g of a yellow solid is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (100 (0/0 and then 98/1/1 vol. Vol.)]. A solid is obtained, which is mixed in pentane, filtered and dried (2.7 kPa) at 20 ° C, yielding 0.313 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [3- (diethylaminomethyl) benzoyl] pristinamycin II B as a yellow solid, melting point approximately 115 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05-1 , 15 (m, 9H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2. 56 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 3.05 (td, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3 , 64 (broad s, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.19 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.46 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5. 78 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.06 (1H, 1H), 6.23 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8Hz, 1H), 7.97 (broad s, 1H), 8.14 (s, 1H). Example 24 (16R) -16-Deoxy-14-O- [4- (morpholinyl-4-methyl) phenylacetyl] pristinamycin II B To 0.87 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [4- (halomethyl) phenylacetyl] pristinamycin II B (mixture of chlorine and bromine derivatives) in solution in 5 cm 3 of dimethylformamide, 0.25 cm 3 of morpholine and some sodium iodide crystals are added at 20 ° C. After 15 minutes of stirring at 85 ° C., the reaction mixture is poured onto 90 cm 3 of water. The aqueous phase is decanted and then extracted twice with 50 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed successively with 30 cm 3 of water and 30 cm 3 of an aqueous saturated sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). . Thus, 0.91 g of a brown-orange solid is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (92/4/4 vol. , 46 g of a yellow solid which is extracted with 5 cm 3 of dichloromethane. After filtration through Celite®, Celite® is rinsed with dichloromethane and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.42 g of a yellow solid which is it is stirred for 15 minutes in 5 cm 3 of water. After filtration and drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.38 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- - (morpholinyl- 1-methyl) phenylacetyl] pristinamycin II B as a yellow solid, melting point approximately 100 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.60-2.05 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.76 (m , 1H), 2.97 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.06 (reduced double, J HF = 48Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9Hz , 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.81 (broad d, J = 17Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 6 , 18 (dd, J = 17 and 4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H). (16R) -16-Desoxy-14-O- [4- (halomethyl) phenylacetyl] pristinamycin II B (mixture of chlorine and bromine derivatives) can be obtained as follows: Up to 2 g (16R) - 16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in solution in 60 cm 3 of dichloromethane is added for 5 minutes at 20 ° C under argon to 1.3 cm 3 of diisopropylethylamine and 1.75 g of 4- (bromomethyl) phenyl acetyl chloride. After stirring for 16 hours at 20 ° C, the reaction mixture is washed twice successively with 25 cm 3 of water and 25 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. dry under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 2.79 g of an orange solid are obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (97/3 v / v)] to give 1.3 g of a yellow solid. a funnel which is extracted with 50 cm 3 of ethyl acetate. The resulting PL 203 554 B1 solution is washed twice with 25 cm 3 of an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to obtain 1.04 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- - [4- (halomethyl) phenylacetyl] pristinamycin II B (mixture of chlorine and bromine derivatives) as a yellow solid. 4- (bromomethyl) phenylacetyl chloride can be prepared in accordance with EP 274 999. Example 25 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(2-imidazolyl-1-ethoxy) acetyl] prispinamycin methanesulfonate II B To 0.19 g (16R) -16-deoxy- 16-fluoro-14-O - [(2-imidazolyl-1-ethoxy) acetyl] pristinamycin IIB in solution in 8 ml of ethanol is added at 20 ° C. to 0.26 ml of 1.09N ethanolic methanesultonic acid solution. After stirring for 10 minutes, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give an oily residue which is stirred in 5 cm 3 of diethyl ether. Then the solvent is removed under reduced pressure (2.7 kPa), the thus obtained substance is stirred in 5 cm 3 of diethyl ether, then filtered, rinsed with diethyl ether and dried under reduced pressure ( 2.7 kPa) to obtain 0.189 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(2-imidazolyl-1-ethoxy) acetyl] pristinamycin II B methanesulfonate in the form of a beige powder with a melting point of 115 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50-2.25 (m, 7H ), 1.86 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.94 (broad d, J = 10Hz, 1H), 5.75-5.95 (m, 2H), 6.06 (broad d, J = 16 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.30 (broad s, 1H), 7.36 (broad s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.18 ( broad m, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O - [(2-imidazolyl-1-ethoxy) acetyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 1.3 g (16R) - 16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(2-imidazolyl-1-ethoxy) acetyl] pristinamycin II B in a solution in 8 cm 3 of ethanol is added at a temperature of 20 ° C 0.26 cm 3 1.09 N ethanol methanesulfonic acid solution. After stirring for 10 minutes, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give an oily residue which is stirred in 5 cm 3 of diethyl ether. Then the solvent is removed under reduced pressure (2.7 kPa), and the solid thus obtained is stirred in 5 cm 3 of diethyl ether, then filtered, rinsed with diethyl ether and dried under reduced pressure. (2.7 kPa) to obtain 0.189 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(2-imidazolyl-1-ethoxy) acetyl] pristinamycin II B methanesulfonate II B as a beige powder, m.p. approximately 115 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50-2.25 (m, 7H ), 1.86 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.94 (broad d, J = 10Hz, 1H), 5.75-5.95 (m, 2H), 6.06 (broad d, J = 16 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.30 (broad s, 1H), 7.36 (broad s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.18 ( broad m, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O - [(2-imidazolyl-1-ethoxy) acetyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 1.3 g (16R ) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(2-chloro-ethoxyacetyl] pristinamycin II B in solution in 6.5 cm 3 of dimethyl sulfoxide is added at a temperature of 20 ° C 0.41 g of imidazole and a few crystals of sodium iodide. After 4 hours of stirring at 60 ° C., 0.3 g of sodium iodide is added. After further 4 hours of stirring at 60 ° C, 72 hours of stirring at 85 ° C, and then 60 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is poured onto a mixture of 35 cm 3 of water and ice, and then 0.17 g of sodium bicarbonate is added. After filtration and washing of the solid with water and then drying in air, an oily residue is obtained, which is diluted with 30 cm 3 of dichloromethane. After concentration under reduced pressure (2.7 kPa), 1.23 g of a yellow solid are obtained, which is purified by flash chromatography on Amicon®__20-40 A silica [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (86/6/6 ethical v / v)]. Thus, 0.64 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(2-imidazolyl-1-ethoxy) acetyl] pristinamycin IIB is obtained in the form of a light yellow powder. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6.5Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.75-3, 90 (m, 3H), 4.03 (cutoff AB, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5Hz, 2H)), 4.55 (m, 1H), 4 , 75-4.85 (m, 2H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5 , 80-5.95 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 6 , 56 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [2-chloroacetoxy-acetyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 5.32 g of (16R) -16-deoxy-16 -fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in solution in 130 ml of dichloromethane are added at 20 ° C 3.1 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 0.61 g of 4-methylaminopyridine and 2.08 g of 2-chloroethoxyacetic acid in 20 cm 3 of dichloromethane. After 1 hour of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is filtered and the residue rinsed with dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 7.68 g of an orange solid which is purified by equilibrium chromatography on Amicon®__20-40 A silica. [eluent: dichloromethane / ethyl acetate (50/50 vol. vol)]. Thus, 4.68 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [2-chloroethoxyacetyl] pristinamycin II B are obtained in the form of a white powder. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.70-2.05 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6.5Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.14 (AB limit, J = 13Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.12 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.31 (broad d, J = 9 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2 Hz, 1H) 5.85-5.95 (m, 2H), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). 2-chloroethoxyacetic acid can be obtained according to E. J. Corey and Christopher J. Helal, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 28, pp. 4837-4840, 1996. Example 26 (16R) -14-O- {3,3-Dimethyl-3- [4,6-dimethyl-2- (4-morpholinyl-4-butyryloxy) phenyl] propionyl} -16-deoxy-16 -fluoropristinamycin II B Up to 1.6 g (16R) -14-O- {3- [2- (4-bromobutyroxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropionyl} - -16-deoxy-16- Fluoropristinamycin II B in solution in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide is added at 20 ° C. under an argon atmosphere of 0.48 cm 3 of morpholine. After 30 minutes of stirring at 60 ° C, the reaction mixture is poured onto 300 cm 3 of a water-ice mixture. The precipitate is separated by filtration, flushed twice with 20 cm 3 of distilled water, and then dissolved in 150 cm 3 of dichloromethane. The solution obtained is washed three times with 20 cm 3 of distilled water, dried over magnesium sulphate, filtered, and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), yielding 1.7 g of the residue, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (94/6 v / v, partial)]. A solid is obtained which, after stirring in diisopropyl ether, filtering and drying (2.7 kPa) at 20 ° C, gives 0.52 g (16R) -14-O- {3.3- dimethyl-3- [4,6-dimethyl-2- (4-morpholinyl-4-butyryloxy) phenyl] propionyl} -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B as a colorless solid, melting point approx. 88 ° C (with distribution). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.75-2.05 (m , 7H), 1.80 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.75 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.85 (g, J = 15Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5Hz, 4H), 3.86 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.70-4.95 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 10 and 1.5Hz , 1H), 4.80 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.12 (d, J = 16Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H ), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.81 (broad s, 1H), 8.12 (s, 1H). (16R) -14-O- {3- [2- (4-bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropionyl} -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B can be obtained from as follows: To 2.7 g of 3- [2- (4-bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropionic acid in solution in 150 cm 3 of dichloromethane is added at a temperature of 20 ° C in an atmosphere of argon, 1.2 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 2.06 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin IIB (prepared as described in Example 1) and 0.07 g of 4-dimethylaminopyridine. After 18 hours of stirring, the reaction mixture is filtered to remove insoluble matter. The filtrate is washed four times with 25 cm 3 of distilled water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), giving 4.6 g of the remainder. The content of the residue which is purified by two successive flash chromatographies (eluent: dichloromethane / - methanol, 96/4, then 97/3 v / v batchwise). There are obtained 1.6 g of (16R) -14-O- {3- [2- (4-bromobutyryloxy) -4,61-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropionyl} -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B as a creamy solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.45-2.05 (m, 12H), 1.79 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3 , 56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.75-4.95 (m , 1H), 4.77 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9Hz, 1H), 5.60 -5.75 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.13 (d, J = 16Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) . 3- [2- (4-Bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropionic acid can be obtained as follows: Up to 2.3 g of 3- [2- (4-bromobutyryloxy) -4 , 6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropanal in solution in 200 ml of acetone is added dropwise at 20 ° C a solution of 1 g of potassium permanganate in a mixture of 46 ml of distilled water and 30 ml of acetone. After stirring for 24 hours, the reaction mixture is added to 100 cm 3 of distilled water, acidified to pH 1-2 by adding an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, and then extracted five times with 100 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 2.7 g of 3- [2- (4-bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropionic acid are obtained in the form of a colorless oil. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm), (2 conformers in the ratio 80-20): 1.58 and 1.59 (2s, total 6H), 2.23 and 2.24 (2s, total 3H), 2.29 (m, 2H), 2.54 and 2.55 (2s, total 3H), 2.78 (t, J = 7Hz, 2H), 2.84 and 2.87 ( 2s, total 2H), 3.55 (t, J = 6.5Hz, 2H), 6.57 and 6.59 (2 broad s, total 1H), 6.81 and 6.83 (2 broad s , total 1H). 3- [2- (4-Bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropanal can be prepared as follows: at 24 ° C 2.5 g of 3- [2- (4-bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenylpropanol-1 in solution in 160 ml of dichloromethane. After 2 hours of stirring at 24 ° C, the reaction mixture is filtered through 630 g of silica (grain size 0.063 to 0.2 mm), elution successively with pure dichloromethane and then with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (80/20 vol. gravity). Thus, 2.4 g of 3- [2- (4-bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropanal are obtained in the form of a colorless, g est oil. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm), (2 conformers in the ratio 80-20): 1.57 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.29 (m, 2H ), 2.55 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7Hz, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6Hz, 2H), 6.59 and 6.61 (2 broad s, total 1H), 6.85 and 6.87 (2 broad s, total 1H), 9.55 (broad s, 1H). 3- [2- (4-Bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropanol-1 can be prepared in the following way: Up to 5.4 g 4-bromomosilane 2- {3- ( tert-butyldimethylsilyloxy]) - 1,1-dimethylpropyl} -3,5-dimethylphenol in 60 ml of dichloromethane is added dropwise at 0 ° C. under an argon atmosphere of 2.24 ml of triethylamine trifluoride. After 42 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is filtered through 750 g of silica (granulation 0.063-0.2 mm), eluting successively with dichloromethane and then with the dichloromethane / acetate mixture. ethyl (90/10 vol ethical). Thus, 2.6 g of 3- [2- (4-bromobutyryloxy) -4,6-dimethylphenyl] -3,3-dimethylpropanol-1 are obtained in the form of a colorless g ester oil. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm), (2 conformers in the ratio 80-20): 1.50 and 1.52 (2s, total 6H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.23 and 2.24 (s, total 3H), 2.30 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7Hz, 2H), 3 , 50-3.60 (m, 4H), 6.55 and 6.56 (2 broad s, total 1H), 6.82 and 6.84 (2 broad s, total 1H). 4-Bromomosa slan 2- {3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1,1-dimethylpropyl} -3,5-dimethylphenol can be prepared as follows: Up to 3.22 g of 2- {3- (tert. -butyldimethylsilyloxy]) - 1,1-dimethylpropyl} -3,5-dimethylphenol in a solution in 60 cm 3 of tetrahydrofuran is added at a temperature of 20 ° C under argon in small portions of 0.32 g of sodium hydride (concentration 75% in mineral oil) and then 15 minutes later 1.16 cm 6 of 4-bromobutyryl chloride. After stirring for 40 minutes, 100 cm 3 of ether, 10 cm 3 of distilled water and 10 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution are added. After stirring, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue which is filtered through 75 g of silica (approx. granulation 0.063-0.2 mm) eluting successively with cyclohexane and then with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate (90/10 vol. vol. partial). Thus, 2 g of 2- {3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1,1-dimethylpropyl} -3,5-dimethylphenol 4-bromomate are obtained in the form of a colorless oil. 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3, dp ppm), (2 conformers in the ratio 80-20): 0.00 and 0.03 (2s, total 6H), 0.87 and 0.89 (2s, total 9H), 1.45 and 1.55 (m, 6H), 2.05 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.24 and 2.25 (2s, total 3H), 2, 31 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.40-3.65 (m, 4H), 6.56 and 6.58 ( 2 broad s, total 1H), 6.81 and 6.83 (2 broad s, total 1H). 2- {3- (tert-Butyl dimethylsilyloxy) -1,1-dimethylpropyl} -3,5-dimethylphenol can be obtained according to Amsberry K. NS. , Gerstenberger A. E. , Borchardt R. T. , Pharm. Res. 1991, 8 (4), 455-61. Example 27 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (morpholinyl) butyryl) pristinamycin methanesulfonate II B To 0.453 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14- O- [4- (morpholinyl-4-) butyryl] pristinamycin II B in solution in 10 cm 3 of ethanol is added at 20 ° C to 6.58 cm 3 of 1.09N ethanolic methanesulfonic acid solution. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is stirred in 10 cm 3 of diethyl ether. After filtration, expanding the solid with 4 cm 3 of diethyl ether and drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.506 of the methanesulphonate (16R) -16-deoxy-16 is obtained -fluoro-14-O- [4- (morpholinyl-4) butyryl] pristinamycin II B as a white powder, melting point approximately 122 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.60-2.00 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.48 (t , J = 7 Hz, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.99 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.45-3.60 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.95- 4.20 (m, 5H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9 and 3.5Hz, 1H), 5.11 (reduced multiplet, J HF = 48Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 2H), 5.84 (J = 17 and 2Hz , 1H), 6.09 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (morpholinyl-4) -butyryl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 1.3 g (16R) -16 - deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1) in solution in 35 cm 3 of dichloromethane is added at a temperature of 20 ° C 0.512 cm 3 of 4- (morpholinyl-4) -mas acid hydrochloride and 0.343 ml of triethylamine in solution in 35 ml of dichloromethane, 0.503 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 0.03 g of 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 16 hours at 20 ° C., the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is dissolved in 10 cm 3 of dichloromethane and then filtered. The filtrate is diluted with 40 cm3 of dichloromethane, washed with 50 cm 3 of water, and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), yielding 1 g of yellow a solid which is purified by flash chromatography [eluent: gradient dichloromethane / methanol / acetonitrile (98/1/1 then 96/2/2 by volume). Thus, 0.584 g of a colorless solid is obtained which is dissolved in 20 cm 3 of dichloromethane. The solution obtained is washed with 20 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered, and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain, after stirring in pentane, filtration and drying (2 , 7 kPa) at 20 ° C, 0.524 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (morpholinyl-4) butyryl] pristinamycin II B as a colorless solid with a melting point about 100 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.60-2.05 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.78 ( dd, J = 10 and 1.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.30 (d , J = 9Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 17 and 1.5Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). The hydrochloride of 4- (morpholinyl-4) butyric acid can be obtained according to Raj K. Razdan, Barbara Zitko Terris, Harry G. Pars, J. Med. Chem. 1976, 19 (4), 454-461. PL 203 554 B1 34 Example 28 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (4-imidazolyl-1-butyryl) pristinamycin II B Up to 600 mg (16R) -14-O- (4- 150 mg of imidazole are added to bromobutyryl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B in solution in 2.5 ml of dimethylformamide. After 4 hours of stirring at 60 ° C, 0.5 g of additional imidazole is added and stirring is continued for 2 hours at 65 ° C. The mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue which is dissolved in 20 cm 3 of distilled water and 25 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is decanted and then washed twice with 20 cm 3 of distilled water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), yielding 1.13 g of a solid, which is purified by means of equilibrium chromatography [ eluent: dichloromethane-methanol (98-2 vol ethical followed by 95-5 vol ethical)]. Thus, 325 mg of product is obtained, which is stirred in diethyl ether, filtered and then dried at 20 ° C (90 Pa), yielding 248 mg (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-. O- (4-imidazolyl-1-butyril) pristinamycin IIB as a beige solid, m.p. 125 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5 Hz, 3H), 1.60-2.05 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 2.00-2.35 (m, 2H), 2.08 (m , 2H), 2.26 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6.5 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3. 50 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), 6.09 ( m, 1H), 6.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.07 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). (16R) -14-O- (4-Bromobutyryl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B can be obtained in the following way: Up to 5 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in a solution in 150 ml of dichloromethane, 2.64 g of triethylamine are added, followed by 2.3 ml of 4-bromobutyric acid chloride. After 18 hours of stirring at 25 ° C., additionally 1.32 cm 3 of triethylamine and 1.15 cm 3 of 4-bromobutyric acid chloride are added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 25 ° C and then washed twice with 100 cm 3 of distilled water. The organic phase is mixed over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 8.19 g of brown oil which is purified by equilibrium chromatography [eluent : dichloromethane-methanol (97-3 ethical vol)]. Thus, 3.4 g of product are obtained which are stirred in diisopropyl ether, filtered, dried and then purified again by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (98-2 vol. Vol. Thus, after stirring in diisopropyl ether, filtration and drying at 20 ° C (90 Pa), 1.32 g of (16R) -14-O- (4-bromobutyryl) -16-de- are obtained. zoxy-16-fluoropristinamycin II B as a white crushed solid which is used as such a. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.17 (m , 2H), 2.49 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.13 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.75- 5.90 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.20 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). Example 29 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl) butyryl} pristinamycin II B Up to 680 mg (16R) -14- O- (4-bromobutyryl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 28) in solution in 3 ml of dimethylformamide is added 590 mg of 1- (pyrrolidinecarbonylmethyl) piperazine. After 4 hours of stirring at 60 ° C, the mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain the remaining residue which is dissolved in 40 cm 3 of distilled water and 20 cm 3 of dichloromethane. After adding sodium chloride, the aqueous phase is decanted and then extracted twice with 20 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 1 brown solid which is purified by chromatography. - balance [eluent: dichloromethane-methanol (95-5 ethical vol)]. Thus, 650 mg of product are obtained, which is stirred in diethyl ether for 1 hour, filtered and then dried at 20 ° C (90 Pa), yielding 413 mg of (16R) -16-deoxy-16. -fluoro-14-O- {4- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1) butyryl} pristinamycin IIB as a crushed, colorless solid, m.p. 128 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.60-2.05 (m, 11H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.32 (t , J = 7.5Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 8H), 2.99 (dt, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 5H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.53 ( m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.09 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H ), 5.29 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 17 and 1.5Hz , 1H), 6.05 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). Example 30 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [5- (morpholinyl-4) pentanoyl] pristinamycin methanesulfonate II B To 0.79 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro 14-O- [5- (morpholinyl-4) pentanoyl] pristinamycin II B in solution in 15 ml of ethanol is added at 20 ° C. to 11 ml of 0.1N ethanolic methanesulfonic acid solution. After stirring for 20 minutes, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is stirred in 10 cm 3 of ether. After filtration, dissolving the solid with 5 cm 3 of diethyl ether and drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.89 methanesulfonate (16R) -16-deoxy- is obtained. 16-fluoro-14-O- [5- (morpholinyl-4) pentanoyl] pristinamycin II B as a crushed colorless solid, melting point approximately 120 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.45-1.70 (m, 5H), 1.70-2.25 (m, 6H), 1.77 (s, 3H), 2.39 (t , J = 7Hz, 2H), 2.95-3.50 (m, 8H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 3H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.09 (reduced multiplet, J HF = 48Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.5Hz, 1H) , 5.62 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.80 (broad d, J = 16Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16Hz, 1H), 6.62 ( dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.46 (broad mf, 1H). (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [5- (morpholinyl-4) -pentanoyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 2 g of (16R) -16-deoxy -16-fluoro-14-O- (5-chloropentanoyl) pristinamycin II B in solution in 30 ml of tetrahydrofuran is added at a temperature of 20 ° C. 0.46 g of sodium iodide and 0.54 ml of morpholine. After 27 hours of stirring under a reflux cooler, 0.54 cm 3 of additional morpholine is added. After 16 hours of additional stirring under a reflux condenser, 1 cm 3 of dimethylformamide and 0.54 cm 3 of morpholine are added. After a further 24 hours of stirring under a reflux condenser, the reaction mixture is diluted with 20 cm 3 of dichloromethane and washed with 50 cm 3 of water. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 50 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed three times with 150 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2 g of the residue. which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (92/4/4 v / v)]. Thus, after stirring in pentane, filtration and drying (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.81 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [5- (morpholinyl-4) pentanoyl] pristinamycin II B in the form of a beige substance. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.52 (m , 2H), 1.5-2.05 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2, 42 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3 , 72 (t, J = 5Hz, 4H), 3.86 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz , 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9Hz, 1H), 5.70 -5.85 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 16.5 and 2Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6 . 51 (dd, J = 16.5 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (5-chloropentanoyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 4 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in solution in 100 cm 3 of dichloromethane, 2.1 cm 3 of triethylamine, 2 cm 3 of 5-chloropentanoyl chloride and 0.18 g of 4 are added at a temperature of 28 ° C. -dimethylaminopyridine. After 2 hours of stirring at 28 ° C., the reaction mixture is poured onto 100 cm 3 of water. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 100 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed twice with 200 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 6 g of a chestnut solid, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 v / v, partial)]. Thus, after stirring in pentane, filtering and drying (2.7 kPa) at 20 ° C, 3.77 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14- are obtained. O- (5-chloropentanoyl) pristinamycin II B as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 9H), 1.89 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3 , 55 (t, J = 7Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz , 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75 -5.85 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). Example 31 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [5- (imidazolyl-1) pentanoyl] pristinamycin methanesulfonate II B To 0.66 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro 14-O- [5- (imidazolyl-1) pentanoyl] pristinamycin II B in solution in 10 cm 3 of ethanol is added at 20 ° C to 10.2 cm 3 of 0.095N ethanolic methanesulfonic acid solution. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is stirred in 20 cm 3 of ether. After filtration, washing the solid with 5 cm 3 of diethyl ether and drying under reduced pressure (2.7 kPa), 0.712 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- methanesulfonate is obtained. [5- (imidazolyl-1) pentanoyl] pristinamycin II B as a yellow solid, melting point approximately 126 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d6, dp ppm): 0.85 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.70-2.30 (m, 8H), 1.76 (t, J = 7Hz , 2H), 2.77 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7Hz, 2H), 4.65-4.80 (m, 2H), 5.08 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.80 (broad d, J = 16Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 7.72 (broad s, 1H), 7.80 (broad s, 1H), 8, 15 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.14 (broad s, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [5- (imidazolyl-1) pentanoyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 1.4 g (16R) -16- deoxy-16-fluoro-14-O- (5-chloropentanoyl) pristinamycin II B (prepared as described in example 30) in solution in 20 cm 3 of tetrahydrofuran is added at a temperature of 20 ° C 0.29 g of imidazole and 0.32 g of sodium iodide. After stirring for 20 hours under a reflux condenser, 1 cm 3 of dimethylformamide and 0.29 g of imidazole are added. After 8.5 hours of additional stirring under a reflux condenser, 0.29 g of imidazole is added. After a further 15.5 hours of stirring under a reflux condenser, the reaction mixture is diluted with 50 cm 3 of dichloromethane and then washed with 100 cm 3 of water. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 50 cm of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 1.6 g of an orange solid which is purified by two successive flash chromatographies [eluent: dichloromethane / methanol (97/3 v / v)]. Thus, after stirring in diethyl ether, filtration and drying (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.66 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [5- (imidazolyl-1) pentanoyl] pristinamycin II B as a yellow solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.60-2.05 (m, 9H), 1.90 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.31 (t , J = 7 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 17 and 5.5 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H ), 3.84 (m, 1H), 3.94 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.75-4.90 ( m, 2H), 5.06 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 2H), 5.90 ( dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16, 5 and 5Hz, 1H ). 8.12 (s, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (5-chloropentanoyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 4 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in solution in 100 cm 3 of dichloromethane, 2.1 cm 3 of triethylamine, 2 cm 3 of 5-chloropentanoyl chloride and 0.18 g of 4 are added at a temperature of 28 ° C. -dimethylaminopyridine. After 2 hours of stirring at 28 ° C., the reaction mixture is poured onto 100 cm 3 of water. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 100 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed twice with 200 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 6 g of a chestnut solid, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 v / v, partial)]. Thus, after stirring in pentane, filtering and drying (2.7 kPa) at 20 ° C, 3.77 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14- are obtained. O- (5-chloropentanoyl) pristinamycin II B as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 9H), 1.89 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3 , 55 (t, J = 7Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz , 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75 -5.90 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 16 and 1.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 6 , 57 (dd, J = 16 and 5 Hz), 6.89 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). Example 32 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- {5- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1) pentanoyl} pristinamycin II B Up to 1.8 g (16R ) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (5-chloropentanoyl) pristinamycin II B (prepared as described in example 30) in solution in 20 cm 3 of dimethylformamide is added at a temperature of 20 ° C 1, 1 g of (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazine and 0.42 g of sodium iodide. After 27.5 hours of stirring at 50 ° C., 0.55 g of (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazine are added. After 27.5 hours of additional stirring at 54 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue which is diluted in 100 cm 3 of dichloromethane. The resulting solution is washed 4 times with 300 cm 3 of water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 1.61 g of a yellow solid, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (95-5 v / v)]. Thus, after stirring in pentane, filtering and drying (2.7 kPa), 0.726 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {5- [4- (pyrrolidinyl-1 -carbonylmethyl) piperazinyl-1) -pentanoyl} prispinamycin IIB as a beige solid, m.p. 100 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 3H), 1.75-2.05 (m, 8H), 1.88 (s , 3H), 2.23 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 5H), 3 , 86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.09 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 17 and 1.5 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.53 (dd , J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). Example 33 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O - [(RR, SS) -trans-2- (morpholinomethyl) -1-cyclopropanecarbonyl] pristinamycin II B, mixture of two diastereoisomers in the ratio 50 / 50 To 2.1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1) in solution in 80 cm 3 of dichloromethane are added at 20 ° C under argon atmosphere 1 , 1 g of (RR, SS) -trans-2- (morpholinomethyl) -1-cyclopropanecarboxylic acid, 1.24 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, and 0.73 g of 4-dimethylaminopyridine. After 16 hours of stirring, the reaction mixture is filtered to remove insoluble parts, and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 4.2 g of the residue, which is then purified. by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol gradient (98/2 to 95/5 v / v)]. A solid is obtained, which is stirred in diisopropyl ether, filtered and dried (2.7 kPa) at 20 ° C, yielding 1.5 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14- O - [(RR, SS) -trans-2- (morpholinomethyl) -1-cyclopropanecarbonyl] pristinamycin II B, 50/50 mixture of the two diastereoisomers, as a white powder. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, d in ppm). . The presence of sc of two diastereoisomers in the ratio 50-50: 0.77 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5Hz) is observed. , 3H), 1.09 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.60- 2.05 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 2.05-2.45 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2 .99 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.73 (t, J = 5Hz, 4H), 3.84 (m, 1H), 4. 06 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 5.09 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.70-5.85 (m, 3H), 5.96 and 6.03 (2m, total 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.651 (m, 1H), 8.12 (s, 1H). (RR, SS) -trans-2- (morpholinomethyl) -1-cyclopropanecarboxylic acid can be obtained as follows: Up to 1.0 g (RR, SS) -trans-2- (morpholinomethyl) -1- Ethyl cyclopropanecarboxylate in solution in 50 ml of ethanol is added at 20 ° C. to 10 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. After stirring for 2 hours at 80 ° C, the ethanol is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa), and the remaining aqueous phase is washed with 50 cm 3 of acetate ethyl. The aqueous phase is adjusted to pH 6 by adding a 1N aqueous hydrochloric acid solution and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is recovered twice with 50 cm3 of toluene and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is dissolved at 50 ° C in 50 cm 3 of ethanol, the insoluble parts are removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 0.9 g of (RR, SS) -trans-2- (morpholinomethyl) -1-cyclopropanecarboxylic acid is obtained in the form of a yellow oil. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.68 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.56 (m, 1H) , 2.28 (dd, J = 13 and 8Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13 and 5Hz, 1H), 2.66 (unres.: 2H), 2.77 (unresolved, 2H), 3 . 78 (t, J = 5 Hz, 4H). Ethyl (RR, SS) -trans-2- (morpholinomethyl) -1-cyclopropanecarboxylate can be obtained as follows: Up to 2.82 g of ethyl (RR, SS) -trans-2-formyl-1-cyclopropanecarboxylate In a solution in 100 cm 3 of dichloromethane, 1.74 cm 3 of morpholine and 6.36 g of sodium hydroborate tris (acetate-O) are added at a temperature of 20 ° C. under an argon atmosphere. After stirring for 4 hours, 100 cm 3 of distilled water are added. After mixing, the organic phase is decanted and then washed with 100 cm 3 of distilled water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 1.1 g of ethyl (RR, SS) -trans-2- (morpholinomethyl) -1-cyclopropanecarboxylate are obtained in the form of a yellow oil. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.76 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.44 (m, 1H), 1.54 ( m, 1H), 2.31 (dd, J = 13 and 7Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 13 and 7Hz, 1H), 2.50 (broad t, J = 5Hz, 4H), 3 . 73 (t, J = 5 Hz, 4H), 4.13 (m, 2H). Example 34 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [6-imidazolyl-1) -hexanoyl] pristinamycin II B To 1.42 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14 -O- (6-bromohexanoyl) pristinamycin IIB in solution in 7 ml of dimethyl sulphoxide are added at a temperature of 20 ° C. 0.34 g of imidazole and a few crystals of sodium iodide. After 2 hours of stirring at 53 ° C, and then 16 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is poured onto 35 cm 3 of water and filtered through sintered glass. The insolubles are washed with water and dissolved in 70 ml of ethyl acetate. The solution obtained was extracted with 25 ml of 0.1N aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous phase is decanted, extracted with 10 cm 3 of ethyl acetate and then neutralized with 0.5 cm 3 of 5N aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous phase is then extracted twice with 25 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 1 g of a light yellow solid which is then purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (88/6/6 v / v)]. 0.59 g of a colorless solid is obtained which is dissolved in 5 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is filtered through Celite®. Celite® is flushed with dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, obtaining 0.58 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (6-imidazolyl) -1) hexanoyl] pristinamycin II B as a colorless solid with a melting point of approximately 90 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.60-2.10 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 17 and 5Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.94 (t, J = 7Hz, 2H), 4 . 08 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 5.07 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 16 and 1.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.45 (s , 1H). 8.12 (s, 1H). (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- (6-Bromohexanoyl) pristinamycin II B can be obtained in the following way: Up to 5.32 g (16R) -16-deoxy-16 -fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1) in solution in 150 ml of dichloromethane is added at 28 ° C. 1.7 ml of triethylamine and 1.8 ml of 6-bromohexanoyl chloride. After stirring for 21.5 hours at 23 ° C., 0.43 cm 3 of triethylamine and 0.45 cm 3 of 6-bromohexanoyl chloride are added. After stirring for an additional 21 hours at 28 ° C, the reaction mixture is poured onto 50 cm 3 of water. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 8.05 g of a brown solid which is purified by means of flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol / acetonitrile (96/2/2 v / v)]. Thus, 5.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (6-bromohexanoyl) prispinamycin IIB are obtained in the form of a light yellow solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.60-2.05 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.24 (m, 1H) , 3.41 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). Example 35 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [6 (4-methylpiperazinyl-1) hexanoyl] pristinamycin II B To 1.42 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro- 14-O- (6-bromohexanoyl) pristinamycin IIB (prepared as described in Example 34) in solution in 7 ml of dimethyl sulphoxide are added at 20 ° C. to 0.67 ml of N-methyl-piperazine. After stirring for 0.5 hours at 60 ° C., the reaction mixture is poured into 35 cm 3 of ice-water and extracted with 50 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is washed with 25 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 1.2 g of orange a neural solid which is dissolved in 30 cm 3 of ethyl acetate. The solution obtained is extracted successively with 20 cm 3 of 0.1N aqueous hydrochloric acid solution and 10 cm 3 of water. The aqueous phases are combined and neutralized with 0.4 cm 3 of 5N aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with 25 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 0.94 g of a yellow solid which is purified by chromatography equilibrium [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 ethical vol)]. Thus, 0.27 g of a colorless solid is obtained which is dissolved in 5 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is filtered through Celite®. Celite® is flushed with dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to obtain 0.26 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [6- (4 -methylpiperazinyl-1) hexanoyl] pristinamycin II B in the form of a colorless solid, melting point approximately 95 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.55-2.05 (m, 7H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.65 (m, 14H), 2.29 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3 , 48 (m, 1H), 3.86 (m, 1H, 4.06 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4 , 82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75-5.85 ( m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H) , 6.52 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). Example 36 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- {6- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1] hexanoyl} pristinamycin II B Up to 1.35 g (16R ) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (6-bromohexanoyl) pristinamycin II B (prepared as described in example 34) in solution in 7 cm 3 of dimethyl sulfoxide is added at a temperature of 20 ° C 1 , 18 g (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazine. After stirring for 3 hours at 60 ° C., the reaction mixture is poured into 35 cm 3 of ice water and extracted twice with 50 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 1.53 g of a gummy residue, which is purified by means of equilibrium chromatography [ eluent: dichloromethane / methanol (90/10 ethical vol)]. 0.96 g of sticky rubber is obtained which is dissolved in 10 cm 3 of dichloromethane. This solution is filtered through Celite®. Celite® is flushed with dichloromethane and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to give a gum which is successively stirred in ether diethyl and pentane. After filtration and then drying under reduced pressure (2.7 kPa), 0.78 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {6- [4- (pyrrolidinyl- 1-carbonylmethyl) piperazinyl-1] hexanoyl} pristinamycin IIB as a yellow solid, melting point approximately 80 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60-2.05 (m, 11H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.40 (m, 6H), 2.50 (unres. Comp, 4H), 2.59 (unres. Comp., 4H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3 , 12 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 5H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4. 52 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.10 (doublet PL 203 554 B1 40 reduced, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 8.13 (s, 1H ). Example 37 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [7- (imidazolylol) heptanoyl] pristinamycin II B methanesulfonate II B To 1.96 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14- O- [7- (imidazolyl-1) heptanoyl] pristinamycin II B in a solution in 10 cm 3 of ethanol is added at 20 ° C. 2.7 cm 3 of a 1N ethanolic methanesulfonic acid solution. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is stirred in 20 cm 3 of ether. After filtration, washing the solid with 5 cm 3 of diethyl ether and drying under reduced pressure (2.7 kPa), 2.13 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14- methanesulfonate are obtained. O- [7- - (imidazolyl-1) heptanoyl] pristinamycin II B as a cream solid with a melting point of approximately 110 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.55-2.05 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2 , 30 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.00 (dt, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.18 (t, J = 7.5Hz, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.09 ( reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.70-5.85 (m, 2H), 5.84 (dd, J = 16 and 2Hz , 1H), 6.13 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H). (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [7- (imidazolyl-1) -heptanoyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 3.2 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in solution in 100 cm 3 of tetrahydrofuran is added at 23 ° C 1.49 g of N, N'-di-cyclohexylcarbodiimide, 0.075 g of 4-dimethylaminopyridine, 1.68 g of 6- (imidazolyl-1) hexane carboxylic acid hydrochloride and 1 cm 3 of triethylamine. After 84 hours of stirring at 23 ° C., the reaction mixture is filtered and the insoluble matter is rinsed with dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), yielding an oily residue which is diluted in 100 cm 3 of ethyl acetate. The solution obtained is washed successively twice with 40 cm 3 of water and 40 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution and then extracted with 60 cm 3 of 0.1N aqueous hydrochloric acid solution. Acid, the aqueous phase is then extracted with 20 cm 3 of ethyl acetate, the pH is adjusted to 8 by adding 6 cm 3 of 1N aqueous sodium hydroxide solution and then extracted twice with 40 cm 3 ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 3.05 g of light yellow is a solid which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (86/7/7 v / v)]. In this way, 2.58 g of a solid are obtained, which is dissolved in 10 cm 3 of dichloromethane. This solution is filtered through Celite®, Celite® is rinsed with chloromethane and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to give 2, 58 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [7- (imidazolyl-1) heptanoyl] pristinamycin II B as a colorless solid with a melting point of approx. 80 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.55-2.05 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2 , 30 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.24 (mt, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 4. 53 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz), 5.09 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5, 29 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.70-5.85 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 16.5 and 2 Hz, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.19 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16.5 and 5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7, 45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). The hydrochloride of 6- (imidazolyl-1) hexane carboxylic acid can be prepared according to Kinji Iizuka et al. , J. Med. Chem. Vol. 24, No. 10, pages 1139 to 1148 (1981). Example 38 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- (4-methylpiperazinyl-1) carbonylacetylpristinamycin II B Up to 2.5 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (obtained from 1.74 g of 4-methylpiperazinyl-1-carbonylacetic acid, 1.44 g of N, N'-dicyclohexylcarbon are added in a solution in 100 cm 3 of dichloromethane under argon atmosphere. bodvimide and 0.09 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 18 hours, 50 ml of dichloromethane are added to the reaction mixture, filtered to remove insoluble matter, and then washed four times with 50 ml of distilled water. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue (3.4 g) was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol gradient (97/3 and 92/8 v / v)]. A colorless solid is obtained which, after stirring in diethyl ether, filtering and drying (2.7 kPa), gives 1.3 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4-methylpiperazinyl-1) carbonylacetyl pristinamycin as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (500 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.70-2.00 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.25-2.35 (m , 1H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 3.01 (dt, J = 16 and 6Hz, 1H), 3.23 ( m, 1H), 3.40-3.55 (m, 5H), 3.66 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.53 (m , 1H), 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.14 (reduced duet, J HF = 48Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 9.5 and 5Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16 and 4Hz, 1H), 8.12 (s, 1H ). 4-methylpiperazinyl-1-carbonylacetic acid can be obtained as follows: To 4.5 g of ethyl 4-methylpiperazinyl-1-carbonylacetate in a solution in 100 cm 3 of ethanol is added at a temperature of 20 ° C 23 cm 3 0.1N aqueous sodium hydroxide solution. After 24 hours of stirring, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), the remainder is dissolved in 50 cm 3 of distilled water, and the solution is washed four times with 50 cm 3. dichloromethane. The aqueous phase is adjusted to pH 5-6 with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, extracted twice with 50 cm 3 of dichloromethane and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is recovered three times with 100 cm 3 of toluene and concentrated to dryness under the same conditions. There are obtained 4.6 g of a residue in the form of a yellow paste which is stirred in 50 cm 3 of ethanol at a temperature of about 60 ° C. The insoluble matter is removed by filtration and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 3.5 g of 4-methylpiperazinyl-1-carbonyl acetic acid are obtained in the form of a sticky, hygroscopic mass, which is used as such. 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 2.21 (s, 3H), 2.29 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.39 (s, 2H). Ethyl 4-methylpiperazinyl-1-carbonylacetate can be obtained according to Morren H. , Trolin S. , Grivsky E. , Bull. Soc. Chim. B elg. 1950, 59, 228-232. Example 39 (16R) -14-O- [4-Carboxybutyryl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B Up to 400 mg (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in the example 1) 258 mg of glutaric anhydride and 84.5 mg of 4-dimethylaminopyridine in a solution in 2 cm 3 of pyridine are added at 20 ° C. After stirring for 20 hours, the pyridines are evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) and the oil obtained is dissolved in 20 cm 3 of ethyl acetate. The solution obtained is washed twice with 10 cm 3 of distilled water and then with 0.1N aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and then decanted. The organic phase is washed with distilled water and then twice with 2 cm 3 of saturated sodium chloride solution. The organic phase is decanted, dried over sodium sulphate, filtered, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining a light yellow and a solid, which is mixed in 20 cm 3 of diethyl ether, filtered and then dried under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 363 mg of a solid is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (97-3 v / v)] to give 100 mg of (16R) -14-O- (4-carboxybutyryl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin as a colorless solid, mp 98 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.55 2.05 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2 , 37 (t, J = 7Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7Hz, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.00 (td, J = 17 and 6Hz, 1H), 3 , 25 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 by 1.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 5.13 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 17 and 2Hz, 1H), 5.97 (m , 1H), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H). Example 40 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl] pristinamycin hydrochloride II BPL 203 554 B1 42 To 615 mg (16R) - 16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl] pristinamycin II B dissolved in 6 cm 3 of methyl isobutyl ketone, 3N ethereal hydrogen chloride solution is added until a plentiful precipitate is obtained, which is filtered, rinsed 2 times with 2 cm 3 of methyl isobutyl ketone and then 3 times with diethyl ether. After drying at 50 ° C (90 Pa), 600 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl hydrochloride ] pristinamycin II B in the form of a white powder, m.p. 160 ° C. (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl] pristinamycin II B can be obtained as follows: under an atmosphere of nitrogen are placed 450 mg of 4- (4-methylpiperazinyl-1-) - 4-oxobutyric acid, 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (obtained as described in Example 1), 470 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 140 mg of 4-dimethylaminopyridine and then 20 ml of dichloromethane. The reaction mixture is stirred at 20 ° C for 48 hours, then diluted with 10 cm 3 of dichloromethane and poured onto 50 cm 3 of distilled water. The resulting mixture is filtered over cotton. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted twice with 5 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered, and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), yielding 1.66 g of a mixture, which is purified by chromatography equilibrium [eluent: dichloromethane-methanol (95-5 ethical vol)]. Thus, 975 mg of the product is obtained, which is stirred in 10 cm 3 of diethyl ether, filtered and dried and then purified again by flash chromatography [eluent: ethyl acetate-methanol (93-7 vol. Ethanol) ]. The fractions are concentrated to give a solid which is dissolved in 10 cm 3 of diethyl ether and stirred for 30 minutes. The obtained colorless solid is filtered, washed with diethyl ether and then dried at 50 ° C (90 Pa), giving 500 mg (16R) -16-deoxy-16-fluoro 14- O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl] pristinamycin IIB as a white powder, m.p. 130 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.20-2.45 (m , 5H), 2.31 (s, 3H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.06 (m, 1H ), 4.53 (m, 1H), 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.14 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.81 (broad d, J = 16Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H ). 4- (4-methylpiperazinyl-1) -4-oxobutyric acid can be obtained as follows: 1.17 g of succinic anhydride is added to 20 cm 3 of dioxane, and then 1.19 cm 3 of N-methylpiperazine . After 18 hours of stirring at ambient temperature, the precipitate obtained is filtered and then washed successively with the minimum amount of dioxane, twice with 10 cm 3 of acetone and with 10 cm 3 of diethyl ether. After drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 1.09 g of 4- (4-methylpiperazinyl-1) -4-oxobutyric acid is obtained as a colorless solid, m.p. 114 ° C. Example 41 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- (3- [4- (pyridinyl-2) -piperazinyl-1-carbonyl] propionyl} pristinamycin II B The procedure is as described in example 40, but starting from 240 mg of 4-oxo-4- - [4- (pyridinyl2) piperazinyl-1)] butyric acid, 400 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (obtained as described in Example 1), 190 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 46 mg of 4-dimethylaminopyridine and then 6 ml of dichloromethane. After 66 hours of stirring and working up analogous to that of Example 40, 655 mg of a solid are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (95-5 v / v)]. A solid is separated and stirred for 20 minutes in 4 cm 3 of diethyl ether. The obtained solid was filtered, washed with diethyl ether and then dried at 50 ° C (90 Pa), yielding 308 mg (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O. - {3- [4- (pyridinyl-2) piperazinyl-1-carbonyl] propionyl} pristinamycin IIB as a white powder, melting point approximately 140 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.55-2. 80 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3 , 51 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.14 (doublet PL 203 554 B1 43 reduced, J HF = 48Hz , 1H), 5.34 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 6, 60-6 , 70 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5 and 1.5 Hz, 1H). 4-oxo-4- [4- (pyridinyl-2) piperazinyl-1)] butyric acid can be obtained as follows: 0.97 g of succinic anhydride is added to 15 cm 3 of dioxane, and then 1 , 5 cm3 1- (2-pyridyl) piperazine. After stirring for 4.5 hours at 20 ° C, the solvent is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to obtain a solid which crystallizes hot from 33 cm. 3 acetone. After filtration, the solid is rinsed successively with a minimal amount of acetone and with diethyl ether, and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, yielding 986 mg of acid 4- oxo-4- [4- (pyridinyl-2) piperazinyl-1)] butyric as a colorless solid, m.p. 134 ° C. Example 42 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- (3- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] propionyl} pristinamycin II B in example 40, but starting with 750 mg of 4-oxo-4- [4- - (2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl-1)] butyric acid, 1 g (16R) -16- deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1), 190 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 60 mg of 4-dimethylaminopyridine, and then 20 ml of dichloromethane. After 25 hours of stirring and working up in an analogous manner to that of Example 40, additional 95 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 95 mg of 4-dimethylaminopyridine are added and stirring is continued for 19 hours. After work-up, 1.54 g of a solid is obtained, which is purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (95-5 vol.% By volume)]. The fractions are concentrated to give 530 mg of a solid which is dissolved in 5 cm 3 of diethyl ether. The obtained colorless solid was filtered, washed with diethyl ether and then dried at 50 ° C (90 Pa), yielding 480 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro. 14-O- {3- [4- (pyridinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] propionyl} pristinamycin IIB as a white powder, m.p. approximately 132 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.45-2.75 (m, 8H), 2.76 (m, 1H), 3.00 (td, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.25 ( m, 1H), 3.40-3.55 (m, 7H), 3.66 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.52 (m , 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.12 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H) , 5.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 17 and 1, 5Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 8, 12 (s, 1H) . 4-oxo-4- [4- (2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl-1] butyric acid can be obtained as follows: Place 20 cm 3 in a flask maintained under nitrogen atmosphere. of dioxane, 0.72 g of succinic anhydride, followed by 1.5 cm 3 of 95% 1- (pyrrolidinocarbonylmethyl) piperazine. After 4.75 hours of stirring at ambient temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to give 2.4 g of the acid 4-oxo-4- [4- (2-oxo-2 -pyrrolidinyl-1-ethyl) -piperazinyl-1] buttery in the form of a light yellow paste which is used as such. Example 43 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl) propionyl] -16-fluoropristinamycin II B Follow the procedure described in example 40, but proceed ac from 170 mg of N- (2-dimethylaminoethyl) succinic acid, 400 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1), 190 mg of N, N'-dicyclohexyiocarbodimide 46 mg of 4-dimethylaminopyridine and then 6 cm 3 of dichloromethane are obtained after 18 hours of mixing and treatment analogous to the treatment of e.g. 40 580 mg of solid, which is added with 15 cm 3 of dichloromethane and 100 cm 3 of distilled water. Then 0.1 M hydrochloric acid is added in such a way that the pH value is adjusted to 4. The aqueous phase is extracted twice with 5 cm 3 of dichloromethane and then the pH is adjusted to 7 by adding sodium hydrogen carbonate solution. After decantation, the aqueous phase is extracted 3 times with 10 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to obtain a solid which is mixed in 5 cm 3 of diethyl ether, filtered and then dried at 50 ° C (90 Pa). Obtained PL 203 554 B1 44 Aug 112 mg of (16R) -16-deoxy-14-O- [3- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl)] propionyl] -16-fluoropristinamycin II B in the form of a white powder with a melting point of 114 ° C (with distribution). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.24 (s , 6H), 2.35-2.75 (m, 4H), 2.41 (t, J = 6Hz, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.00 (td, J = 17 and 6Hz , 1H), 3.33 (q, J = 6Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.13 (reduced double, J HF = 48Hz, 1H), 5 , 32 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.82 (wide d, J = 17Hz, 1H ), 5.98 (m, 1H), 6.10-6.25 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H ). 8.13 (s. 1H). N- (2-dimethylaminoethyl) succinic acid can be obtained as follows: 1.4 g of succinic anhydride are added to 15 cm 3 of dioxane, followed by 1.5 cm 3 of 2-dimethylaminoethylamine. After 18 hours of stirring at ambient temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to give a residue which is dissolved hot in 40 cm 3 of methyl ethyl ketone. After cooling, the dissolved fraction is removed and the gummy fraction is crystallized hot from 15 cm 3 of acetone. After filtration, the solid is washed with a minimum amount of acetone, and then with diethyl ether, dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 20 ° C, yielding 2.03 g of N- (2 dimethylamino-ethyl) succinic amide as a colorless solid, m.p. 155 ° C. Example 44 (16R) -14-O- (3-carboxypropionyl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B Following as described in example 39 but starting with 5 g (16R) -16-deoxy -16-fluoro-pristinamycin II B (prepared as described in Example 1), 2.82 g of succinic anhydride, 1.15 g of 4-dimethylaminopyridine and 25 ml of pyridine, after 4 hours and 50 minutes of stirring, is obtained is a pale orange oil which is blended for 18 hours in diethyl ether to give a crushed white powder. This solid is filtered then stirred in diethyl ether, filtered and dried at 30 ° C (90 Pa) to give 4.96 g of a solid. One gram of this solid is stirred for 1 hour in 10 cm 3 of dichloromethane, filtered and then rinsed in diethyl ether. The obtained solid is washed 3 times with distilled water and then with diethyl ether, yielding 820 mg of (16R) -14-O- (3-carboxypropionyl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B as a colorless solid with a melting point of approximately 192 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.55-2.05 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.55-2, 70 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 3.00 (td, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.50 ( m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.07 1H), 4.52 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.83 ( dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.12 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.75-5.90 (m , 1H), 5.77 (m, 1H), 5.83 (broad d, J = 17 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). Example 45 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (2-morpholinoethylcarbamoyl) butyryl] pristimycin hydrochloride II B Up to 280 mg (16R) -16-deoxy-16-fluoro 14-O- [4- (2-morpholinoethylcarbamoyl) butyryl] pristinamycin II B in solution in 3 ml of methyl isobutyl ketone is added at 4 ° C to 0.2 ml of 3M ethereal hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered through sintered glass No. 4, washed several times with methyl ethyl ketone and then with diethyl ether. The obtained white powder is dried at 20 ° C (90 Pa) to obtain 268 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (2-morpholinoethylcarbamoyl) butyryl] pristinamycin hydrochloride II B as a colorless solid with a melting point of 134 ° C. (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (2-morpholinoethylcarbamoyl) butyryl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 1 g of 5- (2-morpholinoethylamino) acid -5-oxobutanecarboxylic acid in solution in 40 cm 3 of dichloromethane, 459 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1), 388 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added, and then 23 mg of 4-dimethylaminopyridine. The reaction mixture is stirred at 20 ° C for 48 hours, and the dicyclohexylurea formed is filtered through sintered glass No. 4 and washed with ethyl acetate. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 1.35 g of a solid which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-PL 203 554 B1 45 methanol (95 -5 vol. Eto sabolic)]. Thus, 490 mg of product is obtained which is purified again by flash chromatography on alumina [eluent: ethyl acetate-methanol (98-2 vol. Vol.%)]. The fractions are concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a solid which is mixed with diethyl ether and stirred for 18 hours. The obtained colorless solid was filtered, rinsed twice with diethyl ether, and then dried at 20 ° C, yielding 294 mg (16R) -14-O- [4- (2-morpholinoethylcarbamoyl) butyryl ] -16-deoxy-16-fluoropristimycin II B in the form of a white powder. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.10-2.30 (m , 2H), 2.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.47 (m, 6H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 7 and 6 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.71 (t, J = 5Hz, 4H), 3.85 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.79 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.82 ( dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.12 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9Hz, 1H), 5.70-5.85 (m, 2H ), 5.82 (broad d, J = 17Hz, 1H), 6.00 (m, 2H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). 4- (2-morpholinoethylamino) -4-oxobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: 1.517 g of glutaric anhydride is added to 10 cm 3 of dioxane, and then, dropwise, 1.75 cm 5 N- (2 -aminoethyl) morpholine. Stirring is continued at 20 ° C for 0.75 hours, and the colorless solid formed is filtered, washed successively with dioxane and diethyl ether and then dried at 20 ° C (90 Pa ) to give 1.94 g of 4- (2-morpholinoethylamino) -4-oxo-butane carboxylic acid as a colorless solid, m.p. 96 ° C. Example 46 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - {(3RS) -3-methyl-4- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl hydrochloride } pristinamycin II B 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) and 40 cm 3 of dichloromethane are introduced into the flask under nitrogen. The mixture is heated to dissolve, and then 620 mg of 2-methyl-4-oxo-5- [4- (2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl] acid are added at 20 ° C. 1] butanecarboxylic acid, 389 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, and then 45 mg of 4-dimethylaminopyridine. After 24 hours of stirring at 20 ° C, 124 mg of 2-methyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl-1] acid are additionally added. butanecarboxylic acid, 78 mg of N, N-dicyclohexylcarbodiimide, and 9 mg of 4-dimethylaminopyridine. The reaction mixture is stirred at 20 ° C. for 24 hours and then filtered, rinsed with ethyl acetate and reduced pressure (2.7 kPa). The remaining residue is stirred for 1 hour in a mixture of 30 cm 3 of ethyl acetate and 6 cm 3 of dichloromethane and then filtered. The insoluble material was separated by filtration and washed with ethyl acetate. The filtrate is filtered and then washed successively twice with 5 cm 3 of a 5% aqueous solution of sodium carbonate and 10 cm 3 of water saturated with sodium chloride. The organic phase obtained is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The obtained yellow and solid are stirred for 18 hours in 40 cm 3 of diethyl ether, filtered and then purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (95-5 vol. V / v)]. Thus, a product is obtained, which is stirred in diethyl ether, filtered and then dried at 30 ° C (90 Pa), yielding 610 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro14-O- { (3RS) -3-methyl-4 - [[4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin IIB as a white powder. To this solid, dissolved in 3 cm 3 of absolute ethanol, 0.25 cm 3 of a 3M ethereal hydrochloric acid solution is added, followed by 10 cm 3 of diethyl ether. The solvents are evaporated off under reduced pressure and the obtained solid is mixed with 20 cm 3 of diethyl ether. After filtration and drying at 25 ° C (90 Pa), 610 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - {(3RS) -3-methyl-4- [4- (pyrrolidinyl) hydrochloride are obtained. -1-carbonylmethyl) piperazine-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin IIB as a colorless solid, mp 180 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90-1.00 (m, 3H), 1. 06 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.70-2.50 (m, 15H), 1.80 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.00-3.50 (m, 10H), 3.40 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.81 (m, 1H ), 3.95 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5, 43 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.83PL 203 554 B1 46 (dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.85-10.50 (very stretchy, 1H). (3RS) -2-methyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl-1] butane carboxylic acid can be obtained as follows: Up to 10 cm 3 of dioxane is added to 1.6 g of 3-methylglutaric anhydride and then to 2.62 g of pyrrolidinecarbonylmethylpiperazine. After stirring for 8 hours, an additional 320 mg of 3-methylglutaric anhydride is added, and then stirring is continued for 18 hours at 20 ° C. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the obtained oil was dried at 45 ° C (90 Pa) to obtain 4.5 g of the acid (3RS) -2-methyl-4-oxo-4- [4- ( 2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl-1] butane carboxylic acid in the form of an orange oil which is used as is. Example 47 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin hydrochloride II B Proceed as described in example 45, but starting ac with 580 mg of 4- (4-methyl-piperazinyl-1] -4-oxobutanecarboxylic acid, 1.21 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) , 700 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 170 mg of 4-dimethylaminopyridine in 25 cm 3 of dichloromethane, a solid is obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / -methanol (95 / 5 subject to permanent)]. Thus, after concentration of the fraction to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 1.45 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- ( 4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin II B. To this solid in 8 cm 3 of methyl isobutyl ketone is added a 3N ethereal solution of hydrochloric acid until complete precipitation is obtained. The precipitate obtained is filtered, rinsed successively 3 times with 2 cm 3 of methyl isobutyl ketone and 3 times with 10 cm 3 of diethyl ether, and then dried (90 Pa) at 50 ° C to obtain 1.24 g of hydrochloride ( 16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) butyrylristinamycin as a colorless solid, m.p. approximately 165 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.86 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.65-2.15 (m, 7H), 1.77 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2 , 25-2.45 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.80-3.10 (m, 3H), 3.10 -3.50 (m, 5H), 3.60 (broad d, J = 14Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.90-4.10 ( m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.80 (broad d, J = 16Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H ), 6.62 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.91 (m, 1H). 4- (4-methylpiperazinyl-1) -4-oxobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: 1.6 g of 3-methylglutaric anhydride are added to 20 cm 3 of dioxane, and then 2.62 g of - perazine-1-carboxylmethylpyrrolidine. After stirring for 8 hours, an additional 320 mg of 3-methylglutaric anhydride are added and then stirring is continued for 18 hours at 20 ° C. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the obtained oil was dried at 45 ° C (90 Pa) to obtain 4.5 g of 4- (4-methylpiperazinyl-1) -4-oxo-butane carboxylic acid in orange oil, which is used as such. Example 48 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-ethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin hydrochloride II B Up to 390 mg (16R) -16-deoxy- 16-fluoro-14-O- [4- (4-ethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin II B in solution in 5 cm 3 of methyl isobutyl ketone is added at 20 ° C 0.35 cm 3 of 3M ethereal acid solution hydrochloric acid. The formed precipitate is filtered, washed successively with a minimum amount of methyl isobutyl ketone and with diethyl ether, and then dried at 20 ° C (90 Pa) to give 340 mg of (16R) -16-deoxy-16 hydrochloride. -fluoro-14-O- [4- - (4-ethyl-piperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin IIB as a colorless solid, melting point approximately 150 ° C (decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.87 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.25 (broad t, J = 7Hz, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.65-2.15 (m, 7H), 1.79 (s , 3H), 2.20 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.80-3.55 (m, 10H), 3. 61 (broad d, J = 15Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.04 (broad d, J = 13, 5Hz, 1H), 4.48 (broad d, J = 13.5Hz, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5 , 43 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 16 and 1.5 Hz, 1H ), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 10, 16 (m broad, 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-ethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin II B can be obtained as follows: Example 45, but starting with 430 mg of 4- (4-ethylpyrazine-1) -4-oxo-butanecarboxylic acid, 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared by described in Example 1), 390 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 23 mg of 4-dimethylaminopyridine in 40 cm 3 of dichloromethane, after adding 50 mg of magnesium sulphate, additionally 43 mg of 4- (4- ethylpiperazinyl-1) -4-oxobutanecarboxylic acid, 39 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, and 2.3 mg of dimethylaminopyridine. After four additional hours of reaction and work-up, 1.16 g of a solid are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (95/5 v / v ethical)]. Thus, after concentrating the fractions to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, a pure product and 420 mg of a solid are obtained, which is purified again by means of two semi-preparative HPLC chromatographies. [Hypersil 5 µM silica, eluent: dichloromethane / methanol (95/5 ethical vol) followed by a dichloromethane / methanol gradient (97/3 and 95/5 ethical vol)]. The two batches obtained in this way were combined to obtain 390 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-ethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin II B as a colorless substance fixed hopper. 4- (4-ethylpiperazinyl-1) -4-oxobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: 1.5 g of 1-ethylpiperazine is added under argon to 10 cm 3 of dioxane, followed by 1.5 g of glutaric anhydride. in solution in 5 cm 3 of dioxane. Stirring is continued at 25 ° C. for 19 hours and then the solvents are evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) to give a brown oil which is stirred in diethyl ether. The obtained solid is filtered, washed with diethyl ether and then dried at 20 ° C (90 Pa), obtaining 1.95 g of 4- (4-ethylpiperazinyl-1) acid - 4-oxobutane carboxylic acid as a hygroscopic pink solid which is used as such. Example 49 (16R) -16-Deoxy-14-O- [4- (4-ethoxycarbonylmethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] -16-fluoropristinamycin II B 1 g of (16R) is placed in a flask placed under nitrogen. -16-deoxy-16-fluoroprispinamycin II B (prepared as described in Example 1) and 30 cm 3 of dichloromethane. The mixture is heated until dissolved and then cooled. At 20 ° C, 540 mg of 4- [4- (ethoxycarbonylmethylpiperazinyl-1)] - 4-oxobutanecarboxylic acid in solution in 10 cm 3 of dichloromethane, 23 mg of 4-dimethylaminopyridine are added, followed by 390 mg of N, N'- dicyclohexylcarbodiimide. After 18 hours of stirring at 20 ° C, additional 54 mg of 4- [4- (ethoxycarbonylmethylpiperazinyl-1)] - 4-oxobutane carboxylic acid, 39 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 2.3 mg of 4 are added. -dimethylaminopyridine. The reaction mixture is stirred at 20 ° C. for 2 days, then filtered, rinsed with ethyl acetate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The obtained residue is stirred for 20 hours in 40 cm 3 of diethyl ether, filtered, dried at 20 ° C (90 Pa), and then purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (98 -2 vol. Eto sabolic)]. In this way, a product is obtained, which is stirred in diethyl ether, filtered and then dried at 20 ° C (90 Pa), yielding 640 mg (16R) -16-desoxy-14-O- [ 4- (4-ethoxycarbonylmethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl-16-fluoropristinamycin IIB as a white powder. To this solid, dissolved in 7 cm 3 of methyl ethyl ketone, 0.35 cm 3 of a 3M ethereal hydrochloric acid solution is added. The precipitate obtained is filtered through sintered glass No. 3, washed 3 times with 10 cm 3 of methyl ethyl ketone, and then 3 times with 15 cm 3 of diethyl ether. After drying at 20 ° C (90 Pa), 450 mg of (16R) -16-deoxy-14-O- [4- (4-ethoxycarbonylmethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] -16-fluoropristinamycin II hydrochloride are obtained. B as a colorless solid with a melting point of 156 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.70-2.35 (m, 8H), 1.79 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.90-3.50 (m, 12H), 3.65 (m, 1H), 3 , 72 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7Hz, 2H), 4.70-4.80 (m, 2H ), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.66PL 203 554 B1 48 (m, 1H), 5.76 (m, 1H ), 5.82 (dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16 and 4Hz, 1H), 8.03 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H). 4- [4- (ethoxycarbonylmethylpiperazinyl-1] -4-oxobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: 10 cm 3 of dioxane, 1.6 g of glutaric anhydride are placed in a flask maintained under argon, and then 2, 62 g of N-ethoxycarbonylmethylpiperazine in solution in 5 cm 3 of dioxane. After 2 hours of stirring at ambient temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure to give 3.66 g of 4- [4- (ethoxycarbonylmethylpiperazinyl-1)] - 4-oxobutane carboxylic acid as an orange oil. e as such. Example 50 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin II B Proceed as follows described in Example 46 but starting with 1.75 g of 4-oxo-4- [4- (2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl-1] butanecarboxylic acid, 2.5 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-pristinamycin II B (prepared as described in example 1), 1.16 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 113 g of 4-dimethylaminopyridine in 100 cm 3 of dichloromethane are obtained after 4 hours of stirring at 20 ° C and after treatment analogous to that in Example 46, a solid which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (95/5 vol. )]. After concentrating the fraction to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, and then stirring the solid obtained for 18 hours in diethyl ether, filtration and drying (90 Pa) at 20 ° C C, 2.46 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin are obtained II B in the form of a light yellow powder, m.p. 135 ° C. 1H NMR spectrum (500 MHz, (CD3) 2 SO d6, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 11H), 1.89 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.54 (t, J = 5Hz, 2H), 2.57 (t J = 5Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (d, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.48 (m, 7H), 3.66 (t, J = 5Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4, 06 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.10 ( reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.70-5.85 (m, 3H), 6.06 (m, 1H), 6.18 ( d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16.5 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). 4-oxo-4- [4- (2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl-1] butane carboxylic acid can be obtained as follows: To 10 cm 3 of dry dioxane is added 1, 52 g of glutaric anhydride followed by 2.62 g of pyrrolidinecarbonylmethylpiperazine. After stirring for 4 hours, the precipitate formed is diluted with 10 cm 3 of dioxane and then stirred for 1 hour. The insolubles were filtered through sintered glass No. 4, washed several times with diethyl ether, and then dried (90 Pa) at 20 ° C to obtain 3.26 g of 4-oxo-4- [4- ( 2-oxo-2-pyrrolidinyl-1-ethyl) piperazinyl-1] butane carboxylic acid as a colorless solid. Example 51 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (cis-3,5-dimethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin hydrochloride II B Up to 680 mg (16R) - 16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (cis-3,5-dimethylpiperazinyl-1-carbonyl) - butyryl] pristinamycin II B in a solution in 12 cm 3 of methyl isobutyl ketone and in the amount of ethanol appropriate to dissolve while hot, 0.58 cm 3 of a 3M ethereal hydrochloric acid solution are added at a temperature of 20 ° C. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C. and the precipitate formed is stirred for 1.5 hours in 10 cm 3 of diethyl ether. The solid was filtered off on sintered glass No. 4 and then dried at 20 ° C (90 Pa), yielding 650 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [ 4- (cis-3,5-dimethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin IIB as a colorless solid, m.p. 205 ° C. 1 H NMR spectrum (600 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.87 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.5Hz, 6H), 1.53 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 3H), 1.78 ( s, 3H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 5H), 2 .61 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.61 (broad d, J = 15Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.50 (broad d, J = 13.5Hz, 1H), 4.70-4.80 (m , 2H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.81 (broad d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 15.5 and 4 Hz, 1H), 8.17 ( t, J = 6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.14 (m, 1H), 9.56 (m, 1H). PL 203 554 B1 49 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (3,5-dimethylpiperazinyl-1-carbamoyl) butyryl] pristimycin II B can be obtained as follows aces: By following the procedure described in example 45 but starting with 470 mg of 4- (3,5-dimethylpiperazinyl-1) -4-oxobutanecarboxylic acid, 1 g of (16R) -16-deoxy-16- Fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1), 430 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 23 mg of 4-dimethylaminopyridine, but in a mixture of 40 cm 3 of dichloromethane and 5 cm 3 of dimethylformamide, 60 each hours of stirring, 2.5 g of a brown oil is isolated which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (97/3 vol.% by volume)]. Thus, after concentrating the fraction to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 20 ° C, and then mixing the obtained solid in 10 cm 3 of diethyl ether, filtration and drying (90 Pa) at a temperature of 50 ° C, 680 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (3,5-dimethylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin II B are obtained in the form of a colorless solid . 4- (3,5-Dimethylpiperazinyl-1) -4-oxobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: To a mixture of 30 cm 3 of dioxane and 5 cm 3 of dichloromethane, 1.5 g of 2,6-dimethylpiperazine is added under an argon atmosphere. . After mixing, the remaining insoluble parts are filtered off and the seam is placed in a three-necked flask. Then 1.5 g of glutaric anhydride in solution in 10 cm 3 of dioxane are added dropwise, and stirring is continued at 25 ° C. for 2 hours. The solvents are evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a solid, which is dissolved in 100 cm 3 of diethyl ether, filtered, washed with diethyl ether and then dried at temperature 20 ° C (90 Pa) to give 2.19 g of 4- (3,5-dimethylpyrazine-1) -4-oxobutanecarboxylic acid as a colorless solid which is used as such. Example 52 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (methylphenylcarbamoylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin hydrochloride II B Up to 470 mg (16R) -16- deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (methylphenylcarbamoylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin II B in solution in 5 cm 3 of methyl isobutyl ketone is added at a temperature of 4 ° C 0.3 cm 3M ethereal hydrochloric acid solution. After stirring for one hour, the precipitate formed is filtered through sintered glass No. 4 and then washed successively with a minimum amount of methyl isobutyl ketone and diethyl ether. The obtained solid is dried at 20 ° C (90 Pa) to give 463 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (methylphenylcarbamoylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] hydrochloride. butyryl} pristinamycin II B as a colorless solid with a melting point of approximately 155 ° C. 1H NMR spectrum (500 MHz, (CD3) 2 SO d6, dp ppm): 0.87 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.85-3.55 and 3.80 -4.05 (m, total 11H), 3.26 (s, 3H), 3.60 (broad d, J = 15Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.25-4.60 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.09 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H) , 6.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 7.25-7.60 (m, 5H), 8.14 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.13 (etym extension). (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (methylphenylcarbamoylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristnamycin II B can be obtained as follows: ac as described in Example 45, but starting ac with 653 mg of 4- (4- (methylphenylcarbamoylmethyl) piperazinyl-1] -4-oxobutanecarboxylic acid, 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1), 388 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in solution in 10 cm 3 of dichloromethane added dropwise over 3 hours, 23 mg of 4-dimethylaminopyridine in 50 cm 3 of dichloromethane, after stirring for 22 hours, 1.49 g of a solid are obtained which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (97/3 v / v)]. Thus, after concentrating the fraction to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, and then mixing the obtained solid in diethyl ether, filtration and drying (90 Pa) at 50 ° C, 470 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (methylphenylcarbamoylmethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristimycin II B are obtained as a colorless solid . 4- [4- (Methylphenylcarbamoylmethyl) piperazinyl-1] -4-oxobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: 1.517 g of glutaric anhydride are added to 15 cm 3 of dioxane, and then 1.715 g of N - [2- (piperazinyl-1) acetyl] -N-methylaniline. After stirring for 19 hours at 25 ° C, the white precipitate formed is separated by filtration on sintered glass No. 4, washed with dioxane and then with diethyl ether, and dried at 20 ° C (90 Pa) to give 2 g of acid 4- [4- (Methylphenylcarbamoylmethyl) piperazinyl-1] -4-oxobutanecarboxylic acid as a colorless solid which is used as such a. Example 53 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin hydrochloride II B The e 1 g of tin II B (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamine (prepared as described in Example 1) and 40 cm 3 of dichloromethane. The mixture is heated until dissolved and then cooled. At 20 ° C, 585 mg of 4- [4- (2-methoxyethyl) piperazinyl-1] -4-oxobutanecarboxylic acid are added, followed by 45 mg of 4-dimethylaminopyridine. Finally, 388 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in solution in 10 cm 3 of dichloromethane are added dropwise over 3 hours. After 18 hours of stirring at 20 ° C, additional 48 mg of 4- [4- (2-methoxyethyl) piperazinyl-1] -4-oxobutanecarboxylic acid and 48 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in solution in 5 cm3 are added. 3 of dichloromethane. The reaction mixture is stirred at 20 ° C. for 3 hours, then filtered, rinsed with ethyl acetate and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting residue is stirred for 0.5 hours in 40 cm 3 of ethyl acetate and then filtered. The insolubles are washed with ethyl acetate. It is filtered and then washed with 10 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The obtained solid is first stirred for 18 hours in 40 cm 3 of diisopropyl ether, then filtered and mixed again with a mixture of 40 cm 3 of diisopropyl ether and diethyl ether. The obtained solid is separated by filtration and then purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (97-3 vol. Vol.%)]. Thus, a product is obtained, which is stirred in 40 cm 3 of diisopropyl ether, filtered and then dried at 30 ° C (90 Pa), yielding 815 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14. - O {4- [4- (2-ethoxyethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin IIB in the form of a white powder. To this solid, dissolved in 4 cm 3 of absolute ethanol, 0.35 cm 3 of a 3M ethereal hydrochloric acid solution is added, and then slowly 20 cm 3 of diethyl ether. The solvents are evaporated off under reduced pressure, and the obtained solid is stirred in 20 cm 3 of diethyl ether. After filtration and drying at 20 ° C (90 Pa), 800 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazinyl- 1-carbonyl] butyryl} pristinamycin II B as a colorless solid, mp 170 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.65-2.05 (m, 6H), 1.77 (s, 3H), 2.05- 2.30 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.85-3.55 (m, 13H), 3.59 (m, 1H), 3 , 65-3.75 (m, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.42 (broad d, J = 13Hz, 1H), 4. 70-4.80 (m, 2H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5, 74 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16 and 4Hz, 1H ), 8.18 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.46 (m broad, 1H). 4- [4- (2-methoxyethyl) piperazinyl-1] -4-oxo-butanecarboxylic acid can be obtained as follows: 1.52 g of glutaric anhydride is added to 10 cm 3 of dioxane, and then 1, 92 g of 1- (2-methoxyethyl) piperazine in solution in 3 cm 3 of dioxane. After 5 hours of stirring at ambient temperature, an additional 300 mg of glutaric anhydride is added and stirring is continued at 20 ° C for 18 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the resulting oil is dried at 20 ° C (90 Pa) to give 3.4 g of 4- [4- (2-methoxyethyl) piperazinyl-1] -4-oxobutanecarboxylic acid in the form of orange wax which is used as such. Example 54 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-propylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin hydrochloride II B Proceed as described in Example 46, but starting with 0.5 g of 4-oxo-4- (4-propylpiperazinyl-1) butane carboxylic acid, 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (obtained as described in example Lada 1), 430 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 23 mg of 4-dimethylaminopyridine in 50 cm 3 of dichloromethane are obtained after 4 hours of stirring at 20 ° C, filtration and evaporation of the solvent to dryness under reduced pressure by snowfall (2.7 kPa) at 20 ° C, a solid which is purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (97/3 v / v)]. After concentrating the fraction to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, and then mixing the obtained solid in diethyl ether, filtration and drying (90 Pa) at 20 ° C, si e 960 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-propylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin II B in the form of a white powder. To this solid, dissolved in 10 cm 3 of methyl ethyl ketone, is added 0.70 cm 3 of a 3M ethereal hydrochloric acid solution. The obtained precipitate is separated by filtration on sintered glass No. 3, washed twice with 10 cm 3 of methyl ethyl ketone, and then twice with 15 cm 3 of diethyl ether. After filtration and drying at 20 ° C (90 Pa), 700 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-propylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristi hydrochloride are obtained. - namycin II B as a colorless solid with a melting point of 145 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90-1.00 (m, 6H), 1, 04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.60-2.25 (m, 10H), 1.78 (s, 3H), 2.30-2, 45 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.8-3.10 (m, 6H), 3.21 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 3H) , 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.45 (broad d, J = 14Hz, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.41 (d, J = 9Hz, 1H), 5.61 ( m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.80 (broad d, J = 16 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.14 (broad t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.41 (broad m, 1H). 4-oxo-4- (4-propylpiperazinyl-1) butane carboxylic acid can be obtained as follows: 10 cm 3 of dioxane, 1.5 g of glutaric anhydride are placed in a flask maintained under nitrogen atmosphere, and then 1.66 g of N-propylpiperazine in solution in 5 cm 3 of dioxane. After 2.5 hours of stirring at ambient temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure, and 100 cm 3 of diethyl ether are added to the oil obtained. After stirring for one hour, the obtained solid was filtered and dried at 20 ° C (90 Pa) to obtain 2.47 g of 4-oxo-4- (4-propylpiperazinyl-1) butanecarboxylic acid in a colorless form a solid which is used as such a. Example 55 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (3-imidazolyl-1-propyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin II B In a flask placed under with nitrogen are placed 1.42 g of (16R) -14-O- {4- [4- (3-chloropropyl) pyrazinyl-1-carbonyl] butyryl} -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B, 6 cm 3 dimethylformamide, 0.24 g imidazole and 10 mg sodium iodide. The mixture was heated at 75 ° C for 5 hours and then stirred for 60 hours at 20 ° C. Then, at 20 ° C, 0.12 g of additional imidazole is again added in solution in 2 cm 3 of DMF and stirring is continued for 4 hours at 75 ° C, and then 18 hours at 20 ° C. . Then the mixture obtained is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), the obtained mixture is dissolved in 50 cm 3 of dichloromethane, and the obtained solution is washed twice with 40 cm 3 of distilled water. . The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate, filtered, and then concentrated to dryness under reduced pressure, yielding 1.14 g of a solid, which is purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane -methanol (gradient 95/5 followed by 90/10 vol. ethical)]. In this way, a solid is obtained, which is stirred for 40 hours in diethyl ether, filtered and then dried at 20 ° C (90 Pa), yielding 290 mg (16R) -16-deoxy -16-fluoro-14-O- {4- [4- (3-imidazolyl-1-propyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin II B as a crushed colorless solid, mp 122 ° C . 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.45-2.05 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.29 (t , J = 7 Hz, 2H), 2.37 (m, 8H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.40-3, 55 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7Hz, 2H) , 4.53 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.12 (reduced double, J HF = 48Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.08 (broad s, 1H), 7.50 (broad s, 1H), 8.12 (s, 1H). (16R) -14-O- {4- [4- (3-chloropropyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} -16-deoxy-16-fluoropristimycin II B can be obtained by post according to example 46, but starting with 0.94 g of 4- [4- - (3-chloropropyl) piperazinyl-1)] - 4-oxobutanecarboxylic acid, 1.5 g of (16R) -16-deoxy- 16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1), 460 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 23 mg of 4-dimethylaminopyridine in 40 ml of dichloromethane. Thus, after stirring for 23 hours at 20 ° C, a suspension is obtained and filtered. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to give a solid, which is stirred in diisopropyl ether, filtered and then dissolved in 50 cm 3 of dichloromethane. The solution obtained is washed with 30 cm 3 of distilled water, decanted, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, obtaining 1.42 g. (16R) -14-O- {4- [4- (3-chloropropyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} - -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B as yellow solid which is used e as yes a. 4- [4- (3-chloropropyl) piperazinyl-1)] - 4-oxo-butanecarboxylic acid can be obtained as follows: 15 cm 3 of dioxane, 1.5 g of anhydride are placed in a flask maintained under argon. glutaric acid, and then 2.13 g of N- (chloropropyl) piperazine in solution in 5 cm 3 of dioxane and 1 cm 3 of dichloromethane. After 2 hours of stirring at 20 ° C, the solvent is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to give 3.75 g of 4- [4- (3-chloropropyl) piperazinyl-1-acid. )] - 4-oxo-butane carboxylic acid yellow oil which is used as is. Example 56 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (2-morphoolinoethoxycarbonyl)] butyryl} pristinamycin hydrochloride II B Up to 550 mg (16R) -16-deoxy-16-fluoro -14-O- [4- (2-morpholinoethoxycarbonyl)] butyryl} pristimycin II B in solution in 5.5 cm 3 of methyl isobutyl ketone is added at 4 ° C 0.42 cm 3 of a 3M ethereal hydrogen chloride solution. After stirring for 1 hour, the precipitate formed is filtered through sintered glass No. 4, washed successively with methyl isobutyl ketone and diethyl ether, and then dried at 20 ° C (90 Pa) to obtain 458 mg of hydrochloride. (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (2-morpholinoethoxycarbonyl)] butyryl} pristinamycin IIB as a colorless solid, m.p. 168 ° C. 1H NMR spectrum (500 MHz, (CD3) 2 SO d6, dp ppm): 0.85 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7Hz, 2H), 2.77 (m, 1H ), 3.10-3.50 (m, 8H), 3.58 (broad d, J = 15Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H) , 3.90-4.00 (m, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.09 (reduced double, J HF = 48Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.80 (broad d, J = 16Hz, 1H), 6, 19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16 and 54 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.50 (dec strains m, 1H). (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (2-morpholinoethoxycarbonyl)] butyryl} pristinamycin II B can be obtained as follows: trace 45, but starting from 461 mg of 2-morpholinoethyl monoester of glutaric acid, 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1), 388 mg of N, N ' -dicyclohexylcarbodiimide, 23 mg of 4-dimethylaminopyridine in 40 cm 3 of dichloromethane, after 22 hours of stirring, 1.33 g of a solid is obtained, which is purified by two consecutive equilibrium chromatographies [eluent: respectively dichloromethane / methanol (97/3 vol ethical) and dichloromethane / methanol (98/2 vol ethical)]. After concentrating the fractions to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), stirring the solids obtained in diethyl ether, filtering and drying (90 Pa) at 20 ° C, 550 mg (16R) -16-deoxy- is obtained. 16-fluoro-14-O- [4- (2-morpholinoethoxycarbonyl)] butyryl} pristinamycin IIB as a colorless solid. The 2-morpholinoethyl monoester of glutaric acid can be prepared as follows: 1.517 g of glutaric anhydride are added to 10 cm 3 of dioxane, followed by 1.61 cm 3 of N-2-hydroxyethylmorpholine. After stirring for 19 hours at 25 ° C, the solvent is evaporated and the product obtained is dried at 55 ° C (90 Pa) to give 3.18 g of 2-morpholine-4-ethyl monoester of glutaric acid in the form of br azo oil which is used as such. Example 57 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (2-morpholinoethyl) piperazinyl-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin II BPL 203 554 B1 53 according to example 46, but starting with 0.7 g of 4- [4- (2-morpholinoethylpiperazinyl-1)] - 4-oxobutanecarboxylic acid, 1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin (obtained as described in Example 1), 460 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 23 mg of 4-dimethylaminopyridine in 40 cm 3 of dichloromethane are obtained, after 4 hours of stirring at 20 ° C, a suspension is filtered and filtered. . The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to obtain a beige powder which is purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (96/4 by vol. ethoscially)]. After concentrating the fraction to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, and then stirring the obtained solid in diisopropyl ether for 36 hours, filtration and drying (90 Pa) at 20 ° C ° C, 750 mg of a solid are obtained. This solid is stirred again for 60 hours in a mixture of 20 cm 3 of diisopropyl ether and 10 cm 3 of diethyl ether. After filtration and drying (90 Pa) at 20 ° C, the obtained solid is stirred for 1.5 hours at 60 ° C in 60 cm 3 of diisopropyl ether, then filtered and dried (90 Pa ) at 20 ° C to give 0.55 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [4- (2-morpholinoethyl) piperazin-1-carbonyl] butyryl} pristinamycin II B as a yellow powder, m.p. 116 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.55-2.05 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.38 (m , 4H), 2.40-2.60 (m, 12H), 2.76 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.40-3. 55 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5Hz, 4H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10 and 1.5Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.12 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 1, 5Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) . 4- [4- (2-morpholinoethylpiperazinyl-1)] - 4-oxobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: 10 cm 3 of dioxane, 1.5 g of glutaric anhydride are placed in a flask maintained under nitrogen atmosphere, and then 2.62 g of 1- (2-morpholinoethyl) piperazine in solution in 10 cm 3 of dioxane. After 60 hours of stirring at ambient temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure and 100 cm 3 of diethyl ether are added to the remaining oil. After cooling to -40 ° C, the product thickens. Then stirring is continued for 1 hour at 20 ° C, and the obtained solid is filtered, washed with diethyl ether, and then dried at 20 ° C (90 Pa), obtaining 3.57 g 4- [4- (2-morpholinoethylpiperazinyl-1)] - 4-oxobutanoic acid as a colorless solid which is used as such a. Example 58 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(3RS) -3-methyl-4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonylbutyryl] pristinamycin hydrochloride II B. Example 46, but starting from 516 mg of 2-methyl-4- (4-methylpiperazinyl-1) -4-oxobutanecarboxylic acid, 1 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B, 467 mg of N , N'-dicyclohexylcarbodiimide and 54 mg of 4-dimethylaminopyridine in 40 cm 3 of dichloromethane, 1.25 g of a solid are obtained, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 vol. )]. After concentrating the fraction to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, and then stirring the solid for 18 hours in diisopropyl ether, filtration and drying (90 Pa) at 20 ° C are obtained e 730 mg (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(3RS) -3-methyl-4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonylbutyryl] pristinamycin II B as a colorless solid which is dissolved in 3.5 cm 3 of absolute ethanol, to which is added 0.34 cm 3 of a 3M ethereal hydrogen chloride solution. Finally, 35 ml of diethyl ether are added and the suspension obtained is stirred for 2 hours at 20 ° C. The solid is filtered, rinsed with diethyl ether and then dried at 45 ° C (90 Pa) to give 645 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- hydrochloride. [(3RS) -3-methyl-4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) butyryl] pristinamycin IIB as a colorless solid, m.p. 185 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90-1.00 (m, 6H), 1, 03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.70-2.45 (m, 11H), 1.77 (s, 3H), 2.70-3, 50 (m, 9H), 2.77 (broad s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.90-4, 20 (mf extension, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.44 (mf extension, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.09 (reduced doublet , J HF = 48Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.80 (broad d, J = 16Hz , 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16 and 4Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.49 (broad mf, 1H). PL 203 554 B1 54 (3RS) -2-methyl-4- (4-methylpiperazinyl-1) -4-xobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: To 20 cm 3 of dioxane 1.6 g of anhydride 3 are added. -methylglutaric acid, followed by 1.48 cm3 of N-methylpiperazine. After stirring for 4 hours, an additional 320 mg of 3-methylglutaric anhydride are added. Stirring is continued at 20 [deg.] C. for 18 hours and then the solvent is evaporated off at 50 [deg.] C. under reduced pressure (2.7 kPa). The obtained oil was dried at 50 ° C (90 Pa), yielding 3.1 g of (3RS) -2-methyl-4- (4-methyl-piperazinyl-1) -4-oxobutanecarboxylic acid in the form of a yellow lake. which is used as such. Example 59 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O - [(RR, SS) -trans-2- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) -1-cyclobutanecarbonyl] pristinamycin II B ( 50/50 mixture of two diasteroisomers To 2.1 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1) in solution in 100 cm 3 of dichloromethane is added at a temperature of 20 ° C , under argon, 2.0 g of (RR, SS) -trans-2- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid, 1.24 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 0.49 g 4-dimethylaminopyridine. After 24 hours of stirring, the reaction mixture is filtered to remove insoluble components. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), giving 5.2 g of a residue, which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol gradient (97/3, and then 95/5 ethical vol.)]. After stirring in diisopropyl ether, 0.26 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - [(RR, SS) -trans-2- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) -1 is obtained. -cyclobutane carbonyl] pristinamycin II B (50/50 mixture of the two diastereomers) as a white powder. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): (2 diastereoisomers in the ratio 50-50): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6, 5Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.55-2.45 (m, 15H), 1.90 (s, 3H), 2.29 and 2.30 ( 2s, total 3H), 2.77 (m, 1H), 2.98 (d, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.30-3.75 (m, 7H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 3H), 5.96 and 6.02 (2m, total 1H), 6 , 20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 8.12 (s, 1H). (RR, SS) -trans-2- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid can be obtained as follows: For a solution of 1.8 g of (RR, SS) -trans-1 acid dichloride The 2-cyclobutane dicarboxylic acid in 50 ml of dichloromethane is added dropwise at 25 ° C under argon to 1.1 ml of 1-methylpiperazine. After stirring for 4 hours, 10 cm 3 of distilled water are added. After stirring for 1 hour, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is dissolved in 20 cm 3 of distilled water. This solution is brought to pH 10 by adding 1N aqueous sodium hydroxide solution. The solution obtained is extracted with 50 cm 3 of ethyl acetate, the pH is adjusted to 5-6 by adding 1N aqueous hydrochloric acid solution and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The remaining residue is recovered twice with 50 cm 3 of toluene and brought to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue that remains is dissolved with 50 cm 3 of ethanol at 50 ° C, the insoluble matter is removed by filtration, and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 2.4 g of (RR, SS) -trans-2- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid are obtained in the form of a yellow oil. Dichloride of (RR, SS) -trans-1,2-cyclobutanedicarboxylic acid can be obtained as follows: Up to 1.5 g of (RR, SS) -trans-1,2-cyclobutanedicarboxylic acid are added at a temperature of 20 ° C 2.2 cm 3 of sulfonyl chloride, and then the reaction mixture is heated for 2 hours under reflux. The reaction mixture is finally concentrated under reduced pressure (2.7 kPa). The remaining sc is recovered twice with 50 cm 3 of toluene and brought to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 1.8 g of (RR, SS) -trans-1,2-cyclobutane-dicarboxylic acid dichloride are obtained in the form of a yellow oil. Example 60 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (1-methylpiperidinyl-4-carbonyl) pristinamycin methanesulfonate II A Up to 1.06 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A (prepared as described in Example 8), 0.23 g of 1-methyl-4-piperidinecarboxylic acid, 0.123 g of 4-dimethylaminopyridine in solution in 40 cm 3 of dichloromethane are added at a temperature of 0.516 g of N, N ' - dicyclohexyl-carbodiimide. After 24 hours of stirring, the reaction mixture is washed with 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue which is then purified. by means of flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 v / v bulk)]. A product is obtained which is dissolved with 35 cm 3 of ethanol and 13.4 cm 3 of 0.1N aqueous methanesulfonic acid solution and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) and stirred in with diethyl ether, filtered and concentrated to give a residue which is stirred in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of a 5% aqueous solution of sodium carbonate hydrogen. The organic phase is then separated off and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue which is dissolved in 20 cm 3 of ethanol and 10 cm 3 of 0.1N aqueous methanesulfonic acid solution. The solution is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to obtain 0.65 g of (16R) - -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (1-methyl methanesulfonate) -piperidinyl-4-carbonyl) pristinamycin IIA in the form of a cream solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d6 at 383 K, d in ppm): 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz , 3H), 1.13 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.75-2.30 (m, 7H), 1.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.55-2.85 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.90-3.55 (m, 6H), 3.79 (broad d, J = 16.5Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 16.5 and 6.5Hz, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 4, 99 (reduced doublet, J HF = 48 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 9.5 and 5 Hz, 1H), 5.81 (m , 1H), 5.92 (dd, J = 16 and 1.5Hz, 1H), and 6.10 (d, J = 16Hz, 1H), 6.28 (, J = 3Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16 and 6.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.85-9.45 (very stretchy, 1H). 1-Methyl-4-piperidinecarboxylic acid can be obtained as follows: To 7.60 g of ethyl 1-methyl-4-piperidinecarboxylate in 35 cm 3 ethanol solution is added at a temperature of 20 ° C 12.5 cm 3 4N aqueous sodium hydroxide solution. After 20 hours of stirring, the reaction mixture is concentrated to a smaller volume, then neutralized with a 4N aqueous solution of hydrochloric acid, and finally dry concentrated under reduced pressure (2.7 kPa ). The residue that remains is stirred in 60 cm 3 of absolute ethanol and then filtered. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to give 6.3 g of 1-methyl-4-piperidinecarboxylic acid as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 1.56 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.98 (d J = 11.5 and 2 , 5 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.74 (broad d, J = 11.5 Hz, 2H). Ethyl 1-methyl-4-piperidinecarboxylate can be obtained as follows: To 9.2 g of ethyl 4-piperidinecarboxylate hydrochloride in solution in 80 cm 3 of dichloromethane is added at a temperature of 20 ° C 12.5 cm 3 of 4N aqueous sodium hydroxide solution. After stirring for 5 minutes, the organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and then cooled to 5 ° C. Then 7.0 cm 3 of formaldehyde and 14.2 g of sodium triacetoxyborohydride (in two portions) are added under an argon atmosphere. After 1 hour of vigorous stirring at 20 ° C., the reaction mixture is diluted with 50 cm 3 of water, made alkaline with 4N aqueous sodium hydroxide solution and then decanted. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to give 7.6 g of ethyl 1-methyl-4-piperidinecarboxylate in as a colorless oil. 1 H NMR spectrum (250 MHz, CDCl 3, dp ppm): 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 6H), 2.15-2.30 (m , 1H), 2.25 (s, 3H), 2.81 (broad d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H). Example 61 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [1- (dimethylaminoacetyl) piperidine-4-carbonyl] pristinamycin II B Up to 1.1 g (16) -16-deoxy-16 -fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in solution in 50 cm 3 of dichloromethane is added at a temperature of 20 ° C, under an argon atmosphere, 0.51 g of 1- (dimethylaminoacetyl) piperidine-4 -carboxylic acid, 0.5 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, and 0.15 g of 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 48 hours, additional 0.5 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 0.5 g of 4-dimethylaminopyridine are added. After 48 hours of stirring, the reaction mixture is filtered to remove insoluble components. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.8 g of a residue which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol gradient (97/3, then 95/5 ethical vol.)]. After stirring in diethyl ether, 0.38 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [1- (dimethylaminoacetyl) piperidine-4-carbonyl] pristinamycin II B is obtained as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.50-2.05 (m, 9H), 1.89 (s, 3H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.52 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 17 and 6Hz, 1H) , 3.05-3.20 (m, 1H), 3.10 (AB, J = 14Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.85 (m , 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4 , 82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.29 (d, J = 9Hz, 1H), 5.70-5.90 ( m, 3H), 5.93 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 4Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) . 1- (dimethylaminoacetyl) piperidine-4-carboxylic acid can be obtained in the following way: To 4.5 g of ethyl 1- (dimethylaminoacetyl) piperidine-4-carboxylate in solution in 50 cm 3 of ethanol is added at a temperature of 20 ° C 25 cm 3 of 1N aqueous sodium hydroxide solution. After stirring for 16 hours at 50 ° C., the ethanol is removed under reduced pressure and the remaining aqueous phase is extracted with 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is then adjusted to pH 6 by adding 1N hydrochloric acid and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is recovered twice with 50 cm 3 of toluene and brought to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The remaining residue is dissolved with 50 cm 3 of ethanol at 50 ° C, and the insoluble matter is removed by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to give 4.2 g of 1- (dimethylaminoacetyl) piperidine-4-carboxylic acid as a yellow oil. 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3, dp ppm): 1.50-1.80 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.78 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.25 (d, J = 14.5Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.5Hz, 1H), 3.84 (broad d, J = 14Hz, 1H), 4.39 (broad d, J = 14Hz, 1H). Ethyl 1- (dimethylaminoacetyl) piperidine-4-carboxylate can be obtained as follows: To a solution of 2.3 g of N, N-dimethylglycine, 3.2 cm 3 of ethyl piperidine-4-carboxylate, 3.4 cm 3 of triethylamine and 0.27 g of hydroxybenzotriazole hydrate in 100 ml of dichloromethane were added at 20 ° C under argon, 4.6 g of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride. After 18 hours of stirring, the reaction mixture is washed twice with 100 cm 3 of distilled water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 4.6 g of ethyl 1- (dimethylaminoacetyl) piperidine-4-carboxylate are obtained in the form of a yellow oil. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3) 2 SO d6 with a few drops of CD 3 COOD d4, dp ppm): 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3 , 90-4.15 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7 Hz, 2H). Example 62 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [1- (imidazolyl-1-acetylpiperidine-4-carbonyl] pristinamycine II B Up to 0.8 g (16R) -16-deoxy 0.15 g of imidazole and 0 18 g of potassium iodide. After stirring for 16 hours, 100 cm 3 of dichloromethane are added. The mixture obtained is washed twice with 50 ml of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate, filtered, and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 0.9 g of a residue, which is then cleaned by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 v / v)]. After stirring in isopropyl ether, filtering and drying (2.7 kPa) at 20 ° C, 0.38 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [1- (imidazolyl) is obtained -1-acetyl) piperidine-4-carbonyl] pristinamycin IIB in the form of a white powder. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.35-2.30 (m, 11H), 1.78 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.75- 2.85 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 3H), 3.61 (broad d, J = 15Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (m , 2H), 3.97 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.95-5.20 (m, 1H), 5. 00 (AB limited, 2H), 5.43 (d, J = 9Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.70-5.80 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 5 , 80 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16 and 4Hz, 1H), 6.86 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.52 (s, 1H). (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- (1-chloroacetylpiperidine-4-carbonyl) pristinamycin II B can be obtained as follows: Up to 1.1 g of (16R) -16-deoxy -16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1) in solution in 50 cm 3 of dichloromethane is added at a temperature of 20 ° C, under argon, 0.62 g of 1-chloroacetylpiperidine-4-carboxylic acid, 0, 62 g of N, N'-dicyclohexylcarbimide and 0.24 g of 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 16 hours at 20 ° C, the reaction mixture is filtered to remove insoluble components. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.8 g of a residue which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (97/3 vol. )]. Thus, 0.25 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- (1-chloroacetylpiperidine-4-carbonyl) pristinamycin IIB is obtained as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.70-2.05 (m, 9H), 1.89 (s, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.55 (m , 1H), 2.77 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3. 75-3.90 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.52 (m, 1H) , 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.29 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 3H), 5.92 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd , J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). 1-Chloroacetylpiperidine-4-carboxylic acid can be obtained as follows: To 2.3 g of ethyl 1-chloroacetylpiperidine-4-carboxylate in solution in 25 cm 3 of ethanol is added at 20 ° C, under argon, 10 cm 3 of 1N aqueous sodium hydroxide solution. After stirring for 16 hours, the methanol is removed under reduced pressure (2.7 kPa). Then, 30 cm 3 of distilled water and 1N hydrochloric acid are added to the residue until the pH is 4. The solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue that remains is recovered twice from toluene and brought to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 3 g of 1-chloroacetylpiperidine-4-carboxylic acid are obtained in the form of a white paste. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 1.25-1.65 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.40 ( m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.75 (broad d, J = 14Hz, 1H), 4.05-4.25 (m, 1H), 4.36 (AB limited, J = 13 Hz, 2H). Ethyl 1-chloroacetylpiperidine-4-carboxylate can be obtained as follows: Up to 15.7 g of ethyl piperidine-4-carboxylate in solution in 200 cm 3 of dichloromethane and 14 cm 3 of triethylamine are added dropwise over 10 minutes in at 0 ° C, under argon, 8 cm 3 of chloroacetyl chloride. After 18 hours of stirring at 20 ° C., the reaction mixture is washed successively with 100 cm 3 of distilled water, 100 cm 3 of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to give 22 g of ethyl 1-chloroacetylpiperidine-4-carboxylate as a yellow oil. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.60-1.85 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.81 (broad d, J = 14Hz, 1H), 4.05 (AB bounded, J = 12Hz, 2H), 4.13 ( q, J = 7 Hz, 2H), 4.31 (broad d, J = 14 Hz, 1H). Example 63 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [1- (4-morpholinyl-4-butyryl) piperidine-4-carbonyl] pristinamycin II B described in example 60, starting from 1.80 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1), 1.20 g of acid 1- (4 -morpholinyl-4-butyryl) piperidine-4-carboxylic acid, 0.24 g of 4-dimethylaminopyridine, 30 ml of dimethylformamide and 0.82 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. After workup, the crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (97/3 vol. Ethanol)] followed by two chromatography on a CBT1 alumina column [eluent: respectively ethyl acetate / methanol (98 / 2 vol. Ethy) and acetonitrile / diisopropyl ether (50/50 vol. Ethy)] yielding 0.12 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [1- (4-morpholinyl- 4-butyryl) piperidine-4-carbonyl] pristinamycin IIB as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (500 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, d in ppm). The presence of rotamers in the ratio 60-40 was observed: 0.87 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.04 (m, 3H), 1.20-2.30 ( m, 13H), 1.70 and 1.78 (2s, total 3H), 2.27 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.33 (m, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.50-4.00 (m, 6H), 3.57 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 4.70-4.90 (m, 2H), 5.09 and 5.40-5.55 (correspondingly reduced doublet, J HF = 48Hz m, total 1H), 5.40-5.70 (m, 2H), 5.70-5.85 (m, 2H), 6.19 and 6.24 (2d, J = 16Hz, total 1H), 6.63 (dd, J = 16 and 4.5Hz, 1H), 8.12 and 8.22 (mit, J = 6Hz, total 1H, respectively), 8.47 and 8.51 (2 s , total 1H). 1- (4-Morpholinyl-4-butyryl) piperidine-4-carboxylic acid can be obtained as follows: Up to 1.30 g 1- (4-morpholinyl-4-butyryl) piperidine Ethyl 4-carboxylate in solution in 20 cm 3 of ethanol is added to 6.0 cm 3 of a 1N aqueous sodium hydroxide solution. After 1.5 hours of stirring at 50 ° C., the reaction mixture is concentrated to almost dryness, diluted with 20 cm 3 of water and the pH is adjusted to 5 by adding 1N aqueous hydrochloric acid solution. After concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), 1.6 g of 1- (4-morpholinyl-4-butyril) -4-piperidinecarboxylic acid are obtained in the form of an off-white paste. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 1.33 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 8H), 2.43 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.55 ( t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.79 (broad d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.20 (broad d, J = 13.5 Hz, 1H). Ethyl 1- (4-morpholinyl-4-butyryl) piperidine-4-carboxylate can be obtained as follows: Up to 1.0 g of 4-morpholinobutyric acid, 0.78 g of ethyl isonipecotane, 2.1 cm 3 of triethylamine and 20 mg of hydroxybenzotriazole hydrate in solution in 80 ml of dichloromethane are added at 20 ° C. 0.95 g of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in solution in 20 ml of dichloromethane. After stirring for 20 hours at 20 ° C, the reaction mixture is washed with 20 cm 3 of water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a light yellow oil which is purified by chromatography on a CBT1 alumina column [eluent: dichloromethane / methanol (97/3 vol ethical)]. Thus, 1.30 g of ethyl 1- (4-morpholinyl-4-butyryl) -4-piperidinecarboxylate are obtained in the form of a light yellow oil. 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25-1.60 (m, 2H), 1.65 (m , 2H), 1.84 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 8H), 2.59 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.57 (t, J = 5Hz, 4H), 3.82 (broad d, J = 14Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7Hz, 2H), 4.24 (broad d, J = 14 Hz, 1H). 4-morpholinobutyric acid can be obtained according to P. AND. Cruickshanka et al. , J. Amer. Chem. Soc. , 83, 2891 (1961). Example 64 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [cis-A- (4-morpholinobutyrylamino) -1-cyclohexanecarbonyl] pristinamycin II B The fasting is performed analogously to the procedure described in example at any 60, but starting from 3.2 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1), 2.0 g of cis-4- (4-morpholinobutyrylamino) acid - 1-cyclohexanecarboxylic acid, 0.40 g of 4-dimethylaminopyridine, 75 ml of dimethylformamide and 1.50 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. After workup, the crude product is purified by chromatography on a CBT1 alumina column [eluent: dichloromethane / methanol gradient (100/0, then 98/2 v / v)] and then by chromatography. equilibrium [eluent: gradient chloromethane / methanol 100/0, 98/2, 95/5, 90/10 by volume)] and again by chromatography on a CBT1 alumina column [eluent: ethyl acetate / methanol (99/1 vol eto sabolic)]. Thus, 0.40 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [cis-4- (4-morpholine-butyrylamino) -1-cyclohexanecarbonyl] pristinamycin II B is obtained as a colorless substance fixed hopper. 1H NMR spectrum (500 MHz, (CD3) 2 SO d6, dp ppm): 0.86 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5, 3H), 1.35-1.70 (m, 8H), 1.75-2.25 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (unres. Comp, 4H), 2.48 (m, 1H), 2, 77 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5Hz, 4H), 3.62 (broad d, J = 15Hz, 1H), 3.65 -3.75 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.09 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.80 (broad d, J = 16Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16 and 5Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.12 ( t, J = 6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). Cis-4- (4-morpholinobutyrylamino) -1-cyclohexanecarboxylic acid can be prepared as follows: 6.0 cm 3 of 1N aqueous sodium hydroxide solution. After 1.5 hours of stirring at 50 ° C., the reaction mixture is concentrated to almost dryness and finally diluted in 20 cm 3 of water and the pH is adjusted to 5 by adding 1N aqueous hydrochloric acid solution. After concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), cis-4- (4-morpholinobutyrylamino) -1-cyclohexanecarboxylic acid is obtained in the form of a white paste, which is then used as such in the next step. and. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, d in ppm). 1.50-1.75 (m, 6H), 1.85-2.00 (m, 4H), 2.25 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (unres. Comp., 4H), 3.96 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H). The methyl cis-4- (4-morpholinobutyrylamino) -1-cyclohexanecarboxylate can be obtained as follows: The procedure is analogous to that described in example 63, but starts from 4.20 g Methyl cis-4-aminocyclohexane-1-carboxylate hydrochloride, 4.0 g of 4-morpholinobutyric acid, 50 mg of hydroxybenzotriazole hydrate, 11.2 cm 3 of triethylamine, 200 cm 3 of dichloromethane and 4.2 g of N- hydrochloride (3-dimethylamino-propyl) -N'-ethylcarbodiimide. After working up analogous to that in Example 60, the crude product was purified by equilibrium chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 vol.%)] To give 5.0 g of cis-4- ( Methyl 4-morpholinobutyrylamino) -1-cyclohexanecarboxylate as a yellow oil. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 1.40-2.00 (m, 10H), 2.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2, 25 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.34 (unres. Comp, 4H), 2.45-2.60 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5Hz, 4H), 3, 65 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7 Hz, 1H). Methyl cis-4-aminocyclohexane-1-carboxylate hydrochloride can be prepared as follows: To 50 cm 3 of methanol cooled to -10 ° C, 5 cm 3 of sulfonyl chloride are added dropwise. After stirring for 10 minutes at 20 ° C, 5.0 g of cis-4-aminocyclohexane-1-carboxylic acid are slowly added in portions. After 2 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C to obtain 7.5 g of cis-4-aminocyclohexane-1-hydrochloride. methyl carboxylate in the form of a white powder. 1 H NMR spectrum (500 MHz, (CD 3) 2 SO d 6 at 373 K, d in ppm). A mixture of diastereoisomers in the ratio of 80-20: 1.46 and 1.60-1.70 (2m, total 4H), 1.85 and 1.95-2.15 (2m, total 4H), 2, 30-2.60 (2m, total 1H), 3.00 and 3.13 (2m, total 1H), 3.64 and 3.67 (2s, total 3H), 8.12 (unresolved, 3H ). Example 65 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O- [N- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) glycinyl] pristinamycin II B Up to 3 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in solution in 100 cm 3 of dichloromethane, 1.21 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1.07 g of N- (4- methylpiperazinyl-1-carbonyl) glycine and 0.13 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 24 hours at 20 ° C., 0.6 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 0.065 g of 4-dimethylaminopyridine are added. After 25 hours of additional stirring at 20 ° C., the reaction mixture is filtered and the insoluble matter is washed with 70 cm 3 of dichloromethane. After two washing and filtration cycles, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The remaining residue is dissolved in 50 ml of ethanol and the pH is adjusted to 2 by adding methanesulphonic acid. After concentration under reduced pressure (2.7 kPa), the residue is taken up with 50 cm 3 of water and extracted twice with 50 cm 3 of ethyl acetate. The aqueous phase is decanted, adjusted to pH 8/9 by the addition of 1N aqueous sodium hydroxide solution and then extracted 3 times with 60 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2 g of red oil which is purified by a flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile gradient (90/5/5 to 80/10/10 v / v)]. In this way, 0.222 g of a yellow solid is obtained, which is stirred for 2 hours in 20 cm 3 of diethyl ether, obtained after filtration, washing twice with 10 cm 3 of diethyl ether and drying under water. reduced pressure (2.7 kPa) 0.181 g (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [N- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) glycinyl] pristinamycin II B as a colorless substance solid with a melting point of approximately 140 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.60-2.05 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.20-2.35 (m , 1H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17 and 6Hz, 1H), 3.23 ( m, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 18 and 5Hz, 1H), 4.00 -4.10 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.78 (broad d, J = 10Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 4. 91 (m, 1H), 5.13 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.32 (d, J = 9Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.82 (broad d , J = 17Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17 and 4Hz , 1H). 8.12 (s, 1H). N- (4-Methylpiperazinyl-1-carbonyl) glycine can be prepared as follows: Up to 0.15 g of 5% palladium on charcoal, suspended in 100 cm 3 of methanol, is added at a temperature of 20 ° C under argon, 2.36 g of benzyl N- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) glycinate. After stirring for 2.5 hours at 22 ° C. and under a pressure of 1.6 bar of hydrogen, 50 cm 3 of water are added and filtered over Clarcel. The dough obtained is washed 3 times at 60 ° C with 70 cm 3 of water. Finally, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 50 ° C. The residue that remains is dried under reduced pressure (2.7 kPa) at 50 ° C to obtain 1.5 g of N- (4-methyl-piperazinyl-1-carbonyl) glycine. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d6 with the addition of a few drops CD 3 COOD d4, dp ppm): 2.65 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 3.51 ( m, 4H). 3.68 (s, 2H). Benzyl N- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) glycinate can be obtained as follows: To 3 g of 4-methylpiperazinyl-1-carbonyl chloride hydrochloride in solution in 150 cm 3 of tetrahydrofuran is added at a temperature of 20 ° C 4.2 cm 2 of triethylamine and 3.02 g of benzyl glycinate hydrochloride. After stirring for 16 hours at 60 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) and the residue is dissolved in 70 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is washed successively 2 times with 100 cm 3 of an aqueous saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 70 cm 3 of water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa ) to give 1.9 g of benzyl N- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) glycinate as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO d 6, dp ppm): 2.18 (s, 3H), 2.25 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 5Hz, 4H), 3.80 (d, J = 6Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.02 (t, J = 6Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H). Example 66 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- {4 - [(3-carboxy) propyldisulfanyl] butyryl} pristinamycin II B Up to 1.75 g (16R) -16-deoxy-16- Fluoropristinamycin II B (prepared as described in Example 1) in a solution in 50 cm 3 of dichloromethane is added at a temperature of 20 ° C, under argon, 1.25 g of 4,4'-dihydro-propane carboxylic acid, 1.03 g N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 0.06 g of 4-dimethylaminopyridine. After 18 hours of stirring, 70 cm 3 of dichloromethane are added to the reaction mixture, and then it is filtered to remove insoluble matter. The filtrate is then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 3.3 g of a residue, which is purified by two consecutive equilibrium chromatographies [eluent: dichloromethane / methanol (96/4 and 97.5 / 2.5 ethical vol)]. A residue is obtained, which is mixed with 25 cm 3 of distilled water and then dissolved by the addition of a saturated aqueous sodium carbonate solution. The aqueous phase (pH 7-8) is washed four times with 50 ml of ethyl acetate and then acidified to pH 2-3 with 1N aqueous hydrochloric acid solution. A paste-like precipitate appears which is dissolved by the addition of 250 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.7 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro. 14- -O- {4 - [(3-carboxyl) propyldisulfanyl] butyryl} pristinamycin II B as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.50-2.30 (m, 11H), 1.90 (s, 3H), 2.35-2.55 (m, 4H), 2.65-2 , 85 (m, 5H), 3.04 (m, 1H), 3.26 (d, J = 17 and 5Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 5.08 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.29 ( d, J = 9 Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.88 (dd, J = 16 and 1.5 Hz, 1H), 6, 10-6.25 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). Example 67 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- {4- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propyldisulfanyl] butyryl} pristinamycin II B Up to 1 g (16R) - 16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [3-carboxyl) propyldisulfanyl] butyryl} pristinamy tin II B (prepared as described in example 70) in solution in 93 cm 3 of dichloromethane is added at 20 ° C under argon, 0.97 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 0.5 ml of 1-methylpiperazine and 0.08 g of 4-dimethylaminopyridine. After 96 hours of stirring, the reaction mixture is filtered to remove insoluble matter, and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2 g of a residue, which is then purified. by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (96/4 v / v)]. There is obtained 0.5 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- {4- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propyldisulfanyl] butyryl} pristinamycin II B in the form of a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.65-2.10 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.35-2.50 (m, 8H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), PL 203 554 B1 61 3.40-3.55 (m, 3H), 3 , 64 (t, J = 5Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10 and 2Hz , 1H), 4.82 (dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.11 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5 , 75- 5.85 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 16 and 2Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.19 (d , J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 16 and 5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). Example 68 (16R) -14-O- (3-Carboxylpropionyl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A A three-necked flask is placed 560 mg (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A (obtained from as described in Example 8) in solution in 3 ml of pyridine, and then at 20 ° C succinic anhydride and 120 mg of 4-dimethylaminopyridine are added. After stirring for 18 hours, the reaction mixture is poured onto 50 cm 3 of distilled water and 10 cm 3 of dichloromethane. Finally, sufficient amount of 0.1N hydrochloric acid is added to adjust the pH to 4. The reaction mixture is filtered through cotton to remove insoluble matter and then decanted. The aqueous phase is washed twice with 10 cm 3 of dichloromethane, the organic phases are combined and methanol is added to them to complete dissolution, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa ) yielding 670 mg of a solid, which was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (97-3 vol. vol. partial)]. In this way, 530 mg of product are obtained, which is purified again by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (95-5 vol.% By volume)]. 15 minutes in 5 cm 3 of diethyl ether, filtered and then dried at 50 ° C (90 Pa). 147 mg of (16R) -14-O- (3-carboxylpropionyl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A are obtained as a colorless solid with a melting point of approximately 156 ° C (with decomposition ). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.99 (m, 6H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1, 90-2.10 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.50-2.90 (m, 7H), 3.08 (m, 1H), 3.28 (m, 1H) , 4.00 (broad d, J = 18 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.72 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 4.85-5.00 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.96 (d, J = 16Hz, 1H) , 5.98 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.18 (wide t, J = 2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17 and 7 Hz, 1H), 7.02 (m , 1H). 7.96 (s, 1H). Example 69 (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) ashnyl] pristinamycin hydrochloride II A Up to 355 mg (16R) -16-deoxy- 16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl] pristinamycin IIA dissolved in 3.5 ml of absolute ethanol is slowly added 0.167 ml of 3M ethereal hydrogen chloride solution and 7 cm 3 of diethyl ether until the product precipitates. After 15 minutes of stirring, the product is filtered, rinsed with a minimum amount of ethanol-ether mixture (1/2), and then dried at 20 ° C (90 Pa) to obtain 305 mg of hydrochloride (16R) - 16-deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl] pristinamycin IIA as a colorless solid, m.p. 192 ° C. 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2 SO d6, dp ppm): 0.87 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.18 (m, 1H) , 2.50-2.80 (m, 7H), 2.78 (s, 3H), 2.80-3.55 (m, 8H), 3.66 (broad d, J = 16Hz, 1H), 3.90-4.25 (m, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.25-4.55 (unres., 1H), 4.77 (dd, J = 9 and 1.5Hz, 1H ), 5.05 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.71 (m, 2H), 5.88 (d, J = 16Hz , 1H), 6.12 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16 and 5.5 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.61 (s, 1H ), 10.58 (unres. Comp., 1H). (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl] pristinamycin II A can be obtained as follows: In a flask placed under nitrogen 848 mg of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristimycin II A (prepared as described in Example 8), 24 cm 3 of dichloromethane and 352 mg of 4- (4-methylpiperazinyl-1) -4 acid are introduced -oxomasol. The mixture obtained is heated until dissolved, and then 360 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 20 mg of 4-dimethylaminopyridine are added at ambient temperature. After 18 hours of stirring at 20 ° C, additional 36 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 20 mg of 4-dimethylaminopyridine are added. The reaction mixture is then stirred for one week at 20 ° C., then filtered, washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa). The obtained fine oil is dissolved in 15 cm 3 of ethyl acetate and 30 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is washed 3 times with 30 cm 3 of distilled water, decanted, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C. 1.05 g of a yellow oil which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane-methanol (95-5 vol / vol)]. Thus, 840 mg of the product is obtained, which is stirred for 18 hours in 16 cm 3 of diethyl ether, filtered and then dried at 20 ° C (90 Pa), yielding 640 mg (16R) -16- deoxy-16-fluoro-14-O- [3- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) propionyl] pristinamycin IIA as a colorless solid, m.p. 130 ° C. 4- (4-Methylpiperazinyl-1) -4-oxobutyric acid can be obtained as follows: 1.17 g of succinic anhydride is added to 20 cm 3 of dioxane, and then 1.19 cm 3 of N-me - tylopiperazine. After 18 hours of stirring at ambient temperature, the precipitate obtained is filtered off, rinsed with a minimum amount of dioxane and then successively twice with 10 cm 3 of acetone and 10 cm 3 of diethyl ether. After drying under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C, 1.09 g of 4- (4-methylpiperazinyl-1) -4-oxobutyric acid is obtained as a colorless solid, mp 114 ° C. C. Example 70 (16R) -14-O- (4-Carboxylbutyryl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A Up to 1.05 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A (prepared as described in Example 8) in a solution in 5.5 cm 3 of pyridine are added at a temperature of 20 ° C under argon, 0.68 mg of glutaric anhydride and 0.24 g of 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 24 hours, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is mixed with 110 cm 3 of ethyl acetate and 55 cm 3 of distilled water. The organic phase is decanted, washed successively twice with 55 cm3 of distilled water, 55 cm3 of 0.1N aqueous hydrochloric acid solution, twice with 55 cm3 of distilled water, and twice with a an aqueous saturated sodium chloride solution. After drying over magnesium sulphate, the organic phase is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.95 g of a residue is obtained, which is dissolved in 100 cm 3 of dichloromethane and extracted with 100 cm 3 of 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. 500 cm 3 of ethyl acetate are added to the emulsion obtained to allow decantation. Then the aqueous phase is separated off, washed again three times with 100 ml of ethyl acetate, acidified with 1N aqueous hydrochloric acid until the pH is approximately 2, then extracted three times with with the aid of dichloromethane (100, 100 and 100 cm 3). The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa). Thus, 0.33 g of (16R) -14-O- (4-carboxylbutyryl) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin IIA is obtained as a beige solid, m.p. 116 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.98 (m, SR), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.80-2.10 (m, 4H ), 1.82 (s, 3H), 2.15-2.45 (m, 5H), 2.65-2.90 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.26 ( dt, J = 16 and 3.5Hz, 1H), 3.99 (broad d, J = 18Hz, 1H), 4.05-4.35 (m, 3H), 4.71 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 4.85-5.00 (m, 2H), 5.60-5.75 (m, 2H), 5.96 (d, J = 16Hz, 1H), 5.98 (broad d , J = 16Hz, 1H), 6.18 (t, J = 3Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16 and 7Hz, 1H), 7.09 (t, J = 5.5Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H). Example 71 (16R) -16-Desoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) butyrylristinamycin II A Up to 1 g (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II A (prepared as described in Example 8) in a solution in 30 cm 3 of dichloromethane, 0.48 g of 4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) acid is added at a temperature of 20 ° C under an argon atmosphere. lolic acid, 0.48 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, and 0.14 g of 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 20 hours at 20 ° C, the reaction mixture is poured onto 50 cm 3 of distilled water and 10 cm 3 of dichloromethane. The resulting mixture is filtered to remove insoluble components. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted twice with 10 cm 3 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), giving 1.6 g of a residue, which is purified by two steps. successive flash chromatographies [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 v / v)]. After stirring in diethyl ether, filtering and drying (2.7 kPa), 0.6 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O- [4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) is obtained. ) butyryl] pristinamycin as a solid paste with a melting point of 120 ° C. 1 H NMR spectrum (500 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.99 (m, 6H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1. 90-2.10 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.15-2.45 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.90 ( m, 3H), 3.07 (m, 1H), 3.27 (dt, J = 15 and 3.5Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3 .99 (broad d, J = 17.5Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.71 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H ), 4.90 (d, J = 9.5Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10 and 2Hz, PL 203 554 B1 63 1H), 5.65 (dt, J = 9.5 and 4Hz , 1H), 5.72 (m, 1H), 5.96 (d, J = 16Hz, 1H), 5.98 (broad d, J = 16.5Hz, 1H), 6.17 (t, J = 3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.5 and 7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H). 4- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl) butyric acid can be obtained according to the German patent description DE 782851953. Example 72 (16R) -16-Deoxy-16-fluoro-14-O - {(1R, 2R) - [2- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl] cyclohexanone carbonyl} pristinamycin II B analogous to the method described in example 60, but starting with 0.83 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B (prepared as described in example 1), 0.40 g of the acid (1R, 2R ) -2 - [(4-methylpiperazinyl-1) carbonyl] -1-cyclohexanecarboxylic acid, 0.10 g of 4-dimethylaminopyridine, 30 ml of dichloromethane and 0.40 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. After working up analogously to that of Example 60, the crude product is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / acetonitrile / methanol (90/5/5 v / v)] and then by chromatography on an oxide column. aluminum CBT1 [eluent: ethyl acetate / methanol (98/2 v / v)] to give 0.40 g of (16R) -16-deoxy-16-fluoro-14-O - {(1R, 2R) - [ 2- (4-methylpiperazinyl-1-carbonyl] cyclohexanecarbonyl} pristinamycin IIB as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.20-1.45 (m, 4H), 1.55-2.45 (m, 17H), 1.83 (s, 3H), 2.50 (m , 1H), 2.70-2.85 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.45-3. 65 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.70-4.85 (m, 2H), 5.10 (reduced doublet, J HF = 48Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10Hz, 1H), 5.65-5.80 (m, 2H), 5.81 (broad d, J = 16Hz, 1H ), 6.02 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16 and 4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). (1R, 2R) -2 - [(4-methylpiperazinyl-1) carbonyl] -1-cyclohexanecarboxylic acid can be obtained as follows: Up to 0.50 g of (-) - trans-1,2- anhydride The cyclohexanedicarboxylic acid in solution in 20 cm 3 of dioxane is added at -15 ° C under argon to 0.37 cm 3 of N-methylpiperazine in solution in 5 cm 3 of dioxane. After 1.25 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is filtered, the solid is washed with 20 cm 3 of diethyl ether, dehydrated and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) under reduced pressure (2.7 kPa). at 20 ° C to give 0.65 g of (1R, 2R) -2 - [(4-methylpiperazinyl-1) carbonyl] -1-cyclohexanecarboxylic acid as a colorless solid. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 1.20-1.60 (m, 4H), 1.65-1.90 (m, 3H), 2.05-2.35 (m , 3H), 2.37 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 5H), 3.43 (m, 1H), 3.84 (broad d, J = 13.5Hz, 1H) , 4.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H). Example 73 (16R) -16-Azido-16-deoxypristinamycin II B Following the same procedure as in example 4, but starting from tetra-n-butylammonium nitride, we get (16R) -16-azido -16-deoxypristinamycin II B as a colorless solid with a melting point of approximately 135 ° C (with decomposition). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3, dp ppm): 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (d , J = 6.5Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 2.15 (m , 1H), 2.77 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 17 and 6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 17 and 7 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H ), 3.88 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.83 ( dd, J = 9 and 3Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 17 and 1.5Hz, 1H ), 5.97 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17 and 5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H). The pharmaceutical compositions according to the present invention contain at least one streptogramin derivative according to the invention, in a pure state, associated with at least one group B streptogramin derivative, if appropriate in the form of a salt, and optionally in the form of a derivative of the present invention. association forms with one or more compatible and pharmaceutically acceptable solvents or adjuvants. The compositions according to the invention may be administered orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols. As solid compositions for oral administration, tablets, pills, capsules, powders or granules can be used. In such compositions, the active product according to the invention, generally in the form of association, is mixed with one or more neutral diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or amidone. These compositions may contain substances other than diluents, for example, a lubricant such as magnesium stearate, or a controlled release coating. As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing neutral diluents, such as water or paraffin oil, can be used. These compositions may also include substances other than diluents, for example, wetting agents, sweeteners and fragrances. Compositions for parenteral administration can be sterile solutions or emulsions. As a solvent or carrier, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, especially olive oil, organic esters for injection, for example ethyl oleate, can be used. These compositions may also contain adjuvants, especially moisturizing, isotonic, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be carried out in many ways, for example by a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They may also be formulated as sterile solid compositions which can be dissolved upon use in sterile water or any other sterile injectable medium. Compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or sprays. Compositions for rectal administration are rectal suppositories or capsules which contain, in addition to the main ingredient, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols. Compositions may also be with aerosols. When used in the form of a liquid aerosol, the compositions can be stable sterile solutions or solid compositions that are dissolved on the time of use in pyrogen-free sterile water, in serum or in any other pharmaceutically acceptable excipient. When used in the form of dry aerosols intended for direct inhalation, the main ingredient is finely divided and bound to a diluent or a solid water-soluble excipient with a granulation of 30 to 80 µ, such as, for example, dextran, mannitol or lactose. For human therapy, the novel streptogramin derivatives according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin. The doses depend on the anticipated effect and duration of treatment. The physician will determine the dosage of the drugs he judges as most appropriate depending on the treatment, age, weight, degree of infection, and other factors relevant to the art of treatment. Dosages will generally range from 0.5 to 3 g of active product when administered 2 or 3 times a day, either orally or parenterally for adults. The composition according to the invention is illustrated by the following example. Example In accordance with the usual technique, tablets are prepared containing 250 mg of active product, with the following composition: - (16R) -16-deoxy-16-fluoropristinamycin II B 175 mg - pristinamycin IB 75 mg excipient: amidone , hydrated silica, dextrin, gelatin, magnesium stearate: 500 mg

Claims (14)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Pochodna streptograminy z grupy A o wzorze ogólnym: w którym: - R 1 oznacza atom fluorowca tiocyjanianowy, - R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy lub etylowy, - R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik R 3 '-CO, w którym R 3 ' oznacza fenyl albo fenyloalkil nie- podstawiony albo podstawiony na rodniku fenylowym (przez jeden albo kilka rodników wybranych spo sród alkilu, który zawiera ewentualnie rodnik NR'R'', w którym rodniki R' i R'', identyczne albo ró z- ne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi, które mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, nasycony albo nienasycony rodnik heterocyklilowy o 3 do 8 cz lonach, za- wierajacy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymienio- ny heterocykl mo ze by c sam podstawiony przez jeden albo wi ecej rodników (nasycony albo nienasy- cony alkil, hydroksyalkil, alkoksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryl, heterocyklil, heterocykliloalkil o 3 do 8 cz lonach albo -CH 2 -CO-NR'R") albo R' i/lub R" mog a by c rodnikiem hydroksyalkilowym, fenylowym, heterocykliloalkilowym, nasyconym albo nienasyconym, o 3 do 8 cz lonach, -CO-NR'R'', gdzie NR'R'' jest albo alkilem lub acylem podstawionym przez NR'R'' okre slony jak wy zej), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników fenylowych albo fenyloalkilowych, podstawionych na rodniku fenylowym przez jeden albo kilka rodników (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony przez rodnik alkoksy albo alkilotio, który sam mo ze ewentualnie zawiera c rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre- slono wy zej, albo wybrany spo sród rodnika acyloksy, który mo ze by c podstawiony przez NR'R'', okre- slony jak poprzednio), albo R 3 ' mo zn a wybra c spo sród rodnika alkilowego albo cykloalkilowego, ewen- tualnie podstawionego (przez rodnik karboksylowy, karboksyalkilodisulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', -CH 2 -NR'R'', -CO-NR'R'', albo przez rodnik alkoksykarbonylowy, alkoksy albo alkilodisulfany- lowy ewentualnie podstawiony przez NR'R'' albo -CO-NR'R'', gdzie NR'R'' jest okre slone jak poprzed- nio), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników heterocyklilowych, nasyconych albo nienasyconych, o 3 do 8 cz lonach ewentualnie podstawionych (przez alkil albo acyl ewentualnie sam podstawiony przez NR'R''), a wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie podwójne, jak równie z jej sole addycyjne z kwasami.1. Claims 1. A streptogramin derivative from group A of the general formula: in which: - R 1 represents a thiocyanate halogen atom, - R 2 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, - R 3 represents a hydrogen atom or a radical R 3 ' -CO, in which R 3 'is phenyl or phenylalkyl unsubstituted or substituted on the phenyl radical (by one or more radicals selected from alkyl, which optionally contains the radical NR'R ", in which the radicals R' and R" identical or different may be hydrogen atoms or alkyl radicals which may form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsaturated 3 to 8 membered heterocyclyl radical, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, said heterocycle being itself substituted by one or more radicals (saturated or unsaturated alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aryl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl) of 3 to 8 members or -CH 2 -CO-NR'R ") or R 'and / or R" may be a hydroxyalkyl, phenyl, heterocyclylalkyl, saturated or unsaturated radical, -CO -NR'R "" where NR'R "is either an alkyl or acyl substituted with NR'R" as defined above) or R 3 'may be selected from the phenyl or phenylalkyl radicals substituted on the radical phenyl by one or more radicals (selected from alkyl, which may be substituted with an alkoxy or alkylthio radical, which may itself optionally contain a carboxy radical or a radical NR'R "as defined above, or selected from the acyloxy radical, which may be substituted with NR'R ", defined as above), or R 3 'may be selected from an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted (by a carboxylic radical , carboxyalkyldisulfanyl or via the radical NR'R ", -CH 2 -NR'R", -CO-NR'R ", or via the radical alkoxycarbonyl, alk oxy or alkyldisulfanyl optionally substituted with NR'R "or -CO-NR'R" "where NR'R" is defined as before) or R 3 'may be selected from among heterocyclyl radicals , saturated or unsaturated, with 3 to 8 moieties optionally substituted (by alkyl or acyl optionally substituted by NR'R ") and the bond - - - denotes a single bond (stereochemistry 27R) or a double bond, as well as with its acid addition salts. 2. Pochodna wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze - R 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu albo rodnik azydowy albo tiocyjanianowy, - R 2 oznacza rodnik metylowy, - R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik R 3 '-CO, w którym R 3 ' jest fenylem albo fenyloalkilem nie- podstawionym albo podstawionym na rodniku fenylowym (przez jeden albo kilka rodników wybranych spo sród alkilu zawieraj acego ewentualnie rodnik NR'R'', w którym rodniki R' i R'', identyczne albo ró z- ne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi, które mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, rodnik heterocyklilowy, nasycony albo nienasycony, o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymie- niony heterocykl mo ze by c sam podstawiony przez jeden albo kilka rodników (alkil, hydroksyalkil, al- koksyalkil, alkoksykalrbonyloalkil, aryl, heterocyklil, heterocykliloalkil, nasycony albo nienasycony, o 3 do 8 cz lonach albo -CH 2 -CO-NR'R''), albo R' i ewentualnie R'' hydroksyalkilowym, fenylowym, heterocykliloalkilowym, nasyconym albo nienasyconym, o 3 do 8 cz lonach, -CO-NR'R'', w którym NR'R'' jest okre slone jak poprzednio, albo alkilem lub acylem podstawionym przez NR'R'', okre slonymPL 203 554 B1 66 jak poprzednio, albo R 3 ' mo ze by c rodnikiem fenylowym podstawionym przez jeden albo kilka rodni- ków (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony przez rodnik alkoksy albo alkilotio sam zawieraj acy rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre slono wy zej, albo wybrany spo sród rodników acyloksy, które mog a by c podstawione przez NR'R'', okre slony jak wy zej, albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników alkilowych albo cykloalkilowych, ewentualnie podstawionych (przez rodnik karboksylowy, karboksyloalkilodisulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', CH 2 -R'R'', -CO-NR'R" albo przez rodnik alkoksykarbonylowy, alkoksy albo alkilodisulfanylowy, ewentualnie podstawiony przez NR'R'', albo -CO-NR'R'', w których NR'R'' jest okre slone jak poprzednio), albo R 3 ' mo zna wybra c spo- sród rodników heterocyklilowych, nasyconych albo nienasyconych, o 3 do 8 cz lonach ewentualnie pod- stawionych (przez alkil albo acyl ewentualnie sam podstawiony przez NR'R''), przy czym rozumie si e, ze heterocykle wybiera si e spo sród pirolidynylu, imidazolilu, pirydylu, piperydynylu, piperazynylu albo morfo- linylu, a - wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie podwójne. jak równie z ich sole addycyjne z kwasami.2. A derivative according to claim A group according to claim 1, characterized in that - R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or an azide or thiocyanate radical, - R 2 is a methyl radical, - R 3 is a hydrogen atom or a R 3 '-CO radical, in which R 3' is a phenyl or phenylalkyl unsubstituted or substituted on the phenyl radical (by one or more radicals selected from alkyl optionally containing the radical NR'R ", in which the radicals R 'and R", identical or different, may a being hydrogen atoms or alkyl radicals which can form together with the nitrogen atom to which they are bound a heterocyclyl radical, saturated or unsaturated, of 3 to 8 members, possibly containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, said heterocycle being itself substituted with one or more radicals (alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycalrbonylalkyl, aryl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, saturated or unsaturated, 3 to 8 members or -CH 2 -CO-NR'R ''), or R 'and optionally R' 'hydroxyalkyl, phenyl, heterocyclylalkyl, 3 to 8 membered saturated or unsaturated, -CO-NR'R' ', where NR'R' 'is as previously defined, either alkyl or acyl substituted with NR'R ", as defined above, or R 3 'may be a phenyl radical substituted with one or more radicals (selected from alkyl which may be substituted with an alkoxy radical) or an alkylthio itself containing a carboxyl radical or a radical NR'R "as defined above, or selected from acyloxy radicals which may be substituted with NR'R" as defined above, or R 3 'may be selected from among alkyl or cycloalkyl radicals, optionally substituted (by a carboxylic, carboxylalkyldisulfanyl radical or by the radical NR'R ", CH 2 -R'R", -CO-NR'R "or by an alkoxycarbonyl radical , alkoxy or alkyldisulfanyl, optionally substituted with NR'R "or -CO-NR'R", wherein NR'R '' is defined as before) or R3 'may be selected from heterocyclyl radicals, saturated or unsaturated, with 3 to 8 members optionally substituted (by alkyl or acyl optionally substituted with NR itself) 'R'), it is understood that heterocycles are selected from among pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholyl, and - a bond - - - denotes a single bond (27R stereochemistry) or wi double order. as well as their acid addition salts. 3. Pochodna wed lug zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, ze stanowi (16R)-16-dezoksy-16-fluoro- pristinamycyn e II B .3. A derivative according to claim A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is (16R) -16-deoxy-16-fluoro-pristinamycin IIB. 4. Pochodna wed lug zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, ze stanowi (16R)-16-dezoksy-16-tiocy- janianopristinamycyn e II B .4. A derivative according to claim A composition according to claim 1 or 2, characterized in that it is (16R) -16-deoxy-16-thiocyanatopristinamycin IIB. 5. Pochodna wed lug zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, ze stanowi (16R)-16-dezoksy-16-chloro- pristinamycyn e II B .5. A derivative according to claim 1 A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is (16R) -16-deoxy-16-chloropristinamycin IIB. 6. Pochodna wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze stanowi (16R)-16-azydo-16-dezoksy- pristinamycyn e II B .6. A derivative according to claim A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is (16R) -16-azido-16-deoxy-pristinamycin IIB. 7. Pochodna wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze stanowi (16R)-16-dezoksy-16-fluoro- pristinamycyn e II A .7. A derivative according to claim A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is (16R) -16-deoxy-16-fluoro pristinamycin IIA. 8. Sposób wytwarzania pochodnej streptograminy z grupy A jak okre slono w zastrz. 1, zna- mienny tym, ze fluorowcuje si e, przekszta lca w azyd albo przekszta lca w tiocyjanian pochodn a strep- tograminy o wzorze ogólnym: w którym R 2 jest okre slone jak poprzednio, wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (ste- reochemia 27R) albo wi azanie podwójne, i którego hydroksylowa grupa funkcyjna w po lo zeniu 14 zostala przedtem zabezpieczona, a nast epnie usuwa rodnik zabezpieczaj acy i w danym przypadku, w celu otrzymania pochodnej streptograminy z grupy A jak okre slono w zastrz. 1, albo 2, w którym R 3 jest inne ni z atom wodoru, wprowadza reszt e estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatyczne- go, aryloalifatycznego, heterocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona (R 3 ), i przekszta lca ewentualnie w sól addycyjn a z kwasem.8. A process for the preparation of a streptogramin derivative from group A as defined in claim 1, 1, characterized in that it is halogenated, converted into azide or converted into a thiocyanate derivative of streptotramine of the general formula: where R2 is defined as before, the bond - - - denotes a single bond ( the stereochemistry 27R) or a double bond, the hydroxyl function of which in position 14 has previously been protected and then removes the protecting radical and where appropriate to obtain a streptogramin derivative from group A as defined in claim 1. Where R 3 is other than hydrogen, introduces a residue e of an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, arylaliphatic, heterocyclic or heterocyclyl aliphatic ester, which may be substituted with (R 3), and transformed into acid addition salt. 9. Sposób wed lug zastrz. 8, znamienny tym, ze pracuje si e w obecno sci trójfluorku amino- siarki albo w obecno sci czterofluorku siarki za pomoc a takiego odczynnika jak halogenek, azotek albo tiocyjanian czteroalkiloamoniowy, trójalkilobenzyloamoniowy albo trójalkilofenyloamoniowy albo za pomoc a halogenku, azotku albo tiocyjanianu metalu alkalicznego, do którego dodano ewentualnie eter cykliczny.9. The method according to claim Process according to claim 8, characterized in that the operation is carried out in the presence of sulfur trifluoride or in the presence of sulfur tetrafluoride with a reagent such as a tetraalkylammonium halide, nitride or thiocyanate, trialkylbenzylammonium or trialkylphenylammonium or with a halide, nitride or alkali metal, which has been optionally added with a cyclic ether. 10. Sposób wed lug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku fluorowania pracuje si e drog a dzia lania srodka fluoruj acego wybranego spo sród fluorku siarki, sze sciofluoropropylodwuetyloaminy albo N-(chloro-2-trójfluoro-1,1,2-etylo)dwuetyloaminy.10. The method according to claim 8. The method of claim 8, characterized in that the fluorination process employs a fluorinating agent selected from sulfur fluoride, hexafluoropropyl diethylamine or N- (chloro-2-trifluoro-1,1,2-ethyl) diethylamine. 11. Sposób wed lug zastrz. 8, albo 9, albo 10, znamienny tym, ze w danym przypadku estryfi- kacj e prowadzi si e drog a reakcji kwasu albo reaktywnej pochodnej kwasu w obecno sci albo przy bra-PL 203 554 B1 67 ku srodka sprz egaj acego, takiego jak karbodiimid, i trzeciorz edowej aminy i ewentualnie katalizatora, takiego jak 4-N-dimetyloaminopirydyna, w temperaturze od -40 do +80°C, w rozpuszczalniku orga- nicznym, takim jak amid, pirydyna, fluorowcowany rozpuszczalnik albo eter.11. The method according to claim A process according to claim 8, 9 or 10, characterized in that the esterification is carried out by reaction of an acid or a reactive acid derivative in the presence or absence of a coupling agent such as a carbodiimide, and a tertiary amine, and optionally a catalyst such as 4-N-dimethylaminopyridine at a temperature of -40 to + 80 ° C in an organic solvent such as an amide, pyridine, halogenated solvent or ether. 12. Sposób wed lug zastrz. 8, albo 9, albo 11, znamienny tym, ze trójfluorek aminosiarki mo zna wybra c spo sród trójfluorku dwuetyloaminosiarki, trójfluorku bis(2-metoksyetylo)aminosiarki albo trójflu- orku morfolinosiarki.12. The method according to claim The process according to claim 8, 9 or 11, characterized in that the aminosulfur trifluoride can be selected from diethylaminosulfur trifluoride, bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride or morpholino sulfur trifluoride. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca pochodn a streptograminy z grupy A jak okre slono w zastrz. 1, w stanie czystym albo w postaci polaczenia z co najmniej jedn a pochodn a streptograminy z grupy B, w danym przypadku w postaci soli, i/lub w postaci po laczenia z jednym albo z kilkoma zgodnymi i farmaceutycznie akceptowalnymi rozcie nczalnikami albo adiuwantami.13. A pharmaceutical composition comprising a group A streptogramin derivative as defined in claim 1; 1, pure or in combination with at least one derivative of a group B streptogramin, if appropriate in the form of a salt, and / or in combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants. 14. Kompozycja wed lug zastrz. 13, znamienna tym, ze pochodn a streptograminy z grupy B wybiera si e spo sród sk ladników naturalnych: pristinamycyny IA, pristinamycyny IB, pristinamycyny IC, pristinamycyny ID, pristinamycyny IE, pristinamycyny IF, pristinamycyny IG, wirginiamycyny S1, S3 albo S4, wernamycyny B albo C, etamycyny albo spo sród pó lsyntetycznych pochodnych o wzorze ogólnym: w którym: 1) Rb, Rc, Re i Rf s a atomami wodoru, Rd jest atomem wodoru albo rodnikiem dwumetyloami- nowym, a Ra jest rodnikiem o budowie -CH 2 R'a, w którym R'a jest rodnikiem pirolidynylo-3-tio, pipery- dylo-3(albo -4)-tio, który mo ze by c podstawiony przez alkil, alkil podstawiony przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (które same mog a by c ewentualnie podsta- wione przez grup e merkapto albo dwualkiloaminow a), albo podstawiony przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, morfolinowe, tiomorfolinowe, piperydynowe, pirolidynylowe-1, piperydylowe-2, -3, albo -4 albo pirolidynylowe-2 albo -3 (które mog a by c podstawione przez alkil), albo Ra jest rodnikiem o budowie =CHR'a, w którym R'a jest grup a pirolidynylo-3-aminow a, piperydy- nylo-3(albo -4)aminow a, pirolidynylo-3-oksy, piperydylo-3(albo -4)-oksy, piperydylo-3(albo -4)-tio, które mog a by c podstawione alkilem, albo R'a jest grup a alkiloaminow a, alkoksy albo alkilotio, podstawion a przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (same ewentualnie pod- stawione przez grup e dwualkiloaminow a) albo przez grup e trójalkiloamoniow a, imidazolil-4 albo -5, albo przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, grup e morfolinow a, tiomorfo- linow a, piperydynow a, pirolidynyl-1, piperydynyl-1, -3 albo -4, albo pirolidynyl-2 albo -3 (które mog a by c podstawione alkilem), albo Ra jest rodnikiem chinuklidynylo-3(albo -4)tiometylowym albo 2) Ra oznacza atom wodoru, a a) albo Rb, Re i Rf s a atomami wodoru, Rd jest rodnikiem -NHCH 3 albo -N(CH 3 ) 2 , a Rc jest atomem chloru albo bromu albo oznacza rodnik alkenylowy zawieraj acy od 3 do 5 atomów w egla (je- zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 ),PL 203 554 B1 68 b) albo Rb, Rd, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rc jest chlorowcem albo rodnikiem amino- jednoalkilowym, aminodwualkilowym, alkoksy, trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem albo trój- chlorowcometylem, c) albo Rb, Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rd jest chlorowcem albo rodnikiem etyloami- nowym, dwuetyloaminowym albo metyloetyloaminowym, alkoksylem albo trójfluorometyloksy, tioalki- lem, C 1 -C 6 -alkilem, arylem albo trójchlorowcometylem, d) albo Rb, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rc jest chlorowcem albo rodnikiem aminojedno- alkilowym albo aminodwualkilowym, alkoksylem albo trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem, a Rd oznacza chlorowiec albo rodnik aminowy, aminojednoalkilowy albo aminodwualkiIowy, alkoksyl albo trójfluorometyloksy, tioalkil, C 1 -C 6 -alkil albo trójchlorowcometyl, e) albo Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, albo ponadto spo sród pochodnych pó lsyntetycznych o wzorze ogólnym: w którym: Y oznacza atom azotu albo rodnik =CR 3 - , R 1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 8 atomów w egla) alkenyl (zawie- rajacy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 8 atomów w egla), nasycony albo nie- nasycony heterocyklil (zawieraj acy od 3 do 8 cz lonów), fenyl, fenyl podstawiony (przez jeden albo kilka atomów chlorowca albo rodniki hydroksylowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilo- sulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwualkiloaminowe) albo rodnik NR'R'', przy czym R' i R'', identyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi (zawieraj acymi od 1 do 3 atomów w egla) albo mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, pier scie n hete- rocykliczny o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo ewentualnie podstawionego azotu (przez rodnik alkilowy, alkenyl (zawieraj acy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklil nasycony albo nienasycony (o 4 do 6 cz lonach), benzyl, fenyl albo fenyl podstawiony, taki jak okre slony wy zej w przypadku R 1 ), albo gdy Y oznacza rodnik =CR 3 -, to R 1 mo ze oznacza c tak ze chlorowcometyl, hydroksymetyl, alkoksymetyl, alkilotiometyl, w których cz es c alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez NR'R'', alki- losulfinylometyl, alkilosulfonylometyl, acyloksymetyl, benzoiloksymetyl, cyklopropyloaminometyl albo - (CH 2 ) nNR'R'' (przy czym n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4, a R' i R'' s a okre slone jak wy zej), albo je zeli R 3 jest atomem wodoru, to R 1 mo ze by c tak ze formylem, karboksylem, alkoksykarbonylem albo -CONR'R'', gdzie R' i R'' s a okre slone jak wy zej, albo gdy Y jest atomem azotu, to Ri mo ze by c tak ze rodnikiem -XR°, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, rodnik sulfinylowy albo sulfonylowy albo rodnik NH, a R° jest rodnikiem alkilowym (zawieraj acym od 1 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklilem nasyconym albo nienasyconym (o 3 do 8 cz lonach), heterocyklilometylem (o 3 do 8 cz lonach), w których cz es c heterocyklilowa jest przy laczona do rodnika metylowego poprzez atom w egla, fenylem, fenylem podstawionym (przez jeden albo wi ecejPL 203 554 B1 69 atomów chlorowca albo rodniki hydroksylowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilosulfo- nylowe, aminowe, alkilo-aminowe albo dwualkiloaminowe) albo rodnikiem - (CH 2 ) n NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak wy zej, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 2 do 4, albo je zeli X oznacza NH, to R° mo ze tak ze oznacza c atom wodoru, R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 3 atomów w egla), R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, karboksyl, alkoksykarbonyl albo karbamoil o bu- dowie -CO-NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak poprzednio, Ra oznacza rodnik metylowy albo etylowy, a Rb, Rc i Rd maj a znaczenia nast epuj ace: 1) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd jest atomem wodoru albo rodnikiem metyloaminowym albo dwumetyloaminowym, 2) Rb jest atomem wodoru, Rc jest atomem wodoru, chloru albo bromu albo oznacza rodnik al- kenylowy (zawieraj acy od 3 do 5 atomów C), a Rd oznacza rodnik -NMe-R''', w którym R''' oznacza rodnik alkilowy, hydroksyalkil (zawieraj acy od 2 do 4C) albo alkenyl (zawieraj acy od 2 do 8 C) ewentu- alnie podstawiony fenylem, cykloalkilometylem (zawieraj acym od 3 do 6C w grupie cykloalkilowej), benzylem, benzylem podstawionym (przez jeden albo wi ecej atomów chlorowca albo rodniki hydroksy- lowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilosulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwualkiloaminowe), heterocyklilometylem albo heterocykliloetylem, w których cz esc heterocyklilowa jest nasycona albo nienasycona i zawiera od 5 do 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego (rodnikiem alkilowym, alkenylowym (zawieraj acym od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklilem nasy- conym albo nienasyconym (zawieraj acym od 4 do 6 cz lonów), fenylem, fenylem podstawionym, takim jak okre slono poprzednio w przypadku R 1 , albo benzylem), albo R''' oznacza rodnik cyjanometylowy albo -CH 2 CORe, gdzie albo Re oznacza OR'e, przy czym R'e jest wodorem, alkilem (zawieraj acym od 2 do 6 atomów w egla), benzylem albo heterocyklilometylem, w którym cz esc heterocyklilowa ma 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu, albo Re oznacza rod- nik alkiloaminowy, alkilometyloaminowy, heterocykliloaminowy albo heterocyklilometyloaminowy, w którym czes c heterocyklilowa jest nasycona i zawiera 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wy- brane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego przez rodnik alkilowy, benzylowy albo alkoksykarbonylowy, 3) Rb jest atomem wodoru, Rd jest rodnikiem -NHCH 3 albo N(CH 3 ) 2 , a Rc jest atomem chloru albo bromu albo oznacza rodnik alkenylowy (zawieraj acy od 3 do 5C) (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 ), 4) Rb i Rd s a atomami wodoru, a Rc oznacza atom chlorowca, albo rodnik alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy, trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6C) albo trójchlorow- cometyl, 5) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd oznacza atom chlorowca albo rodnik etyloaminowy, dwu- etyloaminowy albo metyloetyloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, alkilotio, alkilosulfinylowy, alkilosulfonylowy, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C), fenyl albo trójchlorowcometyl, 6) Rb jest atomem wodoru, a Rc oznacza atom chlorowca, albo rodnik alkiloaminowy albo dwu- alkiloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 3 C), a Rd oznacza atom chlorowca albo rodnik aminowy, alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy albo trójfluoro- metoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6C) albo trójchlorowcometyl, 7) Rc jest atomem wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, jak równie z ich sole.PL 203 554 B1 70 Departament Wydawnictw UP RP Cena 6,00 z l. PL PL PL14. A composition according to claim 1 13, characterized in that the streptogramin derivative from group B is selected from among the natural ingredients: pristinamycin IA, pristinamycin IB, pristinamycin IC, pristinamycin ID, pristinamycin IE, pristinamycin IF, pristinamycin IG, virginiamycin S1, vernamycin S1, vernamycin S1, S3 B or C, ethamycins or among the semi-synthetic derivatives of the general formula: in which: 1) Rb, Rc, Re and Rf are hydrogen atoms, Rd is a hydrogen atom or a dimethylamino radical, and Ra is a radical of the structure -CH 2 R'a, where R'a is a pyrrolidinyl-3-thio, piperidyl-3 (or -4) -thio radical, which may be substituted with alkyl, alkyl substituted with 1 or 2 hydroxysulfonyl, alkylamino groups, dialkylamino (which themselves may be optionally substituted with mercapto or dialkylamino) or substituted with 1 or 2 optionally substituted piperazine, morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrrolidinyl-1, piperidyl-2, -3 rings, or -4 or a pyrrolide ynyl-2 or -3 (which may be substituted by alkyl) or Ra is a radical of structure = CHR'a where R'a is a group a pyrrolidinyl-3-amino, piperidinyl-3 (or -4) amino, pyrrolidinyl-3-oxy, piperidyl-3 (or -4) -oxy, piperidyl-3 (or -4) -thio which may be substituted with alkyl, or R'a is an alkylamino group a, alkoxy or alkylthio, substituted by 1 or 2 hydroxysulfonyl, alkylamino, dialkylamino groups (themselves optionally substituted by dialkylamino) or by trialkylammonium, imidazolyl-4 or -5, or by 1 or 2 optionally substituted piperazine rings, morpholino, thiomorpholine, piperidine, pyrrolidinyl-1, piperidinyl-1, -3 or -4, or pyrrolidinyl-2 or -3 (which may be alkyl substituted), or Ra is a quinuclidinyl-3 (or -4) thiomethyl radical or 2) Ra is a hydrogen atom, aa) or Rb, Re and Rf are hydrogen atoms, Rd is -NHCH 3 or -N (CH 3) 2 and Rc isa chlorine or bromine atom or is an alkenyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms (if Rd is -N (CH 3) 2), b) or Rb, Rd, Re and Rf are a hydrogen and Rc is halogen or amino monoalkyl, aminodualkyl, alkoxy, trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 3 -alkyl or trihalomethyl radical, c) or Rb, Rc, Re and Rf are hydrogen and Rd is halogen or ethylamine, diethylamine or methylethylamine radical, alkoxy or trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 6 -alkyl, aryl or trihalomethyl, d) or Rb, Re and Rf mean a hydrogen atom, and Rc is a halogen or a radical amino monoalkyl or aminodualkyl, alkoxy or trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 3 -alkyl, and Rd is halogen or amino, amino monoalkyl or amino dialkyl, alkoxy or trifluoromethyloxy, thioalkyl, C 1 -C 6 -chloroalkyl or tri-chloro alkyl or Rc, Re and Rf are denoted by is a hydrogen atom, and Rb and Rd represent a methyl radical, or moreover, among semisynthetic derivatives of the general formula: in which: Y is a nitrogen atom or a radical = CR 3 -, R 1 is a hydrogen atom, 1 to 8 carbon atoms) alkenyl (2 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (3 to 8 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (3 to 8 carbon atoms) ), phenyl, phenyl substituted (by one or more halogen atoms or by hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino or dialkylamino radicals) or NR'R '', where R 'and R' ', identical or different, may be hydrogen atoms or alkyl radicals (containing from 1 to 3 carbon atoms) or may form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring of 3 to 8 members, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur or e manually substituted nitrogen (via an alkyl radical, alkenyl (containing from 2 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (containing from 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (4 to 6 members), benzyl, phenyl or a substituted phenyl as defined above for R 1), or when Y is the radical = CR 3 -, R 1 may also be halo methyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkylthiomethyl in which the alkyl portion is optionally substituted with NR'R ", alkylsulfinylmethyl, alkylsulfonylmethyl, acyloxymethyl, benzoyloxymethyl, cyclopropylaminomethyl or - (CH 2) nNR'R" (where n is an integer from 1 to 4 and R 'and R '' are defined as above), or if R 3 is a hydrogen atom then R 1 can be either formyl, carboxyl, alkoxycarbonyl or -CONR'R '', where R 'and R' 'are as defined above, or when Y is a nitrogen atom, Ri may also be the radical -XR °, where X is an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl radical A radical or sulfonyl radical or an NH radical, and R ° is an alkyl radical (containing from 1 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (containing from 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (containing 3 to 8 members) , heterocyclylmethyl (3 to 8 members), in which the heterocyclyl part is attached to the methyl radical via a carbon atom, phenyl, phenyl substituted by one or more halogen atoms or by hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amine, alkylamino or dialkylamino) or the radical - (CH 2) n NR'R '' where R 'and R' 'are defined as above, and n is the number that an integer from 2 to 4, or if X is NH, then R ° may also be c a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom or an alkyl radical (containing from 1 to 3 carbon atoms), R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl, carboxy, alkoxycarbonyl or carbamoyl radical of the structure -CO-NR'R '', wherein R 'and R '' are defined as before, Ra is a methyl or ethyl radical, and Rb, Rc and Rd have the following meanings: 1) Rb and Rc are hydrogen atoms and Rd is a hydrogen atom or a methylamino or dimethylamino radical, 2 ) Rb is hydrogen, Rc is hydrogen, chlorine or bromine or is alkenyl (containing from 3 to 5 C atoms), and Rd is -NMe-R "", where R "" is alkyl, hydroxyalkyl (containing from 2 to 4C) or alkenyl (containing from 2 to 8C) optionally substituted with phenyl, cycloalkylmethyl (containing from 3 to 6C in the cycloalkyl group), benzyl, benzyl (with one or more halogen atoms or hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amine, alkylamine or dialkylamino radicals), heterocyclylmethyl or heterocyclylethyl, in which some of the heterocyclyl are saturated or unsaturated and contain from 5 to 6 parts or 2 heteroats ohms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted with an alkyl, alkenyl radical (containing from 2 to 8 carbon atoms), cycloalkyl (containing from 3 to 6 carbon atoms), saturated or unsaturated heterocyclyl (containing 4 to 6 units), phenyl, substituted phenyl as previously defined for R 1, or benzyl), or R "" "is cyanomethyl or -CH 2 CORe, where either Re is OR'e, with wherein R'e is hydrogen, alkyl (2 to 6 carbon atoms), benzyl or heterocyclylmethyl wherein the heterocyclyl portion is 5 or 6 members and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen, or Re is an alkylamino, alkylmethylamino, heterocyclylamino or heterocyclylmethylamino radical in which the heterocyclyl moiety is saturated and contains 5 or 6 units and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted with an alkyl radical. benzyl or alkoxycarbonyl, 3) Rb is a hydrogen atom, Rd is a -NHCH 3 or N (CH 3) 2 radical, and Rc is a chlorine or bromine atom or is an alkenyl radical (containing from 3 to 5C) (if Rd is - N (CH 3) 2), 4) Rb and Rd are hydrogen atoms, and Rc is halogen, or alkylamino or dialkylamino, alkoxy, trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (containing 1 to 6C) or trichloromethyl, 5 ) Rb and Rc are hydrogen atoms, and Rd is halogen or ethylamino, diethylamino or methylethylamino, alkoxy or trifluoromethoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkyl (containing aces from 1 to 6C), phenyl or trihalomethyl, 6) Rb is a hydrogen atom and Rc is a halogen atom, or an alkylamino or di-alkylamino, alkoxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (containing from 1 to 3C) radical, and Rd is a halogen atom or an amine, alkylamino or dialkylamino, alkoxy radical or trifle uoromethoxy, thioalkyl, alkyl (containing from 1 to 6C) or trihalomethyl, 7) Rc is a hydrogen atom, and Rb and Rd denote a methyl radical, as well as their salts. 6.00 from PL PL PL
PL352781A 1999-06-30 2000-06-29 A streptogramin derivative from group A, a method for producing a streptogramin derivative from group A and a pharmaceutical composition containing a streptogramin derivative from group A PL203554B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR99/08375 1999-06-30
FR9908375A FR2795733B1 (en) 1999-06-30 1999-06-30 STREPTOGRAMIN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
PCT/FR2000/001818 WO2001002427A1 (en) 1999-06-30 2000-06-29 Streptogramin derivatives, preparation and compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352781A1 PL352781A1 (en) 2003-09-08
PL203554B1 true PL203554B1 (en) 2009-10-30

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1064298B1 (en) Inhibitors of caspases
KR100742035B1 (en) Streptogramin derivatives, preparation and compositions containing them
CA2747965C (en) Novel antibacterial agents for the treatment of gram positive infections
PL203554B1 (en) A streptogramin derivative from group A, a method for producing a streptogramin derivative from group A and a pharmaceutical composition containing a streptogramin derivative from group A
JP4326178B2 (en) Streptogramin derivatives, their preparation and compositions containing them
JP4282323B2 (en) Streptogramin derivatives, their preparation and compositions containing them
US6562852B2 (en) Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them
JP4225377B2 (en) Streptogramin derivatives, their preparation and compositions containing them
AU2007200251A1 (en) Inhibitors of Caspases