PL196314B1

PL196314B1 - Method for manufacture of amlodipne benzenosulphonate

Info

Publication number: PL196314B1
Application number: PL359045A
Authority: PL
Inventors: Marek Włostowski; Ludwik Synoradzki
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2003-03-07
Publication date: 2007-12-31
Also published as: PL359045A1

Abstract

Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny o wzorze 3, w reakcji amlodypiny z solą kwasu benzenosulfonowego, w środowisku alkoholowym lub alkoholowo-wodnym, znamienny tym, że amlodypinę poddaje się reakcji z solą kwasu benzenosulfonowego o wzorze ogólnym 2, gdzie R1, R2, R3 oznaczają podstawniki alkilowe, cykloalkilowe lub izoalkilowe takie same lub różne, zawierające 1-12 atomów węgla lub podstawnik benzylowy albo jeden z podstawników jest fenylem, przy czym ewentualnie dwa lub trzy z podstawników alkilowych lub izoalkilowych stanowią układ cykliczny lub bicykliczny, alifatyczny lub aromatyczny, przy czym ten układ może zawierać tlen lub azot jako dodatkowy heteroatom, a ponadto układ heterocykliczny ewentualnie może zawierać od jednego do trzech podstawników alkilowych C1-C3, przy czym sól kwasu benzenosulfonowego stosuje się w stosunku 1-1,15 mola dla mono-soli lub 0,5-0,65 mola dla di-soli na 1 mol amlodypiny, a proces PL prowadzi się w temperaturze 10-70°C.Method for the preparation of amlodipine benzenesulfonate of formula 3 by reaction of amlodipine with salt benzene sulphonic acid in an alcoholic environment or alcohol-water, characterized by that amlodipine is reacted with an acid salt benzene sulfonic acid of general formula 2, where R1, R2, R3 are alkyl and cycloalkyl substituents or isoalkyl, the same or different, including 1-12 carbon atoms or benzyl substituent or one of the substituents is phenyl, with optionally, two or three of the substituents alkyl or isoalkyl form a cyclic system or bicyclic, aliphatic or aromatic, the system may contain oxygen or nitrogen as an additional heteroatom and furthermore a heterocyclic system possibly it may contain from one up to three C1-C3 alkyl substituents, with where the benzene sulfonic acid salt is used in a ratio of 1-1.15 moles for the mono-salt or 0.5-0.65 moles for di-salts per 1 mole of amlodipine and the process PL carried out at a temperature of 10-70 ° C.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, tzn. benzenosulfonianu 2-(2-aminoetylo)-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny o wzorze 3.The present invention relates to a process for the preparation of amlodipine besylate, i.e. 2- (2-aminoethyl) -4- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine benzenesulfonate of the formula 3.

Amlodypina (wzór nr 1) jest pochodną dihydropirydyny zaliczaną do grupy leków antagonistów wapnia, według jednych drugiej, według innych trzeciej generacji. Antagoniści wapnia blokują podjednostkę C1 wapniowych kanałów L (long activating) obecnych w błonach komórek mięśni gładkich, szkieletowych i mięśnia sercowego. Druga generacja pochodnych dihydropirydyny oznacza się większą niż nifedypina selektywnością wobec mięśniówki naczyń, mniejszym działaniem inotropowym i dłuższym okresem półtrwania. Działanie amlodypiny narasta powoli i utrzymuje się bardzo długo, zaś powinowactwo do miejsc wiązania w kanale wapniowym typu Ljest bardzo duże, przeto spełnia warunki przynależności do trzeciej generacji, tj. 1) specyficzność tkankowa, 2) powolna kinetyka wiązania i odłączania od receptora i 3) korzystne właściwości farmakokinetyczne.Amlodipine (formula No. 1) is a dihydropyridine derivative included in the group of calcium antagonists, one second, another third generation. Calcium antagonists block the C1 subunit of long activating calcium channels present in the membranes of smooth, skeletal and myocardial cells. The second generation of dihydropyridine derivatives is characterized by greater selectivity than nifedipine for the vascular muscle, lower inotropic effect and a longer half-life. The effect of amlodipine increases slowly and lasts for a long time, while the affinity for the binding sites in the L-type calcium channel is very high, therefore it meets the conditions of belonging to the third generation, i.e. 1) tissue specificity, 2) slow binding kinetics and detachment from the receptor and 3) favorable pharmacokinetic properties.

Amlodypina rozszerza przede wszystkim obwodowe tętniczki oporowe i powoduje znaczne zmniejszenie naczyniowego oporu obwodowego. Powoduje to efekt hipotensyjny. Równocześnie lek rozszerza tętnice wieńcowe i zmniejsza opór naczyniowy wieńcowy. Wieńcowy przepływ krwi istotnie zwiększa się, zaś zużycie tlenu ulega zmniejszeniu.Amlodipine primarily dilates peripheral resistance arterioles and causes a marked reduction in peripheral vascular resistance. This has a hypotensive effect. At the same time, the drug dilates the coronary arteries and reduces coronary vascular resistance. Coronary blood flow increases significantly and oxygen consumption is reduced.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że amlodypina powoduje cofanie się przerostu lewej komory, a przecież przerost lewej komory i warstwy mięśniowej naczyń z zaburzeniem stosunku grubości tej warstwy do światła naczynia jest poważnym następstwem nadciśnienia tętniczego.Animal studies have shown that amlodipine causes regression of left ventricular hypertrophy, while left ventricular and vascular muscular layer hypertrophy with disturbance of the ratio of its thickness to the lumen is a serious consequence of arterial hypertension.

Poprzez hamowanie przeciążenia wapniem kardiomiocytów, zwiększony przepływ wieńcowy, zmniejszenie „afterload” i obniżenie zapotrzebowania na tlen oraz zmianę funkcji metabolicznej z lipolizy na metabolizm węglowodanowy amlodypina ma ochronny wpływ na serce. Stwierdzono, że ma wpływ na zmniejszenie obszaru zawału serca, opóźnienie migotania komór i zmniejszenie utraty nukleotydów adeninowych w niedokrwionym sercu. Amlodypina hamuje aktywację płytek krwi, m.in. poprzez zmniejszenie gromadzenia lipidów w ścianie naczynia i poprawę funkcji śródbłonka. W dawce 10 mg powoduje znaczące zmniejszenie agregacji płytek, wzbudzonej przez kolagen lub ADP.By inhibiting calcium overload of cardiomyocytes, increased coronary blood flow, reducing afterload and oxygen demand, and changing metabolic function from lipolysis to carbohydrate metabolism, amlodipine has a protective effect on the heart. It has been found to reduce the area of myocardial infarction, delay ventricular fibrillation, and reduce adenine nucleotide loss in an ischemic heart. Amlodipine inhibits the activation of platelets, incl. by reducing the accumulation of lipids in the vessel wall and improving endothelial function. At a dose of 10 mg, it significantly reduces the aggregation of platelets induced by collagen or ADP.

Amlodypina poprzez hamowanie migracji mięśni gładkich naczynia, hamowanie mitogennej aktywności czynników wzrostowych (PDGF) i proliferacji komórek mięśniowych, zmniejszenie syntezy macieży i kolagenu, hamowanie agregacji płytek wywiera znaczące działanie przeciwmiażdżycowe. Amlodypina wywiera też ochronny wpływ na nerki poprzez lekkie działanie sodopędne, rozszerzenie tętnic nerkowych, poprawę filtracji kłębuszkowej i hamowanie proliferacji komórek mezangialnych nerek.Amlodipine, by inhibiting vascular smooth muscle migration, inhibiting the mitogenic activity of growth factors (PDGF) and muscle cell proliferation, reducing matrix and collagen synthesis, and inhibiting platelet aggregation has a significant anti-atherosclerotic effect. Amlodipine also has a protective effect on the kidneys through a slight diuretic effect, dilatation of renal arteries, improvement of glomerular filtration and inhibition of renal mesangial cell proliferation.

Jakkolwiek amlodypina jest biologicznie aktywna w formie wolnej zasady, to jednak ze względów praktycznych lepiej jest stosować ją w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89 167 opisano szereg farmaceutycznie dopuszczalnych soli amlodypiny, takich jak: chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, octan, maleinian, winian i inne. Jako szczególnie korzystny wyróżniono maleinian.Although amlodipine is biologically active as a free base, it is preferable for practical reasons to use it in the form of its pharmacologically acceptable acid salt. European Patent Application No. 89,167 describes a number of pharmaceutically acceptable salts of amlodipine, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, maleate, tartrate and others. Maleate has been singled out as particularly preferred.

Benzenosulfonian amlodypiny charakteryzuje się takimi właściwościami, które wybitnie predestynują go jako sól farmakologicznie dostępną. Jest znacznie trwalszy niż inne sole amlodypiny i to zarówno w stanie stałym, jak i w roztworach, jest wystarczająco dobrze rozpuszczalny w wodzie i w odróżnieniuod innych soli amlodypiny, niehigroskopijny. pH nasyconego roztworu wodnego (4,6 mg/ml) wynosi 6,6,a wiec jest bardzo bliskie pH krwi -7,4. Właściwości mechaniczne powodują, że sól ta daje się bardzo łatwo tabletkować, nie przywiera w czasie tabletkowania do sztancy dając dobre jakościowo, gładkie tabletki.Amlodipine benzenesulfonate is characterized by such properties that make it very suitable as a pharmacologically available salt. It is much more stable than other amlodipine salts, both in the solid state and in solutions, it is sufficiently soluble in water and, unlike other amlodipine salts, non-hygroscopic. The pH of a saturated aqueous solution (4.6 mg / ml) is 6.6, so it is very close to the blood pH of -7.4. Due to its mechanical properties, the salt can be easily tabletted, it does not stick to the punch during tableting, giving good-quality, smooth tablets.

W polskim opisie patentowym nr 149 532 opisano sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny polegający na przeprowadzeniu reakcji amlodypiny z kwasem benzenosulfonowym w roztworze alkoholowym bądź też alternatywnie w wyniku reakcji benzenosulfonianu amonowego z amlodypina również w alkoholu.The Polish patent specification No. 149 532 describes a method for the preparation of amlodipine benzenesulfonate consisting in carrying out the reaction of amlodipine with benzenesulfonic acid in an alcoholic solution or, alternatively, by reacting ammonium benzenesulfonate with amlodipine also in alcohol.

W opisanej metodzie amlodypinę, a więc substrat złożony, wrażliwy na działanie szeregu aktywnych odczynników, a szczególnie czynników o wysokim pH (silnie zasadowych) czy też niskim pH (silnie kwaśnych), poddaje się reakcji z bardzo silnym kwasem, tzn. kwasem benzenosulfonowym. Alternatywne rozwiązanie powoduje powstawanie w reakcji gazowego amoniaku, a więc toksycznego gazu, który trzeba pochłaniać i uniemożliwiać mu reakcję następcze z amlodypiną.In the described method, amlodipine, i.e. a complex substrate, sensitive to the action of a number of active reagents, especially factors with high (strongly alkaline) or low (strongly acidic) pH, is reacted with a very strong acid, i.e. benzenesulfonic acid. An alternative solution produces ammonia gas in the reaction, a toxic gas that must be absorbed and prevented from reacting with amlodipine afterwards.

PL 196 314 B1PL 196 314 B1

Otrzymany w ten sposób benzenosulfonian amlodypiny został zastosowany jako powszechnie przyjęta forma podawania amlodypiny jako leku, zarówno w postaci tabletek, jak też sterylnych roztworów wodnych.The thus obtained amlodipine besylate has been used as the commonly accepted form of administration of amlodipine as a drug, both in the form of tablets and sterile aqueous solutions.

W polskim opisie patentowym nr 173 645 opisano sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny polegający na reakcji amlodypiny z zabezpieczoną rodnikiem trytylowym grupą aminową z kwasem benzenosulfonowym, w metanolu lub mieszaninie metanolu z wodą.The Polish patent no. 173 645 describes a method for the preparation of amlodipine benzenesulfonate by reacting amlodipine with an amino group protected by a trityl radical with benzenesulfonic acid, in methanol or a mixture of methanol with water.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0902 016 opisano podobny sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny. Reakcji z kwasem benzenosulfonowym poddaje się amlodypinę, przy czym grupa aminowa jest zabezpieczona układem urotropiny.European Patent Application No. EP 0902 016 describes a similar method for the preparation of amlodipine besylate. Amlodipine is reacted with benzenesulfonic acid, the amino group being protected with the urotropine system.

Opisane powyżej dwie metody otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny polegają na odbezpieczaniu grupy aminowej amlodypiny w wyniku działania silnym kwasem benzenosulfonowym na jej pochodną. Są to bardzo drastyczne warunki reakcyjne, które pozwalają wprawdzie na otrzymanie benzenosulfonianu amlodypiny z pochodnej i oddzielenie jej od innych reagentów, jednak powodują konieczność dodatkowego oczyszczania tak uzyskanego produktu, aby nadawał się do celów leczniczych.The two methods of preparation of amlodipine besilate described above involve deprotection of the amino group of amlodipine by treating its derivative with a strong benzenesulfonic acid. These are very drastic reaction conditions which, although it is possible to obtain amlodipine besilate from the derivative and separate it from other reactants, require additional purification of the product thus obtained to make it suitable for therapeutic purposes.

W polskim zgłoszeniu patentowym nr 325 757 opisano metodę przekształcenia wybranych soli amlodypiny z kwasami nieorganicznymi i organicznymi w benzenosulfonian amlodypiny poprzez działanie na powyższe sole benzenosulfonianem metalu alkalicznego w środowisku wodno-alkoholowym lub alkoholowym. Metoda ta wymaga jednak otrzymania jakiejś soli amlodypiny, a dopiero tę można przekształcić w benzenosulfonian.Polish patent application No. 325 757 describes a method of converting selected salts of amlodipine with inorganic and organic acids into amlodipine benzenesulfonate by treating the above salts with an alkali metal benzenesulfonate in a water-alcoholic or alcoholic environment. However, this method requires the preparation of some amlodipine salt, and only this can be converted into the benzenesulfonate.

Omówione powyżej zagrożenia i niedogodności eliminuje w znacznym stopniu sposób według wynalazku.The above-mentioned risks and disadvantages are largely eliminated by the method according to the invention.

Sposobem według wynalazku amlodypinę, wolną zasadę w środowisku alkoholu takiego jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol lub ich mieszaniny, ewentualnie ich mieszaniny z wodą poddaje się reakcji, w temperaturze 10-70°C, z mono-solą lub di-solą organiczną kwasu benzenosulfonowego o wzorze ogólnym nr 2, gdzie R1, R2, i R3 oznaczają podstawniki alkilowe, cykloalkilowe lub izoalkilowe, takie same lub różne, zawierające 1-12 atomów węgla lub podstawnik benzylowy, albo jeden z podstawników jest fenylem. Ewentualnie dwa lub trzy z podstawników alkilowych lub izoalkilowych stanowią układ cykliczny lub bicykliczny, alifatyczny lub aromatyczny, przy czym ten układ może zawierać tlen lub azot jako dodatkowy heteroatom. Dodatkowo układy heterocykliczne mogą zawierać od jednego do trzech podstawników alkilowych C1-C3. Sól kwasu benzenosulfonowego stosuje się korzystnie w stosunku 1-1,15 mola dla mono-soli lub 0,5-0,65 mola dla di-soli na mol amlodypiny. Całość miesza się przez 10-90 minut, oddziela otrzymany benzenosulfonian amlodypiny, przemywa otrzymany osad stosowanym rozpuszczalnikiem, a następnie wodą i ponownie rozpuszczalnikiem. Osad suszy się w temperaturze do 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt nie zawiera zanieczyszczeń charakterystycznych dla benzenosulfonianu amlodypiny otrzymywanego w tradycyjny sposób.In the process of the invention, amlodipine, the free base in an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol or mixtures thereof, or mixtures thereof with water, are reacted, at a temperature of 10-70 ° C, with a mono-salt or - an organic salt of benzenesulfonic acid of general formula No. 2, wherein R1, R2, and R3 are alkyl, cycloalkyl or isoalkyl substituents, the same or different, containing 1-12 carbon atoms, or a benzyl substituent, or one of the substituents is phenyl. Optionally, two or three of the alkyl or isoalkyl substituents constitute a cyclic or bicyclic, aliphatic or aromatic system, which system may contain oxygen or nitrogen as an additional heteroatom. Additionally, heterocyclic systems may contain from one to three C1-C3 alkyl substituents. The benzenesulfonic acid salt is preferably used in a ratio of 1-1.15 moles for the mono-salt or 0.5-0.65 moles for the di-salt per mole of amlodipine. The mixture is stirred for 10-90 minutes, the obtained amlodipine besylate is separated, the precipitate obtained is washed with the solvent used, then with water and again with the solvent. The precipitate is dried at temperatures up to 50 ° C under reduced pressure. The product obtained in this way does not contain impurities characteristic of amlodipine besylate obtained in the traditional way.

Jako sól kwasu benzenosulfonowego szczególnie korzystnie jest stosować sól z pirydyną lub trietyloaminą, a jako rozpuszczalnik izopropanol.The salt with pyridine or triethylamine is particularly preferably used as the salt of the benzenesulfonic acid and isopropanol as the solvent.

Stosowanie soli kwasu benzenosulfonowego z diaminami powoduje dodatkowy efekt w postaci zmniejszenia ilości aminy przy zachowaniu bardzo łagodnych warunków reakcji.The use of a salt of benzenesulfonic acid with diamines has the additional effect of reducing the amount of amine while maintaining very mild reaction conditions.

Opisana tu metoda prowadzona jest w wyjątkowo łagodnych warunkach, nie stosuje się silnych kwasów, a powstająca jako produkt uboczny trzeciorzędowa amina jest związkiem obojętnym zarówno wobec amlodypiny, jak i jej soli.The method described here is carried out under extremely mild conditions, no strong acids are used, and the tertiary amine formed as a by-product is a compound that is neutral to both amlodipine and its salts.

Powstająca w reakcji wolna zasada może być skutecznie i wydajnie regenerowana poprzez przepuszczenie przesączu (po oddzieleniu benzenosulfonianu), przez kolumnę z żywicą jonowymienną w postaci „kwaśnej”. Takie postępowanie znacznie obniża koszt całego procesu, jak również czyni go przyjaznym dla środowiska.The free base formed in the reaction can be efficiently and efficiently regenerated by passing the filtrate (after separation of the benzenesulfonate) through a column of the "acid" ion-exchange resin. Such a procedure significantly reduces the cost of the entire process, and also makes it environmentally friendly.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach stosowania.The subject of the invention is presented in more detail in the examples of use.

Przykład 1Example 1

W 100 ml izopropanolu zawieszono 50 g benzenosulfonianu pirydyny i mieszając dodano jednorazowo przesączony roztwór 81,4 g amlodypiny w 82 ml izopropanolu. Mieszanina ogrzała się i osad uległ rozpuszczeniu. Ogrzewano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 55°C, a następnie pozwolono na wychłodzenie do temperatury pokojowej. Odsączono bezbarwny osad benzenosulfonianu amlodypiny i przemyto go trzykrotnie po 30 ml zimnego (10°C) izopropanolu, a następnie trzykrotnie po 50 ml wody i na koniec jeszcze raz 30 ml izopropanolu. Otrzymany osad suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (30 mm Hg) przez 4 godziny uzyskując 97 g benzenosulfonianu50 g of pyridinium benzenesulfonate was suspended in 100 ml of isopropanol, and a filtered solution of 81.4 g of amlodipine in 82 ml of isopropanol was added while stirring. The mixture warmed up and the precipitate dissolved. Heated for an additional 30 minutes at 55 ° C and then allowed to cool to room temperature. The colorless precipitate of amlodipine besilate was filtered off and washed three times with 30 ml of cold (10 ° C) isopropanol, then three times with 50 ml of water and finally one more time with 30 ml of isopropanol. The obtained solid was dried at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 4 hours to obtain 97 g of the benzenesulfonate salt.

PL 196 314 B1 amlodypiny o tt. = 203-204°C. Przesącze izopropanolowe zagęszczono do 50% objętości i schłodzono do temperatury 0°C, oddzielono powstałe kryształy i przemywano tak jak produkt główny. Uzyskano dodatkowo 6 g produktu. Sumaryczna wydajność 91%.PL 196 314 B1 of amlodipine with an m.p. = 203-204 ° C. The isopropanol filtrates were concentrated to 50% by volume and cooled to 0 ° C, the resulting crystals were separated and washed as with the main product. An additional 6 g of product was obtained. Total yield 91%.

P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2

Do 28,5 g benzenosulfonianu trietyloaminy w 60 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej, w jednej porcji, przesączony roztwór 40,7 amlodypiny w 82 ml etanolu. Roztwór samorzutnie ogrzał się, a osad rozpuścił. Ogrzewano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym schłodzono do 20°C i tak trzymano przez 2 godziny. Otrzymany benzenosulfonian amlodypiny oddzielono na lejku filtracyjnym, odciśnięto i przemyto trzykrotnie po 25 ml ochłodzonego do 10°C etanolu, następnie trzy razy po 50 ml wody destylowanej i ponownie ochłodzonym etanolem. Otrzymany osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 43 g produktu o t.t. = 202,5-203,5°C. Z przesączy etanolowych uzyskano dodatkowo 5 g produktu. Sumaryczna wydajność reakcji 85%.To 28.5 g of triethylamine benzenesulfonate in 60 ml of ethanol was added in one portion a filtered solution of 40.7 amlodipine in 82 ml of ethanol at room temperature. The solution warmed spontaneously and the precipitate dissolved. It was heated at 50 ° C for 30 minutes, then cooled to 20 ° C and held there for 2 hours. The obtained amlodipine benzenesulfonate was separated on a filter funnel, wrung and washed three times with 25 ml of ethanol cooled to 10 ° C, then three times with 50 ml of distilled water and again with cooled ethanol. The obtained solid was dried in vacuo, yielding 43 g of product, m.p. = 202.5-203.5 ° C. An additional 5 g of product was obtained from the ethanol filtrates. Overall reaction yield 85%.

P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3

Do 15 g benzenosulfonianu N-etylomorfoliny w metanolu dodano roztwór 20,3 g amlodypiny w 40 ml metanolu, a następnie całość ogrzewano przez 45 minut w temperaturze 50°C. Całość chłodzono do 10°C i otrzymany osad oddzielono, przemyto kilkakrotnie zimnym (0°C) metanolem zużywając w sumie 45 ml rozpuszczalnika. Po wstępnym przesuszeniu na lejku powietrzem, przemyto kilkakrotnie wodą aż do zaniku obecności N-etylomorfoliny w przesączu, poczym przemyto ponownie metanolem. Otrzymany osad suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 45°C. Z przesączy metanolowych przez zagęszczenie i schłodzenie wydzielono dodatkowo 3 g produktu, który przemywano i suszono tak samo jak główną część produktu. Sumaryczna wydajność benzenosulfonianu amlodypiny o t.t. = 203-204°C wyniosła 77%.A solution of 20.3 g of amlodipine in 40 ml of methanol was added to 15 g of N-ethylmorpholine benzenesulfonate in methanol, followed by heating for 45 minutes at 50 ° C. It was cooled to 10 ° C and the resulting precipitate was collected, washed several times with cold (0 ° C) methanol, consuming a total of 45 ml of solvent. After pre-drying the funnel with air, it was washed several times with water until no N-ethylmorpholine was present in the filtrate, then washed again with methanol. The obtained precipitate was dried in a vacuum oven at 45 ° C. An additional 3 g of product was isolated from the methanol filtrates by concentration and cooling, which was washed and dried in the same way as the main part of the product. The summed yield of amlodipine besilate with m.p. = 203-204 ° C was 77%.

P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4

Do zawiesiny 10,8 dibenzenosulfonianu N,N,N,N-tetrametyloetylenodiaminy w 30 ml metanolu dodano jednorazowo przesączony roztwór 20,3 g amlodypiny w 30 ml metanolu. Całość ogrzewano przez 60 minut w temperaturze 50°C, po czym schłodzono do temperatury 10°C, odsączono otrzymany osad, przemyto metanolem (3 razy), wodą (3 razy) i ponownie metanolem i następnie suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 40°C. Otrzymano z wydajnością 86% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 203-204°C.A filtered solution of 20.3 g of amlodipine in 30 ml of methanol was added to a suspension of N, N, N, N-tetramethylethylenediamine 10.8 dibenzene sulfonate in 30 ml of methanol in one portion. The whole was heated for 60 minutes at 50 ° C, then cooled to 10 ° C, the obtained precipitate was filtered off, washed with methanol (3 times), water (3 times) and again with methanol and then dried in a vacuum oven at 40 ° C. . The yield was 86% amlodipine besylate with mp. = 203-204 ° C.

P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5

Postępując jak w przykładzie 1 wychodząc z 30,7 g benzenosulfonianu kolidyny i 40,7 g amlodypiny otrzymano z wydajnością 89% benzenosulfonian amlodypiny ot.t. = 202-203°C.Proceeding as in Example 1, starting with 30.7 g of collidine besylate and 40.7 g of amlodipine, the yield was 89% of amlodipine besilate, m.p. Mp 202-203 ° C.

P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6

Postępując jak w przykładzie 2 wychodząc z benzenosulfonioanu dietyloisopropyloaminy i amlodypiny z wydajnością 88% otrzymano benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 203-204°C.Proceeding as in Example 2, starting from diethylisopropylamine benzenesulfonate and amlodipine in a yield of 88%, amlodipine besilate was obtained, m.p. = 203-204 ° C.

P r z y k ł a d 7P r z k ł a d 7

Postępując jak w przykładzie 1 wychodząc z benzenosufonianu 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyny i amlodypiny uzyskano z wydajnością 93% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202°C.Proceeding as in Example 1, starting from 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine benzenesulfonate and amlodipine, the yield was 93% amlodipine besilate, m.p. = 202 ° C.

P r z y k ł a d 8P r z k ł a d 8

Postępując jak w przykładzie nr 4 wychodząc z dibenzenosulfonianu N,N-dimetylopiperazyny i amlodypiny otrzymano z wydajnością 89% benzenosulfonian amlodypiny o tt= 202.5-203°C.Proceeding as in Example No. 4, starting from N, N-dimethylpiperazine dibenzenesulfonate and amlodipine, the yield was 89% amlodipine besilate, mp = 202.5-203 ° C.

P r z y k ł a d 9P r z k ł a d 9

Postępując jak w przykładzie nr 2 wychodząc z benzenosulfonianu tributyloaminy i amlodypiny stosując jako rozpuszczalnik butanol uzyskano z wydajnością 79% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-202,5°C.Proceeding as in Example No. 2, starting from tributylamine benzenesulfonate and amlodipine, using butanol as solvent, the yield was 79% amlodipine besylate with m.p. = 202-202.5 ° C.

P r z y k ł a d 10P r z k ł a d 10

Postępując jak w przykładzie 3 wychodząc z benzylodimetyloaminy otrzymano z wydajnością 86% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-203.5°C.Proceeding as in Example 3, starting from benzyldimethylamine, the yield of amlodipine besilate with a yield of 86%, m.p. Mp. 202-203.5 ° C.

P r z y k ł a d 11P r x l a d 11

Postępując jak w przykładzie 4 wychodząc z dibenzenosulfonianu 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu i amlodypiny otrzymano z wydajnością 90% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-203°C.Proceeding as in Example 4, starting from 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane dibenzenesulfonate and amlodipine, in a yield of 90% amlodipine besilate with m.p. Mp 202-203 ° C.

P r z y k ł a d 12P r z k ł a d 12

Postępując jak w przykładzie 2 wychodząc z benzenosulfonianu dimetyloheksyloaminy i amlodypiny uzyskano z wydajnością 87% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-202,5°C.Proceeding as in Example 2, starting from dimethylhexylamine benzenesulfonate and amlodipine, the yield of amlodipine besylate was 87%, m.p. = 202-202.5 ° C.

PL 196 314 B1PL 196 314 B1

Przykład 13Example 13

Postępując jak w przykładzie 1 wychodząc z benzenosulfonianu N,N-dietyloaniliny oraz amlodypiny z wydajnością 82% uzyskano benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-203°C.Proceeding as in Example 1, starting from N, N-diethylaniline benzenesulfonate and amlodipine with an efficiency of 82%, amlodipine besilate was obtained, m.p. Mp 202-203 ° C.

Przykład 14Example 14

Postępując jak przykładzie 1 wychodząc z benzenosulfonianu 4-metylopirydyny i amlodypiny uzyskano z wydajnością 92% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 203-204°C.Proceeding as in Example 1, starting from 4-methylpyridine benzenesulfonate and amlodipine in a yield of 92% amlodipine besilate with m.p. = 203-204 ° C.

Claims

A method for the preparation of amlodipine benzenesulfonate of formula 3 by reacting amlodipine with a salt of benzenesulfonic acid in an alcoholic or alcohol-water medium, characterized in that amlodipine is reacted with a salt of benzenesulfonic acid of general formula 2, where R1, R2, R3 are the same or different alkyl, cycloalkyl or isoalkyl substituents, having 1-12 carbon atoms or a benzyl substituent or one of the substituents is phenyl, optionally two or three of the alkyl or isoalkyl substituents being a cyclic or bicyclic, aliphatic or aromatic system, this system may contain oxygen or nitrogen as an additional heteroatom and furthermore the heterocyclic system may optionally contain from one to three C1-C3 alkyl substituents, the benzenesulfonic acid salt being used in a ratio of 1-1.15 moles for the mono-salt or 0, 5-0.65 moles of the di-salt per 1 mole of amlodipine, and the process is carried out at 10-70 ° C.

2. The method according to p. 4. The process of claim 1, wherein the diamine salt of the general formula 4 is used as the benzenesulfonic acid salt, where R4, R5 are the same or different alkyl substituents with 1-6 carbon atoms, optionally part of a heterocycle, and R6 is a chain carbon with 2-12 carbon atoms or R6 together with R4 constitute elements of a heterocyclic system, optionally together with R5 constitute elements of a diazabicyclic system.

3. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol or mixtures thereof or with the optional addition of up to 10% water are used as the alcoholic medium.

4. The method according to p. The process of claim 1, wherein the salt is pyridine or triethylamine benzenesulfonate, and isopropanol is used as the solvent.