PL191664B1 - Sposób wytwarzania nanożeli polimerowych - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nanożeli polimerowych, w drodze wewnątrzcząsteczkowego sieciowania przy użyciu promieniowania jonizującego, znamienny tym, że wewnątrzcząsteczkowemu sieciowaniu poddaje się polimer hydrofilowy, mieszaninę polimerów zawierającą co najmniej jeden polimer hydrofilowy, kopolimer zawierający mery co najmniej jednego polimeru hydrofilowego bądź mieszaninę takich kopolimerów, w postaci roztworu wodnego, korzystnie odtlenionego, zawierającego co najmniej 50% wagowych wody, w którym sumaryczne stężenie polimeru jest równe co najwyżej stężeniu krytycznemu czyli odwrotności lepkości istotnej roztworu, stosując co najmniej jeden impuls promieniowania jonizującego, korzystnie przyspieszonych elektronów o energii 0,1-10 MeV, przy czym parametry procesu, to jest początkowy ciężar cząsteczkowy polimeru, jego stężenie, dawkę promieniowania w pojedynczym impulsie, dawkę sumaryczną, temperaturę i pH roztworu ustala się takie, aby w trakcie co najmniej jednego impulsu promieniowania lub po jego zakończeniu chwilowe stężenie molowe wolnych rodników polimerowych, generowanych w układzie reakcyjnym w wyniku działania tego impulsu, było co najmniej równe sumarycznemu stężeniu molowemu makrocząsteczek.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nanożeli polimerowych o określonych właściwościach, stosowanych, między innymi, w medycynie, farmacji i biologii.

Nanożele to cząstki materii o średnicy mniejszej od 1 μm, zbudowane z łańcuchów dowolnego polimeru wykazującego znaczną lub choćby tylko częściową hydrofilowość, powiązanych trwałymi, wewnątrzcząsteczkowymi kowalencyjnymi wiązaniami chemicznymi w trójwymiarową sieć (tzw. „zamrożony” kłębek). Ciężar cząsteczkowy nanożeli jest zbliżony lub nieco większy od typowych ciężarów cząsteczkowych makrocząsteczek nieusieciowanych rzędu 20x10³ - 100x10⁶. W odróżnieniu od makrocząsteczek nieusieciowanych nanożele wykazują trwałość struktury. W porównaniu z liniowymi makrocząsteczkami wykazują znacznie większą odporność na degradację inicjowaną przez wolne rodniki. W wodzie lub roztworach wodnych nanożele ulegają rozpuszczeniu podobnie jak nieusieciowane makrocząsteczki, to jest tworzą oddzielne cząstki, w których wolne przestrzenie między segmentami łańcuchów wypełniają cząsteczki roztworu, przy czym równocześnie, ze względu na małe wymiary i znaczną hydrofilowość, nie ulegają agregacji i wytrącaniu.

Znane są sposoby wytwarzania nanożeli polimerowych polegające na polimeryzacji i jednoczesnym sieciowaniu monomeru lub mieszaniny monomerów w roztworze, emulsji lub zawiesinie, w obecności inicjatorów, środków sieciujących i detergentów. Sposoby te są znane, między innymi, z opisów patentowych USA nr nr 3 839 307, 4 012 353, 4 255 306, 4 290 932, 4 296 013, 4 377 661, 4 540 740, 4 611 026, 5 120 796, 5 229 434, 5 545 694, 547 999, 5 565 504, 5 733 970, 5 874 111 oraz z czasopism: Macromolecular Sympodia 101, 115-122 (1996), Macromolecules 29, 2487-2493 (1996), Die Angewandte Makromolekulare Chemie 240, 99-112 (1996); 240, 113-121 (1996); 240, 123-136 (1996), Macromolecular Chemistry and Physics 197, 275-287 (1996). Sposobami tymi trudno jest wytworzyć produkt powtarzalny o dokładnie określonych parametrach, gdyż reakcji poddaje się układ wieloskładnikowy, a procedura wytwarzania jest złożona. Nadto otrzymane tymi sposobami nanożele są zanieczyszczone monomerami, inicjatorami oraz środkami sieciującymi, które najczęściej są substancjami toksycznymi. W związku z tym użycie otrzymanych tymi sposobami monożeli do celów biomedycznych wymaga uprzedniego oczyszczenia ich z pozostałości szkodliwych substancji, a w najlepszym razie przeprowadzenia dodatkowych analiz, co wiąże się ze zwiększeniem stopnia złożoności procesu oraz kosztów i nakładu pracy.

Z opisów patentowych USA nr nr 3 941 728, 4 012 352, 5 200 461, 5 407 976 i 5 877 239 oraz z czasopisma Macromolecular Chemistry and Physics 197, 223-235 (1996) są znane sposoby wytwarzania nanożeli polegające na wewnątrzcząsteczkowym chemicznym sieciowaniu poli(alkoholu winylowego) bądź innych polimerów w obecności środka sieciującego. W sposobach tych także stosuje się toksyczny środek sieciujący.

Z czasopism: Macromolecules 9, 328-336 (1976), Yakuzaigaku 42, 137-145 (1982), Reactive Polymers 2, 243-249 (1984) jest znane wytwarzanie nano- i mikrożeli w drodze polimeryzacji i sieciowania monomerów przy użyciu promieniowania jonizującego. Sposób ten umożliwia wyeliminowanie użycia jedynie inicjatorów chemicznych.

Sposób wytwarzania nanożeli polimerowych, według wynalazku polega na tym, że polimer hydrofilowy, mieszaninę polimerów zawierającą co najmniej jeden polimer hydrofilowy, kopolimer zawierający mery co najmniej jednego polimeru hydrofilowego bądź mieszaninę takich kopolimerów, w postaci roztworu wodnego, korzystnie odtlenionego, zawierającego co najmniej 50% wagowych wody, w którym sumaryczne stężenie polimeru jest równe co najwyżej stężeniu krytycznemu czyli odwrotności lepkości istotnej roztworu, poddaje się działaniu co najmniej jednego impulsu promieniowania jonizującego, korzystnie przyspieszonych elektronów o energii 0,1 -10 MeV. Wg podręcznika Metody fizyczne badań polimerów, aut. W. Przygocki, wyd. PWN, Warszawa, 1990 s.29 lepkość istotną definiuje się jako granicę funkcji lepkości zredukowanej względem stężenia dla wartości stężenia dążącej do zera. Parametry procesu, to jest początkowy ciężar cząsteczkowy polimeru, jego stężenie, dawkę promieniowania w pojedynczym impulsie, dawkę sumaryczną, temperaturę i pH roztworu ustala się takie, aby w trakcie co najmniej jednego impulsu promieniowania lub po jego zakończeniu chwilowe stężenie molowe wolnych rodników polimerowych, generowanych w układzie reakcyjnym w wyniku działania tego impulsu, było co najmniej równe sumarycznemu stężeniu molowemu makrocząsteczek.

PL 191 664 B1

Sposobem według wynalazku otrzymuje się czysty roztwór nanożelu o żądanych parametrach, to jest pożądanym ciężarze cząsteczkowym, gęstości usieciowania i wymiarach, całkowicie wolny od potencjalnie szkodliwych monomerów, inicjatorów i środków sieciujących. Proces syntezy, prosty i jednoetapowy, prowadzi się w roztworze homogenicznym, co eliminuje konieczność wytwarzania emulsji lub dyspersji, wprowadzania dodatkowych środków. Sposób według wynalazku ma charakter ogólny i znajduje zastosowanie do otrzymywania nanożeli z dowolnego polimeru hydrofilowego, a nadto jest przyjazny dla środowiska (nie powstają w nim odpady). Ze względu na stabilność konformacji, a więc i wymiarów, nanożele stosuje się do wytwarzania płynów o określonych parametrach reologicznych. Ze względu zaś na obecność w ich strukturze wewnętrznych pustych przestrzeni znajdują zastosowanie jako matryce do kontrolowanego uwalniania substancji biologicznych, na przykład leków, stąd ich przydatność w medycynie, farmacji i biologii, na przykład do identyfikacji i rozdzielania komórek, testów aglutynacyjnych, immobilizowania enzymów, wytwarzania systemów terapeutycznych do uwalniania leków. Ze względu na odporność na degradację inicjowaną przez wolne rodniki znajdują zastosowanie na przykład przy wytwarzaniu sztucznej mazi stawowej stosowanej w ostrych zmianach zapalnych stawów.

Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.

P r z y k ł a d I

Wodny roztwór poli(alkoholu winylowego) o wagowo średnim ciężarze cząsteczkowym równym 150x10³ i promieniu bezwładności makrocząsteczek równym 25 nm, o stężeniu 0,88 g/dm³, nasycono podtlenkiem azotu, a następnie poddano działaniu 10 impulsów przyspieszonych elektronów o energii 6 MeV. Czas trwania każdego impulsu był równy 4 μs, zaś dawka pojedynczego impulsu była równa 1,1 kGy. Następnie dokonano pomiarów masy cząsteczkowej, promienia bezwładności i lepkości istotnej otrzymanych nanożeli. Masy cząsteczkowe oraz promienie bezwładności wyjściowych makrocząsteczek oraz wytworzonych nanożeli mierzono techniką rozpraszania światła laserowego za pomocą rozpraszarki szerokątnej firmy Brookhaven Instruments (USA), przy długości fali 514 nm (zielona linia lasera argonowego) oraz autokorelatora BI-2030 AT stosując przy tym ogólnie znany sposób obliczeń.

Stwierdzono, iż w wyniku procesu powstały nanożele o wagowo średnim ciężarze cząsteczkowym równym 240x10³, których promień bezwładności był o 20% mniejszy w porównaniu z promieniem bezwładności substratu, a lepkość istotna roztworu o 80% mniejsza w porównaniu z lepkością roztworu wyjściowego.

P r z y k ł a d II

Wodny roztwór poliwinylopirolidonu o wagowo średnim ciężarze cząsteczkowym równym 1,3 x10⁶ i promieniu bezwładności jego makrocząsteczek równym 82 nm, o stężeniu 1,1 g/dm³, nasycono podtlenkiem azotu, a następnie poddano działaniu 16 impulsów przyspieszonych elektronów o energii 6 MeV. Czas trwania każdego impulsu był równy 2 μs, zaś dawka pojedynczego impulsu była równa 0,32 kGy. Następnie dokonano pomiarów masy cząsteczkowej, promienia bezwładności i średniej gęstości upakowania segmentów łańcuchów w wytworzonym nanożelu, przy czym masy cząsteczkowe i promienie bezwładności mierzono jak w przykładzie I.

Stwierdzono, iż w wyniku procesu powstały nanożele o wagowo średnim ciężarze cząsteczkowym równym 1,3x10⁶ i promieniu bezwładności równym 36 nm. Średnia gęstość upakowania segmentów łańcuchów w nanożelu była 12 razy większa niż w swobodnym kłębku polimeru wyjściowego.

P r z y k ł a d III

Przygotowano 4 roztwory wodne poli(kwasu akrylowego) o wagowo średnim ciężarze cząsteczkowym równym 0,5x10⁶ i promieniu bezwładności jego makrocząsteczek równym 105 nm, o stężeniu 0,72 g/dm³ i pH równym 2,0 każdy, przy czym pH każdego roztworu ustalono przez dodanie kwasu nadchlorowego. Przygotowane roztwory nasycono argonem, a następnie poddano działaniu impulsów przyspieszonych elektronów o energii 7 MeV, czasie trwania 2 μs i dawce w pojedynczym impulsie równej 1,2 kGy. Liczba impulsów, którymi działano na poszczególne roztwory była odpowiednio równa 1, 2, 4 i 6. Następnie dokonano pomiarów masy cząsteczkowej i promienia bezwładności otrzymanych nanożeli postępując jak w przykładzie I. Wagowo średnie ciężary cząsteczkowe otrzymanych nanożeli były odpowiednio równe: 0,4x10⁶, 0,35x10⁶, 0,5x10⁶ i 0,68x10⁶, zaś promienie bezwładności odpowiednio: 71 nm, 48 nm, 53 nm i 60 nm.

PL 191 664 B1

P r z y k ł a d IV

Przygotowano 4 roztwory wodne poli(kwasu akrylowego) o wagowo średnim ciężarze cząsteczkowym równym 0,5x10⁶ i promieniu bezwładności jego makrocząsteczek równym 105 nm, o stężeniu 1,8 g/dm³ i pH równym 2,0 każdy. Dalej postępowano jak w przykładzie III. Wagowo średnie ciężary cząsteczkowe otrzymanych nanożeli były odpowiednio równe: 0,6x10⁶, 0,76x10⁶, 1,3x10⁶ i 2x10⁶, zaś promienie bezwładności odpowiednio: 96 nm, 90 nm, 84 nm i 80 nm.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nanożeli polimerowych, w drodze wewnątrzcząsteczkowego sieciowania przy użyciu promieniowania jonizującego, znamienny tym, że wewnątrzcząsteczkowemu sieciowaniu poddaje się polimer hydrofilowy, mieszaninę polimerów zawierającą co najmniej jeden polimer hydrofilowy, kopolimer zawierający mery co najmniej jednego polimeru hydrofilowego bądź mieszaninę takich kopolimerów, w postaci roztworu wodnego, korzystnie odtlenionego, zawierającego co najmniej 50% wagowych wody, w którym sumaryczne stężenie polimeru jest równe co najwyżej stężeniu krytycznemu czyli odwrotności lepkości istotnej roztworu, stosując co najmniej jeden impuls promieniowania jonizującego, korzystnie przyspieszonych elektronów o energii 0,1-10 MeV, przy czym parametry procesu, to jest początkowy ciężar cząsteczkowy polimeru, jego stężenie, dawkę promieniowania w pojedynczym impulsie, dawkę sumaryczną, temperaturę i pH roztworu ustala się takie, aby w trakcie co najmniej jednego impulsu promieniowania lub po jego zakończeniu chwilowe stężenie molowe wolnych rodników polimerowych, generowanych w układzie reakcyjnym w wyniku działania tego impulsu, było co najmniej równe sumarycznemu stężeniu molowemu makrocząsteczek.