PL198528B1 - Method for obtaining new derivatives of pyrimidine 1- (n-alkylamidemethyl) - Google Patents
Method for obtaining new derivatives of pyrimidine 1- (n-alkylamidemethyl)Info
- Publication number
- PL198528B1 PL198528B1 PL360759A PL36075903A PL198528B1 PL 198528 B1 PL198528 B1 PL 198528B1 PL 360759 A PL360759 A PL 360759A PL 36075903 A PL36075903 A PL 36075903A PL 198528 B1 PL198528 B1 PL 198528B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- straight
- branched chain
- hydrogen
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-al- kiloamidometylo)-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grup e alkilow a o la ncuchu prostym lub rozga le- zionym o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 , trifluorome- tylow a lub nitrow a a R 1 oznacza grup e aminow a lub hydroksylow a, znamienny tym, ze poddaje si e reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid z od- powiedni a persililowan a zasad a nukleinow a o wzorze ogólnym 2, w którym R 2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grup e alkilow a o la ncuchu prostym lub rozga lezionym i o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 , trifluorometylow a lub nitrow a a X oznacza grup e trimety- losililoksylow a [-OSi(CH 3 ) 3 ], lub grup e -N(R 3 )[Si(CH 3 ) 3 ], w której R 3 oznacza atom wodoru, grup e alkilokarbony- low a o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 o la ncuchu prostym lub rozga lezionym lub grup e benzoilow a w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecno sci triflu- orometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej, przy czym w przypadku, kiedy X oznacza grup e -N(R 3 )[Si(CH 3 ) 3 ], w której R 3 oznacza grup e alki- lokarbonylow a o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 o la ncuchu prostym lub rozga lezionym lub grup e benzo- ilow a produkty po srednie poddaje si e odbezpieczeniu znanymi metodami. PL PLThe method of obtaining new 1- (N-alkylamidomethyl) -pyrimidine derivatives of the general formula I, in which R represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine atom, a straight or branched chain alkyl group with a number of in a carbon from C 1 to C 3, trifluoromethyl or nitro R 1 is an amine or a hydroxyl group, characterized by reacting N-cyclohexyl-N- (pivaloyloxymethyl) -acetamide with the appropriate a persilylated base of a nuclein of general formula 2, in which R 2 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, a straight or branched chain alkyl group and a carbon number from C 1 to C 3, trifluoromethyl a or nitro a and X represents a group e-trimethylsilyloxy [-OSi (CH 3) 3], or the group e -N (R 3) [Si (CH 3) 3], wherein R 3 is a hydrogen atom, the group e alkylcarbonyl with a number of straight or branched chain atoms in a carbon or a benzoyl group in acetonitrile or ethylene chloride, in the presence of tri trimethylsilyl fluoromethanesulfonate at room temperature, in the case where X is e -N (R 3) [Si (CH 3) 3] in which R 3 is e alkylcarbonyl with a carbon number from C 1 to C 3 straight or branched chain or benzoyl groups and intermediates are deprotected by known methods. PL PL
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkiloamidometylo)-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową. Związki te (istniejące w postaci odpowiednich tautomerów) są aza-analogami acyklicznych nukleozydów; podobnie jak acykliczne nukleozydy, mogą wykazywać własności przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.The subject of the invention is a process for the preparation of new 1- (N-alkylamidomethyl) -pyrimidine derivatives of the general formula I, in which R represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine atom, a straight or branched alkyl group with a carbon number from C 1 to C 3 , trifluoromethyl or nitro and R 1 is amino or hydroxyl. These compounds (existing as the corresponding tautomers) are aza-analogs of acyclic nucleosides; like acyclic nucleosides, they can exhibit antiviral properties and find application in the production of pharmaceuticals.
W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez acyklicznych nukleozydów (C. Simons, „Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properties, Gordon and Breach Science Publishers, 2001; E. S. H. El Ashry, Y. El Kilany, Adv, Heterocycl. Chem., 1997, 67, 391-438; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 68, 1-88; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 69, 129-215). Natomiast opisy syntez aza-analogów acyklicznych nukleozydów, czyli takich pochodnych nukleozydów, w których ugrupowanie alkoksylowe zostało zastąpione ugrupowaniem amidowym są nieliczne. Znany jest sposób otrzymywania 1-(benzamidometylo)-uracylu i 1-(benzamidometylo)-tyminy w reakcji N-(chlorometylo)-benzamidu odpowiednio z uracylem lub z tyminą w obecności wodorotlenku sodowego (B. M. Khutowa, S. V. Klyuchko, L. P. Prikazchikova, Khim. Geterotsikl. Soedin., 1991, 4, 512-515). Zastosowanie powyższej procedury do syntezy związków o wzorze ogólnym 1 wymagałoby użycia N-(chlorometylo)-N-cykloheksylo-acetamidu. Związek ten powstaje w reakcji N-chloro-N-cykloheksylo-acetamidu z diazometanem (O. O. Orazi, Tetrahedron Letters, 1969, 2639-2642), który jest związkiem wybuchowym i kancerogennym (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, John Willey & Sons, Inc., New York, 1989, str. 50, 430-432). Fakt, iż nie został wyizolowany i scharakteryzowany, tylko użyty „in situ do następnego przekształcenia, może świadczyć o tym, że jest nietrwały, a przez to niewygodny w użyciu [pochodne tego typu rozkładają się z wydzieleniem odpowiedniego amidu (R. Moreira, E. Mendes, T. Caheiros, M. Bacelo, J. Iley, Tetrahedron Letters, 1994, 35(38), 7107-7110)].In the chemical literature there are examples of acyclic nucleoside syntheses (C. Simons, "Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properties, Gordon and Breach Science Publishers, 2001; ESH El Ashry, Y. El Kilany, Adv, Heterocycl. Chem., 1997, 67) , 391-438; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 68, 1-88; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 69, 129-215). On the other hand, descriptions of the syntheses of aza-analogs of acyclic nucleosides, i.e. those derivatives of nucleosides in which the alkoxy group has been replaced with an amide group, are few. There is a known method of obtaining 1- (benzamidomethyl) -uracil and 1- (benzamidomethyl) -thymine by reacting N- (chloromethyl) -benzamide with uracil or thymine, respectively, in the presence of sodium hydroxide (BM Khutowa, SV Klyuchko, LP Prikazchikova, Khim. Geterotsikl. Soedin., 1991, 4, 512-515). Using the above procedure to synthesize compounds of general formula I would require the use of N- (chloromethyl) -N-cyclohexyl-acetamide. This compound is formed by the reaction of N-chloro-N-cyclohexyl-acetamide with diazomethane (OO Orazi, Tetrahedron Letters, 1969, 2639-2642), which is an explosive and carcinogenic compound (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, John Willey & Sons, Inc., New York, 1989, pp. 50, 430-432). The fact that it was not isolated and characterized, but used "in situ for the next transformation, may prove that it is unstable and therefore inconvenient to use [derivatives of this type decompose with the release of the appropriate amide (R. Moreira, E. Mendes, T. Caheiros, M. Bacelo, J. Iley, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (38), 7107-7110)].
W literaturze chemicznej opisany jest również sposób otrzymywania pochodnej karbamoilowej 1-(aminometylo)-5-fluorouracylu w reakcji 5-fluorouracylu z odpowiednim estrem kwasu N-(acetoksymetylo)-karbaminowego, który otrzymuje się z glicyny (R. Madec-Lougerstay, J-C. Florent, C. Monneret, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 10, 1369-1376). Zastosowanie tej procedury do otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1 pociągałoby za sobą konieczność opracowania metody syntezy N-acetylo-N-cykloheksylo-glicyny, która nie została do tej pory opisana w literaturze. Z analizy danych na temat otrzymywania N-acetylo-N-alkilo-pochodnych glicyny wynika, że była by to synteza wieloetapowa (H. Petride, A. D. Cort, C. Florea, M. Caproiu, Rev. Roum. Chim., 1999, 44(3), 249-260).The chemical literature also describes the preparation of the 1- (aminomethyl) -5-fluorouracil carbamoyl derivative by reacting 5-fluorouracil with the corresponding N- (acetoxymethyl) -carbamic acid ester, which is obtained from glycine (R. Madec-Lougerstay, JC. Florent, C. Monneret, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 10, 1369-1376). The use of this procedure for the preparation of compounds of general formula I would entail the need to develop a method for the synthesis of N-acetyl-N-cyclohexyl-glycine that has not been described in the literature so far. The analysis of data on the preparation of N-acetyl-N-alkyl-glycine derivatives shows that it would be a multi-step synthesis (H. Petride, AD Cort, C. Florea, M. Caproiu, Rev. Roum. Chim., 1999, 44 (3), 249-260).
W literaturze chemicznej nie ma danych na temat prób syntezy pochodnych 1-(N-alkiloamidometylo)-pirymidyny. Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową można otrzymać w reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)acetamidu z odpowiednią persililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a X oznacza grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej. W przypadku, kiedy X oznacza grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową, produkty pośrednie poddaje się odbezpieczeniu znanymi metodami. Zaletą tej metody jest fakt, iż stosowany substrat - N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid - jest związkiem łatwo dostępnym, otrzymywanym w jednoetapowej syntezie z odpowiedniego acetamidu i dostępnego w handlu piwalonianu chlorometylu w obecności wodorku sodu. Substrat ten jest trwały i krystaliczny. W przeciwieństwie do N-alkilo-N-(chlorometylo)-acetamidów otrzymanie go w dużej skali i przechowywanie, a także operowanie nim nie nastręcza żadnych problemów.There are no data on attempts to synthesize 1- (N-alkylamidomethyl) -pyrimidine derivatives in the chemical literature. It was surprisingly found that the compounds of the general formula I in which R is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, a straight or branched alkyl group with a carbon number from C 1 to C 3 , trifluoromethyl or nitro and R 1 is amino or hydroxy may be prepared by the reaction of N-cyclohexyl-N- (pivaloyloxymethyl) acetamide with a suitable persililowaną the nucleobase of formula 2 wherein R 2 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, a straight chain alkyl or branched with a carbon number of C 1 to C 3 , trifluoromethyl or nitro and X is trimethylsilyloxy [-OSi (CH3) 3], or the group -N (R 3 ) [Si (CH3) 3], wherein R 3 is hydrogen, a straight or branched C1 to C3 alkylcarbonyl group or a benzoyl group in acetonitrile or ethylene chloride in the presence of trimethylsilyl triflate at room temperature. In the case where X is -N (R 3 ) [Si (CH 3) 3], where R 3 is a straight or branched C1 to C3 alkylcarbonyl group, or a benzoyl group, the intermediates are deprotected by known methods. The advantage of this method is the fact that the used substrate - N-cyclohexyl-N- (pivaloyloxymethyl) -acetamide - is an easily available compound, obtained in a one-step synthesis from an appropriate acetamide and commercially available chloromethyl pivalate in the presence of sodium hydride. This substrate is stable and crystalline. Unlike N-alkyl-N- (chloromethyl) -acetamides, it is easy to obtain on a large scale and to store and handle it.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładach stosowania.The method according to the invention is presented in more detail using examples of use.
PL 198 528 B1PL 198 528 B1
P r z y k ł a d l: N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidExample d l: N-cyclohexyl-N- (pivaloyloxymethyl) -acetamide
Do ochłodzonego zimną wodą roztworu N-cykloheksylo-acetamidu (35 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (DMF, 20 cm3) dodaje się porcjami zawiesinę wodorku sodowego w oleju parafinowym (63%, 2.8 g, 70 mmoli) i pozostawia całość na 1 godzinę. Po tym czasie dodaje się w jednej porcji piwalonian chlorometylu (15.8 g, 105 mmoli, 11.2 cm3) i pozostawia całość ma 3 doby w temperaturze pokojowej. Po tym czasie wylewa się mieszaninę poreakcyjną na zimną wodę (40 cm3), a wydzieloną fazę organiczną ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego oddestylowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatęża pod próżnią do stałej masy (80°C, 0.05 mm Hg). Pozostałość, w dwóch równych porcjach, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 0,037 - 0,074 mm, 200-400 mesh, 35 g) stosując mieszaninę heksan-octan etylu (3:1, v/v). Produkt otrzymuje się w postaci oleju zestalającego się podczas przechowywania (50%, Tt = 37-39°C).A suspension of sodium hydride in paraffin oil (63%, 2.8 g, 70 mmol) is added in portions to a cold water-cooled solution of N-cyclohexyl acetamide (35 mmol) in dry dimethylformamide (DMF, 20 cm 3) and left to stand for 1 hour. After this time, chloromethyl pivalate (15.8 g, 105 mmol, 11.2 cm 3 ) is added in one portion and the whole is left to stand at room temperature for 3 days. After this time, the reaction mixture is poured into cold water (40 cm 3 ) and the separated organic phase is extracted with ethyl acetate (3 x 20 cm 3 ). The combined extracts were washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the drying agent, the solvents are distilled off under reduced pressure then concentrated in vacuo to constant weight (80 ° C, 0.05 mm Hg). The residue, in two equal portions, is purified by column chromatography (SiO 2 , 0.037-0.074 mm, 200-400 mesh, 35 g) using a hexane-ethyl acetate mixture (3: 1, v / v). The product is obtained as an oil that solidifies on storage (50%, Mp = 37-39 ° C).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz), σΗ (ppm): 1.08-1.81 (m, 10H), 1.20 (s, 9H), 2.15 (s, 3H),4.34(m, 1H), 5.33 (s, 2H); 1 H NMR (CDCl 3 , 200 MHz), σ Η (ppm): 1.08-1.81 (m, 10H), 1.20 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 5.33 (s , 2H);
13C NMR (CDCI3, 50 MHz), σε (ppm): 22.02, 25.59, 26.00, 27.10, 31.44, 38.86, 52.88, 70.38, 171.65, 178.09; 13 C NMR (CDCl 3 , 50 MHz), σ ε (ppm): 22.02, 25.59, 26.00, 27.10, 31.44, 38.86, 52.88, 70.38, 171.65, 178.09;
IR(KBr),v (cm-1): 1724, 1660;IR (KBr), v (cm -1 ): 1724, 1660;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 278.1739; masa obliczona dla wzoru sum. C14H25NO3Na, 278.1727.HRMS (ESI, MeOH): measured mass [M-Na] + = 278.1739; mass calculated from the formula sum. C 14 H 25 NO 3 Na, 278.1727.
P r z y k ł a d II: 1 -(N-Cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionExample II: 1 - (N-Cyclohexyl-acetylaminomethyl) -1H, 3H-pyrimidin-2,4-dione
Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanego uracylu [sporządzonego z uracylu (224 mg, 2.0 mmole) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (812 mg, 4 mmole, 1.0 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3) dodaje się, w atmosferze gazu obojętnego, roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu (255 mg, 1.0 mmol) w acetonitrylu (1 cm3), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1.66 mmola, 0.3 cm3) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się octan etylu (50 cm3) oraz nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1.0 cm3), a następnie miesza całość przez 30 minut. Potem mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza się chromatograficznie (SiO2, 0,037-0,074 mm, 200-400 mesh, 25 g, heksan-aceton, 6 : 4, v/v). Otrzymuje się 134 mg produktu (51%, Tt = 151-160°C).To a solution of persilylated uracil [prepared from uracil (224 mg, 2.0 mmol) and N, O-bis- (trimethylsilyl) -acetamide (812 mg, 4 mmol, 1.0 cm 3 )] in acetonitrile (10 cm3) cooled in an ice-water bath 3 ) a solution of N-cyclohexyl-N- (pivaloyloxymethyl) -acetamide (255 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (1 cm 3 ), trimethylsilyl triflate (370 mg, 1.66 mmol, 0.3 cm 3 ) is added under an inert gas atmosphere. and leave it all overnight at room temperature. After this time, ethyl acetate (50 cm 3 ) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.0 cm 3 ) are added, followed by stirring for 30 minutes. The mixture was then filtered through a celite pad which was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was separated from the filtrate, and the organic phase was washed with brine and dried with anhydrous magnesium sulfate. The residue is then purified by chromatography (SiO 2 , 0.037-0.074 mm, 200-400 mesh, 25 g, hexane-acetone, 6: 4, v / v) after removing the drying agent and distilling off the solvent under reduced pressure. 134 mg of product are obtained (51%, Mp = 151-160 ° C).
1H NMR (CDCI3 200 MHz), σ.. (ppm): 1.10-1.85 (m, 10H), 2.23 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.67 (d, 1H, 3J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 1H, 3J = 8.2 Hz), 9.28 (sbr, 1H); 1 H NMR (CDCl 3 200 MHz), σ .. (ppm): 1.10-1.85 (m, 10H), 2.23 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.67 (d , 1H, 3 J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 1H, 3 J = 8.2 Hz), 9.28 (sbr, 1H);
13C NMR (CDCl3, 50 MHz), σε (ppm): 22.38, 25.01,26.19, 31.49, 51.17, 58.80, 102.83, 144.39, 150.84, 163.50, 173.56; 13 C NMR (CDCl 3 , 50 MHz), σ ε (ppm): 22.38, 25.01.26.19, 31.49, 51.17, 58.80, 102.83, 144.39, 150.84, 163.50, 173.56;
IR (KBr), v (cm-1): 1612, 1672, 1688, 3436;IR (KBr), v (cm -1 ): 1612, 1672, 1688, 3436;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 288.1333; masa obliczona dla wzoru sum. C13H19N3O3Na, 288.1319.HRMS (ESI, MeOH): measured mass [M-Na] + = 288.1333; mass calculated from the formula sum. C 13 H 19 N 3 O 3 Na, 288.1319.
P r z y k ł a d III: 1-(N-Cykloheksylo-acetyloaminometylo)-5-metylo-1H,3H pirymidyn-2,4-dionExample III: 1- (N-Cyclohexyl-acetylaminomethyl) -5-methyl-1H, 3H pyrimidin-2,4-dione
Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanej tyminy [sporządzonego z tyminy (252 mg, 2.0 mmole) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (812 mg, 4 mmole, 1.0 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3) dodaje się, w atmosferze gazu obojętnego, roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu (255 mg, 1.0 mmol) w acetonitrylu (1 cm3), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1.66 mmola, 0.3 cm3) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się octan etylu (50 cm3) oraz nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1.0 cm3), a następnie miesza całość przez 30 minut. Potem mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, krystalizuje się z mieszaniny heksan-octan etylu (6 : 4, v/v). Otrzymuje się 195 mg produktu (70%, Tt =141-156°C).To a solution of persilylated thymine [made from thymine (252 mg, 2.0 mmol) and N, O-bis- (trimethylsilyl) -acetamide (812 mg, 4 mmol, 1.0 cm 3 )] in acetonitrile (10 cm3) cooled in an ice-water bath. 3 ) a solution of N-cyclohexyl-N- (pivaloyloxymethyl) -acetamide (255 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (1 cm 3 ), trimethylsilyl triflate (370 mg, 1.66 mmol, 0.3 cm 3 ) is added under an inert gas atmosphere. and leave it all overnight at room temperature. After this time, ethyl acetate (50 cm 3 ) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.0 cm 3 ) are added, followed by stirring for 30 minutes. The mixture was then filtered through a celite pad which was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was separated from the filtrate, and the organic phase was washed with brine and dried with anhydrous magnesium sulfate. Then the residue, after removing the drying agent and distilling off the solvent under reduced pressure, is crystallized from a hexane-ethyl acetate mixture (6: 4, v / v). 195 mg of product are obtained (70%, Tt = 141-156 ° C).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz), σH (ppm): 1.15-1.82 (m, 10H), 1.88 (d, 3H, 4J = 1.2 Hz), 2.24 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.50 (q, 1H, 4J = 1.2 Hz), 8.83 (sbr, 1H); 1 H NMR (CDCl 3 , 200 MHz), σ H (ppm): 1.15-1.82 (m, 10H), 1.88 (d, 3H, 4 J = 1.2 Hz), 2.24 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.50 (q, 1H, 4 J = 1.2 Hz), 8.83 (sbr, 1H);
13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz), σε (ppm): 12.58, 22.45, 25.02, 26.22, 31.44, 50.88, 58.80, 111.38, 139.99, 150.93, 164.08, 173.46; 13 C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz), σ ε (ppm): 12.58, 22.45, 25.02, 26.22, 31.44, 50.88, 58.80, 111.38, 139.99, 150.93, 164.08, 173.46;
PL 198 528 B1PL 198 528 B1
IR (KBr), ν (cm-1): 1620, 1684,1708, 3364;IR (KBr), ν (cm -1 ): 1620, 1684, 1708, 3364;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 302.1486; masa obliczona dla wzoru sum. C14H21N3O3Na, 302.1475.HRMS (ESI, MeOH): measured mass [M-Na] + = 302.1486; mass calculated from the formula sum. C 14 H 21 N 3 O 3 Na, 302.1475.
P r z y k ł a d IV: 4-Amino-1-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-on Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanej N4-benzoilocytozyny [sporządzonego z N4-benzoilocytozyny (430 mg, 2.0 mmole) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (812 mg, 4 mmole, 1.0 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3) dodaje się, w atmosferze gazu obojętnego, roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu (255 mg, 1.0 mmol) w acetonitrylu (1 cm3), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1.7 mmola, 0.3 cm3) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się chloroform (30 cm3) oraz nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1.0 cm3), a następnie miesza całość przez 30 minut. Potem mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się chloroformem. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie surowy 4-(benzoiloamino)-1-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-on, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza się w metanolu (10 cm3), dodaje wodny roztwór amoniaku (25%, 4 cm3) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie oddestylowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wytrząsa z mieszaniną heksan-aceton (6 : 4, v/v, 1 cm3), a odsącza wydzielony osad oczyszcza się chromatograficznie (SiO2, 0,037-0,074 mm, 200-400 mesh, 25 g, aceton-metanol, 9:1, v/v). Otrzymuje się 192 mg 4-amino-1-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-onu (72%, Tt = 213-217°C).Example IV: 4-Amino-1- (N-cyclohexyl-acetylaminomethyl) -1H-pyrimidin-2-one For an ice-cooled solution of persilylated N 4 -benzoylcytosine [prepared from N 4- benzoylcytosine (430 mg , 2.0 mmol) and N, O-bis- (trimethylsilyl) -acetamide (812 mg, 4 mmol, 1.0 cm 3 )] in acetonitrile (10 cm 3 ) are added, under an inert gas atmosphere, a solution of N-cyclohexyl-N- (pivaloyloxymethyl) acetamide (255 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (1 cm 3 ), trimethylsilyl triflate (370 mg, 1.7 mmol, 0.3 cm 3 ) and allowed to stand overnight at room temperature. At this time, chloroform (30 cm 3 ) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.0 cm 3 ) are added, followed by stirring for 30 minutes. The mixture was then filtered through a celite pad which was washed with chloroform. The aqueous phase was separated from the filtrate, and the organic phase was washed with brine and dried with anhydrous magnesium sulfate. Then the crude 4- (benzoylamino) -1- (N-cyclohexyl-acetylaminomethyl) -1H-pyrimidin-2-one, after removing the drying agent and distilling off the solvent under reduced pressure, is dissolved in methanol (10 cm 3 ), an aqueous solution is added ammonia (25%, 4 cm3) and the mixture is left for overnight at room temperature. After this time, the solvents are distilled off under reduced pressure, the residue is shaken with a hexane-acetone mixture (6: 4, v / v, 1 cm 3 ), and the separated precipitate is filtered off, purified by chromatography (SiO 2 , 0.037-0.074 mm, 200-400 mesh, 25 g, acetone-methanol, 9: 1, v / v). 192 mg of 4-amino-1- (N-cyclohexyl-acetylaminomethyl) -1H-pyrimidin-2-one (72%, Mp = 213-217 ° C) are obtained.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz), aH (ppm): 1.04-1.80 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.68 (d, 1H, 3J = 7.5 Hz), 7.02 (sbr, 2H), 7.44 (d, 1H, 3J = 7.5 Hz); 1 H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz), a H (ppm): 1.04-1.80 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.68 (d, 1H, 3 J = 7.5 Hz), 7.02 (sbr, 2H), 7.44 (d, 1H, 3 J = 7.5 Hz);
13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz), ac (ppm): 21.96, 24.76, 25.36, 30.68, 51.20, 57.08, 93.90, 143.53, 155.41,165.58, 172.39; 13 C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz), a c (ppm): 21.96, 24.76, 25.36, 30.68, 51.20, 57.08, 93.90, 143.53, 155.41, 165.58, 172.39;
lR (KBr), ν (cm-1): 1628, 1668, 3112, 3328, 3372;lR (KBr), ν (cm -1 ): 1628, 1668, 3112, 3328, 3372;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 287.1488; masa obliczona dla wzoru sum. C13H20N4O2Na, 287.1478.HRMS (ESI, MeOH): measured mass [M-Na] + = 287.1488; mass calculated from the formula sum. C 13 H 20 N 4 O 2 Na, 287.1478.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL360759A PL198528B1 (en) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Method for obtaining new derivatives of pyrimidine 1- (n-alkylamidemethyl) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL360759A PL198528B1 (en) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Method for obtaining new derivatives of pyrimidine 1- (n-alkylamidemethyl) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL360759A1 PL360759A1 (en) | 2004-12-27 |
| PL198528B1 true PL198528B1 (en) | 2008-06-30 |
Family
ID=34432416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL360759A PL198528B1 (en) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Method for obtaining new derivatives of pyrimidine 1- (n-alkylamidemethyl) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL198528B1 (en) |
-
2003
- 2003-06-18 PL PL360759A patent/PL198528B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL360759A1 (en) | 2004-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5917042A (en) | Process for the preparation of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| ES2437755T3 (en) | Intermediates for thienopyrazole derivatives that have PDE 7 inhibitory activity | |
| JP5833626B2 (en) | Preparation process and intermediate of lapatinib | |
| CA3070069C (en) | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
| CA2451128A1 (en) | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression | |
| AU2007275415A2 (en) | Proline urea CCR1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation | |
| US9951044B2 (en) | Quinazoline derivatives and their use as DNA methyltransferase inhibitors | |
| KR20190013555A (en) | Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same | |
| Fujita et al. | Design, synthesis and bioactivities of novel diarylthiophenes: inhibitors of tumor necrosis factor-α (TNF-α) production | |
| US5744601A (en) | N-(2-amino-4, 6-dichlopyrimidine-5-yl) formanide, and a process for its preparation | |
| WO2014023681A1 (en) | A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside | |
| JP2018522862A (en) | Process for the preparation of xanthine-based compounds | |
| HU207319B (en) | New process for producing 9-/dialkoxy-alkyl/-purine derivatives from 9-/2,2-di/alkoxy-carbonyl/-cyclopropyl/-purine derivatives | |
| KR20070043779A (en) | 4-phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivative | |
| US5049551A (en) | 5-fluorouracil, 2'-deoxy-5-fluorouridine and 1-carbomoyl-5-fluorouracil compounds | |
| US5532349A (en) | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives | |
| Morelli et al. | A new route to the synthesis of pyrazole and pyrimidine C-nucleoside derivatives | |
| Gondela et al. | A convenient method for N-1 arylation of uracil derivatives | |
| PL198529B1 (en) | Method for obtaining new derivatives of pyrimidine 1-(n ? alkylsulphonamidemethyl) | |
| CN107074899A (en) | Improved flaorination process | |
| EP2754662A1 (en) | Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates | |
| KR880001105B1 (en) | Method for preparing 1-benzyl-4- [4- (2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopiperazin derivative | |
| JP7474754B2 (en) | Novel process for producing diaminopyrimidine derivatives or acid addition salts thereof | |
| Nieto et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of novel substituted 9-deazaxanthines as A2B receptor antagonists | |
| Kim et al. | Synthesis of 1‐alkoxy‐5‐alkyluracils |