PL195963B1

PL195963B1 - Method of manufacture of esters of n-alkyl-1-aminophosphonum acids, particularly esters of n-alkyl amino methyl phosphonum acid

Info

Publication number: PL195963B1
Application number: PL354634A
Authority: PL
Inventors: Mirosław Soroka; Waldemar Goldeman
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2002-06-20
Publication date: 2007-11-30
Also published as: PL354634A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1- -aminoalkilofosfonowych, zwłaszcza estrów kwasu N-alkiloaminometylofosfonowego, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, a R2 oznacza grupę alkilową lub fenyl, znamienny tym, że jedną część molową N-alkiloalkaniminy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego...1. The method of producing N-alkyl-1- acid esters -aminoalkylphosphonic acid, especially N-alkylaminomethylphosphonic acid esters, represented by the formula general 1, wherein R is hydrogen, alkyl, a cycloalkyl group or an aryl group, optionally substituted with other functional groups such as: atom halogen, hydroxyl, alkoxy or aryloxy, thiol, acylamino, carboxyl groups and nitro, while R1 is alkyl, group cycloalkyl or aryl group, optionally substituted other functional groups such as: one or more phenyl groups, alkoxy or aryloxy groups, thiol and acylamino groups and R2 is an alkyl group or phenyl characterized in that one mole part of the N-alkylalkanimine of the general formula 2 in which R is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, or a group aryl, optionally substituted with other functional groups, such as: halogen atom, hydroxyl group, alkoxy or aryloxy groups, thiol groups, acylamino groups, carboxyl and nitro, and R1 is an alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group, optionally substituted with other functional groups, such as: one or more phenyl groups, alkoxy groups or aryloxy, thiol and acylamino groups, submit is reacted with at least one mole fraction of the agent phosphonylating ...

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych, zwłaszcza estrów kwasu N-alkiloaminometylofosfonowego, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, a R2 oznacza grupę alkilową lub fenyl.The invention relates to a process for the preparation of N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acid esters, in particular N-alkylaminomethylphosphonic acid esters, represented by the general formula 1, wherein R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, optionally substituted with other functional groups such as such as: halogen atom, hydroxyl group, alkoxy or aryloxy groups, thiol, acylamino, carboxyl and nitro groups, and R1 is an alkyl group, cycloalkyl group or aryl group, optionally substituted with other functional groups, such as: one or more phenyl groups, alkoxy or aryloxy, thiol and acylamino groups, and R2 is an alkyl group or a phenyl group.

Estry kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych znajdują szerokie zastosowanie w syntezie organicznej, a w szczególności są stosowane jako substraty do syntezy kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych i fosfonopeptydów.The N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acid esters are widely used in organic synthesis, and in particular are used as starting materials for the synthesis of N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acids and phosphonopeptides.

Dotychczas znany sposób wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych polega na addycji estrów dialkilowych lub diarylowych do N-podstawionych alkanimin. Na przykład, znany z polskiego opisu patentowego nr 148 858 sposób wytwarzania estru dimetylowego kwasu N-trifenylometyloaminometylofosfonowego polega na addycji fosforynu dimetylowego do N-trifenylometylometaniminy. W tym sposobie wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych nie można otrzymać produktów addycji fosforynu dialkilowego do aldimin otrzymanych z trifenylometyloaminy i aldehydów aromatycznych, ze względu na stosunkowo małą nukleofilowość kwaśnych estrów kwasu fosforawego.The hitherto known method of preparing N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acid esters consists in the addition of dialkyl or diaryl esters to N-substituted alkaneimines. For example, the method of producing N-triphenylmethylaminomethylphosphonic acid dimethyl ester known from the Polish patent specification No. 148 858 consists in adding dimethyl phosphite to N-triphenylmethylmethanine. In this process for the preparation of N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acid esters, addition products of dialkylphosphite to aldimines obtained from triphenylmethylamine and aromatic aldehydes cannot be obtained due to the relatively low nucleophilicity of acid phosphorous acid esters.

Istota wynalazku polega na tym, że jedną część molową N-alkiloalkaniminy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego, którym jest fosforyn trialkilowy lub triarylowy o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupę alkilową lub fenyl, a reakcję prowadzi się w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej kwasu o wzorze 4, w którym X oznacza anion dowolnego kwasu nieorganicznego lub organicznego, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester kwasu N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowego, ewentualnie w postaci soli.The essence of the invention is that one mole part of the N-alkylalkanimine of the general formula 2, in which R represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group, optionally substituted with other functional groups, such as: halogen atom, hydroxyl group, alkoxy or aryloxy groups, thiol, acylamino, carboxyl and nitro groups, and R1 is an alkyl group, cycloalkyl group, or aryl group, optionally substituted with other functional groups such as: one or more phenyl groups, alkoxy or aryloxy groups, thiol and acylamino groups, is reacted with at least one mole of a phosphonylating agent, which is a trialkyl or triaryl phosphite of general formula 3, in which R2 is an alkyl group or a phenyl group, and the reaction is carried out at a temperature of 250-400 K in an organic solvent in the presence of at least one mole part of the acid of formula IV, wherein X is the anion of any inorganic acid or organic until the reactants have reacted, and then the N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acid ester, optionally in the form of a salt, is separated from the reaction mixture.

W wariancie sposobu według wynalazku, reakcji fosfonylowania poddaje się również surową N-alkiloalkaniminę, otrzymaną na drodze kondensacji jednej części molowej alkanalu o wzorze ogólnym 5, w którym R posiada poprzednio podane znaczenia, z jedną częścią molową aminy o wzorze ogólnym 6, w którym R1 ma podane poprzednio znaczenia, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 270-400 K, a następnie oddziela się wodę i surową N-alkiloalkaniminę poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego, którym jest fosforyn trialkilowy lub triarylowy wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma podane poprzednio znaczenia, a reakcję prowadzi się w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej kwasu o wzorze 4, w którym X oznacza anion dowolnego kwasu nieorganicznego lub organicznego, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester kwasu N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowego, ewentualnie w postaci soli.In a variant of the process according to the invention, a crude N-alkylalkanimine obtained by condensation of one mole part of an alkane of the general formula 5 in which R has the meanings described above is also subjected to a phosphonylation reaction with one mole part of an amine of the general formula 6 in which has the meanings given previously, wherein the reaction is carried out in an organic solvent at a temperature of 270-400 K, and then the water is separated and the crude N-alkylalkanimine is reacted with at least one mole part of the phosphonylating agent, which is a trialkyl or a triaryl phosphite of the formula general 3, in which R2 has the meanings given above, and the reaction is carried out at a temperature of 250-400 K, in an organic solvent, in the presence of at least one mole part of the acid of formula 4, in which X is the anion of any inorganic or organic acid, until to react the reactants, and then the N-alkyl-1-amino acid ester is separated from the reaction mixture alkylphosphonic acid, optionally in the form of a salt.

W korzystnym wariancie sposobu czynnik fosfonylujący wytwarza się bezpośrednio w środowisku reakcji przez wkroplenie jednej części molowej trichlorku fosforu do co najmniej trzech części molowych fenolu lub alkoholu, a reakcję prowadzi się dalej w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej kwasu karboksylowego o wzorze 4, w którym X oznacza anion dowolnego kwasu organicznego, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester kwasu N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowego, ewentualnie w postaci soli.In a preferred variant of the process, the phosphonylating agent is produced directly in the reaction medium by dropwise addition of one mole part of phosphorus trichloride to at least three mole parts of phenol or alcohol, and the reaction is further carried out at a temperature of 250-400 K in an organic solvent in the presence of at least one the mole portion of the carboxylic acid of formula IV, in which X is the anion of any organic acid until the reactants have reacted, and then the N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acid ester, optionally in the form of a salt, is isolated from the reaction mixture.

Zasadniczą korzyścią techniczno-użytkową wynikającą ze stosowania sposobu według wynalazku, jest otrzymywanie z bardzo dobrą wydajnością estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych, które już w stanie surowym są wystarczająco czyste do bezpośredniego stosowania.The main technical and operational advantage resulting from the application of the method according to the invention is the preparation of esters of N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acids in a very good yield, which already in the raw state are sufficiently pure for direct use.

PL 195 963 B1PL 195 963 B1

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania.The subject matter of the invention is illustrated in the following examples.

₃₃

P r zy kł a d 1. 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola), N-(trifenylometylo)metaniminy (13,6 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (60 g), a następnie miesza się 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K i następnie 3 godziny w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K, a pozostałość zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego (11,7 g, 57% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 28,5 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,37 t (6H, CH3, J=7,05), 1,63 bs (1H, NH), 2,5 d (2H, CH2P, J=13,8), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,0), 7,2t (3H, ArH para, J=7,1), 7,3 t (6H, ArH meta, J=7,0), 7,47 d (6H, ArH, J=7,5).Example 1. A 2.0 M solution of hydrogen chloride in dichloromethane (27 cm ³ , 0.055 mol) is added at a temperature of about 260 K, with vigorous stirring, to a solution made from triethylphosphite (8.3 g, 0.05 mol). ), N- (triphenylmethyl) metanimine (13.6 g, 0.05 mol) and dichloromethane (60 g), then stirred for 2 hours keeping the temperature below 273 K and then 3 hours at about 298 K until complete of reactants (based on the measurement of the P31 NMR spectrum of the reaction mixture, quantitative phosphite conversion was found). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure of about 20 hPa at a temperature of 298 K, and the residue is treated with hexane (25 g) and allowed to crystallize at a temperature of about 273 K. The obtained precipitate is filtered under reduced pressure, washed with cold hexane (3 x 5 g), dries under reduced pressure of about 20 hPa at a temperature of about 298 K and gives N- (triphenylmethyl) aminomethylphosphonic acid diethyl ester (11.7 g, 57% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectra (CDCl3, d [ ppm], J [Hz]): 28.5 and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1.37 t (6H, CH3, J = 7.05), 1.63 bs ( 1H, NH), 2.5 d (2H, CH2P, J = 13.8), 4.2 dxq (4H, OCH2, J = 7.0), 7.2t (3H, ArH pair, J = 7, 1), 7.3 t (6H, ArH meta, J = 7.0), 7.47 d (6H, ArH, J = 7.5).

P r z y k ł a d 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)etaniminę (14,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (17,2 g, 81% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,2 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,35 dxd (3H, CH3, J=6,9, J=18,3), 1,28 t (6H, CH3, J=7,1), 1,74 d (1H, NH, J=6,7), 3,0 m (1H, CHP, J=nieozn), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,3, J-14,6), 7,2 t (3H, ArH para, J=7,3), 7,3 t (6H, ArH meta, J=7,2), 7,47 d (6H, ArH, J=7,6).Example 2 The procedure of example 1 was followed, except that N- (triphenylmethyl) ethanimine (14.3 g, 0.05 mol) was used instead of N- (triphenylmethyl) methanimine (14.3 g, 0.05 mol), resulting in an ester N- (triphenylmethyl) -1-aminoethylphosphonic acid diethyl (17.2 g, 81% yield), identity of which is confirmed by P31 NMR spectra {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30.2 and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0.35 dxd (3H, CH3, J = 6.9, J = 18.3), 1.28 t (6H, CH3, J = 7, 1), 1.74 d (1H, NH, J = 6.7), 3.0m (1H, CHP, J = unknown), 4.2 dxq (4H, OCH2, J = 7.3, J- 14.6), 7.2 t (3H, ArH para, J = 7.3), 7.3 t (6H, meta ArH, J = 7.2), 7.47 d (6H, ArH, J = 7.6).

P r z y k ł a d 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)propaniminę (15,0 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminopropylofosfonowego (15,8 g, 72% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,2 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,58 t (3H, CH3, J=7,2), 0,65-0,87 m (2H, CH2) 1,37 t (6H, CH3, J=7,0), 2,2 d (1H, NH, J=7,4), 2,98 m (1H, CHP, J=nieozn), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,3, J=nieozn), 7,2t (3H, ArH para, J=7,0), 7,27t (6H, ArH meta, J=7,2), 7,47 d (6H, ArH, J=7,4).Example 3 The procedure of example 1 was followed, except that N- (triphenylmethyl) propanimine (15.0 g, 0.05 mol) was used instead of N- (triphenylmethyl) methanimine (15.0 g, 0.05 mol), resulting in an ester N- (triphenylmethyl) -1-aminopropylphosphonic acid diethyl (15.8 g, 72% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR spectra {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30.2 and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0.58 t (3H, CH3, J = 7.2), 0.65-0.87 m (2H, CH2) 1.37 t (6H , CH3, J = 7.0), 2.2 d (1H, NH, J = 7.4), 2.98 m (1H, CHP, J = unknown), 4.2 dxq (4H, OCH2, J = 7.3, J = unknown), 7.2t (3H, ArH pair, J = 7.0), 7.27t (6H, meta ArH, J = 7.2), 7.47 d (6H, ArH , J = 7.4).

P r z y k ł a d 4. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)butaniminę (15,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminobutylofosfonowego (20,1 g, 89% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,0 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,39 t (3H, CH3, J=7,2), 0,5-0,65 m (2H, CH2), 0,9-1,2 m (2H, CCH2) 1,30 t (6H, CH3, J=7,0), 2,1 d (1H, NH, J=5,3), 3,0 m (1H, CHP, J=nieozn, J=18,8), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,3, J=14,3), 7,2 t (3H, ArH para, J=7,05), 7,27 t (6H, ArH meta, J=7,1), 7,47 d (6H, ArH, J=7,5).Example 4 The procedure of example 1 was followed, except that N- (triphenylmethyl) butanimine (15.7 g, 0.05 mol) was used instead of N- (triphenylmethyl) methanimine (15.7 g, 0.05 mol), giving the ester N- (triphenylmethyl) -1-aminobutylphosphonic acid diethyl (20.1 g, 89% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectra (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30.0 and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0.39 t (3H, CH3, J = 7.2), 0.5-0.65m (2H, CH2), 0.9-1 , 2 m (2H, CCH2) 1.30 t (6H, CH3, J = 7.0), 2.1 d (1H, NH, J = 5.3), 3.0 m (1H, CHP, J = unknown, J = 18.8), 4.2 dxq (4H, OCH2, J = 7.3, J = 14.3), 7.2 t (3H, ArH pair, J = 7.05), 7 , 27 t (6H, ArH meta, J = 7.1), 7.47 d (6H, ArH, J = 7.5).

P r z y k ł a d 5. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-2-metylopropaniminę (15,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-2-metylopropylofosfonowego (20,1 g, 89% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,3 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,79 d (3H, CH3C, J=7,1), 0,81 d (3H, CH3C, J=7,3), 1,26t (6H, CH8, J=7,0) 1,32-1,47(1H, CH) 2,6 t (1H, NH, J=7,1) 2,95 dxd (1H, CHP, J=6,85, J=20,9), 4,0 m (4H, CH2), 7,2 t (3H, ArH para, J=7,1), 7,27 t (6H, ArH meta, J=6,8), 7,47 d (6H, ArH, J=7,4).Example 5 The procedure of example 1 was followed, except that N- (triphenylmethyl) -2-methylpropanimine (15.7 g, 0.05 mol) was used instead of N- (triphenylmethyl) methanine (15.7 g, 0.05 mol). as a result, N- (triphenylmethyl) -1-amino-2-methylpropylphosphonic acid diethyl ester (20.1 g, 89% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectra (CDCl3, d [ppm], J [Hz] ): 29.3 and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0.79 d (3H, CH3C, J = 7.1), 0.81 d (3H, CH3C, J = 7 , 3), 1.26t (6H, CH8, J = 7.0) 1.32-1.47 (1H, CH) 2.6 t (1H, NH, J = 7.1) 2.95 dxd ( 1H, CHP, J = 6.85, J = 20.9), 4.0 m (4H, CH2), 7.2 t (3H, ArH para, J = 7.1), 7.27 t (6H , ArH meta, J = 6.8), 7.47 d (6H, ArH, J = 7.4).

P r z y k ł a d 6. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)pentaniminę (16,4 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminopentylofosfonowego (19,8 g, 85% wydajności), którego identyczność potwierdza widmo P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,1.Example 6 The procedure of example 1 was followed with the difference that N- (triphenylmethyl) pentanimine (16.4 g, 0.05 mol) was used instead of N- (triphenylmethyl) methanimine (16.4 g, 0.05 mol). N- (triphenylmethyl) -1-aminopentylphosphonic acid diethyl (19.8 g, 85% yield), identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectrum (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30.1.

P r zy kł a d 7. 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola), N-(trifenylometylo)-2-etylobutaniminy (17,1 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (60 g). Miesza się 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K i następnie 3 godziny w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K. Otrzymaną w wyniku odparowania pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (30 g), tak przygotowany roztwór przemywa się zimnym nasyconym roztworem węglanu sodu w wodzie (4x5 g), następnie warstwęExample 7. A 2.0 M solution of hydrogen chloride in dichloromethane (27 cm ³ , 0.055 mol) is added at a temperature of about 260 K, with vigorous stirring, to a solution made from triethylphosphite (8.3 g, 0.05 mol). ), N- (triphenylmethyl) -2-ethylbutanimine (17.1 g, 0.05 mol) and dichloromethane (60 g). It is stirred for 2 hours, keeping the temperature below 273 K, and then for 3 hours at a temperature of about 298 K, until the reactants are completely consumed (quantitative conversion of phosphite was found from the measurement of the P31 NMR spectrum of the reaction mixture). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure of about 20 hPa at 298 K. The residue obtained as a result of evaporation is dissolved in dichloromethane (30 g), the solution prepared in this way is washed with a cold saturated solution of sodium carbonate in water (4x5 g), then the layer

PL 195 963 B1 organiczną przemywa się wodą (4x4g). Warstwę organiczną suszy się dodając bezwodnego siarczanu sodu (10 g) i pozostawia na 1 godzinę, osad siarczanu sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa dichlorometanem (2x5 g). Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K. Oleistą pozostałość suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-2-etylobutylofosfonowego, którego identyczność potwierdza widmo P31 NMR {H1} (CDCl3,d [ppm], J [Hz]): 28,5.The organic mixture was washed with water (4x4g). The organic layer was dried by adding anhydrous sodium sulfate (10 g) and left for 1 hour, the precipitate of sodium sulfate was filtered under reduced pressure and washed with dichloromethane (2 x 5 g). The filtrate is evaporated under reduced pressure of about 20 hPa and a temperature of 298 K. The oily residue is dried under reduced pressure of about 20 hPa and a temperature of about 298 K to give N- (triphenylmethyl) -1-amino-2-ethylbutylphosphonic acid diethyl ester, identity of which is confirmed by the P31 NMR spectrum {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 28.5.

₃₃

Przykład 8. 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (10,8 g, 0,065 mola), N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy (17,4 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (60 g). Miesza się około 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K i następnie około 12 godzin w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K. Otrzymaną w wyniku odparowania pozostałość zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-fenylometylofosfonowego (22,3 g, 92% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 25,4 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,21 t (6H,OCCH3, J=7,05), 1,61 t (6H,OCCH3, J=7,0), 3,3 bs (1H, NH), 3,65 m (1H, OCH2), 4,0m (1H, OCH2), 4,3-4,5 m (3H, OCH2 + CHP), 6,8 d (2H, Ph orto, J=5,4), 7,15 m (3H, Ph meta + para), 7,26-7,37 m (9H, ArH para + meta, J=7,1), 7,7 d (6H, ArH orto, J=7,2).Example 8 A 2.0 M solution of hydrogen chloride in dichloromethane (27 cm ³ , 0.055 mol) is added at about 260 K, with vigorous stirring, to a solution made of triethylphosphite (10.8 g, 0.065 mol), N- (triphenylmethyl ) -1-phenylmethanine (17.4 g, 0.05 mol) and dichloromethane (60 g). Stirring is carried out for about 2 hours, keeping the temperature below 273 K, and then about 12 hours at about 298 K, until the reactants are completely consumed (quantitative conversion of phosphite was found based on the measurement of the P31 NMR spectrum of the reaction mixture). The reaction mixture was evaporated under reduced pressure of about 20 hPa at a temperature of 298 K. The residue obtained as a result of evaporation was treated with hexane (25 g) and allowed to crystallize at a temperature of about 273 K. The obtained precipitate was filtered under reduced pressure, washed with cold hexane (3 x 5 g). ), dried under reduced pressure of about 20 hPa at a temperature of about 298 K, resulting in N- (triphenylmethyl) -1-amino-1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester (22.3 g, 92% yield), the identity of which is confirmed by the P31 spectra NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 25.4 and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1.21 t (6H, OCCH3, J = 7 0.05), 1.61 t (6H, OCCH3, J = 7.0), 3.3 bs (1H, NH), 3.65m (1H, OCH2), 4.0m (1H, OCH2), 4 , 3-4.5 m (3H, OCH2 + CHP), 6.8 d (2H, Ph ortho, J = 5.4), 7.15 m (3H, Ph meta + para), 7.26-7 , 37 m (9H, ArH para + meta, J = 7.1), 7.7 d (6H, ArH ortho, J = 7.2).

Przykład 9. Postępuje się jak w przykładzie 8, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-1-(4-metoksyfenylo)metaniminę (18,9 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (24,2 g, 94% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,2.Example 9 Procedure as in Example 8, except that N- (triphenylmethyl) -1- (4-methoxyphenyl) methanimine (18.9 g, 0.05 g, 0.05 g) was used instead of N- (triphenylmethyl) -1-phenylmethanine. mol), gives N- (triphenylmethyl) -1-amino-1- (4-methoxyphenyl) methylphosphonic acid diethyl ester (24.2 g, 94% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectra (CDCl3 , d [ppm], J [Hz]): 29.2.

Przykład 10. Postępuje się jak w przykładzie 8, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-1-(2-metoksyfenylo)metaniminę (18,9 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-(2-metoksyfenylo)metylofosfonowego (25,7 g, 94% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,5.Example 10 Procedure as in Example 8, except that N- (triphenylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) methanimine (18.9 g, 0.05 g, 0.05 g) was used instead of N- (triphenylmethyl) -1-phenylmethanine. mol), yields N- (triphenylmethyl) -1-amino-1- (2-methoxyphenyl) methylphosphonic acid diethyl ester (25.7 g, 94% yield), the identity of which is confirmed by P31 NMR {H1} spectra (CDCl3 , d [ppm], J [Hz]): 29.5.

Przykład 11. Postępuje się jak w przykładzie 8, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-1-(4-chlorofenylo)metaniminę (19,1 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-(4-chlorofenylo)metylofosfonowego (24,4 g, 94% wydajności), którego identyczność potwierdza widmo P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 28,7.Example 11 The procedure of Example 8 was followed, except that N- (triphenylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) methanimine (19.1 g, 0.05 was used instead of N- (triphenylmethyl) -1-phenylmethanine. mol), gives N- (triphenylmethyl) -1-amino-1- (4-chlorophenyl) methylphosphonic acid diethyl ester (24.4 g, 94% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectrum (CDCl3 , d [ppm], J [Hz]): 28.7.

Przykład 12. Postępuje się jak w przykładzie 8, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-1-(4-nitrofenylo)metaniminę (19,6 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-(4-nitrofenylo)metylofosfonowego (24,9 g, 94% wydajności), którego identyczność potwierdza widmo P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,0.EXAMPLE 12 The procedure of Example 8 was carried out, except that N- (triphenylmethyl) -1- (4-nitrophenyl) methanimine (19.6 g, 0.05 g, 0.05 g, 0.05 g) was used instead of N- (triphenylmethyl) -1-phenylmethanine. mol), gives N- (triphenylmethyl) -1-amino-1- (4-nitrophenyl) methylphosphonic acid diethyl ester (24.9 g, 94% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectrum (CDCl3 , d [ppm], J [Hz]): 29.0.

Przykład 13. Roztwór kwasu octowego (3,0 g, 0,05 mola) w dichlorometanie (25 g) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola), N-(trifenylometylo)etaniminy (14,3 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (60 g), a następnie miesza się około 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K, po czym około 3 godzin w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K, a otrzymaną pozostałość zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K, otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (20,1 g, 95% wydajności, którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,2 oraz H1 NMR (CDCl3, 6 [ppm], J [Hz]): 0,35 dxd (3H, CH3, J=6,9, J=18,3), 1,28 t (6H, CH3, J=7,1), 1,74 d (1H,Example 13 A solution of acetic acid (3.0 g, 0.05 mol) in dichloromethane (25 g) is added at a temperature of about 260 K, with vigorous stirring, to a solution made of triethyl phosphite (8.3 g, 0.05 mol). ), N- (triphenylmethyl) ethanimine (14.3 g, 0.05 mol) and dichloromethane (60 g), then it is stirred for about 2 hours while keeping the temperature below 273 K, then about 3 hours at about 298 K, until the reactants were completely consumed (quantitative conversion of phosphite was found on the basis of the P31 NMR spectrum of the reaction mixture). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure of about 20 hPa at the temperature of 298 K, the obtained residue is treated with hexane (25 g) and allowed to crystallize at the temperature of about 273 K, the obtained precipitate is filtered under reduced pressure, washed with cold hexane (3 x 5 g), dried under reduced pressure of about 20 mbar at a temperature of about 298 K and gives N- (triphenylmethyl) -1-aminoethylphosphonic acid diethyl ester (20.1 g, 95% yield, the identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectra (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30.2 and H1 NMR (CDCl3, 6 [ppm], J [Hz]): 0.35 dxd (3H, CH3, J = 6.9, J = 18, 3), 1.28 t (6H, CH3, J = 7.1), 1.74 d (1H,

PL 195 963 B1PL 195 963 B1

NH, J=6,7), 3,0 m (1H, CHP, J=nieozn), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,3, J=14,6), 7,2t (3H, ArH para, J=7,3), 7,3 t (6H, ArH meta, J=7,2), 7,47 d (6H, ArH, J=7,6).NH, J = 6.7), 3.0m (1H, CHP, J = unknown), 4.2dxq (4H, OCH2, J = 7.3, J = 14.6), 7.2t (3H , ArH para, J = 7.3), 7.3 t (6H, ArH meta, J = 7.2), 7.47 d (6H, ArH, J = 7.6).

Przykład 14. Postępuje się jak w przykładzie 13 z tą różnicą, że zamiast kwasu octowego stosuje się kwas propionowy (3,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (20,0 g, 95% wydajności), identycznego jak w przykładzie 13.Example 14 The procedure of Example 13 was followed with the exception that propionic acid (3.7 g, 0.05 mol) was used instead of acetic acid to give N- (triphenylmethyl) -1-aminoethylphosphonic acid diethyl ester ( 20.0 g, 95% yield), identical to example 13.

Przykład 15. Postępuje się jak w przykładzie 13 z tą różnicą, że zamiast kwasu octowego stosuje się kwas masłowy (4,4 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (19,0 g, 90% wydajności), identycznego jak w przykładzie 13.Example 15 The procedure of Example 13 was followed with the exception that butyric acid (4.4 g, 0.05 mol) was used instead of acetic acid to give N- (triphenylmethyl) -1-aminoethylphosphonic acid diethyl ester ( 19.0 g, 90% yield), identical to Example 13.

Przykład 16. Postępuje się jak w przykładzie 13 z tą różnicą, że zamiast dichlorometanu stosuje się chloroform, otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (19,5 g, 92% wydajności), identycznego jak w przykładzie 13.Example 16 The procedure of Example 13 was followed, except that chloroform was used instead of dichloromethane to give N- (triphenylmethyl) -1-aminoethylphosphonic acid diethyl ester (19.5 g, 92% yield), identical to that in example 13.

Przykład 17. Postępuje się jak w przykładzie 1z tą różnicą, że zamiast fosforynu trietylowego stosuje się mieszaninę sporządzoną przez wkroplenie trichlorku fosforu (6,9 g, 0,050 mola) do roztworu etanolu (6,9 g, 0,15 mola) i pirydyny (11,9 g, 0,15 mola) w dichlorometanie (50 g), a po reakcji usuwa się chlorowodorek pirydyny przez ekstrakcję zimną wodą (4x10 g), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (19,5 g, 92% wydajności), identycznego jak w przykładzie 13.Example 17 The procedure of Example 1 was followed with the difference that instead of triethyl phosphite a mixture was used by dropwise addition of phosphorus trichloride (6.9 g, 0.050 mol) to a solution of ethanol (6.9 g, 0.15 mol) and pyridine ( 11.9 g, 0.15 mol) in dichloromethane (50 g) and after the reaction the pyridine hydrochloride is removed by extraction with cold water (4 x 10 g) to give N- (triphenylmethyl) -1-aminoethylphosphonic acid diethyl ester ( 19.5 g, 92% yield), identical to Example 13.

Przykład 18. Fosforyn trójfenylowy (15,5 g, 0,05 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z N-(trifenylometylo)metaniminy (13,6 g, 0,05 mola) i kwasu octowego (80 g), po czym miesza się przez 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K, a następnie 12 godzin w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K, a pozostałość zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester difenylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego (10,8 g, 42% wydajności, którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 21,7 oraz H1NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,6 bs (1H, NH), 2,87 d (2H, CHP, J=13,5), 7,17-7,37 multiplet (19H, OPh + ArH meta+para), 7,46 d (6H, ArH, J=7,65).Example 18 Triphenylphosphite (15.5 g, 0.05 mol) was added at about 260 K, with vigorous stirring, to a solution made of N- (triphenylmethyl) metanimine (13.6 g, 0.05 mol) and acid of acetic acid (80 g), then it is stirred for 2 hours, keeping the temperature below 273 K, and then for 12 hours at a temperature of about 298 K, until the reactants are completely consumed (measured by the P31 NMR spectrum of the reaction mixture quantitatively of phosphite conversion). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure of about 20 hPa at 298 K, and the residue is treated with hexane (25 g) and allowed to crystallize at a temperature of about 273 K. The obtained precipitate is filtered under reduced pressure, washed with cold hexane (3 × 5 g), dried under reduced pressure of about 20 hPa at a temperature of about 298 K resulting in N- (triphenylmethyl) aminomethylphosphonic acid diphenyl ester (10.8 g, 42% yield, the identity of which is confirmed by P31 NMR {H1} spectra (CDCl3, d [ppm]) , J [Hz]): 21.7 and H 1 NMR (CDCl 3, d [ppm], J [Hz]): 1.6 bs (1H, NH), 2.87 d (2H, CHP, J = 13.5 ), 7.17-7.37 multiplet (19H, OPh + ArH meta + para), 7.46 d (6H, ArH, J = 7.65).

Przykład 19. Postępuje się jak w przykładzie 18 z tą różnicą, że zamiast kwasu octowego stosuje się kwas propionowy (3,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester difenylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego, identyczny jak w przykładzie 18.Example 19 The procedure of Example 18 was followed with the difference that propionic acid (3.7 g, 0.05 mol) was used instead of acetic acid to give N- (triphenylmethyl) aminomethylphosphonic acid diphenyl ester identical to that in example 18.

Przykład 20. Postępuje się jak w przykładzie 18 z tą różnicą, że zamiast fosforynu trifenylowego stosuje się surowy produkt reakcji trichlorku fosforu (6,9 g, 0,050 mola) i fenolu (14,1 g, 0,15 mola), otrzymuje się w wyniku ester difenylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego, identyczny jak w przykładzie 18.Example 20 The procedure of Example 18 was followed, except that the crude reaction product of phosphorus trichloride (6.9 g, 0.050 mol) and phenol (14.1 g, 0.15 mol) was used instead of triphenyl phosphite. As a result, N- (triphenylmethyl) aminomethylphosphonic acid diphenyl ester identical to Example 18.

Przykład 21. Roztwór aldehydu 4-metoksybenzoesowego (6,8 g, 0,05 mola) w dichlorometanie (10 g) dodaje się w temperaturze około 273 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z propyloaminy (2,95 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (20 g). Następnie miesza się 30 minut utrzymując temperaturę około 273 K, po czym 12 godzin w temperaturze około 298 K, ażdo całkowitego przereagowania substratów (stopień przereagowania można kontrolować mierząc widma H1 NMR mieszaniny reakcyjnej). Mieszaninę reakcyjną suszy się dodając bezwodnego siarczanu sodu (10 g) i pozostawia na godzinę, po czym osad siarczanu sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa dichlorometanem (2x5 g), a do połączonych przesączów dodaje się fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola), a następnie w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, dodaje się 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) i miesza się 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K, po czym 3 godziny w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K i otrzymuje w wyniku surowy ester dietylowy kwasu N-propylo-1-amino-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego, który rozpuszcza się w acetonie (10 g) i dodaje się roztwór dwuwodnego kwasu szczawiowego (7,2 g, 0,06 mola) w acetonie (30 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym acetonem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku szczawian estru dietylo6Example 21 A solution of 4-methoxybenzaldehyde (6.8 g, 0.05 mol) in dichloromethane (10 g) was added at about 273 K with vigorous stirring to a solution made of propylamine (2.95 g, 0.05 g). mol) and dichloromethane (20 g). Stirring is then carried out for 30 minutes, maintaining the temperature at about 273 K, then for 12 hours at a temperature of about 298 K, until the reactants are completely consumed (the conversion can be monitored by measuring the H1 NMR spectra of the reaction mixture). The reaction mixture was dried by adding anhydrous sodium sulfate (10 g) and allowed to stand for an hour, then the precipitate of sodium sulfate was filtered under reduced pressure and washed with dichloromethane (2 x 5 g) and triethylphosphite (8.3 g, 0.05 g) was added to the combined filtrates. , 05 mol), then at a temperature of about 260 K, with vigorous stirring, a 2.0 M solution of hydrogen chloride in dichloromethane (27 cm ³ , 0.055 mol) is added and the mixture is stirred for 2 hours keeping the temperature below 273 K, then 3 hours at temperature of about 298 K, until the reactants were completely converted (quantitative conversion of phosphite was found on the basis of the P31 NMR spectrum of the reaction mixture). The reaction mixture was evaporated under reduced pressure of about 20 hPa at 298 K and the result was crude N-propyl-1-amino-1- (4-methoxyphenyl) methylphosphonic acid diethyl ester, which was dissolved in acetone (10 g) and added a solution of oxalic acid dihydrate (7.2 g, 0.06 mol) in acetone (30 g) and allowed to crystallize at about 273 K. The resulting precipitate was filtered under reduced pressure, washed with cold acetone (3 x 5 g), dried in vacuo pressure of about 20 mbar at a temperature of about 298 K to give the diethyl ester oxalate 6

PL 195 963 B1 wego kwasu 1-(propyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (15,0 g, 75% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,3 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,79 t (3H, CH3, J=7,3), 1,13 t (3H, OCCH3, J=6,9), 1,24 t (3H, OCCH3, J=6,9), 1,59 m (2H, NCCH2), 2,87 d (2H, NCH2, J=6,6), 3,78 s (3H, OCH3), 3,83-4,17 m (4H, OCH2), 4,78 d (1H, CHP, J=18,0), 7,03 d (2H, ArH orto, J=8,3), 7,41 d (2H, ArH, meta, J=7,4).Of 1- (propylamino) -1- (4-methoxyphenyl) methylphosphonic acid (15.0 g, 75% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR {H1} spectra (D2O, d [ppm], J [ Hz]): 18.3 and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0.79 t (3H, CH3, J = 7.3), 1.13 t (3H, OCCH3, J = 6.9), 1.24 t (3H, OCCH3, J = 6.9), 1.59 m (2H, NCCH2), 2.87 d (2H, NCH2, J = 6.6), 3, 78 s (3H, OCH3), 3.83-4.17 m (4H, OCH2), 4.78 d (1H, CHP, J = 18.0), 7.03 d (2H, ArH ortho, J = 8.3), 7.41 d (2H, ArH, meta, J = 7.4).

P r z y k ł a d 22. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się 40% wodny roztwór metyloaminy (3,9 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(metyloamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(metyloamino)-1-fenylometylofosfonowego (6,1 g, 36 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,0 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 1,13 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,22 t (3H, OCCH3, J=6,9), 2,57 s (3H, NCH3), 3,92-4,16 (4H, OCH2), 4,76 d (1H, CHP, J=18,0), 7,45 s (5H, Ph).Example 22 The procedure of Example 21 was followed, except that 40% aqueous methylamine (3.9 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine and benzaldehyde (5.3) was used instead of 4-methoxybenzaldehyde (5.3 g, 0.05 mol) gives 1- (methylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester from which 1- (methylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester oxalate is obtained (6.1 g, 36% yield ), the identity of which is confirmed by the P31 NMR spectra {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18.0 and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 1.13 t ( 3H, OCCH3, J = 7.0), 1.22 t (3H, OCCH3, J = 6.9), 2.57 s (3H, NCH3), 3.92-4.16 (4H, OCH2), 4.76 d (1H, CHP, J = 18.0), 7.45 s (5H, Ph).

P r z y k ł a d 23. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się sec-butyloaminę (3,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(1-metylopropyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego, z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(1-metylopropyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (11,4 g, 55 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,56,18,64 (mieszanina diastereoizomerów) oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]):0,75 t (3H, CCCH3, J=7,2) 1,1 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,14 d (3H, CCH3, J=6,4), 1,20 t (3H, OCCH3, J=6,8), 1,3-1,6 m (1H, CCH2C), 1,65-1,8 m (1H, CCH2C), 2,9-3,2 m (1H, CHCC), 3,7 s (3H, OCH3), 3,8-4,1 (4H, OCH2), 4,85 d (1H, CHP, J=18,8), 7,0 d (2H, ArH orto, J=8,1), 7,41 d (2H, ArH meta, J=7,6).Example 23 The procedure of Example 21 was followed with the difference that sec-butylamine (3.7 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine to give 1- (1-methylpropylamino acid diethyl ester) ) -1- (4-methoxyphenyl) methylphosphonic acid, from which 1- (1-methylpropylamino) -1- (4-methoxyphenyl) methylphosphonic acid diethyl ester oxalate (11.4 g, 55% yield) is obtained, the identity of which is confirmed by the spectra P31NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18.56.18.64 (mixture of diastereoisomers) and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0.75 t (3H, CCCH3, J = 7.2) 1.1 t (3H, OCCH3, J = 7.0), 1.14 d (3H, CCH3, J = 6.4), 1.20 t (3H, OCCH3, J = 6.8), 1.3-1.6m (1H, CCH2C), 1.65-1.8m (1H, CCH2C), 2.9-3.2m (1H, CHCC) , 3.7 s (3H, OCH3), 3.8-4.1 (4H, OCH2), 4.85 d (1H, CHP, J = 18.8), 7.0 d (2H, ArH ortho, J = 8.1), 7.41 d (2H, ArH meta, J = 7.6).

P r z y k ł a d 24. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się sec-butyloaminę (3,7 g, 0,05 mola), oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola),otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(1-metylopropyloamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1(1-metylopropyloamino)-1-fenylometylofosfonowego (14,6 g, 76 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O,d [ppm], J [Hz]): 18,43,18,50 (mieszanina diastereoizomerów) oraz H1 NMR(D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,77 t (3H, CCCH3, J=7,3) 1,1 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,16 d (3H, CCH3, J=6,5), 1,22 t (3H, OCCH3, J=6,9), 1,3-1,6 m (1H, CCH2C), 1,65-1,8 m (1H, CCH2C), 3,0-3,2 m (1H, CHCC), 3,8-4,2 m (4H, OCH2), 4,92 d (1H, CHP, J=18,8), 7,46 s (5H, Ph).Example 24 The procedure of Example 21 was followed, except that sec-butylamine (3.7 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine, and benzaldehyde (5.3 g) was used in place of 4-methoxybenzaldehyde. 0.05 mol) gives 1- (1-methylpropylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester from which 1 (1-methylpropylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester oxalate (14.6 g, 76 % yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR spectra {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18.43.18.50 (mixture of diastereoisomers) and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0.77 t (3H, CCCH3, J = 7.3) 1.1 t (3H, OCCH3, J = 7.0), 1.16 d (3H, CCH3, J = 6.5 ), 1.22 t (3H, OCCH3, J = 6.9), 1.3-1.6m (1H, CCH2C), 1.65-1.8m (1H, CCH2C), 3.0- 3.2 m (1H, CHCC), 3.8-4.2 m (4H, OCH2), 4.92 d (1H, CHP, J = 18.8), 7.46 s (5H, Ph).

P r z y k ł a d 25. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się t-butyloaminę (3,7 g, 0,05 mola), oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(1,1-dimetyloetyloamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(1,1-dimetyloetyloamino)-1-fenylometylofosfonowego (13,2 g, 69 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 17,7) oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,4 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,47-1,53 t+s (3H, OCCH3 + 9H (CH3)3C), 3,9-4,1 m (1H, OCH2), 4,17-4,35 t (3H, OCH2), 4,65 d (1H, CHP, J=21,6), 7,65 m (3H, ArH meta+para), 7,65 d (3H, ArH orto, J=5,8), 8,7 bs (2H, NH).Example 25 The procedure of Example 21 was followed, except that t-butylamine (3.7 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine and benzaldehyde (5.3 g) was used instead of 4-methoxybenzaldehyde. 0.05 mol), yields 1- (1,1-dimethylethylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester from which 1- (1,1-dimethylethylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl oxalate (13 , 2 g, 69% yield), the identity of which is confirmed by the P31 NMR spectra {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 17.7) and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz ]): 1.4 t (3H, OCCH3, J = 7.0), 1.47-1.53 t + s (3H, OCCH3 + 9H (CH3) 3C), 3.9-4.1 m ( 1H, OCH2), 4.17-4.35 t (3H, OCH2), 4.65 d (1H, CHP, J = 21.6), 7.65 m (3H, ArH meta + para), 7, 65 d (3H, ArH ortho, J = 5.8), 8.7 bs (2H, NH).

P r z y k ł a d 26. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się t-butyloaminę (3,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(1,1-dimetyloetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(1,1-dimetyloetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (10,5 g, 51 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,5 oraz H1 NMR(D2O, d [ppm], J [Hz]): 1,03 t (3H, OCCH3, J=7,2), 1,2-1,4 t+s (3H, OCCH3 + 9H (CH3)3C), 3,75 s (3H, OCH3), 3,8-3,84 m (1H, OCH2), 3,9-4,0 m (1H, OCH2), 4,11 q (2H, OCH2, J=7,2, J=14,8), 4,88 d (1H, CHP, J=20,5),7,0 d (2H, ArH orto, J=8,6), 7,45 d (2H, ArH meta, J=7,0).Example 26 The procedure of Example 21 was followed, except that t-butylamine (3.7 g, 0.05 mol) was used in place of propylamine, giving the acid diethyl ester 1- (1.1 -dimethylethylamino) -1- (4-methoxyphenyl) methylphosphonic acid from which 1- (1,1-dimethylethylamino) -1- (4-methoxyphenyl) methylphosphonic acid diethyl ester oxalate is obtained (10.5 g, 51% yield), the identity is confirmed by the P31 NMR spectra {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18.5 and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 1.03 t (3H, OCCH3 , J = 7.2), 1.2-1.4 t + s (3H, OCCH3 + 9H (CH3) 3C), 3.75 s (3H, OCH3), 3.8-3.84 m (1H , OCH2), 3.9-4.0 m (1H, OCH2), 4.11q (2H, OCH2, J = 7.2, J = 14.8), 4.88 d (1H, CHP, J = 20.5), 7.0 d (2H, ArH ortho, J = 8.6), 7.45 d (2H, ArH meta, J = 7.0).

P r z y k ł a d 27. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się benzyloaminę (5,4 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzyloamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzyloamino)-1-fenylometylofosfonowego (18,3 g, 88 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,1 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,95 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,08 s (3H, OCCH3, J=7,0), 3,6-4,0 (4H, OCH2 + 1H NCH2), 4,09 d (1H, NCH2,Example 27 The procedure of Example 21 was followed, except that benzylamine (5.4 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine and benzaldehyde (5.3 g, 0.05 mol) was used in place of 4-methoxybenzaldehyde. 05 mol), yields 1- (benzylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester from which 1- (benzylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester oxalate (18.3 g, 88% yield) is obtained, the identity of which is confirmed by P31 NMR spectra {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18.1 and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0.95 t (3H, OCCH3, J = 7.0), 1.08 s (3H, OCCH3, J = 7.0), 3.6-4.0 (4H, OCH2 + 1H NCH2), 4.09 d (1H, NCH2,

PL 195 963 B1PL 195 963 B1

J=13,3), 4,5 d (1H, CHP, J=18,1) 7,1 d (1H, NPh orto, J=6,0), 7,2-7,3 m (5H, PPh), 7,34 m (3H, NPh meta + para).J = 13.3), 4.5 d (1H, CHP, J = 18.1) 7.1 d (1H, NPh ortho, J = 6.0), 7.2-7.3 m (5H, PPh), 7.34 m (3H, NPh meta + para).

P r z y k ł a d 28. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się benzyloaminę (5,4 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego 2-etylobutanal (5,0 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzyloamino)-2-etylobutylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzylamino)-2-etylobutylofosfonowego (14,0 g, 68 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 21,4 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,6 t (3H, CCH3, J=7,1), 0,8 t (3H, CCH3, J=7,1), 1,2-1,6 t+t+m (3H, OCCH3, J=7,0, 3H OCCH3, J=7,0, 4H, (CCH2)2C), 1,65-1,8 m (1H, (CC)2CH), 3,44 dxd (1H, CHP, J=2,1, J=16,5), 4,1-4,32 m (4H, OCH2C, 1H, NCH2), 4,42 d (1H, NCH2, J=13,3), 7,45 s (5H, Ph).Example 28 Proceed as in Example 21, except that benzylamine (5.4 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine and 2-ethylbutanal (5.0 g, 0.05 mol) was used in place of 4-methoxybenzaldehyde. 0.05 mol), gives 1- (benzylamino) -2-ethylbutylphosphonic acid diethyl ester from which 1- (benzylamino) -2-ethylbutylphosphonic acid diethyl ester oxalate (14.0 g, 68% yield) is obtained, the identity is confirmed by the P31 NMR spectra {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 21.4 and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0.6 t (3H, CCH3 , J = 7.1), 0.8 t (3H, CCH3, J = 7.1), 1.2-1.6 t + t + m (3H, OCCH3, J = 7.0, 3H OCCH3, J = 7.0, 4H, (CCH2) 2C), 1.65-1.8m (1H, (CC) 2CH), 3.44dxd (1H, CHP, J = 2.1, J = 16, 5), 4.1-4.32 m (4H, OCH2C, 1H, NCH2), 4.42 d (1H, NCH2, J = 13.3), 7.45 s (5H, Ph).

P r z y k ł a d 29. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się benzyloaminę (5,4 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego 2-metylopropanal (3,6 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzyloamino)-2-metylopropylofosfonowego, z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzyloamino)2-metylopropylofosfonowego (15,6 g, 81% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 20,9 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,9 d (3H, CCH3, J=7,1), 0,97 d (3H, CCH3, J=7,3), 1,18 t (3H, OCCH3, J=7,2), 1,24 t (3H, OCCH3, J=7,05), 2,27 m (1H, CH), 3,33 dxd (1H CHP, J=4,7, J=15,7), 3,9-4,2 m (4H, OCH2, 1H, NCH2), 4,3 d (1H, NCH2, J=13,3), 7,35 s (5H, Ph).Example 29 Proceed as in Example 21, except that benzylamine (5.4 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine and 2-methylpropanal (3.6 g, 0.05 mol) was used instead of 4-methoxybenzaldehyde. 0.05 mol), gives 1- (benzylamino) -2-methylpropylphosphonic acid diethyl ester from which 1- (benzylamino) 2-methylpropylphosphonic acid diethyl ester oxalate (15.6 g, 81% yield) is obtained, identity is confirmed by P31 NMR spectra {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 20.9 and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0.9 d (3H, CCH3 , J = 7.1), 0.97 d (3H, CCH3, J = 7.3), 1.18 t (3H, OCCH3, J = 7.2), 1.24 t (3H, OCCH3, J = 7.05), 2.27 m (1H, CH), 3.33 dxd (1H CHP, J = 4.7, J = 15.7), 3.9-4.2m (4H, OCH2, 1H, NCH 2), 4.3 d (1H, NCH 2, J = 13.3), 7.35 s (5H, Ph).

P r z y k ł a d 30. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się difenylometyloaminę (9,2 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego 2-etylobutanal (5,0 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzhydrylamino)-2-etylobutylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzhydrylamino)-2-etylobutylofosfonowego (15,0 g, 62% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,2 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,53 t (3H, OCCH3, J=7,1), 0,74 s (3H, OCCH3, J=7,0) 1,1-1,6 t+t+m (3H, OCCH3, J=7,1, 3H, OCCH3, J=nieozn, 4H, (CCH2)2C, 1H, (CC)2CH), 3,0 dxd (1H, CHP, J=15,2), dxq (4H, OCH2, J=7,0, J=nieozn), 5,3 s (1H, NCH), 7,0 bs (2H, NH2), 7,1-7,3 m (6H, ArH meta+para), 7,35 d (2H, ArH orto, J=7,3), 7,41 d (2H, ArH orto, J=7,3).Example 30 The procedure of Example 21 was followed, except that diphenylmethylamine (9.2 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine and 2-ethylbutanal (5.0 g, 0.05 mol) instead of 4-methoxybenzaldehyde. 0.05 mole), gives 1- (benzhydrylamino) -2-ethylbutylphosphonic acid diethyl ester from which 1- (benzhydrylamino) -2-ethylbutylphosphonic acid diethyl ester oxalate (15.0 g, 62% yield) is obtained, identity is confirmed by the P31 NMR spectra {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29.2 and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0.53 t (3H, OCCH3 , J = 7.1), 0.74 s (3H, OCCH3, J = 7.0) 1.1-1.6 t + t + m (3H, OCCH3, J = 7.1, 3H, OCCH3, J = unknown, 4H, (CCH2) 2C, 1H, (CC) 2CH), 3.0 dxd (1H, CHP, J = 15.2), dxq (4H, OCH2, J = 7.0, J = unknown ), 5.3 s (1H, NCH), 7.0 bs (2H, NH2), 7.1-7.3m (6H, ArH meta + para), 7.35 d (2H, ArH ortho, J = 7.3), 7.41 d (2H, ArH ortho, J = 7.3).

P r z y k ł a d 31. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się difenylometyloaminę (9,2 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzhydrylamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzhydrylamino)-1-fenylometylofosfonowego (14,2 g, 58% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 24,8 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 1,0 t (3H, CH3, J=7,0), 1,3 t (3H, CH3, J=7,0), 3,6 m (1H, OCH2), 3,8-3,9 m+d (3H, OCCH3, J=7,1, 3H, OCCH3, J=nieozn, 4H, (CCH2)2C, 1H, (CC)2CH), 3,0 dxd (1H, OCH2, 1H,CHP, J=22,2), 4,62 s (1H, NCH), 7,1-7,3 m (15H, ArH).Example 31 Proceed as in Example 21, except that diphenylmethylamine (9.2 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine and benzaldehyde (5.3 g, 0.05 mol) was used instead of 4-methoxybenzaldehyde (5.3 g, 0.05 mol). 05 mol), results in 1- (benzhydrylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester from which 1- (benzhydrylamino) -1-phenylmethylphosphonic acid diethyl ester oxalate (14.2 g, 58% yield) is obtained, the identity of which is confirmed by P31 NMR spectra {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 24.8 and H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 1.0 t (3H, CH3, J = 7.0), 1.3 t (3H, CH3, J = 7.0), 3.6m (1H, OCH2), 3.8-3.9 m + d (3H, OCCH3, J = 7.1, 3H, OCCH3, J = unknown, 4H, (CCH2) 2C, 1H, (CC) 2CH), 3.0 dxd (1H, OCH2, 1H, CHP, J = 22.2), 4.62 s (1H, NCH), 7.1-7.3 m (15H, ArH).

P r z y k ł a d 32. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się benzyloaminę (5,4 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd 3-pirydylowy (4,8 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzylamino)-1-(3-pirydylo)metylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzylamino)-1-(3-pirydylo)metylofosfonowego (16,8 g, 80 % wydajności).Example 32 Proceed as in Example 21, except that benzylamine (5.4 g, 0.05 mol) was used instead of propylamine and pyridyl-3-aldehyde (4.8 g, 0.05 mol) was used instead of 4-methoxybenzaldehyde. 0.05 mol), yields 1- (benzylamino) -1- (3-pyridyl) methylphosphonic acid diethyl ester from which 1- (benzylamino) -1- (3-pyridyl) methylphosphonic acid diethyl ester oxalate ( 16.8 g, 80% yield).

P r z y k ł a d 33. Mieszaninę fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola) oraz fosforynu dimetylowego (5,5 g, 0,05 mola) dodaje się w temperaturze około 273 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z N-(trifenylometylo)metaniminy (13,6 g, 0,05 mola) i kwasu octowego (40 g) i dichlorometanu (40 g), po czym miesza się 15 minut w temperaturze 298 K i mierzy widma H1 i P31 NMR, z których wynika, że mieszanina poreakcyjna składa się głównie z N-(trifenylometylo)metylofosfonianu dietylowego oraz fosforynu dimetylowego, co wskazuje na znacznie większą reaktywność fosforynu trietylowego niż dimetylowego. Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K, a pozostałość zadaje się mieszaniną metanolu (6 g) i heksanu (12 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego (1,6 g, 31% wydajności, którego identyczność potwierdzająExample 33 A mixture of triethyl phosphite (8.3 g, 0.05 mol) and dimethyl phosphite (5.5 g, 0.05 mol) is added at a temperature of about 273 K with vigorous stirring to a solution made with N - (triphenylmethyl) metanimine (13.6 g, 0.05 mol) and acetic acid (40 g) and dichloromethane (40 g), then stirred for 15 minutes at 298 K and the H1 and P31 NMR spectra were measured, from which shows that the post-reaction mixture consists mainly of diethyl N- (triphenylmethyl) methylphosphonate and dimethyl phosphite, which indicates that triethyl phosphite is much more reactive than dimethyl phosphite. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure of about 20 hPa at 298 K, and the residue is taken up in a mixture of methanol (6 g) and hexane (12 g) and left for crystallization at a temperature of about 273 K. The obtained precipitate is filtered under reduced pressure, washed with cold hexane (3x5 g), dried in vacuo about 20 hPa and about 298 K, resulting in N- (triphenylmethyl) aminomethylphosphonic acid diethyl ester (1.6 g, 31% yield, the identity of which is confirmed by

PL 195 963 B1 widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 28,7 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,37t (6H, CH3, J=7,05), 1,63 bs (1H, NH), 2,5 d (2H, CH2P, J=13,7), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,0), 7,2 t (3H, ArH para, J=7,2), 7,3 t (6H, ArH meta, J=7,2), 7,48 d (6H, ArH, J=7,7).P31 NMR spectra {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 28.7 and H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1.37t (6H, CH3, J = 7.05), 1.63 bs (1H, NH), 2.5 d (2H, CH2P, J = 13.7), 4.2 dxq (4H, OCH2, J = 7.0) , 7.2 t (3H, ArH para, J = 7.2), 7.3 t (6H, ArH meta, J = 7.2), 7.48 d (6H, ArH, J = 7.7) .

Claims

A method for the preparation of N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acid esters, especially N-alkylaminomethylphosphonic acid esters represented by the general formula 1, wherein R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, optionally substituted with other functional groups such as : halogen atom, hydroxyl group, alkoxy or aryloxy groups, thiol, acylamino, carboxyl and nitro groups, and R1 is an alkyl group, cycloalkyl group or aryl group, optionally substituted with other functional groups such as: one or more phenyl groups, alkoxy groups or aryloxy, thiol and acylamino groups, and R2 is an alkyl or phenyl group characterized in that one mole portion of the N-alkylalkanimine of the general formula 2 in which R is hydrogen, an alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group, optionally substituted with others functional groups such as: halogen, hydroxy, alkoxy or aryloxy, thiol, acylamino, carboxyl and nitro groups, and R1 is an alkyl group, cycloalkyl group, or aryl group, optionally substituted with other functional groups such as: one or more phenyl groups, alkoxy or aryloxy groups, thiol and acylamine groups, reaction with at least one mole portion of a phosphonylating agent, which is a trialkyl or triaryl phosphite of the general formula 3, in which R2 is an alkyl or phenyl group, and the reaction is carried out at a temperature of 250-400 K, in an organic solvent, in the presence of at least one the mole portion of any acid of Formula 4, wherein X is the anion of any inorganic or organic acid until the reactants have reacted, and then the N-alkyl-1-aminoalkylphosphonic acid ester is isolated from the post-reaction mixture.

2. The production method according to claim A process as claimed in claim 1, characterized in that the crude N-alkylalkanimine obtained by condensation of one mole portion of an alkanal of the general formula 5 in which R represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group, optionally substituted with other functional groups, such as as: halogen atom, hydroxyl group, alkoxy or aryloxy groups, thiol, acylamino, carboxyl and nitro groups, with one mole part of the amine of general formula 6, in which R1 is an alkyl group, cycloalkyl group or aryl group, optionally substituted with other functional groups such as: one or more phenyl groups, alkoxy or aryloxy groups, thiol and acylamino groups, the reaction being carried out in an organic solvent at a temperature of 270-400 K, after the separation of water.

3. The production method according to claim 1 The method of claim 1 or 2, characterized in that the phosphonylating agent is produced directly in the reaction medium by dropwise addition of one mole part of phosphorus trichloride to at least three mole parts of phenol or alcohol.