PL195659B1 - Novel suppositiories containing an active compound being unstable in acid environments, and method for their preparation - Google Patents
Novel suppositiories containing an active compound being unstable in acid environments, and method for their preparationInfo
- Publication number
- PL195659B1 PL195659B1 PL98379565A PL37956598A PL195659B1 PL 195659 B1 PL195659 B1 PL 195659B1 PL 98379565 A PL98379565 A PL 98379565A PL 37956598 A PL37956598 A PL 37956598A PL 195659 B1 PL195659 B1 PL 195659B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active compound
- acid
- proton pump
- acid labile
- labile
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jednostka związku aktywnego zawierająca związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą, znamienna tym, że związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym ewentualniew mieszaninie z przynajmniej jednym polimerem. 5. Sposób otrzymywania jednostki związku aktywnego określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że topi się alkohol tłuszczowy, ewentualnie rozpuszcza w nim przynajmniej jeden polimer, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, a otrzymaną zawiesinę poddaje się zamrażaniu rozpryskowemu.The unit of active compound containing the acid labile active compound which is an acid-labile proton pump inhibitor, salt-labile in an acidic environment of a proton pump inhibitor with a base or the hydrate of an unstable salt in an acid environment of a proton pump inhibitor with a base, characterized in that the active compound acid labile is surrounded by at least one fatty alcohol optionally mixture with at least one polymer. 5. A method for preparing an active compound unit according to claim 1 1, characterized by fatty alcohol melts, or at least one polymer is dissolved in it, the acid labile active compound is suspended in this solution, and the resulting suspension is subjected to spray freezing.
Description
Wynalazek dotyczy jednostek związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposobu jej wytwarzania, nowych czopków zawierających aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym, sposobu ich wytwarzania.The invention relates to acid-labile active compound units, a method for its preparation, new suppositories containing an acid-labile active compound, and a method for their preparation.
Związek aktywny stanowią w szczególności inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym.The active compound is in particular acid-labile proton pump inhibitors.
Inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym (inhibitory H+/K+ ATPazy), w szczególności pirydyno-2-ilo-metylosulfinylo-1H-benzimidazole, jak ujawniono na przykład w opisach patentowych EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 i EP-A-0 268 956 mają bardzo duże znaczenie ze względu na swoje działanie hamujące aktywność H+/K+ ATPazy, stosowane w leczeniu chorób, których powodem jest zwiększone wydzielanie kwasu żołądkowego.Acid-labile proton pump inhibitors (H + / K + ATPase inhibitors), in particular pyridin-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazoles, as for example disclosed in EP-A-0 005 129, EP-A- 0 166 287, EP-A-0 174 726 and EP-A-0 268 956 are of great importance due to their H + / K + ATPase inhibitory effects, used in the treatment of diseases caused by increased gastric acid secretion.
Przykładami takich, dostępnych na rynku związków aktywnych z tej grupy są:Examples of such commercially available active compounds from this group are:
5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: omeprazol), 3-difluorometoksy-2[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: pantoprazol), 2-(3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: lanzoprazol) i 2-{[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylopirydylo-2-ylo]metylosulfinylo)-1M-benzoimidazol (INN: rabeprazol).5-methoxy-2 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzoimidazole (INN: omeprazole), 3-difluoromethoxy-2 [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) ) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: pantoprazole), 2- (3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzoimidazole (INN: lansoprazole) and 2- {[4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridyl-2-yl] methylsulfinyl) -1M-benzimidazole (INN: rabeprazole).
Ze względu na silną tendencję związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, do rozkładu w środowisku obojętnym a w szczególności w środowisku kwaśnym, z utworzeniem jaskrawo zabarwionych produktów rozkładu, konieczne jest zabezpieczanie związków aktywnych poprzez zastosowanie odpowiedniej postaci podawania przed działaniem kwasów i wilgoci oraz przed zniszczeniem przez niepożądane oddziaływanie z dodatkami i zaróbkami farmaceutycznymi. W przypadku pirydyno-2-ilo-metylosulfinylo-1H-benzimidazoli charakteryzujących się znaczną nietrwałością w środowisku kwaśnym, aby możliwe było ich podawanie doustne, związki te muszą być wprowadzane do wnętrza tabletki lub w postaci granulek w formie soli alkalicznych, na przykład w postaci soli sodowych lub wraz z substancjami alkalicznymi.Due to the strong tendency of acid-labile active compounds to decompose in a neutral environment, and in particular in an acidic environment, with the formation of brightly colored decomposition products, it is necessary to protect the active compounds by using an appropriate form of administration against the action of acids and moisture and against damage by undesirable interaction with additives and pharmaceutical excipients. In the case of pyridine-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazoles, which are highly acid labile, these compounds must be incorporated into the tablet or in the form of granules in the form of alkali salts, e.g. in the form of a salt, in order to be able to be administered orally. sodium or together with alkaline substances.
Sposób otrzymywania odpowiednich postaci leków, w których związkami aktywnymi są inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym, do podawania doustnego opisano, na przykład, w EP A-0-244 380, EP-A-0 519 365, EP-A-0 342 522, EP-A-0 277 741, WO 96/01623, WO 96/01624, WO 96/01625 i WO 97/25030.A method for the preparation of suitable drug forms in which the active compounds are acid-labile proton pump inhibitors for oral administration is described, for example, in EP A-0-244 380, EP-A-0 519 365, EP-A-0 342 522, EP-A-0 277 741, WO 96/01623, WO 96/01624, WO 96/01625 and WO 97/25030.
W przypadku pewnych grup pacjentów, podawanie doustne związku aktywnego nie jest możliwe lub jest bardzo utrudnione, na przykład w przypadku pacjentów cierpiących na nadwrażliwość na działanie smakowe, w przypadku pacjentów z trudnością połykania, po operacjach żołądka lub u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii. W tych przypadkach, podawanie związku aktywnego może przebiegać za pomocą czopków.Oral administration of the active compound is not possible or very difficult in certain groups of patients, for example in patients suffering from taste hypersensitivity, in dysphagia patients, after gastric surgery or in intensive care patients. In these cases, the administration of the active compound may be by suppositories.
W opisie patentowym EP-0 645 140 opisano kompozycje do podawania doodbytniczego, w których pirydylo-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole i sole kwasów tłuszczowych mające 6-20 atomów węgla są obecne, po zmieszaniu z podłożem leku w celu podawania doodbytniczego.EP-0 645 140 describes rectal compositions in which pyridyl-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles and fatty acid salts with 6-20 carbon atoms are present when mixed with a medicament base for rectal administration.
W opisie patentowym WO 97/34580, opisano czopek stosowany do podawania związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, który oprócz związku aktywnego zawierał poloxamer i jako środki pomocnicze naturalne hydrofilowe polimery.In WO 97/34580, a suppository is described for the administration of acid-labile active compounds which contains, in addition to the active compound, a poloxamer and natural hydrophilic polymers as auxiliaries.
Opis patentowy EP-0 444 B25 ujawnia kompozycje zawierające omeprazole do podawania doodbytniczego, które jako związek aktywny zawierają omeprazole, mieszaninę glikoli polietylenowych lub mieszaninę tłuszczy twardych i siarczan laurynowy sodu jak również rozpuszczalne zasadowe aminokwasy.EP-0 444 B25 discloses rectal omeprazole compositions which contain as active compound omeprazoles, a mixture of polyethylene glycols or a mixture of hard fats and sodium lauric sulphate as well as soluble basic amino acids.
Przedmiotem wynalazku jest jednostka związku aktywnego zawierająca związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą.The invention relates to an active compound unit containing an acid labile active compound which is an acid labile proton pump inhibitor, a salt of an acid labile base proton pump inhibitor, or the hydrate of an acid labile base proton pump inhibitor.
Istotą wynalazku jest to, że związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym ewentualnie w mieszaninie z przynajmniej jednym polimerem.The essence of the invention is that the acid-labile active compound is surrounded by at least one fatty alcohol, possibly in a mixture with at least one polymer.
Korzystnie, związkiem aktywnym nietrwałym w środowisku kwaśnym jest półtora wodzian pantoprazolu sodu.Preferably, the acid labile active compound is pantoprazole sodium sesquihydrate.
PL 195 659 B1PL 195 659 B1
Korzystnie, polimer jest poliwinylopirolidonem, kopolimerem winylopirolidon/octan winylu, polioctanem winylu, metylocelulozą, etylocelulozą, hydroksypropylocelulozą, estrem celulozy lub ich mieszaniną.Preferably, the polymer is polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, cellulose ester or mixtures thereof.
Korzystnie, alkohol tłuszczowy jest alkoholem cetylowym, alkoholem mirystylowym, alkoholem stearylowym lub ich mieszaniną.Preferably, the fatty alcohol is cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol, or a mixture thereof.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania jednostki związku aktywnego według wynalazku.The invention also relates to a method for the preparation of an active compound unit according to the invention.
Istotą wynalazku jest to, że topi się alkohol tłuszczowy, ewentualnie rozpuszcza w nim przynajmniej jeden polimer, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, a otrzymaną zawiesinę poddaje się zamrażaniu rozpryskowemu.The essence of the invention is that the fatty alcohol is melted, at least one polymer is optionally dissolved therein, the acid-labile active compound is suspended in this solution, and the obtained suspension is subjected to spray freezing.
Kolejnym przedmiotem wynalazku są nowe czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą i przynajmniej jeden dodatek farmaceutyczny.The invention further relates to novel suppositories containing an acid labile proton pump inhibitor active compound, a salt of an acid labile base proton pump inhibitor or an acid labile salt of an acid labile proton pump inhibitor with base and at least one pharmaceutical additive.
Istotą wynalazku jest to, że zawierają wiele oddzielnych jednostek związku aktywnego, przy czym każda oddzielna jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym jest otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym ewentualnie w mieszaninie z przynajmniej jednym polimerem.The essence of the invention is that they contain a plurality of separate active compound units, each individual acid-labile active compound unit being surrounded by at least one fatty alcohol, optionally in admixture with at least one polymer.
Korzystnie, inhibitorem pompy protonowej nietrwałym w środowisku kwaśnym jest pantoprazol, ezomeprazol, omeprazol, lanzoprazol lub rabeprazol.Preferably, the acid labile proton pump inhibitor is pantoprazole, esomeprazole, omeprazole, lansoprazole or rabeprazole.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, inhibitorem pompy protonowej nietrwałym w środowisku kwaśnym jest półtora wodzian pantoprazolu sodu.In another preferred embodiment of the invention, the acid labile proton pump inhibitor is pantoprazole sodium sesquihydrate.
Korzystnie, polimer jest poliwinylopirolidonem, kopolimerem winylopirolidon/octan winylu, polioctanem winylu, metylocelulozą, etylocelulozą, hydroksypropylocelulozą, estrem celulozy lub ich mieszaniną.Preferably, the polymer is polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, cellulose ester or mixtures thereof.
Korzystnie, alkohol tłuszczowy jest alkoholem cetylowym, alkoholem mirystylowym, alkoholem stearylowym lub ich mieszaniną.Preferably, the fatty alcohol is cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol, or a mixture thereof.
Korzystnie, dodatkiem farmaceutycznym jest tłuszcz twardy (Adeps neutralis lub Adeps solidus).Preferably, the pharmaceutical additive is a hard fat (Adeps neutralis or Adeps solidus).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania czopków według wynalazku.The invention also relates to a method for the preparation of suppositories according to the invention.
Istotą wynalazku jest to,że topi się przynajmniej jeden alkohol tłuszczowy, ewentualnie rozpuszcza w nim przynajmniej jeden polimer, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, następnie otrzymaną zawiesinę poddaje się zamrażaniu rozpryskowemu, po czym uzyskane poszczególne jednostki związku aktywnego wprowadza się do odpowiedniego podłoża farmakologicznego dla czopków i przekształca się je w odpowiednią formę do podawania w postaci czopków.The essence of the invention is that at least one fatty alcohol is melted, or at least one polymer is dissolved in it, the acid labile active compound is suspended in this solution, then the suspension obtained is subjected to spray freezing, and then the obtained individual units of active compound are they are incorporated into a suitable pharmaceutical suppository base and converted into a suitable suppository form.
Rozmiar cząsteczki w poszczególnych jednostkach korzystnie wynosi mniej niż 200 mm, zwłaszcza mniej niż 100 mm. Korzystnie, rozmiar cząsteczki zawiera się w przedziale od 2 mmdo 50 mm, szczególnie korzystnie w przedziale od 4 mmdo 20 mm.The particle size in the individual units is preferably less than 200 mm, especially less than 100 mm. Preferably, the particle size is in the range of 2 mm to 50 mm, particularly preferably in the range of 4 mm to 20 mm.
W szczególności można wymienić następujące, wchodzące w zakres niniejszego wynalazku, inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym (inhibitory ATPazy H+/K+): podstawione pirydylo-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole, takie jak ujawnione w opisach patentowych EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 i EP-A-0 268 956.In particular, the following acid labile proton pump inhibitors (H + / K + ATPase inhibitors) within the scope of the present invention may be mentioned: substituted pyridyl-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzoimidazoles, such as those disclosed in EP-A- 0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 and EP-A-0 268 956.
Korzystnie, można tutaj wymienić:Advantageously, the following can be mentioned here:
5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: omeprazol), 3-difluorometoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: pantoprazol), 2-(3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: lanzoprazol) i 2-{[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylopirydylo-2-ylo]metylosulfinylo)-1M-benzoimidazol (INN: rabeprazol).5-methoxy-2 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: omeprazole), 3-difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethoxy-2- pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzoimidazole (INN: pantoprazole), 2- (3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzoimidazole (INN: lansoprazole) and 2 - {[4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridyl-2-yl] methylsulfinyl) -1M-benzimidazole (INN: rabeprazole).
Innymi inhibitorami pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym są na przykład: podstawione fenylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole, cykloheptapirydylo-9-ylosulfinylo-1H-benzoimidazole lub pirydylo-2-ylometylosulfinylotienoimidazole, które ujawniono w opisach patentowych DE-A-35 31 487, EP-A-0 434 999 lub EP-A-0 234 485.Other acid-labile proton pump inhibitors are, for example: substituted phenylmethylsulfinyl-1H-benzoimidazoles, cycloheptapyridyl-9-ylsulfinyl-1H-benzoimidazoles or pyridyl-2-ylmethylsulfinylthienimidazoles, which are disclosed in DE 487, A-35 A-0 434 999 or EP-A-0 234 485.
Jako przykład można wymienić: 2-[2-(N-izobutylo-N-metyloamino)benzylosulfinylo)benzoimidazol (INN: leminoprazol) i 2-(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydylo-9-ylosulfinylo)-1H-benzoimidazol (INN: nepaprazol).Examples include: 2- [2- (N-isobutyl-N-methylamino) benzylsulfinyl) benzimidazole (INN: leminoprazole) and 2- (4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b ] pyridyl-9-ylsulfinyl) -1H-benzoimidazole (INN: nepaprazole).
PL 195 659 B1PL 195 659 B1
Inhibitory pomp protonowych są związkami chiralnymi. Określenie inhibitor pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym obejmuje również czyste enancjomery inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym i ich mieszaniny w każdym stosunku mieszania, włączenie z racematami. Enancjomerycznie czyste inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym zostały ujawnione na przykład, w opisie patentowym WO 92/08716. Jako przykład można wymienić ezomeprazole.Proton pump inhibitors are chiral compounds. The term acid labile proton pump inhibitor also includes the pure enantiomers of the acid labile proton pump inhibitors and mixtures thereof in any mixing ratio, including racemates. Enantiomerically pure acid-labile proton pump inhibitors are disclosed, for example, in WO 92/08716. As an example, esomeprazoles can be mentioned.
Inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym są obecne tutaj jako wolne związki, lub korzystnie w postaci soli z zasadami. Przykładami takich soli z zasadami, które można wymienić są: sole sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Jeśli jest to pożądane, sole inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym z zasadami mogą również być obecne w postaci uwodnionej. Taki wodzian soli inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym z zasadami ujawniono, na przykład, w opisie patentowym WO 91/19710.The acid labile proton pump inhibitors are present herein as free compounds, or preferably in the form of salts with bases. Examples of such base salts that may be mentioned are the sodium, potassium, magnesium or calcium salts. If desired, the base salts of the acid-labile proton pump inhibitors may also be present in a hydrated form. Such a hydrate of the salt of acid-labile proton pump inhibitors with bases is disclosed, for example, in WO 91/19710.
Szczególnie korzystnymi inhibitorami pomp protonowych nietrwałymi w środowisku kwaśnym, które można wymienić są: pantoprazol sodu i pantoprazol sodu półtora wodzian (= pantoprazol sodu x 1,5 H2O).Particularly preferred acid-labile proton pump inhibitors which may be mentioned are: sodium pantoprazole and sodium pantoprazole one and a half hydrate (= sodium pantoprazole x 1.5 H2O).
Jako polimer stosuje się korzystnie polimer mający grupy niekwasowe. Jako przykład można wymienić następujące polimery: poliwinylopirolidon (np. Kollidon 17, 30 i 90, BASF), kopolimer winylopirolidon/octan winylu i polioctan winylu. Ponadto można wymienić etery celulozowe, takie jak na przykład, metyloceluloza, etyloceluloza (Etocel) i hydroksypropylometyloceluloza oraz estry celulozy (np. ftalan octanu celulozy). Jeśli jest to pożądane również mogą być obecne mieszaniny polimerów.Preferably, a polymer having non-acidic groups is used as the polymer. By way of example, mention may be made of the following polymers: polyvinylpyrrolidone (e.g. Kollidon 17, 30 and 90, BASF), vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer and polyvinyl acetate. In addition, mention may be made of cellulose ethers such as, for example, methyl cellulose, ethyl cellulose (Etocel) and hydroxypropyl methyl cellulose, and cellulose esters (e.g. cellulose acetate phthalate). If desired, polymer mixtures may also be present.
Alkohol tłuszczowy jest korzystnie prostym, nasyconym lub nienasyconym alkoholem pierwszorzędowym mającym 10-30 atomów węgla. Jako przykład można wymienić następujące alkohole tłuszczowe: alkohol cetylowy, alkohol mirystylowy lub alkohol stearylowy. Jeśli jest to pożądane, mogą być również być obecne mieszaniny alkoholi tłuszczowych.The fatty alcohol is preferably a simple, saturated or unsaturated primary alcohol having 10-30 carbon atoms. As an example, the following fatty alcohols can be mentioned: cetyl alcohol, myristyl alcohol or stearyl alcohol. Fatty alcohol mixtures may also be present if desired.
Ilość (w % wagowych) związku aktywnego w oddzielnej jednostce związku aktywnego korzystnie wynosi 1-90%.The amount (% by weight) of active compound in the individual active compound unit is preferably 1-90%.
W przypadku jednostek w których przynajmniej jedna cząsteczka związku aktywnego jest obecna, otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym, korzystnie ilość związku aktywnego wynosi 2-70% a ilość alkoholu tłuszczowego wynosi 30-98%.In the case of units where at least one molecule of active compound is present, surrounded by at least one fatty alcohol, preferably the amount of active compound is 2-70% and the amount of fatty alcohol is 30-98%.
W przypadku jednostek, w których przynajmniej jedna cząsteczka związku aktywnego jest obecna, otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym i przynajmniej jednym polimerem, korzystnie ilość związku aktywnego wynosi 10-60%, ilość alkoholu tłuszczowego wynosi 10-50% i ilość polimeru wynosi 10-40%.For units in which at least one molecule of active compound is present, surrounded by at least one fatty alcohol and at least one polymer, preferably the amount of active compound is 10-60%, the amount of fatty alcohol is 10-50% and the amount of polymer is 10-40% .
Możliwe jest dla specjalisty w dziedzinie, ze względu na jego bądź jej wiedzę z danej dziedziny, wybranie najlepszego odpowiedniego polimeru i alkoholu tłuszczowego, w zależności od stosowanego związku aktywnego.It is possible for the skilled person, on account of his or her knowledge in the field, to choose the best suitable polymer and fatty alcohol depending on the active compound used.
Poszczególne jednostki związku aktywnego mogą być otrzymywane na przykład w wyniku zamrażania rozpryskowego (zestalanie rozpryskowe).The individual units of the active compound can be obtained, for example, by spray freezing (spray solidification).
Korzystnie zamrażanie rozpryskowe jest stosowane do otrzymywania oddzielnych jednostek związku aktywnego, w których związek aktywny jest otoczony przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym lub mieszaniną przynajmniej jednego alkoholu tłuszczowego i przynajmniej jednego polimeru.Preferably, spray freezing is used to obtain discrete active compound units in which the active compound is surrounded by at least one fatty alcohol or a mixture of at least one fatty alcohol and at least one polymer.
Do zamrażania rozpryskowego alkohol tłuszczowy jest stapiany i jeśli jest to pożądane polimer jest rozpuszczony w nim, w celu otrzymania homogenicznego roztworu. Związek aktywny jest następnie przeprowadzany w zawiesinę w roztworze, po czym otrzymana zawiesina jest następnie rozpylana w suszarce rozpryskowej.For spray freezing, the fatty alcohol is melted and, if desired, the polymer is dissolved therein to obtain a homogeneous solution. The active compound is then suspended in the solution and the resulting suspension is then sprayed through a spray dryer.
Zamrażanie rozpryskowe prowadzi się w sposób znany per se. Szczegółowa prezentacja tej techniki znajduje się na przykład w publikacjach P.B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).Spray freezing is carried out in a manner known per se. A detailed presentation of this technique can be found, for example, in the publications of P.B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).
Rozmiar cząsteczki związku aktywnego stosowanego w procesie suszenia rozpryskowego lub zamrażania rozpryskowego korzystnie wynosi mniej niż 100 mm korzystnie mniej niż 40 mm. Korzystnie, rozmiar cząsteczki zawiera się w przedziale od 1-20 mm, szczególnie korzystnie w przedziale od 3-15 mm. Rozmiar cząsteczki związku aktywnego może na przykład być otrzymywany w wyniku mielenia związku aktywnego w odpowiednim młynie.The particle size of the active compound used in the spray drying or spray freezing process is preferably less than 100 mm, preferably less than 40 mm. Preferably, the particle size is in the range of 1-20 mm, particularly preferably in the range of 3-15 mm. The particle size of the active compound can, for example, be obtained by grinding the active compound with a suitable mill.
Oddzielne jednostki związku aktywnego, mogą następnie służyć jako podstawa do produkcji czopków według wynalazku.The separate active compound units can then serve as a basis for the production of the suppositories according to the invention.
W niniejszym przypadku można wymienić te korzystne czopki, które są stosowane w podawaniu doodbytniczym. Czopki według wynalazku są otrzymywane w sposób znany specjaliście w dziedzinie.In the present case, mention may be made of those preferred suppositories that are used for rectal administration. The suppositories according to the invention are prepared in a manner known to a person skilled in the art.
PL 195 659 B1PL 195 659 B1
Na przykład, odpowiednie podłoże farmaceutyczne do formowania czopków jest stapiane i kompozycja według wynalazku jest w nim zawieszana. Otrzymana zawiesina jest następnie formowana w czopki w znany sposób. W szczególności, zawiesina jest odlewana w kształcie czopków odpowiednich do podawania doodbytniczego. Można wymienić na przykład następujące odpowiednie podłoża farmaceutyczne do formowania czopków: tłuszcze twarde, tradycyjne stosowane do produkcji czopków doodbytniczych (następnie również określane jako Adeps solidus lub Adeps neutralis). Tłuszcze twarde stanowią mieszaniny mono-, di- i triglicerydów, które otrzymywane są w wyniku esteryfikacji alkoholów tłuszczowych (European Pharmacopeia, wyd. III, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, str. 1022; The United States Pharmacopeia, USP23, NF18). Tłuszcze twarde są dostępne komercyjnie, na przykład, pod nazwą Witepsol® (np. Witepsol® H12 lub Witepsol® W31). Jeśli jest to wskazane, mogą być dodane inne dopuszczalne farmaceutycznie dodatki, takie jak na przykład, stabilizatory, dodatki poprawiające konsystencję, lub dodatki, które powodują jednorodne rozmieszczenie związku aktywnego w podłożu farmakologicznym.For example, a suitable suppository base is fused and the composition of the invention is suspended therein. The obtained suspension is then formed into suppositories in a known manner. In particular, the suspension is cast in the shape of suppositories suitable for rectal administration. For example, the following suitable pharmaceutical bases for the formation of suppositories may be mentioned: hard fats, conventional for the production of rectal suppositories (hereinafter also referred to as Adeps solidus or Adeps neutralis). Hard fats are mixtures of mono-, di- and triglycerides which are obtained by esterifying fatty alcohols (European Pharmacopeia, 3rd edition, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, p. 1022; The United States Pharmacopeia, USP23, NF18). Hard fats are commercially available, for example under the name Witepsol® (e.g. Witepsol® H12 or Witepsol® W31). If desired, other pharmaceutically acceptable additives may be added, such as, for example, stabilizers, consistency additives, or additives which distribute the active compound homogeneously in the pharmacological medium.
Czopki będące przedmiotem wynalazku zwierają związki aktywne nietrwałe w środowisku kwaśnym w dawkach tradycyjnie stosowane w leczeniu odpowiednich chorób.The suppositories according to the invention contain acid-labile active compounds in dosages conventionally used in the treatment of the respective diseases.
Czopki będące przedmiotem wynalazku obejmujące inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym są odpowiednie do leczenia i zapobiegania tych wszystkich chorób, w których stosuje się pirydylo-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole. Zwłaszcza czopki będące przedmiotem wynalazku, mogą być stosowane do leczenia chorób żołądka. Zatem, czopki będące przedmiotem wynalazku zawierają pomiędzy 1a 500 mg, korzystnie pomiędzy 5 i 60 mg, inhibitora pompy protonowej nietrwałego w środowisku kwaśnym. Można wymienić na przykład następujące czopki, które zawierają 10, 20, 40 lub 50 mg półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Dzienne dawki (np. 40 mg związku aktywnego) mogą w tym przypadku być podawane jako jednorazowe podanie lub podawanie kilkukrotne przy pomocy czopków będących przedmiotem wynalazku.The suppositories of the invention including acid labile proton pump inhibitors are suitable for the treatment and prevention of all pyridyl-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles diseases. In particular, the suppositories according to the invention can be used in the treatment of stomach diseases. Thus, the suppositories according to the invention contain between 1 and 500 mg, preferably between 5 and 60 mg, of an acid labile proton pump inhibitor. For example, the following suppositories may be mentioned which contain 10, 20, 40 or 50 mg pantoprazole sodium sesquihydrate. The daily doses (e.g. 40 mg of active compound) can in this case be administered as a single administration or as multiple administrations using the suppositories according to the invention.
Czopki zawierające związki nietrwałe w środowisku kwaśnym według wynalazku mogą również być łączone z innymi związkami aktywnymi, zarówno w połączeniu powierzchniowym jak i wolnym. Ustalone połączenie w tym znaczeniu odnosi się do postaci podawania, w której wszystkie związki aktywne są obecne w jednej, pojedynczej dawce. Połączenie wolne oznacza w tym znaczeniu postać podawania, w której związki aktywne są podawane oddzielnie, jako pojedyncze jednostki podawania. W odniesieniu do czopków zawierających inhibitory pomp protonowych można wymienić połączenia ze związkiem skierowanym przeciwko mikroorganizmom lub lekami NSAID (non steroidal anti inflammatory drugs = przeciwzapalne leki niesteroidowe). Szczególnie należy podkreślić połączenie ze środkami aktywnymi przeciwko mikroorganizmom, które mogą być stosowane do zwalczania Helicobacter pylori (H. pylori).The suppositories containing acid labile compounds according to the invention may also be combined with other active compounds, both in surface association and free association. Fixed combination in this sense refers to an administration form in which all active compounds are present in one single dose. Free combination in this sense means an administration form in which the active compounds are administered separately as single administration units. With regard to suppositories containing proton pump inhibitors, combinations with an antimicrobial compound or NSAIDs (non steroidal anti inflammatory drugs) can be mentioned. The combination with antimicrobial active agents that can be used to control Helicobacter pylori (H. pylori) should be particularly emphasized.
Przykładami odpowiednich składników aktywnych przeciwko mikroorganizmom (skuteczne przeciwko Helicobacter pylori) są związki wymienione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-282131. Te związki aktywne obejmują sole bizmutowe (takie jak cytrynian tripotasowo bizmutowy lub zasadowy salicylan bizmutu), sulfonamidy, nitrofurany (takie jak nitrofurazon, nitrofurantoin lub furazolidon), metronidazol, tynidazol, nimorazol lub antybiotyki. Jako przykład w tym zakresie można wymienić następujące antybiotyki, które są połączone według poszczególnych klas związków aktywnych: aminoglikozydy, takie jak gentamycyna, neomycyna, kanamycyna, amikacyna lub streptomycyna; antybiotyki macrolidowe, takie jak erytromycyna, azytromycyna, klarytromycyna, klindamycyna lub rifampicylina; penicyliny, takie jak penicylina G, penicylina V, ampicylina, mezlocylina lub amoksycylin; polipeptydy, takie jak bacitracyn lub polimyksyn; tetracykliny, takie jak tetracyklina, chlorotetracyklina, oksytetracyklina, minocyklina lub doksycyklina; karbapenemy, takie jak imipenem, lorakarbef, meropenem lub panipenem; cefalosporyny, takie jak cefaleksyna, cefoksytyna, cefuroksym aksetylu, cefotataksym, cefpodoksym proksetylu, cefaklor, cefadroksyl lub cefalotyn: inhibitory girasy, takie jak ciprofloksacyn, norfloksacyn, ofloksacyn lub perfloksacyn; lub różne inne antybiotyki, takie jak chloramfenikol. Szczególnie warte podkreślenia w związku z powyższym jest również połączenie wielu składników o aktywności skierowanej przeciwko mikroorganizmom, na przykład połączenie soli bizmutowych i/lub tetracykliny z metronidazolem, lub połączenie amoksycyliny lub klarytromycyny z metronidazolem i amoksycyliny z klatrytromycyną.Examples of suitable antimicrobial active ingredients (effective against Helicobacter pylori) are the compounds listed in European patent application No. EP-A-282131. These active compounds include bismuth salts (such as tripotassium bismuth citrate or basic bismuth salicylate), sulfonamides, nitrofurans (such as nitrofurazone, nitrofurantoin, or furazolidone), metronidazole, tinidazole, nimorazole, or antibiotics. As an example in this regard, the following antibiotics can be mentioned, which are combined according to the individual classes of active compounds: aminoglycosides such as gentamicin, neomycin, kanamycin, amikacin or streptomycin; macrolide antibiotics such as erythromycin, azithromycin, clarithromycin, clindamycin, or rifampicillin; penicillins such as penicillin G, penicillin V, ampicillin, meslocillin or amoxicillin; polypeptides such as bacitracin or polymyxin; tetracyclines such as tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline, minocycline or doxycycline; carbapenems such as imipenem, loracarbef, meropenem or panipenem; cephalosporins such as cefalexin, cefoxitin, cefuroxime axetil, cefotataxime, cefpodoxime proxetil, cefaclor, cefadroxil or cephalotins: girasa inhibitors such as ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin or perfloxacin; or various other antibiotics such as chloramphenicol. Of particular note in this connection is the combination of a number of anti-microbial ingredients, for example the combination of bismuth salts and / or tetracycline with metronidazole, or the combination of amoxicillin or clarithromycin with metronidazole and amoxicillin with clithromycin.
Szczególnie warte podkreślenia w tym zakresie jest również podawanie inhibitorów pomp protonowych w połączeniu z wieloma składnikami przeciwko mikroorganizmom, na przykład w połączeniu z solami bizmutu i/lub tetracykliną z metronidazolem lub w połączeniu amoksycyliny lub klarytromycyny lub z metronidazolem.The administration of proton pump inhibitors in combination with a number of antimicrobial ingredients, for example in combination with bismuth salts and / or tetracycline with metronidazole or in combination with amoxicillin or clarithromycin or with metronidazole, is also particularly worth emphasizing in this regard.
PL 195 659 B1PL 195 659 B1
Sposób otrzymywania czopków według wynalazku jest opisany na podstawie przykładów poniżej. Poniższe przykłady jedynie obrazują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.The preparation of the suppositories according to the invention is described by means of the examples below. The following examples merely illustrate the invention without limiting its scope.
Przykład 1Example 1
7,0 g cholesterolu i 5,0 g Etocelu rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu.7.0 g of cholesterol and 5.0 g of Etocel were dissolved in 100 ml of dichloromethane.
W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ϊ Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 51°C; wydajność pompy 10%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.5.0 g of pantoprazole sodium sesquihydrate are suspended in the solution obtained. The suspension was spray dried in a laboratory spray dryer (Βϋ ^ ϊ Mini Spray Dryer B191). Spray drying conditions: the drying gas is nitrogen, inlet temperature 51 ° C; pump efficiency 10%. A white powder with high compression plasticity was obtained.
Przykład 2Example 2
5,0 g cholesterolui 5,0 g Kollidonu 17 rozpuszczono w 80 ml dichlorometanu.5.0 g of cholesterol and 5.0 g of Kollidon 17 were dissolved in 80 ml of dichloromethane.
W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g omeprazolu magnezu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ΐ Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot. Temperatura przy wlocie 51°C; wydajność pompy 10%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.5.0 g of omeprazole magnesium was suspended in the solution obtained. The suspension was spray dried in a laboratory spray dryer (Βϋ ^ ΐ Mini Spray Dryer B191). Spray drying conditions: nitrogen is the drying gas. Inlet temperature 51 ° C; pump efficiency 10%. A white powder with high compression plasticity was obtained.
Przykład 3Example 3
5,0 g cholesterolu i 8,0 g poliwidonu 17 PF rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu.5.0 g of cholesterol and 8.0 g of polyvidone 17 PF were dissolved in 60 ml of dichloromethane.
W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtora wodzianu pentoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ί Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C; wydajność pompy 12%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.5.0 g of pentoprazole sodium sesquihydrate are suspended in the solution obtained. The suspension was spray dried in a laboratory spray dryer (Βϋ ^ ί Mini Spray Dryer B191). Spray drying conditions: the drying gas is nitrogen, inlet temperature 52 ° C; pump efficiency 12%. A white powder with high compression plasticity was obtained.
Przykład 4Example 4
5,0 g cholesterolu i 8,0 g poliwidonu 17 PF oraz 2,0 g etylocelulozy rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu.5.0 g of cholesterol and 8.0 g of polyvidone 17 PF and 2.0 g of ethyl cellulose were dissolved in 60 ml of dichloromethane.
W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Biichi Mini Spray Dryer B191), Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C; wydajność pompy 12%.Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.5.0 g of pantoprazole sodium sesquihydrate are suspended in the solution obtained. The suspension is spray dried in a laboratory spray dryer (Biichi Mini Spray Dryer B191), Spray drying conditions: drying gas is nitrogen, inlet temperature 52 ° C; pump efficiency 12%. A white powder with high pressing plasticity was obtained.
Przykład 5Example 5
5,0 g b-sitosterolu, 8,0 g poliwidonu 17 PF oraz 2,0 g etylocelulozy rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu.5.0 g of b-sitosterol, 8.0 g of polyvidone 17 PF and 2.0 g of ethyl cellulose were dissolved in 60 ml of dichloromethane.
W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Biichi Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C: wydajność pompy 12%. Otrzymano biały, o dużej plastyczności prasowalniczej proszek.5.0 g of pantoprazole sodium sesquihydrate are suspended in the solution obtained. The suspension was spray dried in a laboratory spray dryer (Biichi Mini Spray Dryer B191). Spray drying conditions: the drying gas is nitrogen, inlet temperature 52 ° C: pump efficiency 12%. A white, free-flowing powder was obtained.
Preparaty otrzymane według przykładów 1do 5 zawierają cząsteczki o rozmiarach w granicach 10-40 mm. Poprzez zmianę warunków suszenia rozpryskowego możliwe jest, na przykład, otrzymanie większych lub mniejszych cząstek.The preparations obtained according to Examples 1 to 5 have a particle size in the range 10-40 mm. By varying the spray-drying conditions, it is possible, for example, to obtain larger or smaller particles.
Przykład 6Example 6
100 g alkoholu cetylowego ogrzano do temp. 65°C.100 g of cetyl alcohol was heated to 65 ° C.
Powoli dodawano 50 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Mieszaninę mieszano do momentu uzyskania homogenicznej zawiesiny a następnie rozpryskiwano przez dyszę w suszarce rozpryskowej.50 g of pantoprazole sodium one and a half hydrate was slowly added. The mixture was stirred until a homogeneous slurry was obtained and then sprayed through a nozzle in a spray dryer.
Przykład 7 g alkoholu stearylowego i 10 g etylocelulozy ogrzano do temp. 70°C i mieszano do momentu uzyskania przejrzystego roztworu. Dodawano 40 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu i mieszano. Homogeniczną zawiesinę rozpryskiwano przez dyszę wsuszarce rozpryskowej.Example 7 g of stearyl alcohol and 10 g of ethyl cellulose were heated to 70 ° C and mixed until a clear solution was obtained. 40 g of pantoprazole sodium sesquihydrate sodium are added and mixed. The homogeneous suspension was sprayed through the nozzle in a spray dryer.
Otrzymywanie czopkówReceiving suppositories
Przykład AExample A
194,7 g podłoża farmaceutycznego do wyrobu czopków (Adeps solidus/neutralis) połączono w celu uzyskania przejrzystej masyw temp. 40-45°C. Po schłodzeniu masy do temp. 39-40°C, preparat otrzymany w przykładzie 1(15,3 g) wprowadzono homogenicznie przy użyciu mieszadła. Otrzymaną zawiesinę schłodzono do temp. 37-38°C i odlano z niej czopki o masie 2,1 g każdy.194.7 g of pharmaceutical suppository base (Adeps solidus / neutralis) were combined to form a transparent mass at 40-45 ° C. After cooling the mass to 39-40 ° C, the preparation obtained in Example 1 (15.3 g) was introduced homogeneously using a stirrer. The obtained suspension was cooled to the temperature of 37-38 ° C and suppositories weighing 2.1 g each were poured from it.
PL 195 659 B1PL 195 659 B1
P r z y k ł a d BP r z k ł a d B
13,8 g podłoża farmaceutycznego do wyrobu czopków (Adeps solidus/neutralis) połączono w celu uzyskania przejrzystej masy w temp. 40-45°C. Po schłodzeniu masy do temp. 39-40°C, preparat otrzymany w przykładzie 3 (18,2 g) wprowadzono homogenicznie przy użyciu mieszadła. Otrzymaną zawiesinę schłodzono do temp. 37-38°C i odlano z niej czopki o masie 2,1 g każdy.13.8 g of pharmaceutical suppository base (Adeps solidus / neutralis) were combined to obtain a clear mass at 40-45 ° C. After cooling the mass to 39-40 ° C, the preparation obtained in Example 3 (18.2 g) was introduced homogeneously using a stirrer. The obtained suspension was cooled to the temperature of 37-38 ° C and suppositories weighing 2.1 g each were poured from it.
P r z y k ł a d CP r z k ł a d C
12,0 g podłoża farmaceutycznego do wyrobu czopków (Adeps solidus/neutralis) połączono w celu uzyskania przejrzystej masy w temp. 40-45°C. Po schłodzeniu masy do temp. 39-40°C, preparat otrzymany w przykładzie 4 (18,0 g) wprowadzono homogenicznie przy użyciu mieszadła. Otrzymaną zawiesinę schłodzono do temp. 37-38°C i odlano z niej czopki o masie 2,1 g każdy.12.0 g of a pharmaceutical suppository base (Adeps solidus / neutralis) were combined to obtain a clear mass at 40-45 ° C. After cooling the mass to 39-40 ° C, the preparation obtained in Example 4 (18.0 g) was introduced homogeneously using a stirrer. The obtained suspension was cooled to the temperature of 37-38 ° C and suppositories weighing 2.1 g each were poured from it.
P r z y k ł a d DP r z k ł a d D
192,2 g podłoża farmaceutycznego do wyrobu czopków (Adeps solidus/neutralis) połączono w celu uzyskania przejrzystej masy w temp. 40-45°C. Po schłodzeniu masy do temp. 39-40°C, preparat otrzymany w przykładzie 5 (17,1 g) wprowadzono homogenicznie przy użyciu mieszadła. Otrzymaną zawiesinę schłodzono do temp. 37-38°C i odlano z niej czopki o masie 2,1 g każdy.192.2 g of a suppository base (Adeps solidus / neutralis) were combined to obtain a clear mass at 40-45 ° C. After cooling the mass to 39-40 ° C, the preparation obtained in Example 5 (17.1 g) was introduced homogeneously using a stirrer. The obtained suspension was cooled to the temperature of 37-38 ° C and suppositories weighing 2.1 g each were poured from it.
Czopki otrzymane według przykładów od A do D w każdym przypadku zawierają 45,6 mg półtora wodzianu pantoprazolu sodu.The suppositories from Examples A to D contain 45.6 mg of pantoprazole sodium one and a half hydrate in each case.
Stabilność czopkówStability of suppositories
Próbki czopków otrzymane według przykładów A, B, C i D przechowywano w temp. 30°C. Po przechowywaniu tych preparatów przez 4 tygodnie, czopki pozostawały bez zmian. Nie stwierdzono żadnych przebarwień. Czopki, do których związki aktywne włączono bezpośrednio wykazywały czarne przebarwienia po przechowywaniu przez 4 tygodnie w identycznych warunkach.The suppository samples obtained according to examples A, B, C and D were stored at 30 ° C. After storage of these preparations for 4 weeks, the suppositories were kept unchanged. No discoloration was found. The suppositories to which the active compounds were incorporated directly showed black discoloration after storage for 4 weeks under identical conditions.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98379565A PL195659B1 (en) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Novel suppositiories containing an active compound being unstable in acid environments, and method for their preparation |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98379565A PL195659B1 (en) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Novel suppositiories containing an active compound being unstable in acid environments, and method for their preparation |
| PCT/EP1998/007946 WO1999029299A1 (en) | 1997-12-08 | 1998-12-08 | Novel suppository form comprising an acid-labile active compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL195659B1 true PL195659B1 (en) | 2007-10-31 |
Family
ID=38740152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98379565A PL195659B1 (en) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Novel suppositiories containing an active compound being unstable in acid environments, and method for their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL195659B1 (en) |
-
1998
- 1998-12-08 PL PL98379565A patent/PL195659B1/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195266B1 (en) | An active compound unit, unstable in the acid environment, method for its preparation, suppositories containing active compound, unstable in the acid environment and method for their preparation | |
| CA2430829C (en) | Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient | |
| RU2170090C2 (en) | Method of preparing pharmaceutical medicinal form, method of inhibition of acid secretion in stomach of mammals and humans | |
| AU740841B2 (en) | Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition | |
| CN100536844C (en) | Pharmaceutical paste comprising acid-labile activeingredient | |
| BG106165A (en) | Medicamentous form, containing an acid-labile active compound and method for producing same | |
| JP5009482B2 (en) | Pharmaceutical formulation in the form of a suspension containing an acid labile active ingredient | |
| PL195659B1 (en) | Novel suppositiories containing an active compound being unstable in acid environments, and method for their preparation | |
| CZ20002121A3 (en) | Suppositories | |
| CZ20002122A3 (en) | Medicinal form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101208 |