PL193279B1

PL193279B1 - Novel leading structure of isoxazolotriazepinone derivative and method of obtaining same

Info

Publication number: PL193279B1
Application number: PL343181A
Authority: PL
Inventors: Stanisław Ryng; Michał Zimecki
Original assignee: Akademia Medyczna Im Piastow S
Priority date: 2000-10-11
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2007-01-31
Also published as: PL343181A1

Abstract

. Pochodna izoksazolotriazepinonu o nazwie 3,5-dimetylo-8H-izoksazolo[5,4-e][1,2,4]triazepu-4-on i wzorze przedstawionym na rysunku.. A derivative called isoxazolotriazepinone 3,5-dimethyl-8H-isoxazolo [5,4-e] [1,2,4] triazep-4-one and the formula shown in the figure.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna izoksazolotriazepinonu o nazwie 3,5-dimetyIo-8H-izoksazolo[5,4-e][1,2,4]triazepin-4-on i wzorze przedstawionym na rysunku oraz sposób jej wytwarzania. Związek ten wykazuje działanie biologiczne o aktywności immunostymulującej, a także jest przeznaczony do otrzymywania nowych związków o aktywności immunomodulującej.The subject of the invention is a new isoxazolotriazepinone derivative named 3,5-dimethyl-8H-isoxazolo [5,4-e] [1,2,4] triazepin-4-one with the formula shown in the drawing and the method of its preparation. This compound exhibits biological activity with immunostimulatory activity, and is also intended for the preparation of new compounds with immunomodulatory activity.

Podobne związki wykazujące aktywność na ośrodkowy układ nerwowy ( OUN)¹, oraz na system immunologiczny² otrzymali inni twórcy, a mianowicie:Similar compounds showing activity on the central nervous system (CNS) ¹ and on the immune system ² were obtained by other authors, namely:

1. H. Śladowska, M. Bodetko, M. Sieklucka-Dziuba, G. Rajtar, D. Złółkowska, and Z. Kleinrok, Farmaco, 1997, 52(11), 657.1. H. Śladowska, M. Bodetko, M. Sieklucka-Dziuba, G. Rajtar, D. Złółkowska, and Z. Kleinrok, Farmaco, 1997, 52 (11), 657.

2. Y. Yamamoto, M. Shindo, and T. Nakamura, PCT Int. Appl. WO 9747622 AI 18 Dec 1997.2. Y. Yamamoto, M. Shindo, and T. Nakamura, PCT Int. Appl. WO 9747622 AI Dec 18, 1997.

Nowy związek o wzorze przedstawionym na rysunku otrzymuje się w wyniku reakcji 1-metylohydrazydu kwasu 5-armno-3-metylo-4-izoksazolo-karboksylowego z ortomrówczanem trietylowym, przy ogrzewaniu w temperaturze wrzenia, w czasie 0,5 - 3 godzin, w roztworach alkoholowych od C-1 do C-4.The new compound of the formula shown in the figure is obtained by reacting 5-armno-3-methyl-4-isoxazole-carboxylic acid 1-methylhydrazide with triethyl orthoformate under reflux for 0.5-3 hours in solutions alcoholic beverages from C-1 to C-4.

Podczas badań nieoczekiwanie okazało się, że nowy związek wykazuje aktywność immunostymulującą przewyższającą Lewamizol. Działanie to wykazane zostało w testach biologicznych przedstawionych w tabeli.During the research, it was surprisingly found that the new compound exhibits immunostimulatory activity exceeding that of Levamisole. This effect was demonstrated in the biological tests presented in the table.

Związek Relationship Dawka pg/mysz Dose pg / mouse 1 PFC/10⁵ koiriórek1 PFC / 10 ⁵ cells 2 DTH pg/ml 2 DTH pg / ml Rozpuszczalnik Solvent 1624 1624 5,28 5.28 Cremophor/etanol Cremophor / ethanol 1656 1656 5,43 5.43 Levamisole Levamisole 10 10 1707 1707 4,70 4.70 100 100 3504 3504 7,14 7.14 Związek badany Test compound 1 1 2400 2400 9,57 9.57 5 5 6848 6848 9,28 9.28

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony na przykładzie wykonania.The subject of the invention is presented in an exemplary embodiment.

Próbkę 3 mmoli metylohydrazydu kwasu 5-amino-3-metyloizoksazolo-4-karbo-ksylowego umieszcza się w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadełko, a następnie dodaje się 50 mL etanolu i 10 mL ortomrówczanu trietylowego. Po osiągnięciu temperatury wrzenia mieszaniny, dodaje się 5 kropli stężonego kwasu solnego. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 10 minut. W miarę postępu reakcji mieszanina klaruje się. Po zakończeniu procesu, kontrolowanym na płytkach TLC, roztwór podgęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Do pozostałości dodaje się 50 mL tetrahydrofuranu (THF) i ogrzewa do wrzenia, a następnie ochładza, po czym odsącza. Surowy produkt przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując żółto-beżowy, krystaliczny produkt, z wydajnością 76% wydajności teoretycznej, o temperaturze topnienia 159-161 C.An aliquot of 3 mmoles of 5-amino-3-methylisoxazole-4-carboxylic acid methylhydrazide is placed in a 100 mL round bottom flask equipped with a reflux condenser and a stir bar, and then 50 mL of ethanol and 10 mL of triethyl orthoformate are added. After the mixture has reached the boiling point, 5 drops of concentrated hydrochloric acid are added. It is mixed on a magnetic stirrer and heated under reflux for 10 minutes. As the reaction proceeds, the mixture clears. After completion of the process, as monitored on TLC plates, the solution is concentrated to dryness under reduced pressure. 50 mL of tetrahydrofuran (THF) is added to the residue, heated to reflux, and then cooled, then filtered. The crude product was recrystallized from ethanol to give a yellow-beige, crystalline product, 76% of theory, mp 159-161 ° C.

Tożsamość nowego związku udowodniono na drodze analizy instrumentalnej i spektralnej w sposób następujący:The identity of the new compound was proved by instrumental and spectral analysis as follows:

Temperatury topnienia oznaczono na aparacie Boethiusa i nie korygowano.Melting points were determined on a Boethius apparatus and were not corrected.

Widma IR mierzono w KBr na aparacie Specord M-80.IR spectra were measured in KBr on a Specord M-80 instrument.

Widma 1H NMR oznaczono na aparacie Tesla 80 MHz. Przesunięcia chemiczne oznaczono wobec tetrametylosilanu (TMS) jako zewnętrznego standardu.1H NMR spectra were determined on a Tesla 80 MHz instrument. Chemical shifts were determined against tetramethylsilane (TMS) as an external standard.

Widma MS mierzono na spektrometrze LKB 9000.MS spectra were measured on a LKB 9000 spectrometer.

Wszystkie związki analizowano na zawartość (%) C, H, N. Różnice pomiędzy wartościami, obliczoną i znalezioną, nie przekraczały ± 0,3%. Wartości wyznaczone są następujące:All compounds were analyzed for the content (%) of C, H, N. The differences between the values, calculated and found, did not exceed ± 0.3%. The designated values are as follows:

IR ⁽KBr⁾v_c=ocm¹ 1667 ¹H NMR⁽DMSO^-d⁶⁾/TMS d^, J ⁽H^z): 2^,36 (s, 3H, CH³); 2^,46 (s, 3H, CH³); 7^,75 (s, H, XCH^); 10^,2 (s, H, NH)IR ^{^(KBr)} v _{c = o} 1667 cm ^-1 ¹ H NMR ^(DMSO ^- d ⁶⁾ / TMS ^d, J ^{^(Hz):} ^2, 36 (s, 3H, CH ^3); ^2, 46 (s, 3H, CH ^3); ^7, 75 (s, H, ^XCH); ^10, 2 (s, H, NH)

MS (70 eV), m/z (%) 220,0.MS (70 eV), m / z (%) 220.0.

Claims

Patent claims

1. An isoxazolotriazepinone derivative named 3,5-dimethyl-8H-isoxazolo [5,4-e] [1,2,4] triazep-4-one with the formula shown in the figure.

2. A method for the preparation of an isoxazolotriazepinone derivative named 3,5-dimethyl-8H-isoxazolo [5,4-e] [1,2,4] triazepin-4-one with the formula shown in the figure, characterized by the fact that it is obtained in Reaction of 5-amino-3-methyl-4-isoxazole carboxylic acid 1-methylhydrazide with triethyl orthoformate under reflux for 0.5-3 hours in C-1 to C-4 alcoholic solutions.