PL197984B1 - Application of optically pure (S,S)-reboxetine and the pharmaceutically acceptable salts thereof for drug preparation - Google Patents
Application of optically pure (S,S)-reboxetine and the pharmaceutically acceptable salts thereof for drug preparationInfo
- Publication number
- PL197984B1 PL197984B1 PL382563A PL38256300A PL197984B1 PL 197984 B1 PL197984 B1 PL 197984B1 PL 382563 A PL382563 A PL 382563A PL 38256300 A PL38256300 A PL 38256300A PL 197984 B1 PL197984 B1 PL 197984B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reboxetine
- optically pure
- norepinephrine
- pharmaceutically acceptable
- reuptake
- Prior art date
Links
Abstract
1. Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki migrenowych bólów głowy, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 90% wagowych (S,S)-reboksetyny i mniej niż 10% wagowych (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.1. Use of optically pure (S, S) reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine headaches, wherein optically pure (S, S) reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains at least about 90% by weight of (S, S) reboxetine and less than 10% by weight of (R, R) reboxetine, based on the weight of the total of (S, S) - and (R, R) reboxetine present.
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Podstawy wynalazkuBasics of the invention
Dziedzina wynalazkuField of the Invention
Wynalazek dotyczy dziedziny leczenia osobników cierpiących z powodu różnych stanów, w których korzystne jest hamowanie wychwytu neuronalnego norepinefryny. W szczególności, wynalazek dotyczy zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia migrenowych bólów głowy. (S,S)-Reboksetyna wykazuje wysoką selektywność farmakologiczną wobec miejsc wychwytu neuronalnego norepinefryny w porównaniu z miejscami wychwytu neuronalnego serotoniny.The invention relates to the field of treating individuals suffering from various conditions in which inhibition of the neuronal uptake of norepinephrine is beneficial. In particular, the invention relates to the use of optically pure (S, S) reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of migraine headaches. (S, S) -Reboxetine has a high pharmacological selectivity for the neuronal uptake sites of norepinephrine compared to the neuronal reuptake sites of serotonin.
Zwięzły opis stanu technikiBrief description of the state of the art
Wiele rodzajów zaburzeń depresyjnych, osobowości, behawioralnych i neurologicznych ma źródło w zaburzeniach obwodów mózgowych, przenoszących sygnały przy udziale pewnych neurotransmiterów monoaminowych. Neurotransmitery monoaminowe obejmują, na przykład, norepinefrynę (noradrenalinę), serotoninę (5-HT) i dopaminę. Niższe od normalnych poziomy norepinefryny wiążą się z różnorodnymi objawami, w tym brakiem energii, motywacji i zainteresowania życiem. Tak więc, normalny poziom norepinefryny jest niezbędny do utrzymania napędu i zdolności wzmocnienia pozytywnego.Many types of depressive, personality, behavioral, and neurological disorders originate from disturbances in the brain's circuits, which transmit signals through certain monoamine neurotransmitters. Monoamine neurotransmitters include, for example, norepinephrine (noradrenaline), serotonin (5-HT), and dopamine. Lower-than-normal levels of norepinephrine are associated with a wide variety of symptoms, including a lack of energy, motivation, and interest in life. Thus, normal levels of norepinephrine are necessary to maintain drive and positive reinforcement capacity.
Te neurotransmitery przesuwają się od końca neuronu w poprzek małej szczeliny (to jest szczeliny synaptycznej) i ulegają wiązaniu do cząsteczek receptora na powierzchni drugiego neuronu. Wiązanie to wywołuje zmiany wewnątrzkomórkowe inicjujące lub aktywujące odpowiedź lub zmianę w neuronie postsynaptycznym. Dezaktywacja objawia się przede wszystkim transportem neurotransmitera z powrotem (czyli wychwytem zwrotnym) do neuronów presynaptycznych. Nieprawidłowości neurotransmisji noradrenergicznej objawiają się różnymi rodzajami depresji, zaburzeń osobowości, zaburzeń behawioralnych i neurologicznych, przypisywanych różnym objawom takim jak brak energii, motywacji i zainteresowania życiem. Patrz ogólnie, R. J. Baldessarini, „Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania”, w Goodmann and Gilmann's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, str. 432-439 (1996).These neurotransmitters travel from the end of the neuron across a small gap (i.e., the synaptic cleft) and bind to receptor molecules on the surface of the other neuron. This binding induces intracellular changes that initiate or activate a response or change in the postsynaptic neuron. Inactivation is manifested primarily by the transport of the neurotransmitter back (i.e. reuptake) to presynaptic neurons. Abnormalities in noradrenergic neurotransmission are manifested by various types of depression, personality disorders, behavioral and neurological disorders, attributed to various symptoms such as a lack of energy, motivation and interest in life. See generally, R. J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania," in Goodmann and Gilmann's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, pp. 432-439 (1996).
Reboksetyna (czyli 2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina) zwiększa stężenie fizjologicznie aktywnej norepinefryny przez zapobieganie na przykład wychwytowi zwrotnemu norepinefryny. Reboksetyna jest inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny i wykazuje skuteczność w krótkotrwałym (to jest krótszym niż 8 tygodni) i długotrwałym leczeniu depresji. Wykazano istotnie, że reboksetyna wykazuje skuteczność zbliżoną do fluoksetyny, imipraminy i dezimipraminy, powszechnie zalecanych, zarówno u dorosłych jak i osób starszych, leków przeciwdepresyjnych. Patrz S. A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol. (Oxford) 11:4, Supl., S9-15 (skrót), 1997).Rexetine (i.e. 2 - [(2-ethoxyphenoxy) (phenyl) methyl] morpholine) increases the concentration of physiologically active norepinephrine by preventing, for example, norepinephrine reuptake. Rexetine is a norepinephrine reuptake inhibitor and is effective in the short-term (i.e. less than 8 weeks) and long-term treatment of depression. It has been shown significantly that reboxetine exhibits efficacy similar to fluoxetine, imipramine and desimipramine, commonly recommended antidepressants for both adults and the elderly. See S. A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol. (Oxford) 11: 4, Supl., S9-15 (abbreviation), 1997).
Leki przeciwdepresyjne dzieli się czasami na „generacje”. Pierwsza generacja obejmowała inhibitory monoaminooksydazy (takie jak izokarboksazyd i fenylohydrazyna) i leki trój pierścieniowe (jak imipramina). Druga generacja leków przeciwdepresyjnych obejmowała związki takie jak mianseryna i trazodon. Trzecia generacja obejmuje leki zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego (np. fluoksetyna, sertralina, paroksetyna i reboksetyna). Leki te charakteryzują się stosunkowo selektywnym działaniem na tylko jeden z trzech głównych układów monoamin, uważanych za zaangażowane w depresję (czyli 5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefryna) i dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg i C. B. Nemeroff), American Psychiatric Press, wyd. II (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neuroscience (F. J. Ayd, Jr.) Williams i Wilkins (1995). Skuteczności przeciwdepresyjnej reboksetyny dowodzi jej zdolność do zapobiegania indukowanemu przez resperynę kurczu powieki i hipotermii u myszy, zmniejszania liczby i wrażliwości receptorów adrenergicznych typu β i desensytyzacji sprzężonej z noradrenaliną cyklazy adenylanowej. Patrz M. Brunello i G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors”, Human Psychopharmacology, t. 13, S-13-519, Sup. 13-519 (1998).Antidepressants are sometimes classified into 'generations'. The first generation included monoamine oxidase inhibitors (such as isocarboxazid and phenylhydrazine) and tricyclic drugs (such as imipramine). The second generation of antidepressants included compounds such as mianserin and trazodone. The third generation includes medicines called selective reuptake inhibitors (e.g. fluoxetine, sertraline, paroxetine and reboxetine). These drugs are characterized by relatively selective action on only one of the three main monoamine systems thought to be involved in depression (i.e. 5-HT (serotonin), noradrenaline (norepinephrine) and dopamine). APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg and C. B. Nemeroff), American Psychiatric Press, ed. II (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neuroscience (F. J. Ayd, Jr.) Williams and Wilkins (1995). The antidepressant efficacy of reboxetine is demonstrated by its ability to prevent resperin-induced eyelid spasm and hypothermia in mice, reduce the number and sensitivity of β-adrenergic receptors and the norepinephrine-coupled desensitization of adenylate cyclase. See M. Brunello and G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, vol. 13, S-13-519, Sup. 13-519 (1998).
Zgodnie z badaniami prowadzonymi przez Briana E. Leonarda, dezipramina, maprotylina i lofepramina są stosunkowo selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego norepinefryny o dowiedzionej skuteczności. Środki te podwyższają poziom noradrenaliny w mózgu i w ten sposób łagodzą depresję. Mianseryna i mirtazapina także wykazują działanie typu przeciwdepresyjnego, przez zwiększanie dostępności noradrenaliny na drodze blokowania presynaptycznych adrenoreceptorów typu α2. Z kolei oksaprotylina, fezolamina i tomoksetyna stanowią silne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnegoAccording to studies by Brian E. Leonard, desipramine, maprotiline and lofepramine are relatively selective norepinephrine reuptake inhibitors with proven efficacy. These drugs increase the level of norepinephrine in the brain and thus relieve depression. Mianserin and mirtazapine also exhibit antidepressant activity by increasing the availability of noradrenaline by blocking presynaptic α2-type adrenoreceptors. In turn, oxaprotiline, fesolamine, and tomoxetine are potent and selective reuptake inhibitors.
PL 197 984 B1 norepinefryny, które nie powodują oddziaływań z receptorami neurotransmitera i w ten sposób nie wywołują wielu działań niepożądanych, charakterystycznych dla klasycznych antydepresantów trójpierścieniowych. Patrz Brian E. Leonard, „The Role of Noradrenaline in Depression: A Review” Journal of Psychopharmacology, t. 11, nr 4 (Supl.), str. S39-S47 (1997).Norepinephrines, which do not interact with neurotransmitter receptors and thus do not cause many of the side effects that are typical of classic tricyclic antidepressants. See Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review," Journal of Psychopharmacology, Vol. 11, No. 4 (Supl.), Pp. S39-S47 (1997).
Reboksetyna stanowi także selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego norepinefryny, który również powoduje mniej działań niepożądanych związanych z podawaniem klasycznych antydepresantów trójpierścieniowych. Skuteczność przeciwdepresyjną reboksetyny udowodniono wykazując jej zdolność do zapobiegania indukowanemu przez resperynę kurczowi powieki i hipotermii u myszy, zmniejszania liczby i funkcji receptorów adrenergicznych typu β i desensytyzacji sprzężonej z noradrenaliną cyklazy adenylanowej. Patrz M. Brunello i G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors” Human Psychopharmacology, t. 13 (Supl.), 13-519 (1998).Rexetine is also a selective norepinephrine reuptake inhibitor which also causes fewer side effects associated with the administration of classic tricyclic antidepressants. The antidepressant efficacy of reboxetine has been demonstrated by its ability to prevent resperin-induced eyelid spasm and hypothermia in mice, reduce the number and function of β-adrenergic receptors and desensitization of norepinephrine-conjugated adenylate cyclase. See M. Brunello and G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors," Human Psychopharmacology, vol. 13 (Supl.), 13-519 (1998).
Reboksetyna jest opisana ogólnie w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 4,229,449, 5,068,433 i 5,391,735 oraz brytyjskim nr 2,167,407 (Melloni i in. Związek chemiczny reboksetyna posiada dwa centra chiralne, a zatem występuje w postaci dwóch enancjomerycznych par diastereoizomerów, przedstawionych poniżej jako izomery od (I) do (IV).Rexetine is described generally in U.S. Patent Nos. 4,229,449, 5,068,433 and 5,391,735, and British Patent Nos. 2,167,407 (Melloni et al. The chemical compound reboxetine has two chiral centers and thus exists as two enantiomeric pairs of diastereoisomers, shown below as isomers from (I) to (IV).
(R,S)-2-[(2-etoksyfenoksy))fenylo)metylo]morfolina(R, S) -2 - [(2-ethoxyphenoxy)) phenyl) methyl] morpholine
PL 197 984 B1PL 197 984 B1
(S,R)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina.(S, R) -2 - [(2-ethoxyphenoxy) (phenyl) methyl] morpholine.
W dokumencie WO00/00120 ujawniono zastosowanie transdermalne racemicznej reboksetyny i jej zastosowanie w leczeniu bólu, w tym bólu przewlekłego i bólu neuropatycznego. Jednakże nie wspomniano w nim szczególnego enancjomeru (S,S), ani nie ujawniono, że enancjomer (S,S) może być użyteczny w leczeniu migrenowych bólów głowy.WO00 / 00120 discloses the transdermal use of racemic reboxetine and its use in the treatment of pain, including chronic pain and neuropathic pain. However, it does not mention the specific (S, S) enantiomer, nor does it disclose that the (S, S) enantiomer may be useful in the treatment of migraine headaches.
Dokument GB 2167407 ujawnia zastosowanie (S,S)-reboksetyny pers se i jej zastosowanie w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności jako antydepresanta. Jednak dokument ten nie zawiera żadnej wzmianki aby związek ten miał być użyteczny w leczeniu czy profilaktyce migrenowych bólów głowy.GB 2167407 discloses the use of (S, S) reboxetine pers se and its use in the treatment of central nervous system disorders, in particular as an antidepressant. However, this document does not contain any indication that the compound is useful in the treatment or prevention of migraine headaches.
Dokument WO 99/15177 ujawnia zastosowanie reboksetyny w leczeniu ADHD. Jednak dokument ten nie zawiera wzmianki o (S,S)-reboksetynie ani nie ujawnia, aby związek ten mógł być skuteczny w leczeniu czy profilaktyce migrenowych bólów głowy.WO 99/15177 discloses the use of reboxetine in the treatment of ADHD. However, this document does not mention (S, S) -reboxetine, nor does it disclose that the compound may be effective in the treatment or prevention of migraine headaches.
Wiele związków organicznych występuje w postaci optycznie czynnej, to znaczy posiadają one zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego. W opisie związków optycznie czynnych do oznaczenia konfiguracji absolutnej cząsteczki wokół jej centrum(ów) chiralnego(ych) stosowane są prefiksy R i S. Prefiksy D i L lub (+) albo (-) wskazują kierunek skręcania światła spolaryzowanego przez związek, przy czym L lub (-) oznacza, że związek jest lewoskrętny. Przeciwnie, związek poprzedzony przez D lub (+) jest prawoskrętny. Brak jest korelacji pomiędzy nomenklaturą stereochemii absolutnej a skręcalnością enancjomeru. I tak, kwas D-mlekowy jest tym samym co kwas (-)-mlekowy, a kwas L-mlekowy jest tym samym co kwas (+)-mlekowy. Dla danej struktury chemicznej, każda para enancjomerów jest identyczna z wyjątkiem faktu, że stanowią one nie dające się na siebie nałożyć odbicia lustrzane. Poszczególne stereoizomery mogą być także określane jako enancjomery, a mieszanina takich izomerów często nazywana jest mieszaniną enancjomeryczną lub racemiczną.Many organic compounds are optically active, that is, they have the ability to rotate the plane of polarized light. In describing optically active compounds, the R and S prefixes are used to denote the absolute configuration of a molecule about its chiral center (s). The prefixes D and L or (+) or (-) indicate the direction of rotation of the light polarized by the compound, where L or (-) means the compound is left-handed. Conversely, the compound preceded by D or (+) is right-handed. There is no correlation between the nomenclature of absolute stereochemistry and the rotation of the enantiomer. Thus, D-lactic acid is the same as (-) - lactic acid and L-lactic acid is the same as (+) - lactic acid. For a given chemical structure, each pair of enantiomers is identical except that they are non-superimposable mirror images. Individual stereoisomers may also be referred to as enantiomers, and a mixture of such isomers is often called an enantiomeric or racemic mixture.
Czystość stereochemiczna odgrywa ważną rolę w dziedzinie farmacji, gdzie większość często zalecanych leków wykazuje chiralność. Na przykład wiadomo, że enancjomer L środka blokującego receptory adrenergiczne β-propranololu, jest 100 razy silniejszy niż jego enancjomer D. Poza tym czystość optyczna odgrywa ważną rolę w dziedzinie farmacji, ponieważ stwierdzono, że niektóre izomery wywierają działanie raczej szkodliwe niż korzystne albo obojętne. Na przykład, enancjomer D talidomidu jest uważany za bezpieczny i przepisywany jako skutecznie uspokajający w zwalczaniu nudności porannych we wczesnym okresie ciąży, podczas gdy odpowiedni enancjomer L jest silnie teratogenny.Stereochemical purity plays an important role in the pharmaceutical field where most frequently prescribed drugs exhibit chirality. For example, the L-enantiomer of the β-propranolol adrenergic blocking agent is known to be 100 times more potent than its D-enantiomer. In addition, optical purity plays an important role in the pharmaceutical field since some isomers have been found to be detrimental rather than beneficial or neutral. For example, the D-enantiomer of thalidomide is considered safe and prescribed to be effective in reducing morning sickness in early pregnancy, while the corresponding L-enantiomer is highly teratogenic.
W przypadku występowania w cząsteczce dwu centrów chiralnych, możliwe są cztery stereoizomery: (R,R), (S,S), (R,S) i (S,R). Spośród nich, (R,R) i (S,S) stanowią przykład pary enancjomerów (wzajemne odbicia lustrzane), które zazwyczaj wykazują takie same własności chemiczne i temperatury topnienia, tak jak każda, inna para enancjomerów. Lustrzane odbicia (R,R) i (S,S) nie dają się jednak nałożyć na (R,S) i (S,R). Ta zależność nazywana jest diastereoizomerią, a cząsteczka (S,S) jest diastereoizomerem cząsteczki (R,S), natomiast cząsteczka (R,R) jest diastereoizomerem cząsteczki (S, R).When there are two chiral centers in a molecule, four stereoisomers are possible: (R, R), (S, S), (R, S) and (S, R). Of these, (R, R) and (S, S) are examples of a pair of enantiomers (mirror images of each other), which typically exhibit the same chemical properties and melting points as any other pair of enantiomers. The mirror images of (R, R) and (S, S), however, cannot be superimposed on (R, S) and (S, R). This relationship is called diastereoisomerism, and the (S, S) molecule is the (R, S) diastereoisomer, while the (R, R) molecule is the (S, R) diastereoisomer.
Aktualnie reboksetyna dostępna jest w handlu jedynie w postaci racemicznej mieszaniny enancjomerów (R,R) i (S,S) w stosunku 1:1, a czynione niniejszym odniesienie do nazwy generycznej „reboksetyna” dotyczy mieszaniny enancjomerycznej lub racemicznej. Reboksetyna jest dostępna w handlu pod nazwami handlowymi EDRONAX™, PROLIFT™, YESTRA™ i NOREBOX™. Jak zauważono uprzednio, reboksetyna okazała się użyteczna w leczeniu depresji ludzkiej. Reboksetyna podawana doustnie jest łatwo przyswajalna i wymaga podawania tylko dwa razy dziennie. ZalecanaCurrently, reboxetine is commercially available only as a racemic 1: 1 mixture of the (R, R) and (S, S) enantiomers and reference is made herein to the generic name "reboxetine" to be an enantiomeric or racemic mixture. Rexetine is commercially available under the trade names EDRONAX ™, PROLIFT ™, YESTRA ™ and NOREBOX ™. As previously noted, reboxetine has proved to be useful in the treatment of human depression. Orally administered reboxetine is readily absorbed and requires only twice daily dosing. Recommended
PL 197 984 B1 dawka dzienna u dorosłych mieści się w przedziale od około 8 do 10 miligramów (mg). Skuteczna dawka dzienna reboksetyny dla dzieci jest mniejsza, zazwyczaj mieści się w przedziale od około 4 do około 5 mg. Optymalna dawka dzienna dla każdego pacjenta powinna być jednakże ustalana przez lekarza prowadzącego z uwzględnieniem wielkości pacjenta, innych leków jakie może on przyjmować, rodzaju i stopnia zaawansowania konkretnego zaburzenia oraz wszystkich pozostałych uwarunkowań pacjenta.The daily dose for adults is in the range of about 8 to 10 milligrams (mg). The effective daily dose of reboxetine for children is lower, typically in the range of about 4 to about 5 mg. The optimal daily dose for each patient should, however, be determined by the attending physician taking into account the size of the patient, other medications he may be taking, the nature and severity of the particular disorder, and all other patient circumstances.
Podawanie reboksetyny może jednakże powodować niepożądane działania uboczne związane z interakcjami lek-lek oraz inne działania uboczne, takie jak na przykład zawroty głowy, bezsenność, uczucie zawrotu głowy, zmiany ciśnienia krwi, pocenie się, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia seksualne u mężczyzn, pewne działania typu antycholinergicznego (np. tachykardia i zatrzymanie moczu). Stwierdzono, że te działania uboczne pojawiają się po części dlatego, że reboksetyna nie ma wystarczająco wysokiej selektywności hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Innymi słowy, reboksetyna blokuje wychwyt zwrotny innych monoamin, takich jak serotonina i dopamina, w stopniu wystarczającym do przyczynienia się do powstawania działań niepożądanych.Administration of reboxetine, however, may cause undesirable drug-drug interaction side effects and other side effects such as, for example, dizziness, insomnia, dizziness, blood pressure changes, sweating, gastrointestinal disturbances, male sexual dysfunction, some activities of the anticholinergic type (e.g. tachycardia and urinary retention). It has been found that these side effects occur in part because reboxetine does not have a sufficiently high selectivity for norepinephrine reuptake inhibition. In other words, reboxetine blocks the reuptake of other monoamines, such as serotonin and dopamine, sufficiently to contribute to the side effects.
Istnieją doniesienia, że inne antydepresanty mają wysoką farmakologiczną selektywność hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Na przykład, oksaprotylina wykazuje selektywność farmakologiczną hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny w porównaniu z wychwytem zwrotnym serotoniny równą około 4166, na podstawie stosunku wartości Ki. Odpowiadająca selektywność farmakologiczna dla dezipraminy wynosi około 377, a dla maprotyliny około 446. Patrz Elliott Richelson i Michael Pfenning, „Blocade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressant Selectivity Block Norepinephrine Uptake”, European Journal of Pharmacology, t. 14, str. 227-286 (1984). Oprócz stosunkowo wysokiej selektywności oksaprotyliny, dezipraminy i maprotyliny, te i inne znane leki w sposób niepożądany blokują receptory innych neuroprzekaźników w stopniu wystarczającym do przyczynienia się do powstawania działań, niepożądanych.Other antidepressants have been reported to have a high pharmacological selectivity in norepinephrine reuptake inhibition. For example, oxaprotiline has a pharmacological selectivity in inhibiting norepinephrine reuptake over serotonin reuptake of about 4166, based on a ratio of Ki values. The corresponding pharmacological selectivity for desipramine is about 377 and for maprotiline about 446. See Elliott Richelson and Michael Pfenning, "Blocade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressant Selectivity Block Norepinephrine Uptacology", European Journal of Pharmacology. , Vol. 14, pp. 227-286 (1984). In addition to the relatively high selectivity of oxaprotiline, desipramine, and maprotiline, these and other known drugs undesirably block the receptors of other neurotransmitters to a sufficient degree to contribute to the development of adverse effects.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na lek dla osób cierpiących z powodu stanów, w których korzystne jest hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny, takich jak migrenowe bóle głowy, przy jednoczesnym redukowaniu lub eliminowaniu niepożądanych działań ubocznych związanych z tradycyjnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego norepinefryny. Istnieje także zapotrzebowanie na lek, który selektywnie hamowałby wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do innych neuroprzekaźników, jak serotonina i dopamina.Thus, there is a need for a medicament for those suffering from conditions where it is beneficial to inhibit norepinephrine reuptake, such as migraine headaches, while reducing or eliminating the undesirable side effects associated with traditional norepinephrine reuptake inhibitors. There is also a need for a drug that selectively inhibits norepinephrine reuptake over other neurotransmitters such as serotonin and dopamine.
W szczególności występuje zapotrzebowanie na wysoce selektywne (w określonym miejscu wychwytu zwrotnego), specyficzne (nie wykazujące aktywności wobec innych receptorów) i silne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny. Ponadto, istnieje zapotrzebowanie na kompozycję farmaceutyczną, zawierającą wysoce selektywne i silne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny. Poza tym, istnieje zapotrzebowanie na leki zawierające te kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie tych kompozycji do wytwarzania takich leków.In particular, there is a need for highly selective (at a particular reuptake site), specific (not active at other receptors) and potent norepinephrine reuptake inhibitors. Moreover, there is a need for a pharmaceutical composition containing highly selective and potent norepinephrine reuptake inhibitors. In addition, there is a need for medicaments containing these pharmaceutical compositions and the use of these compositions in the manufacture of such medicaments.
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki migrenowych bólów głowy, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 90% wag. (S,S)-reboksetyny i mniej niż 10% wag. (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.The present invention relates to the use of an optically pure (S, S) reboxetine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of migraine headache, wherein the optically pure (S, S) reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least about 90 wt.% % Of (S, S) reboxetine and less than 10 wt. (R, R) -reboxetine, based on the total weight of (S, S) - and (R, R) -reboxetine present.
Osoby leczone optycznie czystą (S,S)-reboksetyną nie doświadczają szeregu niepożądanych działań ubocznych związanych ze stosowaniem mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny. Zatem, podawanie człowiekowi optycznie czystej (S,S)-reboksetyny powoduje selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny i w ten sposób kontrolowanie, ograniczanie lub eliminowanie działań niepożądanych wywoływanych podawaniem mieszaniny racemicznej reboksetyny.People treated with optically pure (S, S) reboxetine do not experience a number of undesirable side effects associated with the use of the racemic mixture of (R, R) and (S, S) reboxetine. Thus, administration of optically pure (S, S) reboxetine to a human selectively inhibits norepinephrine reuptake and thereby controls, reduces or eliminates side effects induced by administration of the racemic mixture of reboxetine.
Optycznie czysta (S,S)-reboksetyna zapewnia korzyści w stosunku do znanych sposobów leczenia lub profilaktyki, w których stosowano mieszaninę racemiczną (R,R) i (S,S)-reboksetyny. W szczgólności stwierdzono, że leczenie z zastosowaniem kompozycji zawierających optycznie czystą (S,S)-reboksetynę jest około 5 do 8,5 razy bardziej skuteczne pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny niż w przypadku kompozycji zawierających mieszaninę racemiczną stereoizomerów (R,R) i (S,S). Tak więc, blokadę wychwytu zwrotnego można osiągnąć przy pomocy znacznie niższych dawek. Zgodnie z tym, obecny wynalazek może umożliwić, w wyniku zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, zasadnicze zmniejszenie typowej dziennej dawki mieszaniny racemicznej (to jest dostępnej w handlu reboksetyny) o około 50% do 80%. Ponadto, schematy leczeniaOptically pure (S, S) reboxetine provides advantages over known treatments or prophylactics using a racemic mixture of (R, R) and (S, S) reboxetine. In particular, treatment with compositions containing optically pure (S, S) reboxetine has been found to be about 5 to 8.5 times more effective in inhibiting norepinephrine reuptake than compositions containing a racemic mixture of the (R, R) and (R) stereoisomers and ( S, S). Thus, blockade of reuptake can be achieved with much lower doses. Accordingly, the present invention may enable the use of optically pure (S, S) reboxetine to substantially reduce the typical daily dose of the racemic mixture (ie, commercially available reboxetine) by about 50% to 80%. Also, treatment regimens
PL 197 984 B1 wykorzystujące optycznie czystą (S,S)-reboksetynę mogą powodować mniejszą ilość działań niepożądanych związanych z leczeniem ze względu na wysoką selektywność i moc (S,S)-reboksetyny pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny.Using optically pure (S, S) reboxetine may cause fewer treatment-related side effects due to the high selectivity and potency of (S, S) reboxetine in inhibiting norepinephrine reuptake.
Dodatkowe korzyści i zalety obecnego wynalazku staną się jasne dla specjalistów po przejrzeniu poniższego szczegółowego opisu w połączeniu z przykładem i załączonymi zastrzeżeniami. Szczegółowy opis korzystnych wariantówAdditional advantages and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art from reviewing the following detailed description in conjunction with the example and the appended claims. Detailed Description of the Preferred Variants
Reboksetyna jest znanym związkiem, wykazującym aktywność wobec ośrodkowego układu nerwowego i jest stosowana jako środek przeciwdepresyjny. Dotychczas, zastosowanie reboksetyny ograniczało się do leczenia depresji, dewiacyjnych zaburzeń opozycyjnych, zaburzenia braku uwagi/nadaktywności i zaburzeń zachowania. Te proponowane terapie ujawnione są w publikacjach zgłoszeń międzynarodowych nr WO 99/15163, WO 95/15176 i WO 99/15177. Te metody leczenia ograniczają się do podawania racemicznej mieszaniny stereoizomerów (S,S) i (R,R)-reboksetyny.Rexetine is a known compound that is active on the central nervous system and is used as an antidepressant. To date, the use of reboxetine has been limited to the treatment of depression, deviant oppositional disorder, attention deficit / hyperactivity disorder, and behavioral disorders. These proposed treatments are disclosed in International Application Nos. WO 99/15163, WO 95/15176 and WO 99/15177. These treatments are limited to administering a racemic mixture of the (S, S) and (R, R) reboxetine stereoisomers.
Reboksetyna nie działa podobnie do większości antydepresantów. W przeciwieństwie do antydepresantów trójpierścieniowych, a nawet selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), reboksetyna jest nieskuteczna w teście hipotermii 8-OH-DPAT, co wskazuje, że nie jest SSRI (Brian E. Leonard, „Noradrenaline in Basic Models of Depresion”. European-Neuropsychopharmacol., 7 (Supl. 1), str. S11-6 i S71-3 (kwiecień 1997)). Reboksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny, o jedynie marginalnej aktywności hamowania wychwytu serotoniny i dopaminy. Reboksetyna nie wykazuje aktywności wiązania antycholinergicznego w różnych modelach zwierzęcych i jest zasadniczo pozbawiona aktywności hamowania monoaminooksydazy (MAO). Racemiczna reboksetyna wykazuje selektywność farmakologiczną (K) serotoniny/(K,) norepinefryny około 80. Wartości K zostaną omówione bardziej szczegółowo dalej.Rexetine does not work like most antidepressants. Unlike tricyclic antidepressants and even selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), reboxetine is ineffective in the 8-OH-DPAT hypothermia test, indicating that it is not an SSRI (Brian E. Leonard, "Noradrenaline in Basic Models of Depresion" European-Neuropsychopharmacol., 7 (Suppl. 1), pp. S11-6 and S71-3 (April 1997)). Rexetine is a selective norepinephrine reuptake inhibitor with only marginal serotonin and dopamine reuptake inhibitory activity. Rexetine has no anticholinergic binding activity in various animal models and is substantially devoid of monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity. Racemic reboxetine exhibits a pharmacological selectivity of (K) serotonin / (K) norepinephrine of around 80. The K values will be discussed in more detail below.
Dla określenia stopnia selektywności związku do wiązania do miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny, stałą hamowania (inaczej wartość K) związku dla miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny podzielono przez wartość K, dla miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny. Niższa wartość K, dla wychwytu zwrotnego norepinefryny wskazuje na większe powinowactwo wiązania do receptorów norepinefryny. Wyższa wartość współczynnika (K) serotoniny/(Ki) norepinefryny wskazuje na większą selektywność wiązania do receptora norepinefryny. Związek o wysokiej selektywności wiązania do receptora norepinefryny powinien mieć selektywność farmakologiczną (K) serotoniny/(Ki) norepinefryny co najmniej około 5000, a korzystnie co najmniej 12000. Takim związkiem jest (S,S)-reboksetyna.To determine the degree of selectivity of a compound to bind to the norepinephrine reuptake sites, the inhibition constant (or K value) of the compound for the serotonin reuptake site was divided by the K value for the norepinephrine reuptake sites. A lower K, value for norepinephrine reuptake indicates greater binding affinity for norepinephrine receptors. A higher value of the ratio (K) serotonin / (Ki) norepinephrine indicates greater selectivity of binding to the norepinephrine receptor. A compound with high binding selectivity to the norepinephrine receptor should have a pharmacological selectivity of (K) serotonin / (Ki) norepinephrine of at least about 5,000, and preferably at least 12,000. Such compound is (S, S) reboxetine.
Kompozycja zawiera optycznie czystą (S,S)-reboksetynę, jak określono powyżej, jest selektywna w stosunku do miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny, ale nie powoduje istotnej blokady receptorów łączącej się z niepożądanymi działaniami ubocznymi, np. receptorów serotoniny i dopaminy. Innymi słowy, dawka optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej, zdolna do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny, zasadniczo nie jest skuteczna w powodowaniu blokady receptorów innych neurotransmiterów. Stałe hamowania (wartości K) zazwyczaj przedstawiane w jednostkach nanomol (nM), obliczano na podstawie wartości IC50 zgodnie z metodą przedstawioną przez Y. C. Cheng i W. H. Prusoffa, „Relationship Between the Inhibitory Constant (K) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction”, Biochemical Pharmacology, t. 22, str. 3099-3108 (1973).The composition contains optically pure (S, S) reboxetine as defined above, is selective for norepinephrine reuptake sites, but does not significantly block the receptors associated with undesirable side effects, e.g., serotonin and dopamine receptors. In other words, a dose of optically pure (S, S) reboxetine, as defined above, capable of inhibiting norepinephrine reuptake is essentially not effective in blocking the receptors of other neurotransmitters. Inhibition constants (K values) typically reported in nanomolar (nM) units, were calculated from the IC50 values according to the method provided by YC Cheng and WH Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (K) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction ”, Biochemical Pharmacology, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973).
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania optycznie czystego stereoizomeru (S,S)-reboksetyny (jak określono powyżej) lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki migrenowych bólów głowy. (S,S)-reboksetyna jest skutecznym, selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny, a zatem wielkość dawek, w porównaniu z podawaniem reboksetyny racemicznej, może być zasadniczo zmniejszona. Ponadto, osoby leczone optycznie czystą (S,S)-reboksetyną nie doświadczają szeregu działań ubocznych związanych z podawaniem mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny.The present invention relates to the use of an optically pure (S, S) reboxetine stereoisomer (as defined above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of migraine headaches. (S, S) reboxetine is an effective, selective norepinephrine reuptake inhibitor, and therefore the dosage amounts, compared to the administration of racemic reboxetine, can be substantially reduced. In addition, subjects treated with optically pure (S, S) reboxetine do not experience a number of side effects associated with administration of the racemic mixture of (R, R) and (S, S) reboxetine.
Jeszcze inny wariant obecnego wynalazku dotyczy zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny (jak określono powyżej) lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym (S,S)-reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól ma być podawana w dawce całkowitej około 0,1 mg/dzień do około 10 mg/dzień, bardziej korzystnie około 0,5 do około 10 mg/dzień.Yet another embodiment of the present invention relates to the use of an optically pure (S, S) reboxetine (as defined above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the (S, S) reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is to be administered at a total dose of about 0. 1 mg / day to about 10 mg / day, more preferably about 0.5 to about 10 mg / day.
Stosowane tu określenie „reboksetyna” odnosi się do mieszaniny racemicznej enancjomerów (R,R) i (S,S)-reboksetyny. W przeciwieństwie do tego, określenie „(S,S)-reboksetyna” odnosi się tylko do stereoizomeru (S,S). Podobnie, określenie „(R,R)-reboksetyna” odnosi się tylko do stereoizomeru (R, R).The term "reboxetine" as used herein refers to a racemic mixture of the (R, R) and (S, S) reboxetine enantiomers. In contrast, the term "(S, S) reboxetine" only refers to the (S, S) stereoisomer. Similarly, the term "(R, R) reboxetine" refers only to the (R, R) stereoisomer.
Wyrażenie „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna” w obecnym kontekście oznacza co najmniej 90% wagowych (% wag.) (S,S)-reboksetyny i 10% wag. lub mniej (R,R)-reboksetyny. W korzystnymThe expression "optically pure (S, S) reboxetine" in the present context means at least 90 wt.% (Wt.%) Of (S, S) reboxetine and 10 wt. or less (R, R) -reboxetine. In a favorable
PL 197 984 B1 wariancie wyrażenie to oznacza co najmniej 97% wag. (S,S)-reboksetyny i 3% wag. lub mniej (R,R)reboksetyny. W bardziej korzystnym wariancie, wyrażenie to oznacza co najmniej 99% wag. (S,S)reboksetyny i 1% wag. lub mniej (R,R)-reboksetyny. W najbardziej korzystnym wariancie wyrażenie „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna” w rozumieniu obecnego wynalazku oznacza więcej niż 99% wag. (S,S)-reboksetyny. Podane wartości procentowe oparte są na całkowitej ilości reboksetyny występującej w kompozycji. Określenia „zasadniczo optycznie czysty stereoizomer (S,S)-reboksetyny”, „zasadniczo optycznie czysta (S,S)-reboksetyna”, „optycznie czysty stereoizomer (S,S)-reboksetyny”, „optycznie czysty (S,S) stereoizomer reboksetyny” oraz „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna” również dotyczą wyżej wskazanych proporcji.In another variant, the phrase means at least 97 wt.%. % Of (S, S) reboxetine and 3 wt. or less (R, R) reboxetine. In a more preferred embodiment, the phrase means at least 99 wt.%. % Of (S, S) reboxetine and 1 wt. or less (R, R) -reboxetine. In the most preferred embodiment, the expression "optically pure (S, S) reboxetine" in the meaning of the present invention means more than 99 wt. (S, S) -reboxetine. The percentages given are based on the total amount of reboxetine present in the composition. The terms "substantially optically pure (S, S) reboxetine stereoisomer", "substantially optically pure (S, S) reboxetine", "optically pure (S, S) reboxetine stereoisomer", "optically pure (S, S) stereoisomer" reboxetine "and" optically pure (S, S) reboxetine "also refer to the above-indicated ratio.
Wyrażenia „farmaceutycznie dopuszczalne sole” lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól odnoszą się do soli otrzymanych z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów lub zasad, obejmujących organiczne i nieorganiczne kwasy i zasady. Ponieważ substancja czynna (to jest (S,S)-reboksetyna) stosowana w obecnym wynalazku jest zasadą, sole można otrzymać z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne kwasy obejmują kwas octowy, benzenosulfonowy (besylan), benzoesowy, p-bromofenylosulfonowy, kamforosulfonowy, węglowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, jodowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy (mesylan), śluzowy, azotowy, szczawiowy, pamoesowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli (S,S)-reboksetyny obejmują zatem, bez ograniczeń, octan, benzoesan, p-hydroksymaślan, wodorosiarczan, wodorosiarczyn, bromek, butyno-1,4-dionian, karpinian, chlorek, chlorobenzoesan, cytrynian, jednozasadowy fosforan, dinitrobenzoesan, fumaran, glikolan, heptanian, heksyno-1,6-dionian, hydroksybenzoesan, jodek, mleczan, maleinian, malonian, migdalan, metanofosforan, metanofosfonian, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, dwuzasadowy fosforan, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, szczawian, fenylomaślan, fenylopropionian, fosforan, ftalan, fenylooctan, propanosulfonian, propiolan, propionian, pirofosforan, sebacynian, suberynian, bursztynian, siarczan, siarczek, siarczyn, sulfonian, winian, ksylenosulfonian i tym podobne.The expressions "pharmaceutically acceptable salts" or a pharmaceutically acceptable salt thereof refer to salts prepared from pharmaceutically acceptable acids or bases, including organic and inorganic acids and bases. Since the active ingredient (i.e. (S, S) reboxetine) used in the present invention is a base, the salts can be obtained from pharmaceutically acceptable acids. Suitable pharmaceutically acceptable acids include acetic acid, benzenesulfonic acid (besylate), benzoic acid, p-bromophenylsulfonic acid, camphorsulfonic acid, carbonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, isethionic acid, lactic acid, male sulfonic acid. (mesylate), mucilaginous, nitrogen, oxalic, pamoic, pantothenic, phosphoric, amber, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid and the like. Examples of pharmaceutically acceptable salts of (S, S) reboxetine, therefore, include, without limitation, acetate, benzoate, p-hydroxybutyrate, bisulfate, bisulfite, bromide, 1,4-butyldionate, carpinate, chloride, chlorobenzoate, citrate, monobasic phosphate, dinitrobenzoate, fumarate, glycolate, heptanoate, hexine-1,6-dionate, hydroxybenzoate, iodide, lactate, maleate, malonate, manddalate, methanophosphate, methanophosphonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, dibasic phosphate, naphthalene-1-sulfonate , oxalate, phenylbutyrate, phenylpropionate, phosphate, phthalate, phenylacetate, propanesulfonate, propiolate, propionate, pyrophosphate, sebacate, suberate, succinate, sulfate, sulfide, sulfite, sulfonate, tartrate, xylene sulfonate and the like.
Korzystną sól farmaceutyczną (S,S)-reboksetyny stanowi metanosulfonian (to jest mesylan), który otrzymuje się wykorzystując kwas metanosulfonowy.A preferred pharmaceutical salt of (S, S) reboxetine is the methanesulfonate (i.e., mesylate) which is prepared using methanesulfonic acid.
Wyrażenia „działanie uboczne”, „działanie niepożądane” i „niepożądane działanie uboczne” w odniesieniu do reboksetyny obejmują, ale bez ograniczeń, zawroty głowy, bezsenność, uczucia zawrotu głowy, zmiany ciśnienia krwi, pocenie się, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia seksualne u mężczyzn, pewne działania typu antycholinergicznego (np. tachykardia i zatrzymanie moczu) i niepożądane działanie uboczne związane z interakcjami lek-lek.The expressions "side effect", "adverse reaction" and "undesirable side effect" in relation to reboxetine include, but are not limited to, dizziness, insomnia, feelings of dizziness, changes in blood pressure, sweating, gastrointestinal disturbances, sexual dysfunction in men, certain anticholinergic-type effects (e.g., tachycardia and urinary retention) and adverse drug-drug interaction side effects.
Stosowane określenia „leczyć”, „terapia” i „leczenie” odnoszą się do:As used herein, the terms "treat", "therapy" and "treatment" refer to:
(a) zapobiegania chorobie, zaburzeniu lub stanowi przed pojawieniem się u człowieka, który może być predysponowany do tej choroby, zaburzenia i/lub stanu, ale jeszcze nie zostało zdiagnozowane jej wystąpienie, (b) hamowanie choroby, zaburzenia lub stanu, to jest zatrzymanie jej rozwoju, i (c) łagodzenie choroby, zaburzenia lub stanu, to jest spowodowanie cofania się choroby, zaburzenia i/lub stanu. Innymi słowy, określenia „leczyć, „terapia” i „leczenie” rozciągają się na profilaktykę, inaczej „zapobiegać, „zapobieganie” i „profilaktyka”, jak również leczenie ustalonych stanów. Zatem, stosowanie określeń „zapobiegać”, „zapobieganie” i „profilaktyka” będzie dotyczyło podawania kompozycji farmaceutycznych osobie, która w przeszłości cierpiała na wyżej wspomniane stany, ale nie cierpi z powodu tego stanu w momencie podawania kompozycji. Dla ułatwienia, określenie „stany” dotyczy stanów, chorób i zaburzeń.(a) preventing a disease, disorder or condition prior to its appearance in a human that may be predisposed to the disease, disorder and / or condition but has not yet been diagnosed as having occurred, (b) inhibiting the disease, disorder or condition, i.e. developing it, and (c) relieving the disease, disorder or condition, i.e., causing regression of the disease, disorder and / or condition. In other words, the terms "treat," therapy "and" treating "extend to prophylaxis, or" prevent, "and" prophylaxis "as well as treatment of established conditions. Thus, the use of the terms "prevent", "prevention" and "prophylaxis" will refer to administering the pharmaceutical compositions to a person who has a history of the aforementioned conditions but is not suffering from the condition at the time the composition is administered. For simplicity, the term "conditions" refers to conditions, diseases, and disorders.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem (S,S)-reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól jest użyteczna w leczeniu migrenowych bólów głowy, w których korzystne jest hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny. (S,S)-Reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól może być podawana, a korzystnie podawana doustnie, w ilości takiej aby zapewnić dawkę całkowitą około 0,1 do około 10 mg/dzień tego związku.In accordance with the present invention, (S, S) reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful in the treatment of migraine headaches in which inhibition of norepinephrine reuptake is beneficial. (S, S) -Reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered, and preferably administered orally, in an amount to provide a total dose of about 0.1 to about 10 mg / day of the compound.
Podawanie kompozycji zawierającej optycznie czystą (S,S)-reboksetynę (jak określono powyżej) jest skuteczne w leczeniu migrenowych bólów głowy.Administration of a composition containing optically pure (S, S) reboxetine (as defined above) is effective in treating migraine headaches.
Kompozycja zgodnie z wynalazkiem zawiera (S,S)-reboksetynę. Wiadomo jest, że dostępna w handlu reboksetyna stanowi mieszaninę racemiczną enancjomerów (S,S) i (R,R)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfoliny. Obecnie stwierdzono, że stereoizomer (S,S) jest stereoizomerem najbardziej aktywnym i najbardziej selektywnym w odniesieniu do hamowania wychwytu zwrotnegoThe composition according to the invention comprises (S, S) reboxetine. Commercially available reboxetine is known to be a racemic mixture of the (S, S) and (R, R) -2 - [(2-ethoxyphenoxy) (phenyl) methyl] morpholine enantiomers. It has now been found that the (S, S) stereoisomer is the most active and most selective stereoisomer with respect to the inhibition of reuptake.
PL 197 984 B1 norepinefryny. Ponadto, przy podawaniu osobnikowi w dawkach tutaj opisanych, jako substancji optycznie czystej (to jest zasadniczo pozbawionej diastereoizomeru (R,R)), osobnik nie doświadcza wielu z niepożądanych działań ubocznych związanych z podawaniem handlowo dostępnej reboksetyny. Co więcej, odkryto także, że enancjomery (S,S) i (R,R) wykazują przeciwstawną selektywność wobec neurotransmitera norepinefryny w stosunku do neurotransmitera serotoniny, a optycznie czysta (S,S)-reboksetyna znacznie bardziej skutecznie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny niż enancjomer (R,R) jak i mieszanina racemiczna enancjomerów (S,S) i (R,R).Norepinephrine. Furthermore, when administered to a subject at the dosages described herein as an optically pure substance (ie, substantially devoid of the (R, R) diastereoisomer), the subject does not experience many of the undesirable side effects associated with administration of commercially available reboxetine. Moreover, it was also found that the (S, S) and (R, R) enantiomers exhibit opposite selectivity for the neurotransmitter norepinephrine compared to the neurotransmitter serotonin, and optically pure (S, S) reboxetine is much more effective at inhibiting norepinephrine reuptake than the enantiomer. (R, R) as well as a racemic mixture of the (S, S) and (R, R) enantiomers.
W szczególności stwierdzono, że kompozycje zawierające optycznie czystą (S,S)-reboksetynę są około 5 do 8,5 razy bardziej skuteczne w hamowaniu wychwytu zwrotnego norepinefryny niż kompozycje zawierające mieszaninę racemiczną steroizomerów (R,R) i (S,S). Zatem, typowa dawka dzienna mieszaniny racemicznej (to jest handlowo dostępnej reboksetyny) może być zmniejszona o około 50% do 80% w przypadku stosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny. Zaobserwowano, że zmniejszenie dawek nie prowadzi do zmniejszenia skuteczności, ale zmniejszenia lub eliminacji różnych niepożądanych działań ubocznych.In particular, compositions containing optically pure (S, S) reboxetine have been found to be about 5 to 8.5 times more effective in inhibiting norepinephrine reuptake than compositions containing a racemic mixture of (R, R) and (S, S) steroisomers. Thus, the typical daily dose of the racemic mixture (i.e., commercially available reboxetine) can be reduced by about 50% to 80% when using optically pure (S, S) reboxetine. It has been observed that dose reduction does not lead to a reduction in efficacy, but a reduction or elimination of various undesirable side effects.
W szczególności, ponieważ optycznie czysta (S,S)-reboksetyna selektywnie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do wychwytu zwrotnego serotoniny, niepożądane działania uboczne związane z wychwytem zwrotnym serotoniny ulegają zmniejszeniu lub wyeliminowaniu. Te niepożądane działania uboczne obejmują, bez ograniczeń, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, lęki, zaburzenia seksualne i niepożądane działania uboczne związane z oddziaływaniami lek-lek.In particular, since optically pure (S, S) reboxetine selectively inhibits norepinephrine reuptake over serotonin reuptake, the undesirable side effects associated with serotonin reuptake are reduced or eliminated. These undesirable side effects include, without limitation, gastrointestinal disorders, anxiety, sexual dysfunction, and undesirable side effects associated with drug-drug interactions.
Synteza mieszaniny racemicznej reboksetyny ujawniona jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,229,449 (Melloni i in.). Poszczególne stereoizomery reboksetyny można otrzymać przez rozdział mieszaniny racemicznej enancjomerów, stosując tradycyjne metody znane specjalistom. Metody te obejmują, bez ograniczenia do nich, rozdział za pomocą prostych technik krystalizacyjnych lub chromatograficznych, na przykład przedstawionych w opisie patentowym brytyjskim nr 2,167,407.The synthesis of the racemic mixture of reboxetine is disclosed in US Patent No. 4,229,449 (Melloni et al.). The individual stereoisomers of reboxetine can be obtained by resolving a racemic mixture of enantiomers using conventional methods known to those skilled in the art. These methods include, but are not limited to, separation by simple crystallization or chromatographic techniques, for example, as set forth in British Patent No. 2,167,407.
Jakkolwiek istnieje możliwość podawania (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli bezpośrednio, bez żadnego preparatu, kompozycje korzystnie podaje się w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego (S,S)-reboksetynę. Kompozycje można podawać w jednostkowych doustnych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszki lub granulki. Kompozycje można także wprowadzać pozajelitowo (to jest podskórnie, dożylnie lub domięśniowo), stosując postaci leku znane w technice farmaceutycznej. Kompozycje można także podawać doodbytniczo lub dopochwowo, w takich postaciach jak czopki lub zgłębnik. Kompozycje można także podawać miejscowo lub przezskórnie, na przykład jako „plaster” zawierający składnik aktywny. Plastry do dostarczania przezskórnego można stosować dla zapewnienia ciągłej, impulsowej lub na żądanie infuzji kompozycji w kontrolowanych ilościach. Konstrukcja i stosowanie plastrów do dostarczania przez skórę są dobrze znane w technice farmaceutycznej i są opisane na przykład w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 3,742,951,3,742,951,3,797,494, 3,996,934, 4,031,894 i 5,023,252.While it is possible for the (S, S) reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be administered directly without any formulation, the compositions are preferably administered in the form of a pharmaceutical formulation containing (S, S) reboxetine. The compositions can be administered in oral unit dosage forms, such as tablets, capsules, pills, powders, or granules. The compositions may also be introduced parenterally (i.e., subcutaneously, intravenously, or intramuscularly) using dosage forms known in the pharmaceutical art. The compositions may also be administered rectally or vaginally, in such forms as suppositories or gavage. The compositions may also be administered topically or transdermally, for example, as a "patch" containing the active ingredient. Transdermal delivery patches can be used to provide continuous, pulsed or on demand infusion of the composition in controlled amounts. The design and use of transdermal delivery patches are well known in the pharmaceutical art and are described, for example, in U.S. Patent Nos. 3,742,951,3,742,951,3,797,494, 3,996,934, 4,031,894, and 5,023,252.
Może być pożądane lub konieczne wprowadzenie kompozycji lub kompozycji farmaceutycznych zawierających (S,S)-reboksetynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól do mózgu, bezpośrednio bądź pośrednio. Techniki bezpośrednie zazwyczaj obejmują umieszczenie odpowiedniego kateteru dostarczającego lek w układzie komorowym w celu ominięcia bariery krew-mózg. Jeden z odpowiednich systemów dostarczania stosowany do przenoszenia czynników biologicznych do szczególnych obszarów anatomicznych ciała opisany jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,011,472, którego ujawnienie zostaje niniejszym włączone jako odniesienie.It may be desirable or necessary to introduce compositions or pharmaceutical compositions containing (S, S) reboxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof into the brain, either directly or indirectly. Direct techniques typically involve placing an appropriate drug delivery catheter into the ventricular system to bypass the blood-brain barrier. One suitable delivery system used to deliver biological agents to particular anatomical regions of the body is described in US Patent No. 5,011,472, the disclosure of which is hereby incorporated by reference.
Generalnie, korzystna jest droga doustna podawania kompozycji według wynalazku, z podawaniem raz lub dwa razy dziennie. Schemat dawkowania i ilość dla pacjentów leczonych za pomocą kompozycji wybiera się zgodnie z różnymi czynnikami w tym, na przykład, typem, wiekiem, wagą, płcią i stanem zdrowotnym pacjenta, zaawansowaniem stanu, drogą podawania i konkretnym stosowanym związkiem. Lekarz lub psychiatra o zwykłych umiejętnościach może łatwo określić i zalecić skuteczną (to jest leczniczą) ilość związku do zapobiegania lub powstrzymania postępu choroby. W postępowaniu tym, lekarz lub psychiatra może stosować stosunkowo niskie dawki na początku, stopniowo zwiększając dawkę aż do uzyskania maksymalnej odpowiedzi.In general, the preferred route is to administer the compositions of the invention orally, with once or twice daily dosing. The dosage regimen and amount for patients treated with the compositions are selected according to various factors including, for example, the type, age, weight, sex and health of the patient, the severity of the condition, the route of administration, and the particular compound used. A physician or psychiatrist of ordinary skill can readily determine and prescribe the effective (ie therapeutic) amount of the compound to prevent or arrest the progress of the disease. In this management, the physician or psychiatrist may use relatively low doses initially, gradually increasing the dose until the maximum response is achieved.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnie, mogą występować w typowej postaci, takiej jak saszetki, tabletki, kapsułki, pigułki lub aerozole, każda zawierająca określoną ilość związku aktywnego w postaci proszku lub granulek, albo jako roztwór lub zawiesina w roztworze wodnym, niewodnym lub emulsji olej w wodzie. Kompozycje takie można wytwarzać w sposóbPharmaceutical compositions suitable for oral administration may be in the usual form such as sachets, tablets, capsules, pills or aerosols each containing a predetermined amount of the active compound in the form of a powder or granules, or as a solution or suspension in an aqueous, non-aqueous or oil emulsion solution. in the water. Such compositions can be prepared in a manner
PL 197 984 B1 obejmujący etap dokładnego połączenia związku aktywnego z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej potrzebnych lub pożądanych składników. Generalnie, kompozycje przygotowuje się przez jednorodne i dokładne zmieszanie składnika aktywnego z ciekłym nośnikiem lub doskonale rozdrobnionym nośnikiem stałym, a następnie, w razie potrzeby, nadanie produktowi pożądanego kształtu.And comprising the step of intimately bringing the active compound into association with the carrier which constitutes one or more needed or desired ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately mixing the active ingredient with a liquid carrier or a finely divided solid carrier, and then, if necessary, shaping the product into the desired shape.
Przykładowo, tabletki można otrzymywać techniką prasowania lub wytłaczania, ewentualnie stosując jeden lub więcej składników pomocniczych. Tabletki prasowane można otrzymywać prasując składnik aktywny w odpowiednim urządzeniu do postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki. Następnie sprasowaną, sypką postać można ewentualnie mieszać z substancjami wiążącymi, rozcieńczalnikami, substancjami smarującymi, rozsadzającymi, musującymi, barwiącymi, słodzącymi, zwilżającymi oraz nietoksycznymi i farmakologicznie nieaktywnymi substancjami typowo obecnymi w kompozycjach farmaceutycznych. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem w odpowiednim urządzeniu.For example, tablets may be made by compression or molding techniques, optionally using one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be made by compressing the active ingredient in a suitable machine into a loose form such as a powder or granules. Thereafter, the compressed, free-flowing form may be optionally mixed with binders, diluents, lubricants, disintegrants, effervescent agents, colorants, sweeteners, wetting agents, and non-toxic and pharmacologically inactive substances typically present in pharmaceutical compositions. Molded tablets can be made by molding a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje wiążące obejmują przykładowo skrobie, żelatynę, metylocelulozę, gumę arabską, tragakantę i poliwinylopirolidon. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych rozcieńczalniki obejmują na przykład, laktozę, dekstrozę, sacharozę, mannitol, sorbitol i celulozę. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje smarujące obejmują na przykład krzemionkę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia lub glikole polietylenowe. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje rozsadzające obejmują na przykład skrobie, kwas alginowy i alginiany. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje zwilżające obejmują na przykład lecytynę, polisorbaty i laurylosiarczany. Generalnie, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych może być stosowany dowolny składnik musujący, barwiący i/lub słodzący znany specjalistom.Suitable binders for use in pharmaceutical preparations include, for example, starches, gelatin, methylcellulose, acacia, tragacanth and polyvinylpyrrolidone. Suitable diluents for use in pharmaceutical formulations include, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, and cellulose. Lubricants suitable for use in pharmaceutical formulations include, for example, silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate, or polyethylene glycols. Disintegrants suitable for use in pharmaceutical preparations include, for example, starches, alginic acid, and alginates. Wetting agents suitable for use in pharmaceutical preparations include, for example, lecithin, polysorbates and lauryl sulfates. In general, any effervescent, coloring and / or sweetening ingredient known to those skilled in the art can be used to prepare the pharmaceutical compositions.
Pożądana dawka dzienna kompozycji (to jest tabletka, saszetka lub kapsułka) zawiera od około 0,1 do około 10 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Bardziej korzystnie, każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 8 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Jeszcze korzystniej jednakże każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 5 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Taka dawka jednostkowa pozwala na podanie pełnej dawki dziennej około 0,5 do około 2,5 mg w jednej lub dwu dawkach doustnych. Jest to możliwe dla tabletek zawierających 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4 lub 2,5 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny.A desired daily dose of the composition (i.e. tablet, sachet or capsule) contains from about 0.1 to about 10 mg of optically pure (S, S) reboxetine as defined above. More preferably, each dose of the composition contains about 0.5 to about 8 mg of optically pure (S, S) reboxetine as defined above. Even more preferably, however, each dose of the composition contains about 0.5 to about 5 mg of optically pure (S, S) reboxetine as defined above. Such a unit dose allows for the administration of a full daily dose of about 0.5 to about 2.5 mg in one or two oral doses. It is possible for tablets containing 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 0.6, 0.7, 0.8 0.9, 1.0, 1.1, 1, 2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 or 2.5 mg of optically pure (S, S) reboxetine.
W innym wariancie, korzystna dzienna dawka kompozycji (to jest tabletka, saszetka lub kapsułka) zawiera od około 0,1 do około 0,9 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Bardziej korzystnie, każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 0,8 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny jak określono powyżej. Jeszcze korzystniej, każda dawka zawiera od około 0,5 do około 0,75 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny jak określono powyżej. Ta dawka jednostkowa pozwala na podanie pełnej dawki dziennej około 0,5 do około 0,9 mg w jednej dawce doustnej.In another embodiment, a preferred daily dose of the composition (i.e. tablet, sachet or capsule) comprises from about 0.1 to about 0.9 mg of optically pure (S, S) reboxetine as defined above. More preferably, each dose of the composition contains about 0.5 to about 0.8 mg of optically pure (S, S) reboxetine as defined above. Even more preferably, each dose contains from about 0.5 to about 0.75 mg of optically pure (S, S) reboxetine as defined above. This unit dose allows for the administration of a full daily dose of about 0.5 to about 0.9 mg in one oral dose.
Zastosowanie według wynalazku jest skuteczne w leczeniu dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych. Dla celów obecnego wynalazku, za dziecko uważa się osobę poniżej wieku dojrzewania, za młodzież osobę pomiędzy wiekiem dojrzewania a około 18 lat, a dorosłego generalnie stanowi osoba w wieku powyżej 18 lat. Jak wspomniano wcześniej, optymalna dawka dzienna musi być określona przez leczącego lekarza, biorąc pod uwagę wymiary każdego pacjenta, inne zażywane przez niego leki, rodzaj i stopień zaawansowania choroby i pozostałe uwarunkowania danego pacjenta.The use according to the invention is effective in the treatment of children, adolescents and adult patients. For the purposes of the present invention, a child is considered to be under the age of adolescence, an adolescent is a person between the age of adolescence and about 18 years of age, and an adult is generally over the age of 18. As mentioned previously, the optimal daily dose must be determined by the treating physician, taking into account the size of each patient, the other medications they are taking, the type and severity of the disease, and other patient circumstances.
P r z y k ł a dP r z k ł a d
Przykład ten obrazuje bardzo dobrą selektywność farmakologiczną i moc kompozycji stosowanej według wynalazku. Konkretnie, przykład obrazuje bardzo dobrą selektywność farmakologiczną i moc (S,S)-reboksetyny w porównaniu z jej stereoizomerem (R,R) i racemiczną reboksetyną.This example demonstrates the very good pharmacological selectivity and potency of the composition used according to the invention. Specifically, the example demonstrates the very good pharmacological selectivity and potency of (S, S) reboxetine compared to its (R, R) stereoisomer and racemic reboxetine.
Szczury rasy Sprague-Dawley o masie około 250 do 300 gram dekapitowano i natychmiast usuwano mózgową tkankę korową. Korę mózgową homogenizowano za pomocą tłuczka w dziewięciu objętościach nośnika, każda zawierające 0,32 molowy (M) roztwór sacharozy. Otrzymany homogenat odwirowywano przy około 1000 x g przez około 10 minut w temp. ok. 4°C. Nadsącz zebrano i dalej wirowano przy 20000 x g przez ok. 20 minut w temp. ok. 4°C. Grudki białka otrzymane po odwirowaniu ponownie zawieszono w buforze Kreb-Hepes'a uzyskując stężenie białka w buforze około 2 mg/ml. Bufor utrzymywał pH około 7,0 i zawierał: 20 mM Hepes, 4,16 mM NaHCO3, 0,44 mM KH2PO4, 0,63 mM NaHPO4, 127 mM NaCl, 5,36 mM KCl, 1,26 mM CaCfe i 0,98 mM MgCfe.Sprague-Dawley rats weighing approximately 250 to 300 grams were decapitated and the cerebral cortex tissue was immediately removed. The cerebral cortex was homogenized with a pestle in nine volumes of vehicle each containing a 0.32 molar (M) sucrose solution. The obtained homogenate was centrifuged at approximately 1000 x g for approximately 10 minutes at approximately 4 ° C. The supernatant was collected and further centrifuged at 20,000 x g for approx. 20 minutes at approx. 4 ° C. Protein pellets obtained after centrifugation were resuspended in Kreb-Hepes buffer to obtain a protein concentration in the buffer of about 2 mg / ml. The buffer maintained pH around 7.0 and contained: 20 mM Hepes, 4.16 mM NaHCO3, 0.44 mM KH2PO4, 0.63 mM NaHPO4, 127 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1.26 mM CaCfe, and 0, 98 mM MgCfe.
PL 197 984 B1PL 197 984 B1
Zawiesinę białko/bufor wprowadzano do 166 probówek, tak że każda zawierała około 30 pg (10s g) do około 150 pg białka (czyli 80 oznaczeń w każdym transporterze). Wiązanie do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny oznaczano następująco. Synaptosomalny wychwyt 3H-norepinefryny oznaczano następująco. Około 1,4 nanomolowy [3H]citalopram i około 1,9 nM [3H]nizoksetynę użyto do znakowania miejsc wychwytu zwrotnego odpowiednio serotoniny i norepinefryny. Wiązanie niespecyficzne zdefiniowano jako 100 mikromoli (pM) fluoksetyny (dla serotoniny) i 10 pM dezipraminy (dla norepinefryny). Inkubowano w całkowitej objętości odczynnika około 500 pl przez około 60 minut (dla serotoniny) i 120 minut (dla norepinefryny), w temp. ok. 25°C. Inkubacje kończono szybko odsączając przez zbiornik do hodowli komórkowej z 48 studzienkami, przez filtry GFB (wstępnie nasączane za pomocą 0,5 PEI przez około 4 godziny) w 3 x 5 ml oziębionego lodem 200 mM tris-HCl, pH 7,0. Wyjęte sączki przenoszono do 7 ml minifiolek i oznaczano radioaktywność za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego.Protein / buffer suspension was introduced into 166 vials, so that each contained approximately 30 g (10 g's) to about 150 pg of protein (i.e. 80 determinations for each conveyor). Binding to the serotonin and norepinephrine reuptake sites was determined as follows. Synaptosomal uptake of 3 H-norepinephrine was determined as follows. About 1.4 nanomolar [ 3 H] citalopram and about 1.9 nM [ 3 H] nioxetine were used to label serotonin and norepinephrine reuptake sites, respectively. Non-specific binding was defined as 100 micromolar (µM) fluoxetine (for serotonin) and 10 µM desipramine (for norepinephrine). It was incubated in a total volume of reagent of approximately 500 µl for approximately 60 minutes (for serotonin) and 120 minutes (for norepinephrine) at approximately 25 ° C. Incubations were terminated by rapidly draining through a 48-well cell culture tank, through GFB filters (pre-soaked with 0.5 PEI for approximately 4 hours) in 3 x 5 ml ice-cold 200 mM tris-HCl, pH 7.0. The removed filters were transferred to 7 ml mini-vials and the radioactivity was determined using a liquid scintillation counter.
Zdolność reboksetyny (to jest mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny), (R,R) i (S,S)reboksetyny do wiązania do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny oceniano w testach wiązania stosując dwa radioligandy, [3H]citalopram i [3H]nizoksetynę. Stężenie związku badanego konieczne do zahamowania o 50% wiązania specyficznego w dwu miejscach wychwytu zwrotnego (wartość IC50) określono za pomocą analizy nieliniowej metodą najmniejszych kwadratów. Przeliczenia wartości IC50 na wartości K dokonano stosując równanie Cheng-Prassoff przedstawione poniżej:The ability of reboxetine (i.e. a racemic mixture of (R, R) and (S, S) reboxetine), (R, R) and (S, S) reboxetine to bind to serotonin and norepinephrine reuptake sites was assessed by binding assays using two radioligands [3 H] citalopram and [3 H] nizoksetynę. The concentration of test compound required to inhibit 50% of specific binding at the two reuptake sites (IC50 value) was determined by nonlinear least squares analysis. The conversion of IC5 0 values into K values was done using the Cheng-Prassoff equation presented below:
Ki+IC50Z<1+([L]Z[Kd do L])), gdzie [L] oznacza stężenie stosowanego radioliganda w nM, a Kd oznacza powinowactwo wiązania do L, w nM. Patrz Y. C. Cheng i W. H. Prusoff, „Relationship Between the Inhibitory Constant (K) and the Concentration of Inhibiting which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction”, Biochemical Pharmacology, t. 22, str. 3099-3108 (1973).Ki + IC 50 Z <1 + ([L] Z [K d to L])), where [L] is the concentration of the radioligand used in nM and Kd is the binding affinity for L in nM. See YC Cheng and WH Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (K) and the Concentration of Inhibiting which Causes 50% Inhibition (IC5 0 ) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, Vol. 22, pp. 3099-3108 (1973 ).
Wartości K obliczone zgodnie z równaniem Cheng-Prussoff' a umieszczono w poniższej tabeli:The K values calculated according to the Cheng-Prussoff equation are listed in the table below:
T a b e l aT a b e l a
Dane wskazują, że (S,S)-reboksetyna jest około pięć do ośmiu razy silniejsza niż racemiczna reboksetyna pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Dodatkowo, racemiczna reboksetyna ma 81-krotnie wyższą selektywność faworyzującą wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do wychwytu zwrotnego serotoniny. Nieoczekiwanie, selektywność enancjomeryczna stereoizomerów (S,S) i (R,R)-reboksetyny w odniesieniu do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny i serotoniny są całkiem inne. Enancjomer (S,S) jest bardzo słaby pod względem działania hamującego wychwyt zwrotny serotoniny (wysoka K) i stąd ma nieoczekiwanie wysoką selektywność wobec miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny. W szczególności, selektywność serotoniny w stosunku do norepinefryny wzrasta od 81 (dla racematu) do 12770 dla optycznie czystej (S,S)-reboksetyny.The data indicate that (S, S) reboxetine is approximately five to eight times more potent than racemic reboxetine in inhibiting norepinephrine reuptake. Additionally, racemic reboxetine has an 81-fold higher selectivity favoring norepinephrine reuptake over serotonin reuptake. Surprisingly, the enantiomeric selectivity of the (S, S) and (R, R) -reboxetine stereoisomers with respect to norepinephrine and serotonin reuptake inhibition is quite different. The (S, S) enantiomer is very weak in its serotonin reuptake inhibitory activity (high K) and hence has an unexpectedly high selectivity for norepinephrine reuptake sites. In particular, the selectivity of serotonin over norepinephrine increases from 81 (for the racemate) to 12,770 for optically pure (S, S) reboxetine.
Zatem, podawanie terapeutycznej dawki (S,S)-reboksetyny skutecznie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny, ale nie wpływa istotnie na wychwyt zwrotny serotoniny. Podobnie, obserwuje się dalsze oddalenie pomiędzy działaniem na miejsca wychwytu zwrotnego norepinefryny i wobec innych receptorów. W konsekwencji, nie występują niepożądane działania uboczne związane z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i blokadą innych receptorów.Thus, administering a therapeutic dose of (S, S) reboxetine effectively inhibits norepinephrine reuptake, but does not significantly affect serotonin reuptake. Likewise, a further distance is observed between the effects on norepinephrine reuptake sites and at other receptors. Consequently, there are no undesirable side effects related to the inhibition of serotonin reuptake and the blockade of other receptors.
Nieoczekiwanie, efektu tego nie obserwuje się w przypadku (R,R)-reboksetyny, gdzie jest całkowicie przeciwnie. (R,R)-reboksetyna jest słabszym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny niż (S,S)-reboksetyna, to znaczy powinowactwo (K) dla (R,R)-reboksetyny wynosi 7 nM, podczas gdy K dla (S,S)-reboksetyny wynosi 0,23 nM. Ponadto, (R,R)-reboksetyna znacznie skuteczniej hamuje wychwyt zwrotny serotoniny niż (S,S)-reboksetyna, to znaczy K dla (R,R)-reboksetyny wynosi 104 nM, podczas gdy K dla (S,S)-reboksetyny wynosi 2937 nM. Zgodnie z tym, (R,R)-reboksetyna wykazuje słabą selektywność w stosunku do miejsc hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny w porównaniu z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny.Surprisingly, this effect is not seen with (R, R) -reboxetine, which is quite the opposite. (R, R) -reboxetine is a weaker norepinephrine reuptake inhibitor than (S, S) -reboxetine, i.e. the affinity (K) for (R, R) -reboxetine is 7 nM, while the K for (S, S) - reboxetine is 0.23 nM. Furthermore, (R, R) -reboxetine is much more effective in inhibiting serotonin reuptake than (S, S) -reboxetine, i.e. the K for (R, R) -reboxetine is 104 nM, while the K for (S, S) -reboxetine is 2937 nM. Accordingly, (R, R) reboxetine has poor selectivity for norepinephrine reuptake inhibition sites as compared to serotonin reuptake inhibition.
PL 197 984 B1PL 197 984 B1
Nieoczekiwanie wysoka moc enancjomeru (S,S) w porównaniu zarówno z reboksetyną racemiczną jak i enancjomerem (R,R) daje lekarzowi prowadzącemu możliwość zalecania skutecznej dawki inhibitora wychwytu zwrotnego norepinefryny, to znaczy (S,S)-reboksetyny, a mianowicie około 10% do 20% aktualnej dawki dziennej reboksetyny (racematu) dla uzyskania tego samego efektu hamowania wychwytu zwrotnego w miejscu norepinefryny. W dodatku, nieoczekiwanie wysoka selektywność hamowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny zasadniczo ogranicza się do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny, w ten sposób redukując niepożądane działania uboczne związane z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i blokadą innych receptorów.The unexpectedly high potency of the (S, S) enantiomer compared to both the racemic reboxetine and the (R, R) enantiomer gives the attending physician the option of prescribing an effective dose of the norepinephrine reuptake inhibitor, i.e. (S, S) reboxetine, namely about 10% up to 20% of the actual daily dose of reboxetine (racemate) to achieve the same reuptake inhibition effect at the norepinephrine site. In addition, the surprisingly high inhibitory selectivity of optically pure (S, S) reboxetine is essentially limited to inhibiting norepinephrine reuptake, thus reducing the undesirable side effects associated with serotonin reuptake inhibition and other receptor blockade.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14413199P | 1999-07-16 | 1999-07-16 | |
| PCT/US2000/017256 WO2001001973A2 (en) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL197984B1 true PL197984B1 (en) | 2008-05-30 |
Family
ID=39592874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL382563A PL197984B1 (en) | 1999-07-16 | 2000-06-22 | Application of optically pure (S,S)-reboxetine and the pharmaceutically acceptable salts thereof for drug preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL197984B1 (en) |
-
2000
- 2000-06-22 PL PL382563A patent/PL197984B1/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196996B1 (en) | Application of optically pure (S,S)-reboxetine and the pharmaceutically acceptable salts thereof for drug preparation | |
| EP1493442B1 (en) | Reboxetine for treating peripheral neuropathy | |
| PL197985B1 (en) | Application of optically pure (S,S)-reboxetine and the pharmaceutically acceptable salts thereof for drug preparation | |
| PL197984B1 (en) | Application of optically pure (S,S)-reboxetine and the pharmaceutically acceptable salts thereof for drug preparation | |
| PL197982B1 (en) | Application of optically pure (S,S)-reboxetine and the pharmaceutically acceptable salts thereof for drug preparation | |
| CA2543986C (en) | Norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same | |
| NZ550213A (en) | Use of racemic reboxetine for the treatment of chronic fatigue syndrome, fibromyalgia or another somatoform disorder, migraine headaches and peripheral neuropathy | |
| NZ542816A (en) | Optically pure (S.S) reboxetine in the treatment of conditions such as those involving addiction and TIC disorders in which inhibiting reuptake of norepinephrine (nor adrenaline) provides relief |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090622 |