PL198613B1 - Antibacterial ophtalmic preparation containing an antibiotic and method for its manufacture - Google Patents
Antibacterial ophtalmic preparation containing an antibiotic and method for its manufactureInfo
- Publication number
- PL198613B1 PL198613B1 PL364528A PL36452804A PL198613B1 PL 198613 B1 PL198613 B1 PL 198613B1 PL 364528 A PL364528 A PL 364528A PL 36452804 A PL36452804 A PL 36452804A PL 198613 B1 PL198613 B1 PL 198613B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amikacin
- concentration
- mmol
- solution
- viscosity
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 42
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 132
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims abstract description 121
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims abstract description 120
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 55
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 29
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 18
- -1 hydroxymethylpropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 71
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 18
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 claims description 12
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006175 metal-ion buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 claims 1
- 208000006368 Bacterial Eye Infections Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 39
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 36
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 33
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N amikacin disulfate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N 0.000 description 22
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 18
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 16
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 16
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940034563 benzalkonium chloride 0.5 mg Drugs 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 5
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 4
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940032555 benzalkonium chloride 0.1 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- VGNVFJUEAUKUPP-UHFFFAOYSA-L disodium dihydrogen phosphate chloride dihydrate Chemical compound [Cl-].O.O.P(=O)(O)([O-])O.[Na+].[Na+] VGNVFJUEAUKUPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AJFXNBUVIBKWBT-UHFFFAOYSA-N disodium;boric acid;hydrogen borate Chemical compound [Na+].[Na+].OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OB([O-])[O-] AJFXNBUVIBKWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- BTPYHWSCMYMKTO-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OB(O)O.[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OB(O)O.[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] BTPYHWSCMYMKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTVFFXMXAMYLG-UHFFFAOYSA-L O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O COTVFFXMXAMYLG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940076157 dihydrate monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YNPKJCSIKJCODK-UHFFFAOYSA-N disodium boric acid hydrogen borate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OB([O-])[O-] YNPKJCSIKJCODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Abstract
1. Kompozycja oftalmiczna o dzia laniu przeciwbakteryjnym i wysokiej stabilno sci zawieraj aca wodny roztwór amikacy- ny, o stezeniu amikacyny od 0,05 do 0,5%, srodek reguluj acy osmolalnosc, taki jak chlorek sodu, bufor zawieraj acy jony metali alkalicznych, jony chlorkowe, znamienna tym, ze jej wodny roztwór zawiera amikacyn e, w st ezeniu od 0,1 do 0,3% wagowych, korzystnie 0,1-0,2 % wagowych, srodek lub srodki podwy zszaj ace lepkosc stanowi ace metyloceluloz e o lepko sci 1500-4000 mPa · s, sól sodow a karboksymetylocelulozy, hydroksyalkiloceluloz e, korzystnie hydroksyetyloceluloz e lub hydroksymetylopro- pyloceluloz e, alkohole poliwinylowe o ci ezarze cz asteczkowym od 7000 do 205000, korzystnie o ci ezarze cz asteczkowym od 27000 do 205000, heteropolisacharydy, korzystnie gum e gelanow a lub te z sól sodow a kwasu hialuronowego o ci ezarze cz a- steczkowym od 0,7 do 1,7 MDa lub te z dwusk ladnikowe mieszaniny tych srodków, w zakresie st ezen od 0,01 do 2%, korzystnie od 0,1 do 2,0% wagowych, jako sk ladniki buforu jony metali alkalicznych, z wy laczeniem jonów sodowych zawartych w soli sodowej kwasu hialuronowego, w ilo sci: (Na + ) - 40-330 mmoli/l, (K + ) - 60-100 mmoli/ml, (Cl - ) - 20-110 mmoli/l, (HPO 4 2- ) - 10-110 mmola/l, H 2 PO 4 - - 2-30 mmoli/l, jony boranowe (BO 3 2- ) - 90-140 mmole/l, (B 4 O 7 2- ) - 2-6 mmola/l, (SO 4 2- ) - 2-180 mmola/l, trójhy- droksymetyloaminometan - 0,7-1,4 mmola/l, srodek lub srodki reguluj ace osmolalno sc oraz srodek konserwuj acy. 8. Sposób wytwarzania kompozycji oftalmicznej o sk ladzie wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze przygotowuje si e roz- twór zawieraj acy sk ladniki buforu i srodki reguluj ace osmolalno sc, nast epnie dodaje si e srodek konserwuj acy i srodek lub srodki podwy zszaj ace lepkosc, po czym do tak uzyskanego roztworu dodaje si e amikacyn e, miesza, s aczy w warunkach ja lowych i rozdozowuje lub te z przygotowuje si e roztwór srodka lub srodków podwy zszaj acych lepkosc, nast epnie dodaje si e sk ladniki buforu i srodki reguluj ace osmolalnosc oraz srodek konserwuj acy, po czym do tak wytworzonego roztworu dodaje si e amikacy- ne, miesza, s aczy w warunkach ja lowych i rozdozowuje. 9. Zastosowanie kompozycji oftalmicznej o sk ladzie wed lug zastrz. 1 do wytwarzania leku, przeznaczonego do miej- scowego leczenia lub zapobiegania infekcjom bakteryjnym oczu, zapewniaj acej utrzymywanie si e poziomu terapeutycznego w obr ebie oczu do 12 godzin. PL PL 1. Ophthalmic composition with antibacterial effect and high stability containing an aqueous solution of amikacin, with an amikacin concentration of 0.05 to 0.5%, an osmolality regulating agent such as sodium chloride, a buffer containing alkali metal ions, chloride ions, characterized in that its aqueous solution contains amikacin, at a concentration of 0.1 to 0.3% by weight, preferably 0.1-0.2% by weight, a viscosity-increasing agent or agents consisting of methylcellulose viscosity 1500-4000 mPa · s, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, preferably hydroxyethyl cellulose or hydroxymethylpropyl cellulose, polyvinyl alcohols with a molecular weight from 7,000 to 205,000, preferably with a molecular weight from 27,000 to 20 5000, heteropolysaccharides , preferably gelan gum or sodium salt of hyaluronic acid with a molecular weight of 0.7 to 1.7 MDa or two-component mixtures of these agents, in the concentration range from 0.01 to 2% , preferably from 0.1 to 2.0% by weight, as buffer ingredients: alkali metal ions, excluding sodium ions contained in the sodium salt of hyaluronic acid, in the amount of: (Na + ) - 40-330 mmol/l, ( K + ) - 60-100 mmol/l, (Cl - ) - 20-110 mmol/l, (HPO 4 2- ) - 10-110 mmol/l, H 2 PO 4 - - 2-30 mmol/l, borate ions (BO 3 2- ) - 90-140 mmol/l, (B 4 O 7 2- ) - 2-6 mmol/l, (SO 4 2- ) - 2-180 mmol/l, trihydroxymethylaminomethane - 0.7-1.4 mmol/l, osmolality regulating agent or agents and preservative. 8. A method for preparing an ophthalmic composition with a composition according to claim. 1, characterized in that a solution containing buffer components and osmolality regulating agents is prepared, then a preservative and a viscosity-increasing agent or agents are added, and then the following is added to the so obtained solution: amikacin, mixed, filtered under sterile conditions and dispensed, or a solution of the viscosity-increasing agent or agents is prepared, then buffer components and osmolality-regulating agents and a preservative are added, and then amikacin is added to the prepared solution, mixed, filtered under sterile conditions and dispensed. 9. Use of an ophthalmic composition with a composition according to claim. 1 for the manufacture of a medicament intended for the local treatment or prevention of bacterial eye infections, ensuring the maintenance of a therapeutic level in the eyes for up to 12 hours. PL PL
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycji. Kompozycja ta zawiera jako antybiotyk amikacynę.The present invention relates to an antibacterial ophthalmic composition containing an antibiotic and to a method for the preparation of the composition. This composition contains amikacin as an antibiotic.
Do najczęściej stosowanych kompozycji oftalmicznych należą wodne roztwory kropli do oczu. Roztwory te są podawane na rogówkę lub do worka spojówkowego w ilości 1-2 krople, dwa-cztery razy dziennie. Ze względu na dynamikę układu łzowego są one łatwo wymywane przez płyn łzowy i szybko usuwane z oka. Z tego powodu czas utrzymywania się roztworu kropli na powierzchni oka jest krótki, a ilość zaabsorbowanego leku stanowi tylko małą część podanej dawki. Preparaty w tej postaci wymagają więc częstego podawania jeśli terapia ma odnieść pożądany skutek.The most commonly used ophthalmic compositions are aqueous eye drop solutions. These solutions are applied to the cornea or conjunctival sac in the amount of 1-2 drops, two to four times a day. Due to the dynamics of the lacrimal system, they are easily washed away by the tear fluid and quickly removed from the eye. For this reason, the residence time of the drop solution on the eye surface is short and the amount of drug absorbed is only a small fraction of the administered dose. Preparations in this form therefore require frequent administration if the therapy is to achieve the desired effect.
Przedłużenie czasu utrzymywania się substancji leczniczej w miejscu podania można osiągnąć przez zastosowanie układów o podwyższonej lepkości, które pozwalają osiągnąć dłuższy kontakt z okiem, a więc i większą biodostępność leku. Układy te można podzielić na ciekłe, półstałe oraz stałe. Poniżej omówione zostaną głównie układy ciekłe stanowiące stan techniki do obecnego wynalazku.Increasing the residence time of the drug substance at the site of administration can be achieved by the use of systems of increased viscosity, which allow for longer contact with the eye and thus greater bioavailability of the drug. These systems can be divided into liquid, semi-solid and solid. In the following, mainly liquid systems pertaining to the prior art to the present invention will be discussed.
Układy ciekłe są to roztwory kropli o podwyższonej lepkości charakteryzujące się polepszoną biodostępnością. W zależności od stopnia lepkości można uzyskać ciekłe formy leku o optymalnym przenikaniu substancji leczniczej oraz minimalnym ubytku preparatu drogą kanału łzowego. Zakres lepkości roztworów kropli do oczu powinien wynosić 10 do 25, maksymalnie 30 cP, przy czym lepkość płynu łzowego wynosi od 1,2 do 5,4 cP.Liquid systems are droplet solutions of increased viscosity characterized by improved bioavailability. Depending on the degree of viscosity, it is possible to obtain liquid forms of the drug with optimal penetration of the drug substance and minimal loss of the preparation through the lacrimal canal. The viscosity range of the eye drop solutions should be 10 to 25, maximum 30 cP, with the tear fluid having a viscosity of 1.2 to 5.4 cP.
W tabeli 1 podano zestawienie substancji stosowanych zazwyczaj do podwyższania lepkości roztworów stosowanych w okulistyce, będących głównie związkami pochodzącymi z różnych grup polimerów. Oprócz substancji wymienionych w tabeli l stosowane są także heteropolisacharydy (guma gelanowa-Gerlite) oraz glikozoaminoglikany (sole kwasu hialuronowego).Table 1 lists the substances normally used to increase the viscosity of ophthalmic solutions, which are mainly compounds derived from various groups of polymers. In addition to the substances listed in Table 1, heteropolysaccharides (gelan gum-Gerlite) and glycosaminoglycans (salts of hyaluronic acid) are also used.
W zależności od masy cząsteczkowej użytego polimeru oraz jego stężenia w wodnym roztworze preparatu otrzymuje się krople o lepkości do 30 cP lub żele hydrofilowe (hydrożele) o lepkości do 100 cP. Niektóre z nich występują również w formie kropli tworzących żel w miejscu podania.Depending on the molecular weight of the polymer used and its concentration in the aqueous solution of the preparation, drops with a viscosity of up to 30 cP or hydrophilic gels (hydrogels) with a viscosity of up to 100 cP are obtained. Some of them also come in the form of drops that form a gel at the site of application.
T a b e l a 1*)T a b e l a 1 *)
*) Fiedler Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmacie, Kosmetic und angrenzende Giebete; Editio Cantor Verlag Aulendorf 2002, p. 271*) Fiedler Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmacie, Kosmetic und angrenzende Giebete; Editio Cantor Verlag Aulendorf 2002, p. 271
Wg badań N. Onlu i innych do otrzymywania roztworów kropli do oczu korzystnie stosuje się m. in. Carbopol 940, z którego sporządza się odpowiednie nośniki (Pharm. Acta. Helv. 67, 5, 1992 oraz Pharmazie 46, 784, 1991). Najwyższą trwałość spośród kropli do oczu o podwyższonej lepkości wykazują roztwory zawierające jako środek zagęszczający sól sodową karboksymetylocelulozy (0,5%) lub alkohol poliwinylowy.(C. Chin et al., Yao Hsueh Tung Pao 15, 6, 13,1981).According to the research of N. Onlu et al. For the preparation of eye drop solutions, it is preferable to use, among others, Carbopol 940, from which suitable carriers are prepared (Pharm. Acta. Helv. 67, 5, 1992 and Pharmazie 46, 784, 1991). Among the eye drops with increased viscosity the highest stability is shown by solutions containing sodium carboxymethylcellulose (0.5%) or polyvinyl alcohol as a thickener (C. Chin et al., Yao Hsueh Tung Pao 15, 6, 13, 1981).
Do układów półstałych obok klasycznych maści zaliczane są też emulsje oraz żele hydrofilowe (hydrożele) i lipofilowe. Hydrożele, które cześć autorów zalicza do układów ciekłych lub tworzących układy ciekłe, otrzymuje się na bazie większości substancji wymienionych w tabeli 1, przy czym coraz większe znaczenie mają żele sporządzone z różnych karbomerów.The semi-solid systems, apart from classic ointments, also include hydrophilic (hydrogels) and lipophilic emulsions and gels. Hydrogels, which some authors classify as liquid systems or forming liquid systems, are prepared on the basis of most of the substances listed in Table 1, with gels made of various carbomers becoming increasingly important.
Przykładowo optymalne wyniki uwalniania kwasu fusydynowego uzyskano wprowadzając tą substancję do podłoża hydrożelowego uzyskanego z karbomeru 940 i badano jego stężenie w płynie łzowym. Stwierdzono, że po podaniu do oka jednej kropli preparatu, stężenie kwasu fusydynowego po 12 godzinach od podania pozostawało nadal powyżej wartości MIC dla większości szczepów bakteriiFor example, optimal fusidic acid release results were obtained by incorporating this substance into a hydrogel medium prepared from carbomer 940 and testing its concentration in the tear fluid. It was found that after administration of one drop of the preparation to the eye, the concentration of fusidic acid 12 hours after administration was still above the MIC value for most bacterial strains
PL 198 613 B1 gram-dodatnich, co pozwalało na ograniczenie podawania preparatu do dwóch razy dziennie (Kaiser P. R. i wsp. Ophtalmologia 210, 101-103, 1996).PL 198 613 B1 was gram-positive, which made it possible to limit the administration of the preparation to twice a day (Kaiser P. R. et al. Ophtalmologia 210, 101-103, 1996).
Innym przykładem są wyniki uzyskane dla preparatu zawierającego maleinian timololu o stężeniu 0,1%, stosowanego w leczeniu jaskry. Lek ten podawany w postaci hydrożelu powodował obniżenie ciśnienia śródgałkowego w takim samym stopniu jak preparat w formie roztworu wodnego o stężeniu 0,5% (Mayer. H., One N.: Ophtalmologia 210, 101, 1996). Zamieszczone przykłady wskazują, że podwyższenie lepkości podłoża przedłuża czas przebywania substancji czynnej w oku i tym samym zwiększa jej biodostępność.Another example is the results obtained with 0.1% timolol maleate for the treatment of glaucoma. This drug, administered in the form of a hydrogel, reduced the intraocular pressure to the same extent as the formulation in the form of a 0.5% aqueous solution (Mayer. H., One N .: Ophtalmologia 210, 101, 1996). The examples provided show that increasing the viscosity of the medium prolongs the residence time of the active ingredient in the eye and thus increases its bioavailability.
Znane są kompozycje oftalmiczne zawierające antybiotyki. Jedna z nich jest zawarta w opisie patentowym nr EP 0507224-A2 dotyczącym podwyższenia lepkości roztworów szeregu różnych leków, w tym także antybiotyku z grupy aminoglikozydów, to jest tobramycyny. Antybiotyk ten stosuje się w stężeniu 2%, zaś substancje podwyższające lepkość, takie jak guma ksantanowa, guma gelanowa lub karagenan - odpowiednio w stężeniu 0,1 do 3%.Ophthalmic compositions containing antibiotics are known. One of them is contained in the patent specification No. EP 0507224-A2 concerning increasing the viscosity of solutions of a number of different drugs, including the antibiotic of the aminoglycoside group, i.e. tobramycin. The antibiotic is used in a concentration of 2%, and substances increasing the viscosity, such as xanthan gum, gelan gum or carrageenan, respectively in a concentration of 0.1 to 3%.
Lepkość tak uzyskanych preparatów oftalmicznych wynosi powyżej 50 cP. Inny opis patentowy nr WO 02/30395 dotyczy kompozycji oftalmicznej zawierającej linezolid, będący antybiotykiem z grupy oksazolidynonów.The viscosity of the ophthalmic preparations thus obtained is above 50 cP. Another patent specification No. WO 02/30395 relates to an ophthalmic composition containing linezolid, which is an antibiotic of the oxazolidinone group.
Kompozycja ta, w której linezolid występuje w stężeniu w granicach 0,1-200 mg/ml może mieć formę żelu, kropli tworzących żel lub zawiesiny. Jako środki żelujące zastrzeżono karagenan o stężeniu w granicach 0,1-2,5% oraz karboksymetylocelulozę. W zastrzeżeniach wymieniona jest większość znanych antybiotyków i środków przeciwbakteryjnych, w tym także amikacyna, natomiast brak jest realizacji kropli do oczu zawierających jako substancję czynną ten antybiotyk.This composition, in which linezolid is present in concentrations in the range 0.1-200 mg / ml, may take the form of a gel, gel-forming drops or suspensions. Carrageenan with a concentration in the range of 0.1-2.5% and carboxymethylcellulose are claimed as gelling agents. The claims list most of the known antibiotics and antibacterial agents, including amikacin, while no eye drops containing this antibiotic as an active ingredient are realized.
Opis patentowy nr US 2003/0143259 A1 dotyczy kompozycji oftalmicznej o pH w granicach 5,0-7,0, zawierającej antybiotyk z grupy ozalidów, taki jak azytromycyna o stężeniu 0,1-2,0%, a także bufor cytrynianowy lub boranowy oraz NaCl. Jako środki podwyższające lepkość zastrzeżono polimer zawierający co najmniej 90% monomeru kwasu akrylowego i od 0,1 do 5,0% substancji sieciującej. Stężenie antybiotyku powyżej wartości MIC utrzymuje się co najmniej 12 godzin po podaniu kompozycji. W wymienionym opisie patentowym jedynie w zastrzeżeniach patentowych wymieniono amikacynę łącznie z większością stosowanych w lecznictwie antybiotyków i innych leków o działaniu przeciwbakteryjnym, przeciwwirusowym i przeciwgrzybiczym, natomiast brak jest przykładu realizacji kropli do oczu zawierających jako substancję czynną omawiany antybiotyk.US 2003/0143259 A1 relates to an ophthalmic composition having a pH in the range of 5.0-7.0, containing an antibiotic from the ozalide group, such as azithromycin at a concentration of 0.1-2.0%, as well as citrate or borate buffer and NaCl. As viscosity-increasing agents, a polymer containing at least 90% acrylic acid monomer and 0.1 to 5.0% crosslinker is claimed. Antibiotic concentration above the MIC value is maintained for at least 12 hours after administration of the composition. In the said patent, only amikacin is mentioned in the claims together with the majority of therapeutic antibiotics and other drugs with antibacterial, antiviral and antifungal activity, while there is no embodiment of eye drops containing the antibiotic in question as an active ingredient.
Podobna sytuacja patentowa występuje w następujących opisach:A similar patent situation occurs in the following descriptions:
- nr US 5 422 116, gdzie zastrzeżono kompozycję o pH w granicach 3,2-6,0, zawierającą znane antybiotyki oraz jako substancję podwyższającą lepkość - naturalny polimer o nazwie chitosan w stężeniu od 0,05 do 10%,- No. US 5,422,116, where a composition with a pH in the range of 3.2-6.0 is claimed, containing known antibiotics, and as a substance increasing the viscosity - a natural polymer called chitosan at a concentration of 0.05-10%,
- nr WO 02/100436 A2, gdzie we wstępie opisu patentowego, wśród omówionych substancji biologicznie czynnych o działaniu m.in. przeciwbakteryjnym, przeciwwirusowym i przeciwgrzybiczym wymieniono amikacynę. Do podwyższania lepkości w zakresie 500-2000 mPa · s zastrzeżono kopolimery polioksyetylenowo-polioksypropylenowe lub kopolimetry kwasu akrylowego w stężeniu od 0,1 do 20%,- No. WO 02/100436 A2, where in the introduction to the patent description, among the discussed biologically active substances with the effect of, inter alia, Amikacin was replaced with antibacterial, antiviral and antifungal agents. Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers or acrylic acid copolymers in a concentration from 0.1 to 20% are reserved for increasing the viscosity in the range of 500-2000 mPa · s,
- nr WO 91/19481, w którym jako substancję podwyższającą lepkość zastosowano alkilocelulozę, hydroksyalkilocelulozę lub polimery takie jak Pluronic® i Tetronic® w stężeniu od 0,1 do 30% lub też ich mieszaniny. Jako substancje czynne zastrzeżono prawie wszystkie znane leki, w tym nawet środki psychotropowe. Amikacyna została wymieniona jedynie w opisie.- No. WO 91/19481, in which alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose or polymers such as Pluronic® and Tetronic® in a concentration of 0.1 to 30% or mixtures thereof are used as the viscosity enhancer. Almost all known drugs, including psychotropic drugs, are claimed as active substances. Amikacin is only mentioned in the description.
Należy przy tym podkreślić, że w żadnym z wymienionych opisów patentowych nie ma przykładu dotyczącego amikacyny.It should be emphasized here that there is no example relating to amikacin in any of the mentioned patents.
Omawiana amikacyna jest jednym z antybiotyków aminoglikozydowych, stosowanych szeroko w terapii. Działa bakteriobójczo lub bakteriostatycznie na drobnoustroje zarówno gram-dodatnie, jak i gram-ujemne. Zakres działania obejmuje Pseudomonas sp., Escherichia coli, Proteus sp., zarówno indolo-dodatnie, jak i indolo-ujemne, Providentia sp., Klebsiella-Enterobakter-Serratia sp. oraz Acinetobacter sp.The discussed amikacin is one of the aminoglycoside antibiotics widely used in therapy. It has a bactericidal or bacteriostatic effect on both gram-positive and gram-negative microorganisms. The scope of activity includes Pseudomonas sp., Escherichia coli, Proteus sp., Both indole-positive and indole-negative, Providentia sp., Klebsiella-Enterobakter-Serratia sp. And Acinetobacter sp.
Spośród drobnoustrojów gram-dodatnich najsilniejsze działanie wywiera na szczepy Staphyloccocus aureus i Streproccocus epidermitis, w tym także na szczepy metycylinooporne oraz β-laktamazo-dodatnie. Najmniejsze stężenia hamujące (MIC) wobec większości szczepów wynoszą 2-4 pg/ml, przy czym dla niektórych szczepów gram-dodatnich wartości MIC są jeszcze niższe.Among gram-positive microorganisms, it has the strongest effect on Staphyloccocus aureus and Streproccocus epidermitis strains, including methicillin-resistant and β-lactamase-positive strains. The minimum inhibitory concentration (MIC) against most strains is 2-4 pg / ml, with some gram-positive strains MIC values even lower.
Istotną zaletą amikacyny jest skuteczność wobec wielu szczepów chorobotwórczych tobramycyno- oraz gentamycynoopornych.A significant advantage of amikacin is its effectiveness against many pathogenic tobramycin- and gentamicin-resistant strains.
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
Amikacyna znalazła zastosowanie do otrzymywania kropli do oczu. Handlowym preparatem amikacyny są krople do oczu pod nazwą Biodacyna-ophtalmicum 0,3% (firma IBA-Bioton). Preparat ten stosuje się w leczeniu bakteryjnych schorzeń spojówki, rogówki, w zapaleniach brzegów powiek i jęczmienia. Preparat ten jest także stosowany profilaktycznie przeciw infekcjom bakteryjnym oraz przed zabiegami chirurgicznymi w obrębie oczu. Biodacyna, ze względu na krótki czas utrzymywania się w oku powinna być wkraplana do worka spojówkowego 3-4 razy dziennie.Amikacin has been used in the preparation of eye drops. The commercial preparation of amikacin is eye drops under the name Biodacyna-ophtalmicum 0.3% (IBA-Bioton company). This preparation is used in the treatment of bacterial diseases of the conjunctiva, cornea, inflammation of the eyelid margins and barley. This preparation is also used prophylactically against bacterial infections and before surgical procedures in the area of the eyes. Biodacin, due to its short duration in the eye, should be instilled into the conjunctival sac 3-4 times a day.
Z tego powodu okazało się korzystne opracowanie nowej, zawierającej amikacynę, kompozycji oftalmicznej, o dłuższym czasie utrzymywania się antybiotyku w oku i tym samym o możliwości ograniczenia podawania leku do 1-2 razy dziennie, przy jednocześnie obniżonej, wprowadzanej do oka, jednorazowej dawce 0,20-0,1 mg czego pozytywnym efektem jest zmniejszeniem działań ubocznych amikacyny, związanych z obniżeniem j ej stężenia w kompozycji oftalmicznej.For this reason, it has proven advantageous to develop a new ophthalmic composition containing amikacin, with a longer duration of the antibiotic in the eye and thus the possibility of limiting the administration of the drug to 1-2 times a day, with a simultaneous reduced, single dose of 0, introduced into the eye. 20-0.1 mg of which a positive effect is the reduction of side effects of amikacin, related to the reduction of its concentration in the ophthalmic composition.
Podstawowym aspektem wynalazku jest kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym i wysokiej stabilności zawierająca wodny roztwór amikacyny, o stężeniu amikacyny od 0,05 do 0,5%, środek regulujący osmolalność, taki jak chlorek sodu, bufor zawierający jony metali alkalicznych, jony chlorkowe, polegająca na tym, że jej wodny roztwór zawiera amikacynę, w stężeniu od 0,1 do 0,3% wagowych, korzystnie 0,1-0,2 % wagowych, środek lub środki podwyższające lepkość stanowiące metylocelulozę o lepkości 1500-4000 mPa · s, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksyalkilocelulozę, korzystnie hydroksyletylocelulozę lub hydroksymetylopropylocelulozę, alkohole poliwinylowe o ciężarze cząsteczkowym od 7000 do 205000, korzystnie o ciężarze cząsteczkowym od 27000 do 205000, heteropolisacharydy, korzystnie gumę gelanową lub też sól sodową kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym od 0,7 do 1,7 MDa lub też dwuskładnikowe mieszaniny tych środków, w zakresie stężeń od 0,01 do 2%, korzystnie od 0,1 do 2,0% wagowych, jako składniki buforu jony metali alkalicznych, z wyłączeniem jonów sodowych zawartych w soli sodowej kwasu hialuronowego, w ilości: (Na+) - 40-330 mmoli/l, (K+)- 60-100 mmoli/ml, (Cl-) - 20-110 mmoli/l, (H2PO4- - 10-110 mmola/l, H2PO4 - - 2-30 mmoli/l, jony boranowe (BO32-) - 90-140 mmole/l, (B4O7 2-) - 2-6 mmola/l, (SO4 2-) -- 2-180 mmola/l, trójhydroksymetyloaminometan - 0,7-1,4 mmola/l, środek lub środki regulujące osmolalność oraz środek konserwujący.An essential aspect of the invention is an antibacterial and highly stable ophthalmic composition containing an aqueous amikacin solution with an amikacin concentration of 0.05 to 0.5%, an osmolality adjusting agent such as sodium chloride, an alkali metal ion buffer, chloride ions, in that its aqueous solution contains amikacin at a concentration of 0.1 to 0.3% by weight, preferably 0.1-0.2% by weight, a viscosity enhancing agent or agents which are methyl cellulose with a viscosity of 1500-4000 mPas, salt sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, preferably hydroxyethyl cellulose or hydroxymethyl propyl cellulose, polyvinyl alcohols with a molecular weight of 7,000 to 205,000, preferably a molecular weight of 27,000 to 205,000, heteropolysaccharides, preferably a sodium salt of 0.7 to 1 hialuron acid or hialuron. 7 MDa or also two-component mixtures of these agents in the concentration range from 0.01 to 2%, preferably from 0.1 up to 2.0% by weight, as components of the buffer, alkali metal ions, excluding sodium ions contained in the sodium salt of hyaluronic acid, in the amount of: (Na +) - 40-330 mmol / l, (K +) - 60-100 mmol / ml, (Cl - ) - 20-110 mmol / l, (H2PO4 - - 10-110 mmol / l, H2PO 4 - - 2-30 mmol / l, borate ions (BO3 2- ) - 90-140 mmol / l, ( B4O 7 2- ) - 2-6 mmol / l, (SO 4 2- ) - 2-180 mmol / l, trihydroxymethylaminomethane - 0.7-1.4 mmol / l, osmolality regulating agent or agents, and preservative.
Amikacynę dodaje się korzystnie w postaci disiarczanu, dzięki czemu do roztworu kropli do oczu kompozycji oftalmicznej, według wynalazku, są wprowadzane dodatkowo jony siarczanowe o stężeniu dwukrotnie wyższym od stężenia amikacyny.Amikacin is preferably added in the form of a disulphate, whereby sulphate ions in a concentration twice the concentration of amikacin are additionally introduced into the eye drops solution of the ophthalmic composition according to the invention.
Lepkość wodnego roztworu kompozycji oftalmicznej według wynalazku wynosi od 1 do 55 cP, korzystnie od 3 do 30 cP.The viscosity of the aqueous solution of the ophthalmic composition according to the invention is from 1 to 55 cps, preferably from 3 to 30 cps.
Według wynalazku kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym jest roztworem izoosmotycznym i zawiera jako środki regulujące osmolalność w zakresie 280-335 mOsm/l chlorek sodu lub chlorek potasu, lub też ich mieszaniny.According to the invention, the antibacterial ophthalmic composition is an iso-osmotic solution and contains as osmolality regulators in the range 280-335 mOsm / l, sodium chloride or potassium chloride, or mixtures thereof.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym jako środek konserwujący zawiera chlorek benzalkoniowy, bromek benzalkoniowy, cetrimid lub tiomersal w stężeniu od 0,01 do 0,15 mg/l.According to the invention, the antibacterial ophthalmic composition comprises as preservative benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, cetrimide or thiomersal in a concentration of 0.01 to 0.15 mg / l.
Według wynalazku wartość pH wodnego roztworu kompozycji oftalmicznej o działaniu przeciwbakteryjnym wynosi od 6,0 do 8,0.According to the invention, the pH of the aqueous solution of the antibacterial ophthalmic composition is 6.0 to 8.0.
Dodatkowym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji oftalmicznej o działaniu przeciwbakteryjnym, o składzie według wynalazku, zgodnie z którym przygotowuje się roztwór zawierający składniki buforu i środek lub środki regulujące osmolalność, następnie dodaje się środek konserwujący i środek lub środki podwyższające lepkość, po czym do tak uzyskanego roztworu dodaje się amikacynę, miesza, sączy w warunkach jałowych i rozdozowuje lub też przygotowuje się roztwór środka lub środków podwyższających lepkość, następnie dodaje się składniki buforu i środek lub środki regulujące osmolalność oraz środek konserwujący, po czym do tak wytworzonego roztworu dodaje się amikacynę, miesza, sączy w warunkach jałowych i rozdozowuje.An additional aspect of the invention is a process for the preparation of an antimicrobial ophthalmic composition according to the invention, in which a solution is prepared containing buffer components and an osmolality adjusting agent or agents, then the preservative and the viscosity enhancing agent or agents are added, and the resultant amikacin is added to the solution, mixed, sterile-filtered and dispensed or prepared with a solution of the agent or agents increasing the viscosity, then the components of the buffer and the osmolality regulating agent or agents and the preservative are added, and amikacin is added to the solution thus prepared, mixed , filtering under sterile conditions and dispensing.
Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie kompozycji oftalmicznej o składzie według wynalazku do wytwarzania leku, przeznaczonego do miejscowego leczenia lub zapobiegania infekcjom bakteryjnym oczu, zapewniającej utrzymywanie się poziomu terapeutycznego w obrębie oczu do 12 godzin.Another aspect of the invention is the use of an ophthalmic composition according to the invention for the manufacture of a medicament intended for the local treatment or prevention of bacterial infections of the eyes, ensuring the maintenance of the therapeutic level in the eye area for up to 12 hours.
Dzięki obecności w kompozycji oftalmicznej według wynalazku jonów metali alkalicznych oraz szeregu anionów, takich jak chlorkowe, fosforanowe, boranowe lub siarczanowe, lub też obecności Tris-u uzyskuje się buforowanie roztworów kompozycji oftalmicznej, które jest jednym z powodów ich wysokiej stabilności w czasie przechowywania, czego ilustracją jest między innymi tabela 4.Due to the presence of alkali metal ions in the ophthalmic composition according to the invention and a number of anions, such as chloride, phosphate, borate or sulphate, or the presence of Tris, the solutions of the ophthalmic composition are buffered, which is one of the reasons for their high storage stability, which the illustration is e.g. table 4.
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
Stwierdzono że najbardziej korzystnymi kompozycjami kompozycje o następujących składach:The compositions having the following compositions were found to be the most advantageous compositions:
Kompozycja 1 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy alkohol poliwinylowy P A 18 GP firmy Shin Etsu chlorek sodowy dwuwodzian fosforanu sodowego, dwuzasadowego wodzian fosforanu sodowego, jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczu Kompozycja 2 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy alkohol poliwinylowy 40 88 firmy Fluka chlorek sodowy dwuwodzian fosforanu sodowego, dwuzasadowego wodzian fosforanu sodowego, jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczu Kompozycja 3 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy hydroksyetyloceluloza (Natrosol) chlorek sodowy dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego jednowodzian fosforanu sodowego jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczuComposition 1 amikacin disulfate (expressed as amikacin) benzalkonium chloride polyvinyl alcohol PA 18 GP by Shin Etsu sodium chloride sodium phosphate dihydrate, monobasic sodium phosphate hydrate, monobasic water for eye drops Composition 2 amikacin chloride (expressed as amikacinium chloride) polyvinyl alcohol 40 88 from Fluka, sodium chloride, sodium phosphate dihydrate, dibasic sodium phosphate, monobasic hydrate, water for eye drops Composition 3 amikacin disulfate (as amikacin) benzalkonium chloride hydroxyethylcellulose (natrosol) sodium phosphate dihydrate sodium phosphate dihydrate water for making eye drops
Kompozycja 4 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy chlorek sodowy sól sodowa kwasu hialuronowego o c.cz. 1,34-1,50 Da dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczuComposition 4 amikacin disulphate (as amikacin) benzalkonium chloride sodium chloride hyaluronic acid sodium salt, MW 1.34-1.50 Da dibasic sodium phosphate dihydrate monobasic sodium phosphate hydrate water for eye drops
Kompozycja 5 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy chlorek sodowy sól sodowa kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 Da kwas borowy czreroboran sodowy dziesięciowodny woda do sporządzania kropli do oczu Kompozycja 6 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy chlorek sodowy sól sodowa kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 Da Tris - 6,05 mg woda do sporządzania kropli do oczu Kompozycja 7 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy guma gelanowa (kelkogel F) chlorek sodowy dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczu oftalmicznymi według wynalazku sąComposition 5 amikacin disulfate (as amikacin) benzalkonium chloride sodium chloride hyaluronic acid sodium salt 1.34-1.50 Da boric acid sodium tetraborate decahydrate water for eye drops Composition 6 Amikacin disulphate (as amikacin) Benzalkonium chloride sodium chloride sodium salt of hyaluronic acid 1.34-1.50 Da Tris - 6.05 mg water for eye drops Composition 7 amikacin disulfate (as amikacin) benzalkonium chloride gelan gum (Kelkogel F) sodium chloride dihydrate sodium phosphate dibasic hydrate sodium phosphate monobasic water for The ophthalmic eye drops according to the invention are prepared for the preparation of eye drops
- 15,0 mg- 15.0 mg
- 0,5 mg- 0.5 mg
- 75,0 mg- 75.0 mg
- 10,0 mg- 10.0 mg
- 71,9 mg- 71.9 mg
- 14,8 mg ad 5 ml- 14.8 mg ad 5 ml
- 15,0 mg- 15.0 mg
- 0,5 mg- 0.5 mg
- 100,0 mg- 100.0 mg
- 10,0 mg- 10.0 mg
- 71,9 mg- 71.9 mg
- 14,8 mg ad 5,0 ml- 14.8 mg ad 5.0 ml
- 15,0 mg- 15.0 mg
- 0,5 mg- 0.5 mg
- 27,5 mg- 27.5 mg
- 23,0 mg- 23.0 mg
- 89,8 mg- 89.8 mg
- 18,5 mg ad 5 ml- 18.5 mg ad 5 ml
-15,0 mg-15.0 mg
- 0,5 mg -10,0 mg- 0.5 mg -10.0 mg
- 12,5 mg- 12.5 mg
- 71,9 mg- 71.9 mg
- 14,8 mg ad 5 ml- 14.8 mg ad 5 ml
- 15,0 mg- 15.0 mg
- 0,25 mg- 0.25 mg
- 12,0 mg- 12.0 mg
- 12,5 mg- 12.5 mg
- 7,6 mg- 7.6 mg
- 30,0 mg ad 5 ml- 30.0 mg ad 5 ml
- 15,0 mg- 15.0 mg
- 0,5 mg- 0.5 mg
- 11,0 mg- 11.0 mg
- 12,5 mg ad 5 ml- 12.5 mg ad 5 ml
-15,0 mg-15.0 mg
- 0,5 mg- 0.5 mg
- 5,5 mg- 5.5 mg
- 12,5 mg- 12.5 mg
- 79,1 mg- 79.1 mg
- 16,3 mg ad 5 ml- 16.3 mg ad 5 ml
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym według wynalazku posiada cechy zarówno nowości, jak i nieoczywistości. Jak podano we wstępie niniejszego opisu amikacyna została wymieniona w kilku patentach jedynie w opisie lub w zastrzeżeniach, wśród całego szeregu znanych antybiotyków i środków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych oraz przeciwgrzybiczych, natomiast nigdzie nie znaleziono żadnego przykładu realizacji, ilustrującego zastosowanie tego antybiotyku w kompozycji lub w preparacie oftalmicznym.The antimicrobial ophthalmic composition of the present invention is both novel and non-obvious. As stated in the introduction to this specification, amikacin has been mentioned in several patents only in the specification or in the claims, among the whole range of known antibiotics and antibacterial, antiviral and antifungal agents, and nowhere has any embodiment been found illustrating the use of this antibiotic in a composition or in an ophthalmic formulation. .
Na tej podstawie można przypuszczać, że w dotychczasowym stanie techniki napotykano na duże trudności przy wytwarzaniu preparatów lub kompozycji zawierających amikacynę, chociaż jak wspomniano uprzednio tobramycyna będąca również antybiotykiem z grupy aminoglikozydów znalazła zastosowanie, według opisu patentowego USA nr 0 507 224 A2, do otrzymania kompozycji o podwyższonej lepkości.On this basis, it can be assumed that the prior art encountered great difficulties in the preparation of preparations or compositions containing amikacin, although, as mentioned previously, tobramycin, which is also an antibiotic from the group of aminoglycosides, has found the use, according to US Pat. No. 0 507 224 A2, to obtain a composition. with increased viscosity.
Według wynalazku jako roztwory substancji podwyższających lepkość stosowano zarówno roztwory niutonowskie (alkohol poliwinylowy lub hydroksyetyloceluloza), jak i nieniutonowskie (sól sodowa kwasu hialuronowego). Substancje te należą do środków stosowanych w kompozycjach oftalmicznych z wyjątkiem soli kwasu hialuronowego, która znajduje się tylko w niektórych preparatach, np. w kompozycjach o charakterze sztucznych łez, jak podano w opisie patentowym nr PL 180 836. Związek ten występuje w organizmie ludzkim, np. znajduje się w ciele szklistym oka, a ponadto jest składnikiem mazi stawowej, zrębu chrząstki i tkanki łącznej.According to the invention, both Newtonian (polyvinyl alcohol or hydroxyethylcellulose) and non-Newtonian (hyaluronic acid sodium salt) solutions were used as the viscosity-increasing solutions. These substances belong to the agents used in ophthalmic compositions, with the exception of the hyaluronic acid salt, which is found only in certain formulations, e.g. is located in the vitreous body of the eye, and is also a component of the synovial fluid, stroma, cartilage and connective tissue.
Preparaty zawierające sole kwasu hialuronowego obok zastosowań w leczeniu ran pooperacyjnych są również szeroko stosowane w terapii stawów. W przypadku zastosowania soli tego kwasu do wytwarzania jako składnika kompozycji oftalmicznej według wynalazku obserwuje się kompleksowe działanie zarówno wymienionej soli, jak i amikacyny, powodujące wyraźne wzmocnienie efektu terapeutycznego.Preparations containing salts of hyaluronic acid are also widely used in the therapy of joints, in addition to their applications in the treatment of postoperative wounds. When a salt of this acid is used for the preparation as a component of the ophthalmic composition according to the invention, a complex effect of both said salt and amikacin is observed, resulting in a marked enhancement of the therapeutic effect.
Należy przy tym zaznaczyć, że nie jest oczywiste zastosowanie w kompozycji z amikacyną, według wynalazku, znanych środków konserwujących, substancji podwyższających lepkość lub też buforów. Stwierdzono, że np. w przypadku użycia karbomerów wymienionych w tabeli 1, amikacyna wykazuje niezgodność objawiającą się znacznym zmętnieniem roztworu i wytworzenie takiego składu nie może doprowadzić do uzyskania kompozycji oftalmicznej o pożądanych parametrach terapeutycznych. Stwierdzono również występowanie niezgodności przy jednoczesnym zastosowaniu amikacyny, soli kwasu hialuronowego oraz niektórych środków konserwujących, np. cetrimidu.It should be noted here that the use of known preservatives, viscosity-increasing substances or buffers in the composition according to the invention with amikacin is not obvious. It has been found that, for example, when using the carbomers listed in Table 1, amikacin exhibits incompatibility manifested by a significant turbidity of the solution and the preparation of such a composition cannot lead to an ophthalmic composition with the desired therapeutic parameters. Incompatibility has also been found with the concomitant use of amikacin, hyaluronic acid salts and some preservatives, e.g. cetrimide.
Badania biologiczne kompozycji według wynalazku w porównaniu do handlowego preparatu Biodacyny ophtalmicumBiological studies of the compositions according to the invention in comparison to the commercial formulation of Biodacin ophtalmicum
Badania biodostępności kompozycji oftalmicznej uzyskanej według wynalazku przeprowadzono stosując kompozycję wytworzoną według przykładu XLVI o stężeniu amikacyny 3 mg/ml i lepkości 22,9 cP. Do badań użyto 20 królików rasy nowozelandzkiej (cztery króliki na każdy punkt czasowy), którym podawano do prawego oka po dwie krople handlowego preparatu, to jest Biodacyny ophtalmicum i jednocześnie do lewego oka kompozycję według wynalazku. Po 0,5, 1, 2, 4 i 10 godzinach pobierano próby do badań mikrobiologicznych umieszczając krążki z bibuły Whatman na dolnym sklepieniu oka, następnie zamykając powieki na około 10 sekund i usuwając krążki za pomocą szczypczyków. Stężenie amikacyny w krążkach badano metodą mikrobiologiczną wobec szczepu Bacillus subtilłs ATCC 6633. Ponadto przed badaniem mikrobiologicznym płyn łzowy każdego królika badano na nieobecność substancji hamującej wzrost bakterii.The bioavailability studies of the ophthalmic composition obtained according to the invention were carried out using the composition prepared according to Example XLVI with an amikacin concentration of 3 mg / ml and a viscosity of 22.9 cP. Twenty New Zealand rabbits (four rabbits for each time point) were used in the study, and two drops of a commercial formulation, i.e. Biodacin ophtalmicum, were applied to the right eye and a composition according to the invention was applied simultaneously to the left eye. After 0.5, 1, 2, 4 and 10 hours, samples were taken for microbiological testing by placing Whatman blotting discs on the lower arch of the eye, then closing the eyelids for about 10 seconds and removing the discs with forceps. The concentration of amikacin in the discs was tested with the microbiological method against the strain Bacillus subtills ATCC 6633. Moreover, the tear fluid of each rabbit was tested for the absence of bacterial growth inhibitory substance before the microbiological examination.
Uzyskane wyniki zestawione w tabeli 2 wskazują, że po zastosowaniu kompozycji według wynalazku terapeutyczne wartości MIC utrzymywały się jeszcze po 10 godzinach od chwili podania, podczas gdy po zastosowaniu Biodacyny ophtalmicum już po 4 godzinach wartości MIC były bardzo niskie. Jednocześnie otrzymane rezultaty dowodzą, że w okresie od 0,5 do 2 godzin po podaniu stosowanych w doświadczeniu kompozycji i preparatu, poziomy amikacyny były około 2-krotnie wyższe w przypadku zastosowania kompozycji o podwyższonej lepkości w porównaniu z poziomami uzyskanymi w płynie łzowym po zastosowaniu preparatu Biodacyny ophtalmicum.The obtained results, summarized in Table 2, show that after the application of the composition according to the invention, the therapeutic MIC values were maintained even 10 hours after the administration, while after the application of Biodacin ophtalmicum, the MIC values were very low already after 4 hours. At the same time, the obtained results show that in the period from 0.5 to 2 hours after the administration of the compositions and preparations used in the experiment, the levels of amikacin were about 2 times higher in the case of using the higher viscosity composition compared to the levels obtained in the tear fluid after the application of the preparation. Biodacins of the ophtalmicum.
Ponadto wyniki doświadczenia wykonanego w warunkach podanych powyżej, gdzie porównywano poziomy amikacyny uzyskane w płynie łzowym królików po podaniu Biodacyny ophtalmicum o stężeniu 3,0 mg/ml oraz kompozycji wytworzonej według przykładu XLIX o stężeniu amikacyny 1,8 mg/ml i lepkości 22,1 cP wskazują na zbliżone poziomy amikacyny uzyskane w czasie od 0,5 do 2,0 godzin od chwili podania przedstawionych preparatów. Ponadto obserwowano dłuższe utrzymywanie się terapeutycznego stężenia w obrębie oka po zastosowaniu kompozycji według przykładu XLIX niż po podaniu handlowego preparatu.In addition, the results of the experiment performed under the conditions described above, where the amikacin levels obtained in the tear fluid of rabbits were compared after administration of Biodacin ophtalmicum at a concentration of 3.0 mg / ml and the composition prepared according to Example XLIX with an amikacin concentration of 1.8 mg / ml and a viscosity of 22.1 cP indicate similar levels of amikacin obtained within 0.5 to 2.0 hours from the time of administration of the present formulations. In addition, a longer sustained therapeutic concentration in the eye was observed after the use of the composition according to Example 8IX than after administration of the commercial preparation.
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
T a b e l a 2T a b e l a 2
*) podawano kompozycję otrzymaną według przykładu XLVI o stężeniu amikacyny 3 mg/ml i lepkości 22,9 cP *) podawano handlowy preparat Biodacyny ophtalmicum o stężeniu 3 mg/ml*) the composition obtained according to Example XLVI was administered with an amikacin concentration of 3 mg / ml and a viscosity of 22.9 cP *) a commercial preparation of Biodacin ophtalmicum with a concentration of 3 mg / ml was administered
Właściwe dawkowanie kompozycji, jego częstotliwość oraz czas podawania zależny jest od rodzaju schorzenia i związanych z tym wskazań lekarza, jednak przedstawione dane biologiczne wskazują na możliwość stosowania kompozycji według wynalazku tylko dwa razy dziennie, zamiast 2-4 razy dziennie, jak w przypadku Biodacyny ophtalmicum. Jest to również związane ze zmniejszeniem wprowadzanej do oka jednorazowej dawki amikacyny, określanej zazwyczaj jako dawka lecznicza.The correct dosage of the composition, its frequency and the duration of administration depends on the nature of the disease and the physician's indications associated therewith, however, the presented biological data indicate that it is possible to use the composition according to the invention only twice a day, instead of 2-4 times a day as in the case of Biodacin ophtalmicum. This is also associated with a reduction in the single dose of amikacin that enters the eye, usually referred to as the therapeutic dose.
Zaletami kompozycji według wynalazku w porównaniu do handlowego preparatu Biodacyny ophtalmicum są:The advantages of the compositions according to the invention compared to the commercial formulation of Biodacin ophtalmicum are:
- podwyższenie lepkości nawet do około 55 cP, korzystnie do 30 cP oraz związane z tym dłuższe utrzymywanie się podwyższonego poziomu amikacyny w oku i tym samym podwyższenie biodostępności,- increase in viscosity even up to about 55 cP, preferably up to 30 cP and the associated longer maintenance of the increased level of amikacin in the eye and thus increase in bioavailability,
- możliwość ograniczenia podawania roztworu do 2 razy dziennie ze względu na dłuższe utrzymywanie się terapeutycznego stężenia w oku,- the possibility of limiting the administration of the solution to twice a day due to the longer maintenance of the therapeutic concentration in the eye,
- możliwość zastosowania mniejszego stężenia amikacyny. Przykładowo w badaniach na królikach stosując roztwór kompozycji według wynalazku o stężeniu amikacyny 1,8 mg/ml i lepkości około 22,1 cP uzyskano poziomy tego antybiotyku w płynie łzowym bardzo zbliżone do wyników otrzymanych po podaniu preparatu Biodacyny ophtalmicum o stężeniu amikacyny 3 mg/ml,- the possibility of using a lower concentration of amikacin. For example, in studies on rabbits, using a solution of the composition according to the invention with an amikacin concentration of 1.8 mg / ml and a viscosity of about 22.1 cP, the levels of this antibiotic in the tear fluid were very similar to the results obtained with the administration of Biodacin ophtalmicum with an amikacin concentration of 3 mg / ml. ,
- obniżenie jednorazowej dawki wprowadzanej do oka z 0,30-0,25 mg do 0,20-0,1 mg, co powoduje jednoczesne zmniejszenie działań ubocznych amikacyny, związanych z obniżeniem jej stężenia w kompozycji oftalmicznej,- reduction of the single dose introduced into the eye from 0.30-0.25 mg to 0.20-0.1 mg, which reduces the side effects of amikacin related to lowering its concentration in the ophthalmic composition,
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
- obecność soli kwasu hialuronowego w preparacie oftalmicznym wywołuje działanie lecznicze erozji tkanek oka, wywołanej stanem zapalnym, które połączone z działaniem przeciwbakteryjnym amikacyny powoduje kompleksowy i szybki efekt terapeutyczny,- the presence of hyaluronic acid salts in the ophthalmic preparation causes the healing effect of erosion of the eye tissues caused by inflammation, which, combined with the antibacterial effect of amikacin, causes a comprehensive and rapid therapeutic effect,
- możliwość stosowania preparatu zarówno do leczenia zakażeń bakteryjnych, jak i przed zabiegami chirurgicznymi w obrębie gałki ocznej, przy jednoczesnym uzyskaniu szybkiego efektu terapeutycznego.- the possibility of using the preparation both for the treatment of bacterial infections and before surgical procedures within the eyeball, while achieving a quick therapeutic effect.
W niniejszym opisie patentowym lepkość roztworów wyrażona jest w jednostkach stosowanych najczęściej w literaturze, to jest w cP (centipuazy) lub w mPa · s (milipaskalosekundy), przy czym 1 cP = 1 mPa · s.In this patent, the viscosity of the solutions is expressed in the units most commonly used in the literature, i.e. in cP (centipoise) or in mPa · s (millipascal seconds), where 1 cP = 1 mPa · s.
P r z y k ł a d IP r z k ł a d I
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania: dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg alkohol poliwinylowy P A-18 GP firmy Shin Etsu - 75,0 mg chlorek sodowy - 10,0 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 71,9 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 14,8 mg woda do sporządzania kropli do oczu ad 5,0 mlQuantitative and qualitative composition for one package: amikacin disulfate (as amikacin) - 15.0 mg benzalkonium chloride - 0.5 mg polyvinyl alcohol P A-18 GP by Shin Etsu - 75.0 mg sodium chloride - 10.0 mg dibasic sodium phosphate dihydrate - 71.9 mg monobasic sodium phosphate hydrate - 14.8 mg water for eye drops ad 5.0 ml
Stosowano wymienione odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, natomiast alkohol poliwinylowy PA-18GP firmy Shin Etsu - o stopniu hydrolizy 88,0% mol.The above-mentioned reagents of purity compliant with the requirements of the Pharmacopoeia were used, while polyvinyl alcohol PA-18GP by Shin Etsu - with the degree of hydrolysis of 88.0 mol%.
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,6 l wody do sporządzania kropli do oczu o temperaturze pokojowej, a następnie dodaje się jednorazowo przy intensywnym mieszaniu 60,0 g alkoholu poliwinylowego. Uzyskaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 75-80°C i miesza godzinę w podanej temperaturze. Otrzymany roztwór ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje kolejno 57,52 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego, 11,84 g wódziami fosforanu sodowego jednozasadowego, 0,44 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 8,0 g chlorku sodowego, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się dwusiarczan amikacyny, zawierający 12,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru:3.6 l of water for the preparation of eye drops at room temperature are introduced into a 4.0 l beaker, and then 60.0 g of polyvinyl alcohol is added at a time with vigorous stirring. The resulting suspension is heated to 75-80 ° C and stirred for one hour at the stated temperature. The obtained solution is cooled to a temperature of 20 ± 2 ° C and 57.52 g of sodium phosphate dihydrate, dibasic, 11.84 g of monobasic sodium phosphate, 0.44 g of benzalkonium chloride (calculated as the anhydrous compound) and 8.0 g of sodium chloride, then amikacin bisulfate, containing 12.0 g of amikacin, is added to the obtained solution, the mass of which is determined by the formula:
10000:0,3: V m =moc biol.10000: 0.3: V m = biol power.
10000 - współczynnik przeliczeniowy10000 - conversion factor
0,3 - stężenie amikacyny0.3 - amikacin concentration
V - objętość próby i miesza po dodaniu każdego surowca w ciągu około 10 minut. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do masy 4,06-4,08 kg.V - the volume of the sample and mixes after adding each raw material for about 10 minutes. The whole is made up with water for the preparation of drops to a weight of 4.06-4.08 kg.
Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,1-7,2, gęstość = 1,02 g/ml, lepkość = 3,6 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,03, klarowność E600 nm, 5 cm = 0,014, zaś stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.The pH value of the ophthalmic composition solution prepared in this way was 7.1-7.2, density = 1.02 g / ml, viscosity = 3.6 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.03, clarity E 600 nm , 5 cm = 0.014 and the concentration of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml.
Otrzymany roztwór sączy się przez zestaw filtrów firmy Millipore zawierających prefiltr Clarigard 0,3 pm oraz filtr wyjaławiający GV 0,22 pm i filtrat rozdozowuje do pojemników polietylenowych zaopatrzonych w zakraplacze i nakrętki. Po zamknięciu uzyskano 712 pojemników zawierających roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach:The obtained solution is filtered through a set of Millipore filters containing a Clarigard 0.3 µm prefilter and a GV 0.22 µm sterilizing filter, and the filtrate is dispensed into polyethylene containers equipped with droppers and caps. After closing, 712 containers containing an ophthalmic composition solution with the following parameters were obtained:
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
Badania stabilności uzyskanej kompozycji oftalmicznej, prowadzone w temperaturach 20 ± 5°C oraz 25 ± 2°C i 30 ± 2°C przy wilgotności 60 ± 5% w ciągu 9 miesięcy nie wykazały zmian w parametrach roztworu badanych kropli do oczu, z wyjątkiem nieznacznego wzrostu wartości barwy, przy czym wzrost ten był zależny od temperatury przechowywania.Stability tests of the obtained ophthalmic composition, carried out at temperatures of 20 ± 5 ° C and 25 ± 2 ° C and 30 ± 2 ° C at a humidity of 60 ± 5% for 9 months, showed no changes in the parameters of the solution of the tested eye drops, except for a slight an increase in the color value, the increase being dependent on the storage temperature.
P r z y k ł a d y II-VIExamples II-VI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, lecz stosowano inne stężenia alkoholu poliwinylowego P A-18 GP firmy Shin Etsu. Uzyskano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 3.The procedure was analogous to that in Example 1, but different concentrations of the polyvinyl alcohol P A-18 GP from Shin Etsu were used. The solutions of the ophthalmic composition were obtained with the parameters shown in Table 3.
T a b e l a 3T a b e l a 3
P r z y k ł a d VIIP r o x l a d VII
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania:Quantitative and qualitative composition for one package:
dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg alkohol poliwinylowy 40-88 firmy Fluka -100,0 mg chlorek sodowy - 10,0 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 71,9 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 14,8 mg woda do sporządzania kropli do oczu ad 5,0 mlAmikacin disulfate (expressed as amikacin) - 15.0 mg benzalkonium chloride - 0.5 mg polyvinyl alcohol 40-88 by Fluka -100.0 mg sodium chloride - 10.0 mg dibasic sodium phosphate dihydrate - 71.9 mg phosphate hydrate sodium monobasic - 14.8 mg water for eye drops ad 5.0 ml
Stosowano wymienione odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, zaś alkohol poliwinylowy 40-88 firmy Fluka o stopniu hydrolizy 86,7-88,7% mol. Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,6 l wody do sporządzania kropli do oczu o temperaturze pokojowej, a następnie dodaje się jednorazowo przy intensywnym mieszaniu 80,0 g alkoholu poliwinylowego. Uzyskaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 75-80°C. Powstały roztwór miesza się i w temperaturze 20 ± 2°C dodaje się kolejno: 57,52 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego, 11,84 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego, 0,44 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 8,0 g chlorku sodowego, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się dwusiarczan amikacyny, zawierający 12,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I i miesza po dodaniu każdego surowca w ciągu około 10 minut. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do masy 4,084-4,088 kg. Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,2, gęstość = 1,021 g/ml, lepkość = 7,0 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,02, klarowność E600 mm, 5 cm = 0,022, zaś stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml. Otrzymany roztwór sączy się przez zestaw filtrów firmy Millipore zawierający prefiltr Clarigard 0,3 pm oraz filtr wyjaławiający GV 0,22 pm, po czym filtrat rozdozowuje się do pojemników polietylenowych zaopatrzonych w zakraplacze i nakrętki. Uzyskano 718 pojemników zawierających roztwór kropli do oczu o następujących parametrach:The reagents mentioned were used with purity compliant with the requirements of the Pharmacopoeia, and polyvinyl alcohol 40-88 from Fluka with the degree of hydrolysis 86.7-88.7 mol%. 3.6 l of water for the preparation of eye drops at room temperature are introduced into a 4.0 l beaker, and then 80.0 g of polyvinyl alcohol are added at a time with vigorous stirring. The resulting suspension is heated to a temperature of 75-80 ° C. The resulting solution is stirred and the following are added at a temperature of 20 ± 2 ° C: 57.52 g of dibasic sodium phosphate dihydrate, 11.84 g of monobasic sodium phosphate hydrate, 0.44 g of benzalkonium chloride (calculated as the anhydrous compound) and 8.0 g of sodium chloride, then amikacin bisulfate containing 12.0 g of amikacin, the mass of which is determined from the formula given in Example 1, is added to the resulting solution and mixed for about 10 minutes after adding each raw material. The whole is made up with water for the preparation of drops to a weight of 4.084-4.088 kg. The pH value of the ophthalmic composition solution prepared in this way was 7.2, density = 1.021 g / ml, viscosity = 7.0 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.02, clarity E 600 mm, 5 cm = 0.022, and chloride concentration benzalkonium = 0.11 mg / ml. The obtained solution is filtered through a Millipore filter set containing a Clarigard 0.3 µm pre-filter and a GV 0.22 µm sterilizing filter, and the filtrate is dispensed into polyethylene containers equipped with droppers and caps. 718 containers containing eye drops solution with the following parameters were obtained:
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
Badania stabilności otrzymanej kompozycji oftalmicznej, prowadzone w temperaturach 20 ± 5°C oraz 25 ± 2°C w 30 ± 2°C przy wilgotności 60 ± 5% w ciągu 12 miesięcy nie wykazały wyraźnych zmian w parametrach roztworu badanych kropli do oczu (tabela 4).Stability tests of the obtained ophthalmic composition, conducted at temperatures of 20 ± 5 ° C and 25 ± 2 ° C at 30 ± 2 ° C and 60 ± 5% humidity for 12 months, showed no clear changes in the parameters of the solution of the tested eye drops (Table 4). ).
P r z y k ł a d y VIII-IXExamples VIII-IX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie VII i dla stężeń 1,4 oraz 1,8% alkoholu poliwinylowego 40-88 firmy Fluka o stopniu hydrolizy 86,7-88,7 mol% uzyskano lepkość roztworów kompozycji oftalmicznej, wynoszącą odpowiednio 4,1 oraz 6,0 cP, pH odpowiednio 7,1 i 7,2 oraz stężenie chlorku benzalkoniowego w granicach 0,10-0,11 mg/ml.The procedure was analogous to that in Example 7, and for the concentrations of 1.4 and 1.8% of Fluka 40-88 polyvinyl alcohol with the degree of hydrolysis of 86.7-88.7 mol%, the viscosity of the solutions of the ophthalmic composition was 4.1 and 6, respectively. 0 cP, pH 7.1 and 7.2, respectively, and benzalkonium chloride concentration in the range 0.10-0.11 mg / ml.
T a b e l a 4T a b e l a 4
P r z y k ł a d y X-XXIIIExamples X-XXIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie VII, lecz stosowano różne alkohole poliwinylowe firmy Fluka lub Sigma oraz różne stężenia tych alkoholi. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 5.The procedure was analogous to that in Example 7, but different Fluka or Sigma polyvinyl alcohols and different concentrations of these alcohols were used. The obtained results are presented in Table 5.
T a b e l a 5T a b e l a 5
PL 198 613 B1 cd. tabeli 5PL 198 613 B1 cont. table 5
Badania preparatu wytworzonego według przykładu XIX, przechowywanego w ciągu 1 roku, w temperaturach 20 ± 5°C oraz 25 ± 2°C i 30 ± 2°C przy wilgotności 60% w. w. ± 5% nie wykazały znaczących zmian w badanych parametrach.Tests of the preparation prepared according to example 19, stored for 1 year, at the temperatures of 20 ± 5 ° C and 25 ± 2 ° C and 30 ± 2 ° C at 60% r.h. ± 5% humidity showed no significant changes in the parameters tested.
P r z y k ł a d XXIVExample XXIV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, lecz zamiast buforu fosforanowego zastosowano bufor boranowy zawierający w litrze roztworu 6,0 g kwasu borowego oraz 1,5 g czteroboranu sodowego dziesięciowodnego oraz zmniejszono ilość chlorku benzalkoniowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 6,9, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość =The procedure was analogous to that in Example 1, but instead of the phosphate buffer, a borate buffer containing 6.0 g of boric acid per liter of solution and 1.5 g of sodium tetraborate decahydrate was used, and the amount of benzalkonium chloride was reduced. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 6.9, amikacin concentration = 3.0 mg / ml, viscosity =
3.5 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,025, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,07 mg/ml.3.5 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.025, concentration of benzalkonium chloride = 0.07 mg / ml.
P r z y k ł a d XXVP r z o m a d XXV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, lecz zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 2,98 mg/ml, lepkość = 3,7 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,025, stężenie bromku benzalkoniowego = 0,10 mg/ml.The procedure was analogous to that in Example 1, except that benzalkonium bromide was used instead of benzalkonium chloride. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.2, concentration of amikacin = 2.98 mg / ml, viscosity = 3.7 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.025, concentration of benzalkonium bromide = 0.10 mg / ml.
P r z y k ł a d XXVIExample XXVI
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei.Reagents of purity compliant with the requirements of the Pharmacopoeia were used.
Przygotowanie buforuPreparation of the buffer
Do zlewki o pojemności 1 l dodaje się 0,8 l wody do sporządzania kropli do oczu, następnie 17,9 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 3,7 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i miesza do rozpuszczenia. Następnie otrzymany roztwór uzupełnia się wodą do objętości 11 i uzyskuje się roztwór buforowy o pH 7,2-7,3.0.8 L of water for eye drops is added to a 1 L beaker, then 17.9 g of dibasic sodium phosphate dihydrate and 3.7 g of monobasic sodium phosphate hydrate and mixed until dissolved. The resulting solution is then made up with water to a volume of 11 to obtain a buffer solution with a pH of 7.2-7.3.
Przygotowanie roztworu kropli do oczuPreparation of the eye drop solution
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,8 l uprzednio przygotowanego buforu fosforanowego, po czym dodaje się kolejno 0,12 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 4,1 g chlorku sodowego i miesza po dodaniu każdego składnika w ciągu 10 minut. Całość przy mieszaniu ogrzewa się do temperatury 80-82°C, dodaje jednorazowo 4,8 g hydroksymetylopropylocelulozy i miesza.0.8 l of the previously prepared phosphate buffer is introduced into a 1.0 l beaker, then 0.12 g of benzalkonium chloride (in terms of the anhydrous compound) and 4.1 g of sodium chloride are added successively and mixed after adding each component. within 10 minutes. The mixture is heated to 80-82 ° C while stirring, 4.8 g of hydroxymethylpropyl cellulose are added all at once and mixed.
Następnie uzyskany roztwór ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje się roztwór w dwusiarczanu amikacyny, zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, w 0,1 l buforu fosforanowego o pH = 7,2-7,3. Uzyskany klarowny roztwór uzupełnia się uprzednio przygotowanym buforem fosforanowym do objętości 1,0 l. Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej oczu wynosiła 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość =Then the obtained solution is cooled to a temperature of 20 ± 2 ° C and a solution in amikacin disulphate containing 3.0 g of amikacin, the mass of which is determined from the formula given in Example 1, in 0.1 l of phosphate buffer at pH = 7, is added, 2-7.3. The obtained clear solution is made up to 1.0 l with the previously prepared phosphate buffer. The pH value of the ophthalmic eye ophthalmic composition solution prepared in this way was 7.2, the concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, viscosity =
23.5 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.23.5 cP, concentration of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml.
P r z y k ł a d y XXVII-XXXIIExamples XXVII-XXXII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXVI, lecz stosowano inne stężenia hydroksymetylopropylocelulozy. Uzyskano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 6.The procedure was analogous to that in Example XXVI, but different concentrations of hydroxymethylpropyl cellulose were used. Ophthalmic composition solutions with the parameters shown in Table 6 were obtained.
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
T a b e l a 6T a b e l a 6
P r z y k ł a d XXXIIIP r z o m a d XXXIII
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania:Quantitative and qualitative composition for one package:
dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg hydroksyetylocelułoza (Natrosol) - 27,5 mg chlorek sodowy - 23,0 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 89,8 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 18,5 mg woda do sporządzania roztworu kropli do oczu ad 5 mlAmikacin bisulfate (as amikacin) - 15.0 mg benzalkonium chloride - 0.5 mg hydroxyethyl cellulose (Natrosol) - 27.5 mg sodium chloride - 23.0 mg dibasic sodium phosphate dihydrate - 89.8 mg monobasic sodium phosphate hydrate - 18.5 mg water for solution of eye drops ad 5 ml
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei.Reagents of purity compliant with the requirements of the Pharmacopoeia were used.
Przygotowanie buforuPreparation of the buffer
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,2 l wody do sporządzania kropli do oczu, a następnie dodaje się 71,9 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 14,8 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i miesza do rozpuszczenia. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do oczu do objętości 4,0 l i uzyskuje się roztwór buforu o pH = 7,2.3.2 L of water for eye drops are introduced into a 4.0 L beaker, then 71.9 g of dibasic sodium phosphate dihydrate and 14.8 g of monobasic sodium phosphate hydrate are added and mixed until dissolved. The whole is made up to a volume of 4.0 l with water for the preparation of eye drops to obtain a buffer solution with pH = 7.2.
Przygotowanie roztworu kropli do oczuPreparation of the eye drop solution
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,6 l przygotowanego uprzednio buforu fosforanowego, a następnie dodaje się kolejno, w odstępach około 10 minutowych 18,4 g chlorku sodowego, 0,44 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz dwusiarczanu amikacyny, zawierającego 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, następnie 22,0 g hydroksyetylocelulozy i miesza się do uzyskania klarownego roztworu. pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiło 7,2, zawartość amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 7,34 cP, zawartość chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.3.6 l of previously prepared phosphate buffer are introduced into a 4.0 l beaker, and then 18.4 g of sodium chloride and 0.44 g of benzalkonium chloride (calculated as the anhydrous compound) are successively added at intervals of about 10 minutes. and amikacin disulfate, containing 3.0 g of amikacin, the weight of which is determined from the formula given in Example 1, then 22.0 g of hydroxyethyl cellulose and mixed until a clear solution is obtained. The pH of the ophthalmic composition solution prepared in this way was 7.2, the content of amikacin = 3 mg / ml, the viscosity = 7.34 cP, the content of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml.
Otrzymany roztwór sączy się przez zestaw filtrów firmy Millipore zawierających prefiltr Clarigard 0,3 pm oraz filtr wyjaławiający GV 0,22 pm i filtrat rozdozowuje do pojemników polietylenowych zaopatrzonych w zakraplacze i nakrętki. Uzyskano 707 pojemników zawierających roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach:The obtained solution is filtered through a set of Millipore filters containing a Clarigard 0.3 µm prefilter and a GV 0.22 µm sterilizing filter, and the filtrate is dispensed into polyethylene containers equipped with droppers and caps. 707 containers were obtained containing the ophthalmic composition solution with the following parameters:
stężenie amikacyny - 3,0 mg/ml zawartość płynu w pojemniku - 5,0 ml pH roztworu - 7,2 lepkość - 7,2 cP barwa E415 mm, 5 cm - 0,015 klarowność E600 mm, 5 cm - 0,002 stężenie chlorku benzalkoniowego - 0,11 mg/ml osmolalność - 294 mOsm/kgconcentration of amikacin - 3.0 mg / ml liquid content in the container - 5.0 ml pH of the solution - 7.2 viscosity - 7.2 cP color E 415 mm, 5 cm - 0.015 clarity E 600 mm, 5 cm - 0.002 chloride concentration benzalkonium - 0.11 mg / ml, osmolality - 294 mOsm / kg
P r z y k ł a d XXXIVP r z x l a d XXXIV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXXIII, ale zmniejszono ilość fosforanów w buforze fosforanowym o 20%. Zastosowany bufor fosforanowy zawierał w litrze roztworu 14,37 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 2,96 g wodzianu fosforanu sodowego, jednozasadowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,0, stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 7,0 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,12 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023.The procedure was analogous to that in Example XXXIII, but the amount of phosphate in the phosphate buffer was reduced by 20%. The phosphate buffer used contained 14.37 g of sodium phosphate dihydrate, dibasic and 2.96 g of sodium phosphate hydrate, monobasic per liter of solution. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.0, concentration of amikacin = 3 mg / ml, viscosity = 7.0 cP, concentration of benzalkonium chloride = 0.12 mg / ml, color E415 mm, 5 cm = 0.023.
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
P r z y k ł a d XXXVP r z x l a d XXXV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXXIII, ale zmniejszono ilość fosforanów w buforze fosforanowym o 80% oraz dodano 6,0 g chlorku potasu. Otrzymany bufor fosforanowy zawierał w litrze roztworu 3,59 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 0,74 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 6,9, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 7,2 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,1 1 mg/ml, osmolalność = 303 mOsm/kgThe procedure was analogous to that in Example XXXIII, but the amount of phosphate in the phosphate buffer was reduced by 80% and 6.0 g of potassium chloride was added. The obtained phosphate buffer contained 3.59 g of dibasic sodium phosphate dihydrate and 0.74 g of monobasic sodium phosphate hydrate per liter of solution. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 6.9, amikacin concentration = 3.0 mg / ml, viscosity = 7.2 cP, benzalkonium chloride concentration = 0.1 1 mg / ml, osmolality = 303 mOsm / kg
P r z y k ł a d y XXXVI-XXXIXP r e x s XXXVI-XXXIX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXXIII, ale stosowano inne stężenia hydroksyetylocelulozy. Uzyskano roztwory kompozycji oftalmicznej oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 7.The procedure was analogous to that of Example XXXIII, but different concentrations of hydroxyethyl cellulose were used. Solutions of the ophthalmic ophthalmic composition with the parameters shown in Table 7 were obtained.
T a b e l a 7T a b e l a 7
P r z y k ł a d XLP r z k ł a d XL
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania:Quantitative and qualitative composition for one package:
dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg chlorek sodowy - 10,0 mg sól sodowa kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 MDa - 10,7 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 71,9 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 14,8 mg woda do sporządzania kropli do oczu ad 5 mlamikacin disulfate (as amikacin) - 15.0 mg benzalkonium chloride - 0.5 mg sodium chloride - 10.0 mg sodium salt of hyaluronic acid 1.34-1.50 MDa - 10.7 mg dibasic sodium phosphate dihydrate - 71.9 mg monobasic sodium phosphate hydrate - 14.8 mg water for eye drops ad 5 ml
Stosowano odczynniki zgodne z wymaganiami Farmakopei, zaś sól sodową kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym 1,34-1,50 MDa przeznaczoną do celów farmaceutycznych.The reagents were used in accordance with the requirements of the Pharmacopoeia, and the sodium salt of hyaluronic acid with a molecular weight of 1.34-1.50 MDa intended for pharmaceutical purposes.
Otrzymywanie buforuReceiving a buffer
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,2 l wody do sporządzania kropli do oczu, a następnie dodaje się 57,52 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 11,84 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i miesza do rozpuszczenia. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do oczu do objętości 4,01 i uzyskuje się roztwór buforu o pH = 7,3.3.2 L of water for eye drops are introduced into a 4.0 L beaker, and then 57.52 g of dibasic sodium phosphate dihydrate and 11.84 g of monobasic sodium phosphate hydrate are added and mixed until dissolved. The whole is made up with water for the preparation of eye drops to a volume of 4.01 and a buffer solution with pH = 7.3 is obtained.
Otrzymywanie roztworu kropli do oczuPreparation of eye drops solution
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,6 l sporządzonego uprzednio buforu fosforanowego, a następnie dodaje się kolejno w odstępach około 10 minutowych: 0,44 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 8,56 g soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 MDa, 8,0 g chlorku sodowego oraz dwusiarczan amikacyny, zawierający 12,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, po czym miesza się do uzyskania klarownego roztworu. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do oczu do objętości 4,0 l. pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiło 7,2, stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 16,4 cP, barwa barwa E415 mm, 5 cm = 0,021, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,10 mg/ml.3.6 l of previously prepared phosphate buffer are introduced into a 4.0 l beaker, and then 0.44 g of benzalkonium chloride (as anhydrous compound) and 8.56 g of sodium salt are added successively at intervals of about 10 minutes. hyaluronic acid 1.34-1.50 MDa, 8.0 g of sodium chloride and amikacin disulphate containing 12.0 g of amikacin, the mass of which is determined from the formula given in Example 1, and then mixed until a clear solution is obtained. The whole is made up with water for the preparation of eye drops to a volume of 4.0 l. The pH of the ophthalmic composition solution prepared in this way was 7.2, the concentration of amikacin = 3 mg / ml, viscosity = 16.4 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.021, concentration of benzalkonium chloride = 0.10 mg / ml.
Otrzymany roztwór sączy się przez zestaw filtrów firmy Millipore zawierający prefiltr Clarigard 0,3 pm oraz filtr wyjaławiający GV 0,22 pm. Otrzymano roztwór kropli o następujących parametrach:The resulting solution is filtered through a Millipore filter set containing a Clarigard 0.3 µm pre-filter and a GV 0.22 µ sterilizing filter. A drop solution with the following parameters was obtained:
stężenie amikacyny - 3,0 mg/ml pH roztworu - 7,3 lepkość - 7,2 cP barwa E415 mm, 5 cm - 0,021 klarowność E600 mm, 5 cm - 0,008 stężenie chlorku benzalkoniowego - 0,10 mg/ml osmolalność - 296 mOsm/kgconcentration of amikacin - 3.0 mg / ml pH of the solution - 7.3 viscosity - 7.2 cP color E415 mm, 5 cm - 0.021 clarity E 600 mm, 5 cm - 0.008 concentration of benzalkonium chloride - 0.10 mg / ml osmolality - 296 mOsm / kg
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
P r z y k ł a d XLIExample of XLI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zwiększono o 20% ilość fosforanów w buforze fosforanowym. Zastosowany bufor fosforanowy zawierał w 1 l roztworu 17,26 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 3,55 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 16,1 cP, pH = 7,3, barwa E415 mm, 5 cm = 0,018, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, osmolalność = 310 mOsm/kg.The procedure was analogous to that in Example XL, but the amount of phosphates in the phosphate buffer was increased by 20%. The phosphate buffer used contained in 1 l of the solution 17.26 g of dibasic sodium phosphate dihydrate and 3.55 g of monobasic sodium phosphate hydrate. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: amikacin concentration = 3.0 mg / ml, viscosity = 16.1 cP, pH = 7.3, color E 415 mm , 5 cm = 0.018, concentration of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml, osmolality = 310 mOsm / kg.
P r z y k ł a d XLIIExample XLII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, lecz zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 2,97 mg/ml, lepkość = 16,2 cP, pH =7,2, barwa E415 mm, 5 cm = 0,021, stężenie bromku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.The procedure was analogous to that in Example XL, except that benzalkonium bromide was used instead of benzalkonium chloride. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: amikacin concentration = 2.97 mg / ml, viscosity = 16.2 cP, pH = 7.2, color E 415 mm , 5 cm = 0.021, benzalkonium bromide concentration = 0.11 mg / ml.
P r z y k ł a d XLIIIExample XLIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, lecz zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano tiomersal. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 15,9 cP, pH = 7,0, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.The procedure was analogous to that in Example XL, but thiomersal was used instead of benzalkonium chloride. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.1, concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, viscosity = 15.9 cP, pH = 7.0, color E 415 mm , 5 cm = 0.022, concentration of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml.
P r z y k ł a d y XLIV-XLVIIExamples XLIV-XLVII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zastosowano inne stężenia soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 MDa. Uzyskano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach zestawionych w tabeli 8.The procedure was analogous to that in Example XL, but different concentrations of sodium hyaluronic acid salt were used. 1.34-1.50 MDa. The solutions of the ophthalmic composition were obtained with the parameters listed in Table 8.
T a b e l a 8T a b e l a 8
P r z y k ł a d XLIXP r z x l a d XLIX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zmniejszono stężenie amikacyny, dodając dwusiarczan amikacyny zawierający 7,2 g amikacyny, według przeliczenia podanego w przykładzie I.The procedure was analogous to that of Example XL, but the concentration of amikacin was reduced by adding amikacin disulfate containing 7.2 g of amikacin, according to the conversion given in Example 1.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 1,8 mg/ml, lepkość = 22,1 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,1 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,011, osmolalność = 305 mOsm/kg.An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.1, concentration of amikacin = 1.8 mg / ml, viscosity = 22.1 cP, concentration of benzalkonium chloride = 0.1 mg / ml, color E 415 mm, 5 cm = 0.011, osmolality = 305 mOsm / kg.
P r z y k ł a d LP r z k ł a d L
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zmniejszono stężenie amikacyny, dodając dwusiarczan amikacyny zawierający 4,0 g amikacyny, według przeliczenia podanego w przykładzie I.The procedure was analogous to that of Example XL, but the concentration of amikacin was reduced by adding amikacin disulfate containing 4.0 g of amikacin, according to the conversion given in Example 1.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,0, stężenie amikacyny =1,0 mg/ml, lepkość = 21,1 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,019.An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.0, amikacin concentration = 1.0 mg / ml, viscosity = 21.1 cP, benzalkonium chloride concentration = 0.11 mg / ml, color E415 mm, 5 cm = 0.019 .
P r z y k ł a d LIP r z k ł a d LI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie X,L ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano bufor boranowy zawierający w litrze roztworu 1,52 g czteroboranu dwusodowego dziesięciowodnego oraz 6,0 g kwasu borowego oraz zmniejszono ilość chlorku benzalkoniowego do 0,22 g.The procedure was analogous to that in Example 10, L, but instead of the phosphate buffer, a borate buffer was used containing 1.52 g of disodium tetraborate per liter of solution and 6.0 g of boric acid, and the amount of benzalkonium chloride was reduced to 0.22 g.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,3, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 17,4 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,020, osmolalność = 286 mOsm/kg.An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.3, concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, viscosity = 17.4 cP, concentration of benzalkonium chloride = 0.05 mg / ml, color E 415 mm , 5 cm = 0.020, osmolality = 286 mOsm / kg.
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
P r z y k ł a d LIIP r z x l a d LII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LI, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano tiomersal. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,3, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 17,3 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, osmolalność = 286 mOsm/kg.The procedure was analogous to that in Example II, except that thiomersal was used instead of benzalkonium chloride. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.3, concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, viscosity = 17.3 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.022, concentration of benzalkonium chloride = 0.05 mg / ml, osmolality = 286 mOsm / kg.
P r z y k ł a d LIIIP r x l a d LIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LI, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 2,96 mg/ml, lepkość = 16,9 cP, stężenie bromku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,018.The procedure was analogous to that in Example II, except that benzalkonium bromide was used instead of benzalkonium chloride. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.2, amikacin concentration = 2.96 mg / ml, viscosity = 16.9 cP, benzalkonium bromide concentration = 0.05 mg / ml, color E 415 mm , 5 cm = 0.018.
P r z y k ł a d LIVP r z k ł a d LIV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LI, ale zwiększono ilość chlorku sodowego z 8,0 g do 9,7 g. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,3, stężenie amikacyny = 3,04 mg/ml, lepkość = 17,5 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, osmolalność = 311 mOsm/kg.The procedure was analogous to that in Example II, but the amount of sodium chloride was increased from 8.0 g to 9.7 g. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.3, amikacin concentration = 3.04 mg / ml, viscosity = 17 . 5 cP, concentration of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml, osmolality = 311 mOsm / kg.
P r z y k ł a d LVP r z l a d LV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano 1-milimolowy roztwór Trisu, zawierający w litrze 1,21 g Trisu i zwiększono ilość chlorku sodu do 8,8 g. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,3, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość =1,9 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,12 mg/ml, lepkość = 2,16 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023.The procedure was analogous to that in Example XL, but instead of the phosphate buffer, a 1-mM Tris solution was used, containing 1.21 g of Tris per liter, and the amount of sodium chloride was increased to 8.8 g. The solution of an ophthalmic composition was obtained with the following parameters: pH = 7.3 , concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, viscosity = 1.9 cP, concentration of benzalkonium chloride = 0.12 mg / ml, viscosity = 2.16 cP, color E415 mm , 5 cm = 0.023.
P r z y k ł a d LVIExample of LVI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LV, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 2,95 mg/ml, lepkość = 2,2 cP, stężenie bromku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, E415 mm, 5 cm = 0,018.The procedure was analogous to that in Example LV, except that benzalkonium bromide was used instead of benzalkonium chloride. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.2, concentration of amikacin = 2.95 mg / ml, viscosity = 2.2 cP, concentration of benzalkonium bromide = 0.11 mg / ml, E415 mm, 5 cm = 0.018.
P r z y k ł a d LVIIExample of LVII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LV, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano tiomersal. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 2,1 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023.The procedure was analogous to that in Example LV, except that thiomersal was used instead of benzalkonium chloride. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.1, concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, viscosity = 2.1 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.023.
P r z y k ł a d LVIIIP r x l a d LVIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, lecz zastosowano bufor fosforanowy zawierający w litrze roztworu 8,0 g fosforanu potasowego, jednozasadowego oraz 2,0 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 2,96 mg/ml, lepkość = 15,9 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.The procedure was analogous to that in Example XL, but a phosphate buffer containing 8.0 g of monobasic potassium phosphate and 2.0 g of dibasic sodium phosphate dihydrate per liter of solution was used. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.1, concentration of amikacin = 2.96 mg / ml, viscosity = 15.9 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.022, concentration of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml.
P r z y k ł a d LVIXT h e LVIX
Do zlewki o pojemności 11, wprowadza się 0,8 l buforu fosforanowego o pH 7,2, zawierającego w litrze 14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 2,96 g jednowodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i dodaje kolejno 0,14 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 2,0 g chlorku sodowego i miesza do rozpuszczenia w ciągu około 10 minut. Następnie dodaje się 0,57 g soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 MDa i miesza do rozpuszczenia, po czym wprowadza się 4,0 g hydroksyetylocelulozy (Natrosolu) i miesza ponownie do rozpuszczenia, w ciągu około 40 minut. Do uzyskanego roztworu dodaje się dwusiarczan amikacyny zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę przelicza się według wzoru w przykładzie I i następnie miesza. Całość uzupełnia się buforem fosforanowym o pH-7,2 do objętości 1 l. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 7,3 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,016, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,13 mg/ml.0.8 l of phosphate buffer at pH 7.2, containing 14.38 g of dibasic sodium phosphate dihydrate and 2.96 g of monobasic sodium phosphate monohydrate per liter, are introduced into a beaker with a capacity of 11, and 0.14 g of benzalkonium chloride ( based on the anhydrous compound) and 2.0 g of sodium chloride and stirred until dissolved in about 10 minutes. Then 0.57 g of hyaluronic acid sodium salt is added. 1.34-1.50 MDa and mixed until dissolved, then 4.0 g of hydroxyethyl cellulose (Natrosol) are introduced and mixed again until dissolved for about 40 minutes. Amikacin disulfate containing 3.0 g of amikacin, the weight of which is calculated according to the formula in Example 1, is added to the resulting solution, and then mixed. The whole is supplemented with phosphate buffer of pH-7.2 to the volume of 1 L. The obtained solution of the ophthalmic composition has the following parameters: pH = 7.2, amikacin concentration = 3.0 mg / ml, viscosity = 7.3 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.016, concentration of benzalkonium chloride = 0.13 mg / ml.
P r z y k ł a d LXP r z k ł a d LX
Postępowano jak w przykładzie LIX, lecz zamiast hydroksyetylocelulozy dodano równoważną ilość hydrosymetylopropylocelulozy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 2,95 mg/ml, lepkość = 10,3 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.The procedure of Example LIX was followed, but instead of hydroxyethyl cellulose an equivalent amount of hydrosymethylpropyl cellulose was added. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.1, concentration of amikacin = 2.95 mg / ml, viscosity = 10.3 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.022, concentration of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml.
P r z y k ł a d LXIP r z x l a d LXI
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania:Quantitative and qualitative composition for one package:
dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mgamikacin disulfate (as amikacin) - 15.0 mg
PL 198 613 B1 chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg guma gelanowa (Kelkogel F) - 5,5 mg chlorek sodowy -12,5 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 71,9 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 16,3 mg woda do sporządzania kropli do oczu ad 5 mlPL 198 613 B1 benzalkonium chloride - 0.5 mg gelan gum (Kelkogel F) - 5.5 mg sodium chloride - 12.5 mg dibasic sodium phosphate dihydrate - 71.9 mg monobasic sodium phosphate hydrate - 16.3 mg water for preparation eye drops ad 5 ml
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, z wyjątkiem gumy gelanowej (Kelcogel F) przeznaczonej do celów farmaceutycznych.The reagents used were of Pharmacopoeia purity, with the exception of gelan gum (Kelcogel F) intended for pharmaceutical purposes.
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,3 l wody do sporządzania kropli do oczu o temperaturze pokojowej, a następnie dodaje jednorazowo przy intensywnym mieszaniu 1,1 g gumy gelanowej (Kelcogel F), ogrzewa się do temperatury 65-70°C i miesza się w ciągu godziny, po czym ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje się kolejno 0,6 l roztworu zawierającego w litrze 15,82 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego, 3,26 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego, 0,11 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek), 2,5 g chlorku sodowego oraz dwusiarczan amikacyny w ilości odpowiadającej 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do oczu do objętości 1,01.0.3 l of water for the preparation of eye drops at room temperature is introduced into a beaker with a capacity of 1.0 l, and then 1.1 g of gelan gum (Kelcogel F) is added once with vigorous stirring, heated to a temperature of 65-70 ° C and stirred for an hour, then cooled to a temperature of 20 ± 2 ° C and 0.6 l of a solution containing 15.82 g of dibasic sodium phosphate dihydrate per liter, 3.26 g of monobasic sodium phosphate hydrate, 0 , 11 g of benzalkonium chloride (in terms of the anhydrous compound), 2.5 g of sodium chloride and amikacin disulfate in an amount corresponding to 3.0 g of amikacin, the mass of which is determined using the formula given in Example I. eyes to a volume of 1.01.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: zawartość amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość =10,1 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,0025, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, pH = 7,3, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, osmolalność = 292 mOsm/kg.An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: amikacin content = 3.0 mg / ml, viscosity = 10.1 cP, clarity E 600 , 5 cm = 0.0025, color E 415 mm , 5 cm = 0.022, pH = 7, 3, concentration of benzalkonium chloride = 0.11mg / ml, osmolality = 292mOsm / kg.
P r z y k ł a d y LXII-LXIVExamples LXII-LXIV
Postępowano jak w przykładzie LXI, lecz stosowano inne stężenia gumy gelanowej. Otrzymano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 9.The procedure of Example LXI was followed, but different concentrations of gelan gum were used. Ophthalmic composition solutions with the parameters shown in Table 9 were obtained.
T a b e l a 9T a b e l a 9
P r z y k ł a d LXVExample of LXV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXI, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano bufor boranowy zawierający w litrze roztworu 1,9 g czteroboranu dwusodowego dziesięciowodnego oraz 7,2 g kwasu borowego oraz zmniejszono ilość chlorku benzalkoniowego do 0,05 g.The procedure was analogous to that in Example LXI, but instead of the phosphate buffer, a borate buffer was used containing 1.9 g of disodium tetraborate per liter of solution and 7.2 g of boric acid, and the amount of benzalkonium chloride was reduced to 0.05 g.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 11,2 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,002, barwa E415 mm, 5 cm = 0,026, pH = 7,2, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, osmolalność = 259 mg/ml.An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: amikacin concentration = 3.0 mg / ml, viscosity = 11.2 cP, clarity E 600 , 5 cm = 0.002, color E 415 mm , 5 cm = 0.026, pH = 7.2, benzalkonium chloride concentration = 0.05 mg / ml, osmolality = 259 mg / ml.
P r z y k ł a d LXVIExample of LXVI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXI, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano 1,1 milimolowy roztwór Tris-u i zwiększono ilość chlorku sodowego do 8,8 g.The procedure was analogous to that in Example LXI, but instead of the phosphate buffer, a 1.1 mM Tris solution was used and the amount of sodium chloride was increased to 8.8 g.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 1,78 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,003, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023, pH = 7,2, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,1 mg/ml, osmolarność = 286 mOsm/kg.An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: amikacin concentration = 3 mg / ml, viscosity = 1.78 cP, clarity E 600 , 5 cm = 0.003, color E 415 mm , 5 cm = 0.023, pH = 7.2, chloride concentration benzalkonium = 0.1 mg / ml, osmolarity = 286 mOsm / kg.
P r z y k ł a d LXVII-LXIXExample of LXVII-LXIX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXVI, lecz stosowano inne stężenia gumy gelanowej. Otrzymano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 10.The procedure was analogous to that in Example LXVI, but with different concentrations of gelan gum. Ophthalmic composition solutions with the parameters shown in Table 10 were obtained.
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
T a b e l a 10T a b e l a 10
P r z y k ł a d LXXT h e LXX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXI, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 10,7 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,005, barwa E415 mm, 5 cm = 0,028, pH = 7,2, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.The procedure was analogous to that in Example LXI, except that benzalkonium bromide was used instead of benzalkonium chloride. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: amikacin concentration = 3 mg / ml, viscosity = 10.7 cP, clarity E 600 , 5 cm = 0.005, color E 415 mm , 5 cm = 0.028, pH = 7.2, chloride concentration benzalkonium = 0.11 mg / ml.
P r z y k ł a d LXXIP r x l a d LXXI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXI, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano tiomersal. Otrzymano roztwór kropli do oczu o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość - 11,2 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,004, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023, pH = 7,2, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,12 mg/ml.The procedure was analogous to that in Example LXI, except that thiomersal was used instead of benzalkonium chloride. An eye drop solution was obtained with the following parameters: amikacin concentration = 3 mg / ml, viscosity - 11.2 cP, clarity E 600 , 5 cm = 0.004, color E 415 mm , 5 cm = 0.023, pH = 7.2, concentration benzalkonium chloride = 0.12 mg / ml.
P r z y k ł a d LXXIIP r x l a d LXXII
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, zaś sól sodową kwasu hialuronowego o c.cz. 1,64, Mda, przeznaczoną do celów farmaceutycznych.Reagents of purity compliant with the requirements of the Pharmacopoeia were used, and the sodium salt of hyaluronic acid with MW. 1.64, Mda, intended for pharmaceutical purposes.
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,9 l buforu fosforanowego zawierającego w litrze,0.9 l of phosphate buffer containing, per liter,
14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 2,96 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego, a następnie dodaje się kolejno w odstępach około 10 minutowych: 0,11 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek), 2,13 g soli sodowej kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym 1,64 MDa, 2,0 g chlorku sodowego oraz dwusiarczan amikacyny zawierający 2,5 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I i miesza się do uzyskania klarownego roztworu. Całość uzupełnia się roztworem do sporządzania kropli do oczu do objętości 1,0 1. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 2,5 mg/ml, lepkość = 20,5 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,018, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,10 mg/ml.14.38 g of dibasic sodium phosphate dihydrate and 2.96 g of monobasic sodium phosphate hydrate, and then added successively at intervals of about 10 minutes: 0.11 g of benzalkonium chloride (calculated as the anhydrous compound), 2.13 g of sodium acid of hyaluronic acid with a molecular weight of 1.64 MDa, 2.0 g of sodium chloride and amikacin disulfate containing 2.5 g of amikacin, the mass of which is determined by the formula given in Example 1, and mixed until a clear solution is obtained. The whole is made up with a solution for the preparation of eye drops to a volume of 1.0 L. mm , 5 cm = 0.018, concentration of benzalkonium chloride = 0.10 mg / ml.
P r z y k ł a d y LXXIII-LXXVExamples LXXIII-LXXV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXII, lecz zastosowano inne stężenia soli sodowej kwasu hialuronowego o c.cz. 1,64 MDa w zakresie od 0,05 do 0,25%. Parametry otrzymanych roztworów kompozycji oftalmicznej zamieszczono w tabeli 11.The procedure was analogous to that in Example LXXII, but different concentrations of the sodium salt of hyaluronic acid were used. 1.64 MDa in the range of 0.05 to 0.25%. The parameters of the obtained ophthalmic composition solutions are given in Table 11.
T a b e l a 11T a b e l a 11
P r z y k ł a d LXXVIP r z l a d LXXVI
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, zaś sól sodową kwasu hialuronowego o c. cz. 0,73, MdD, przeznaczoną do celów farmaceutycznych.Reagents of purity compliant with the requirements of the Pharmacopoeia were used, and the sodium salt of hyaluronic acid with a purity of 0.73, MdD, intended for pharmaceutical purposes.
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,9 l buforu fosforanowego zawierającego w litrze0.9 l of phosphate buffer per liter is added to a 1.0 l beaker
14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 2,96 g wódziami fosforanu sodowego jednozasadowego, a następnie dodaje się kolejno w odstępach około 10 minutowych: 0,11 g chlorku benzalkoniowego, 2,0 g soli sodowej kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym 0,73 MDa, 2,0 g chlorku sodowego oraz dwusiarczan amikacyny zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I i miesza się do uzyskania klarownego roztworu.14.38 g of dibasic sodium phosphate dihydrate and 2.96 g of monobasic sodium phosphate, followed by successively added at intervals of about 10 minutes: 0.11 g of benzalkonium chloride, 2.0 g of sodium hyaluronic acid with a molecular weight of 0.73 MDa, 2.0 g of sodium chloride and amikacin disulfate containing 3.0 g of amikacin, the mass of which is determined from the formula given in Example 1, and mixed until a clear solution is obtained.
PL 198 613 B1PL 198 613 B1
Całość uzupełnia się uprzednio stosowanym buforem do objętości 1,0 1.Everything is made up to the volume of 1.0 1 with the previously used buffer.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 6,22 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,019, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,10 mg/ml.An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH = 7.2, concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, viscosity = 6.22 cP, color E 415 mm , 5 cm = 0.019, concentration of benzalkonium chloride = 0.10 mg / ml.
P r z y k ł a d LXXVII i LXXVIIIExamples LXXVII and LXXVIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVI, ale zastosowano inne stężenia soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 0,73 Mda, wynoszące odpowiednio 0,05% oraz 0,1%. Otrzymano roztwory kompozycji oftalmicznej o zawartości amikacyny odpowiednio 2,97 i 3,0 mg/ml, lepkości wynoszącej odpowiednio 2,03 cP oraz 3,25 cP oraz stężeniu chlorku benzalkoniowego = 0,1 mg/ml.The procedure was analogous to that in Example No.XXVI, but different concentrations of sodium hyaluronic acid salt were used. 0.73 Mda, being 0.05% and 0.1% respectively. Ophthalmic composition solutions were obtained with an amikacin content of 2.97 and 3.0 mg / ml, respectively, a viscosity of 2.03 cP and 3.25 cP, respectively, and a benzalkonium chloride concentration of 0.1 mg / ml.
P r z y k ł a d LXXIXP r z l a d LXXIX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVI, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano bufor boranowy zawierający w 1 l roztworu 5,0 g kwasu borowego oraz 1,25 g czteroboranu dwusodowego dziesięciowodnego oraz zmniejszono ilość chlorku benzalkoniowego do 0,05 g (w przeliczeniu na bezwodny związek).Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 2,92 mg/ml, lepkość = 10,4 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,02, pH = 7,1, osmolalność = 299 mOsm/kg.The procedure was analogous to that in example LXXVI, but instead of the phosphate buffer, a borate buffer was used containing 5.0 g of boric acid in 1 liter of solution and 1.25 g of disodium tetraborate decahydrate, and the amount of benzalkonium chloride was reduced to 0.05 g (in terms of the anhydrous compound) An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: amikacin concentration = 2.92 mg / ml, viscosity = 10.4 cP, benzalkonium chloride concentration = 0.05 mg / ml, color E 415 mm , 5 cm = 0.02, pH = 7.1, osmolality = 299 mOsm / kg.
Przykład LXXXExample LXXX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVI, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano 0,9 milimolowy roztwór Tris-u. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 1,74 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, pH = 7,2, E415 mm, 5 cm = 0,02.The procedure was analogous to that in Example LXXVI, but instead of the phosphate buffer, a 0.9 mM Tris solution was used. An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: amikacin concentration = 3.0 mg / ml, viscosity = 1.74 cP, benzalkonium chloride concentration = 0.11 mg / ml, pH = 7.2, E415 mm, 5 cm = 0, 02.
P r z y k ł a d LXXXIP r x l a d LXXXI
Do zlewki o pojemności 1,0 l się 0,8 l buforu fosforanowego zawierającego w litrze roztworu0.8 l of phosphate buffer containing per liter of solution is placed in a 1.0 l beaker
14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 2,96 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i dodaje się 0,11 g bromku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 4,85 g chlorku sodowego.14.38 g of sodium phosphate dihydrate, dibasic and 2.96 g of sodium phosphate monobasic, and 0.11 g of benzalkonium bromide (in terms of the anhydrous compound) and 4.85 g of sodium chloride are added.
Całość mieszając ogrzewa się do temperatury 80-82°C i w tej temperaturze dodaje się jednorazowo 2,0 g soli sodowej karboksymetylocelulozy.The mixture is heated to 80-82 ° C while stirring, and at this temperature 2.0 g of sodium carboxymethylcellulose are added all at once.
Następnie uzyskany roztwór ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje roztwór dwusiarczanu amikacyny, zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, w 0,1 l buforu fosforanowego. Otrzymany klarowny roztwór uzupełnia się buforem fosforanowym do objętości 1,0 1.Then the resulting solution is cooled to 20 ± 2 ° C and an amikacin disulphate solution containing 3.0 g of amikacin, the mass of which is determined from the formula given in Example 1, in 0.1 l of phosphate buffer is added. The obtained clear solution is made up to a volume of 1.0 L with phosphate buffer.
Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,025, osmolalność = 298 mOsm/kg.The pH of the ophthalmic composition solution prepared in this way was 7.2, the concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, the concentration of benzalkonium chloride = 0.11 mg / ml, color E 415 mm , 5 cm = 0.025, osmolality = 298 mOsm / kg.
P r z y k ł a d LXXXIIP r z x l a d LXXXII
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,8 l buforu fosforanowego zawierającego w litrze roztworu 14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 2,96 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i dodaje się 0,11 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 4,92 g chlorku sodowego.0.8 l of phosphate buffer containing per liter of solution 14.38 g of sodium phosphate dihydrate, dibasic and 2.96 g of monobasic sodium phosphate hydrate and 0.11 g of benzalkonium chloride (calculated as per anhydrous compound) and 4.92 g of sodium chloride.
Całość przy mieszaniu ogrzewa się do temperatury 80-82°C i w tej temperaturze dodaje się jednorazowo 2,5 g metylocelulozy o lepkości 4000 mPa · s.The whole is heated to 80-82 ° C while stirring, and at this temperature, 2.5 g of methylcellulose with a viscosity of 4000 mPa · s are added all at once.
Następnie uzyskany roztwór ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje się roztwór dwusiarczanu amikacyny zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, w 0,1 l buforu fosforanowego.Then the resulting solution is cooled to 20 ± 2 ° C and an amikacin disulfate solution containing 3.0 g of amikacin, the mass of which is determined from the formula given in Example 1, in 0.1 l of phosphate buffer, is added.
Uzyskany klarowny roztwór uzupełnia się buforem fosforanowym do objętości 1,0 1.Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 5,4 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11, mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,021.The obtained clear solution is supplemented with phosphate buffer to a volume of 1.0 1. The pH value of the ophthalmic composition solution prepared in this way was 7.2, the concentration of amikacin = 3.0 mg / ml, viscosity = 5.4 cP, concentration of benzalkonium chloride = 0.11 , mg / ml, color E 415 mm , 5 cm = 0.021.
P r z y k ł a d LXXXIIIExample LXXXIII
Postępowano jak w przykładzie LXXXII, lecz zastosowano stężenie metylocelulozy o lepkości 15000 mPa · s, wynoszące 5,0 g/l.The procedure was as in Example LXXXII, but a concentration of methylcellulose with a viscosity of 15,000 mPa · s of 5.0 g / l was used.
Uzyskano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 13,4 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11, mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,021.An ophthalmic composition solution was obtained with the following parameters: pH value of the thus prepared ophthalmic composition solution was 7.2, amikacin concentration = 3.0 mg / ml, viscosity = 13.4 cP, benzalkonium chloride concentration = 0.11, mg / ml, color E 415 mm , 5 cm = 0.021.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL364528A PL198613B1 (en) | 2004-01-22 | 2004-01-22 | Antibacterial ophtalmic preparation containing an antibiotic and method for its manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL364528A PL198613B1 (en) | 2004-01-22 | 2004-01-22 | Antibacterial ophtalmic preparation containing an antibiotic and method for its manufacture |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364528A1 PL364528A1 (en) | 2005-07-25 |
| PL198613B1 true PL198613B1 (en) | 2008-07-31 |
Family
ID=35784509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364528A PL198613B1 (en) | 2004-01-22 | 2004-01-22 | Antibacterial ophtalmic preparation containing an antibiotic and method for its manufacture |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL198613B1 (en) |
-
2004
- 2004-01-22 PL PL364528A patent/PL198613B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL364528A1 (en) | 2005-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170500B1 (en) | Pharmaceutical composition undergoing liquid-gel phase transition | |
| CN107847604B (en) | Ophthalmic in situ gel formulations | |
| KR100701721B1 (en) | Topical treatment or prevention of ocular infections | |
| EP0551848B1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition containing N-acetyl-cysteine and polyvinylalcohol | |
| JP5315252B2 (en) | Gels useful for transporting ophthalmic drugs | |
| EP2785328B1 (en) | Novel slow-releasing ophthalmic compositions comprising povidone iodine | |
| EP3179982B1 (en) | Method of increasing bioavailability and/or prolonging ophthalmic action of a drug | |
| CN101312711B (en) | Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator | |
| Mohan et al. | Preparation and evaluation of in-situ-gels for ocular drug delivery | |
| RU2494727C2 (en) | Pharmaceutical composition containing fluoroquinolone antibiotic drug | |
| US20220287961A1 (en) | Compositions and methods for treatment of ocular diseases | |
| TW202000212A (en) | Ophthalmic composition comprising diquafosol and cationic polymer | |
| MXPA03011613A (en) | Ophthalmic composition containing n-acetylcysteine for the treat ment of dry-eye syndrome. | |
| PL198613B1 (en) | Antibacterial ophtalmic preparation containing an antibiotic and method for its manufacture | |
| Patel et al. | Formulation, ex-vivo and preclinical in-vivo studies of combined ph and ion-sensitive ocular sustained in situ hydrogel of timolol maleate for the treatment of glaucoma | |
| SA90110074B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative | |
| WO2000001365A1 (en) | Prolonged release ophthalmic compositions containing a fluoroquinolone | |
| Rathod et al. | Controlled release in situ gel of norfloxacin for ocular drug delivery | |
| JP2842689B2 (en) | Eye drops containing water-soluble ibopamic acid addition salts | |
| CN110200904B (en) | Intraocular pressure reducing sustained-release eye drop composition and preparation method thereof | |
| Rathod et al. | Formulation and evaluation of pH-triggered in situ gel for ocular delivery of norfloxacin | |
| EP4230193A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition | |
| CN110787126A (en) | Moxifloxacin hydrochloride ophthalmic gel and preparation method thereof | |
| CN111643448A (en) | Moxifloxacin hydrochloride ophthalmic gel and preparation method thereof | |
| EP0555717A1 (en) | Pharmaceutical compositions in the form of solutions containing nedocromil |