PL190618B1

PL190618B1 - Use of (+) - 6- [amino- (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof

Info

Publication number: PL190618B1
Application number: PL98343872A
Authority: PL
Inventors: David William End; Michael J. Zelesko
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1997-06-02
Filing date: 1998-05-25
Publication date: 2005-12-30
Also published as: PL343872A1

Abstract

1. Zastosowanie (+)-6-[amino-(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń rozrostu naczyń.1. Use of (+) - 6- [amino- (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) - a quinolinone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of vascular proliferative disorders.

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie (+)-6-[amino-(4-chloroeenylo)(1-metylo-1H-imidazfl-5-llf)mntylo--4-(3-chlfrfeenylf)-1-mntylo-2(1H)-chinolinfnu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku.The present invention relates to the use of (+) - 6- [amino- (4-chloroenyl) (1-methyl-1H-imidazfl-5-lf) mn-tyl-4- (3-chlfrpheneylf) -1-mntyl-2 (1H) - quinolinephrine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament.

Rozrost komórek mięśnia gładkiego ściany tętnicy w odpowiedzi na uraz miejscowy stanowi ważny czynnik przyczynowy zaburzeń rozrostu naczyń takich jak miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia po plastyce naczynia. Częstość występowania nawrotu zwężenia po plastyce przezskórnej przez światło naczynia wieńcowego (PTCA) podawano jako równą aż 45% w ciągu trzech do sześciu miesięcy po leczeniu PTCA (Indolfi i in., Nature medicine, i, 541-545 (1995)). Zatem związki, które hamująrozrost komórek mięśnia gładkiego, mogą być bardzo przydatne do zapobiegania lub leczenia zaburzeń rozrostu naczyń takich jak miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia.The proliferation of smooth muscle cells in the arterial wall in response to local trauma is an important causative factor in vascular hyperplasia disorders such as atherosclerosis and restenosis after vessel plastic surgery. The incidence of restenosis after percutaneous coronary artery repair (PTCA) has been reported as being as high as 45% within three to six months after PTCA treatment (Indolfi et al., Nature medicine, i, 541-545 (1995)). Thus, compounds which inhibit smooth muscle cell proliferation may be very useful in the prevention or treatment of vascular proliferation disorders such as atherosclerosis and restenosis.

Heparyna jest znanym związkiem do hamowania rozrostu komórek mięśnia gładkiego po plastyce naczynia wieńcowego (Buchwald i in., J. Cardiovasc. Farmakol., 28, 481-487 (1996)).Heparin is known to inhibit the proliferation of smooth muscle cells after coronary artery plastic surgery (Buchwald et al., J. Cardiovasc. Farmakol., 28, 481-487 (1996)).

W naszym wspólnie rozpatrywanym zgłoszeniu patentowym PCT/EP96/04515, opublikowanym 19 czerwca 1997 jak WO-97/21701, związki o wzorze (I), ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje ujawnia się jako inhibitory transferazy farnezylowej przydatne do leczenia nowotworów zależnych od ras.In our co-pending Patent Application PCT / EP96 / 04515, published June 19, 1997 as WO-97/21701, the compounds of formula (I), their preparation and compositions containing them are disclosed as farnesyltransferase inhibitors useful for the treatment of race-dependent tumors.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że (+--6-[amino-(4-chlorffenylo)(1-metylo-1H-imidazfl-5cilf-mntylf--4-(3(Chlfoofnnylf)-1-mntylo-2(1H)-chiyflinfy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem można stosować do hamowania rozrostu komórek mięśnia gładkiego. Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku zastosowanie tego związku do leczenia zaburzeń rozrostu naczyń u zwierząt ciepłokrwistych.It was surprisingly found that (+ - 6- [amino- (4-chlorffenyl) (1-methyl-1H-imidazfl-5cilf-mntylf - 4- (3 (Chlphophanylf) -1-mntyl-2 (1H) -chiflinfy or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof may be used to inhibit proliferation of smooth muscle cells, it is therefore an object of the present invention to use said compound for the treatment of vascular proliferative disorders in warm-blooded animals.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie (+--6-[amlno-(4-chlorofeyylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-llo)-metylf--4-(3-cblfrofnnylo)-1-metylo-2(1H)-chlnflinfyu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń rozrostu naczyń.The present invention relates to the use of (+ - 6- [amyl- (4-chlorophyll) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -methylf-4- (3-cbphrophanyl) -1-methyl-2 ( 1H) -chinflinfyu or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a vascular proliferative disorder.

190 618190 618

Korzystnie, zastosowanie według wynalazku dotyczy zaburzenia rozrostu naczyń, które stanowi miażdżyca tętnic.Preferably, the use according to the invention relates to a vascular proliferation disorder which is atherosclerosis.

Korzystnie, zastosowanie według wynalazku dotyczy zaburzenia rozrostu naczyń, które stanowi nawrót zwęzenia.Preferably, the use according to the invention relates to a vascular proliferation disorder which is restenosis.

Korzystnie, zastosowanie według wynalazku dotyczy zaburzenia rozrostu naczyń stanowi nawrót zwężenia po plastyce przezskómej przez światło naczynia wieńcowego lub nawrót zwęzenia związany z obecnością endoprotezy (stenta) w tętnicy wieńcowej.Preferably, the use according to the invention relates to a vascular proliferation disorder, is restenosis after percutaneous coronary lumen repair or restenosis due to the presence of a coronary artery stent.

Korzystnie, zastosowanie według wynalazku dotyczy wytwarzania leku do hamowania rozrostu komórek mięśnia gładkiego.Preferably, the use according to the invention relates to the manufacture of a medicament for inhibiting smooth muscle cell proliferation.

Określenie „aminokwas naturalny” odnosi się do aminokwasu naturalnego, który jest związany kowalencyjnym wiązaniem amidowym utworzonym przez utratę cząsteczki wody między grupą karboksylową aminokwasu i grupą aminową pozostałości cząsteczki. Przykłady aminokwasów naturalnych stanowią glicyna, alanina, walina, leucyna, izoleucyna, metionina, prolina, fenyloalanina, tryptofan, seryna, treonina, cysteina, tyrozyna, asparagina, glutamina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, lizyna, arginina, histydyna.The term "natural amino acid" refers to a natural amino acid that is linked by a covalent amide bond formed by the loss of a water molecule between the carboxyl group of an amino acid and the amino group of the remainder of the molecule. Examples of natural amino acids are glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, methionine, proline, phenylalanine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine, and histidine.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, jak wspomniano wyżej, mogą obejmować terapeutycznie aktywne postacie soli addycyjnych nietoksycznych kwasów, które może tworzyć przedmiotowy związek. Tak więc, związek ten, można przekształcić w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem poddając postać zasadową działaniu właściwego kwasu. Właściwe kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne takie jak, na przykład, octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamoesowy i tym podobne kwasy.The pharmaceutically acceptable acid addition salts as mentioned above can include the therapeutically active non-toxic acid addition salt forms which the subject compound is able to form. Thus, this compound can be converted into its pharmaceutically acceptable acid addition salt by treating the base form with the appropriate acid. Suitable acids include, for example, inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. hydrochloric or hydrobromic acid; sulfuric; nitric; phosphoric and the like acids; or organic acids such as, for example, acetic, propanoic, hydroxyacetic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, succinic (i.e., butanedioic acid), maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic acids , cyclamic, salicylic, p-aminosalicylic, pamoic and the like acids.

Określenia sól addycyjna kwasu obejmuje także hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które może tworzyć ten związek. Przykłady takich postaci stanowią np. hydraty, solwaty z alkoholami i tym podobne.The terms acid addition salt also comprises the hydrates and solvent addition forms which the compound is able to form. Examples of such forms are e.g. hydrates, alcohol solvates and the like.

Stosowane niniejszym określenie „postacie stereo-chemicznie izomeryczne związków o wzorze (I)”, definiuje wszystkie możliwe związki zrobione z tych samych atomów związanych tą samą kolejnością wiązań, lecz mające różne struktury trójwymiarowe, które nie są zamienne, które mogą posiadać związki o wzorze (I). O ile nie wspomniano ani wskazano inaczej, to określenie chemiczne związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych postaci stereochemicznie izomerycznych, które może posiadać związek. Mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej związku. Wszystkie postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze (I) zarówno w postaci czystej lub w mieszaninie ze sobą mają być objęte zakresem niniejszego wynalazku.The term "stereo-chemically isomeric forms of the compounds of formula (I)" as used herein defines all possible compounds made of the same atoms bonded in the same order of bonding but having different three-dimensional structures which are not interchangeable with compounds of formula ( AND). Unless otherwise mentioned or indicated, a chemical term for a compound encompasses a mixture of all possible stereochemically isomeric forms which the compound may possess. The mixture may contain all diastereomers and / or enantiomers of the basic molecular structure of the compound. All stereochemically isomeric forms of the compounds of formula (I), either pure or admixed with one another, are intended to be within the scope of the present invention.

Przedmiotowy związek, tj. (+)-6-[amino-(4-chlorofenyjo)(l-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem może także istnieć w postaciach tautomerycznych. Takie postacie, chociaż nie wskazane wyraźnie, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.The compound of interest ie (+) - 6- [amino- (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H ) -quinolinone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof may also exist in tautomeric forms. Such forms, although not expressly indicated, are within the scope of the present invention.

Gdziekolwiek dalej stosowano, określenie „przedmiotowy związek” obejmuje ono także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i wszystkie postacie stereoizomeryczne.Wherever used hereinafter, the term "subject compound" also includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and all stereoisomeric forms.

Przedmiotowy związek ma w swojej strukturze, co najmniej jedno centrum stereogeniczne. To centrum stereogeniczne może być obecne w konfiguracji R lub S.The structure of the compound in question has at least one stereogenic center. This stereogenic center may be present in the R or S configuration.

Mieszaninę racemiczną enancjomerów przedmiotowego związku można rozdzielić zgodnie z następującymi znanymi procedurami rozdzielania. Przedmiotowy związek racemiczny można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereomerycznych metodą reakcji z przydatnym kwasem chiralnym. Z kolei te postacie soli diastereomerycznych oddziela się, na przykład, metodą krystalizacji wybiórczej lub frakcyjnej i wyzwala się z nich enancjomery zasadami. Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych przedmiotowego związku obejmuje chromatografię cieczową przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej. CzysteA racemic mixture of the enantiomers of the subject compound can be separated according to the following known separation procedures. The object racemic compound can be converted into the corresponding diastereomeric salt forms by reaction with a suitable chiral acid. Subsequently, these diastereomeric salt forms are separated, for example, by selective or fractional crystallization, and the enantiomers are liberated with bases. An alternative manner of separating the enantiomeric forms of the subject compound involves liquid chromatography using a chiral stationary phase. Clear

190 618 postacie stereochemicznie izomeryczne można także uzyskać z odpowiednich czystych postaci stereochemicznie izomerycznych właściwych materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Korzystnie, jeżeli pożądany jest określony stereoizomer, to związek będzie zsyntetyzowany stereospecyficznymi sposobami wytwarzania. Te sposoby będą korzystnie wykorzystywać enancjomerycznie czyste materiały wyściowe.Stereochemically isomeric forms may also be derived from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of the appropriate starting materials, provided that the reaction occurs stereospecifically. Preferably, if a specific stereoisomer is desired, the compound will be synthesized by stereospecific production methods. These methods will advantageously employ enantiomerically pure starting materials.

Przedmiotem niniejszego wynalazku zastosowanie (+)-6-[amino-(4-chlorofenylo)(l-metylo- 1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1 -metylo-2( 1 H)-chinolinonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do hamowania rozrostu komórek mięśnia gładkiego, co zilustrowano przykładem farmakologicznym C.l.The present invention relates to the use of (+) - 6- [amino- (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) ) -quinolinone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for inhibiting the proliferation of smooth muscle cells, as illustrated by Pharmacological Example C1

Stąd przedmiotowy związek można stosować do wytwarzania leku do hamowania rozrostu komórek mięśnia gładkiego, a zatem przedmiotem wynalazku jest jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń rozrostu naczyń takich jak miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia.Hence, the subject compound can be used in the manufacture of a medicament for inhibiting smooth muscle cell proliferation, and thus the invention relates to its use in the manufacture of a medicament for the treatment of vascular proliferative disorders such as atherosclerosis and restenosis.

W literaturze proponowano, ze mechanizm stojący za rozrostem komórek mięśnia gładkiego obejmuje utratę normalnej regulacji wzrostu komórkowego, proces, w którym białka ras grają znaczącą rolę. Odpowiednio, sugeruje się, że związki o własnościach hamowania transferazy farnezylowej mogą być przydatne do zapobiegania rozrostowi komórek mięśnia gładkiego po urazie naczyniowym (Indolfi i in., Nciture medicine, .1, 541-545 (1995) oraz Irani i in., Biochemical i biophysiccd research Commmuniccitions, 202, 1252-1258, (1994)).It has been proposed in the literature that the mechanism behind smooth muscle cell proliferation involves loss of normal regulation of cell growth, a process in which ras proteins play a significant role. Accordingly, it is suggested that compounds with farnesyl transferase inhibitory properties may be useful in preventing smooth muscle cell proliferation following vascular injury (Indolfi et al., Nciture medicine, .1, 541-545 (1995) and Irani et al., Biochemical and biophysiccd research Commmuniccitions, 202, 1252-1258, (1994)).

Miażdżyca tętnic stanowi zaburzenie cechujące się osadzaniem substancji tłuszczowych w tętnicach i zwłóknieniem wewnętrznej warstwy tętnic.Atherosclerosis is a disorder characterized by the deposition of fatty substances in the arteries and fibrosis of the inner lining of the arteries.

Nawrót zwężenia oznacza zwężenie dróg naczyniowych pacjenta po spowodowaniu bólu ścianek naczyń. Może być to spowodowane przez niekontrolowany rozrost komórkowy tkanki nowej błony wewnętrznej naczynia, który często jest powikłaniem wskutek zastosowania technik ponownego unaczyniania takich jak np. przepływ naczyniowy omijający żyły odpiszczelowej, endartektomia, plastyka przezskórna przez światło naczynia wieńcowego (PTCA) i tym podobne. Nawrót zwężenia odnosi się do pogorszenia lub nawrotu zwężenia światła tętnicy, które cechuje się rozrostem komórek ściany tętnicy. W tym względzie, nawrót zwężenia różni się zauważalnie od zatkania tętnicy przez płytkę miażdżycową lub zatkanie przez skrzep.Restenosis is the narrowing of a patient's vascular pathways after causing pain in the vessel wall. This may be caused by uncontrolled cell proliferation of neovascular tissue, which is often a complication of re-vascularization techniques such as, e.g., saphenous bypass vascular flow, endartectomy, percutaneous coronary lumen plasty (PTCA), and the like. Restenosis refers to the deterioration or recurrence of narrowing of the lumen of the artery, which is characterized by proliferation of cells in the artery wall. In this regard, restenosis is noticeably different from obstruction by an atherosclerotic plaque or obstruction by a clot.

Nawrót zwężenia nie ogranicza się do tętnic wieńcowych. Może także wystąpić na przykład w obwodowym układzie naczyniowym.Restenosis is not limited to the coronary arteries. It can also occur, for example, in the peripheral vascular system.

Plastyka naczynia to technika, gdzie tętnica zatkana przez płytkę miażdżycową i/lub skrzep zostaje odetkana mechanicznie. Taka zatkana lub zablokowana tętnica uniemożliwia właściwy przepływ krwi. Procedury plastyki naczynia są znacznie mniej inwazyjne i znacznie mniej bolesne niż typowe alternatywy taicie jak chirurgia przepływu omijającego wieńcowego i uzyskały powszechne uznanie jako sposób rozszerzenia lub odetkania tętnic. W typowych procedurach plastyki naczynia mały cewnik zakończony balonikiem wprowadza się do tętnicy, często stosując drut prowadzący lub rurkę cewnika, w której zapadnięty balonik można umieścić w jednym lub więcej punktach zwężenia tętnicy. Po umieszczeniu w blokadzie balonik nadmuchuje się, przez to rozciągając i/lub krusząc blokadę i powiększając światło (otwarcie) tętnicy. Po spuszczeniu powietrza z balonika i usunięciu z tętnicy, średnica wewnętrzna tętnicy jest ogólnie większa, powodując przywrócenie przepływu krwi. Te zestawy balonika i cewnika często określa się jako cewniki balonikowe do rozszerzania naczyń wieńcowych. Jednak te procedury plastyki naczynia obejmują ryzyko zarówno miejscowych jak i układowych skutków zakrzepów z zatorami, rozdarcia ściany tętnicy i nawrotu zwężenia.Vasoplasty is a technique in which an artery obstructed by an atherosclerotic plaque and / or a clot is mechanically detached. This clogged or blocked artery prevents blood from flowing properly. Vessel plasty procedures are much less invasive and much less painful than typical taicie alternatives such as coronary bypass surgery, and have gained widespread recognition as a means of dilating or unplugging arteries. In typical vascular plasty procedures, a small balloon-tipped catheter is inserted into the artery, often using a guide wire or catheter tube into which the collapsed balloon can be placed at one or more points of artery stenosis. When placed in the blockage, the balloon inflates, thereby stretching and / or breaking the blockage and enlarging the lumen (opening) of the artery. After the balloon is deflated and out of the artery, the inner diameter of the artery is generally larger, restoring blood flow. These balloon and catheter assemblies are often referred to as coronary vasodilating balloon catheters. However, these angioplasty procedures involve the risk of both the local and systemic effects of thromboembolism, arterial wall tearing, and restenosis.

Nawrót zwężenia po angioplastyce balonikowej określa się także jako „nawrót zwężenia po plastyce przezskórnej przez światło naczynia wieńcowego” i cechuje się nawrotem blokady w tętnicy wskutek tworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia z warstwy komórek mięśnia gładkiego w błonie wewnętrznej naczynia po urazie balonikiem.Restenosis after balloon angioplasty is also referred to as "restenosis after percutaneous coronary lumen" and is characterized by recurrence of blockage in the artery due to the formation of new vascular intima from the smooth muscle cell layer in the vascular intimal after balloon injury.

Przedmiotem niniejszego wynalazku zastosowanie (+)-6-[amino-(4-chlorofenylo)(l-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do hamowania rozrostu komórek mięśnia gładkiego u zwierząt ciepłokrwistych. Lek ten, zawierającyThe present invention relates to the use of (+) - 6- [amino- (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) quinolinone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for inhibiting the proliferation of smooth muscle cells in warm-blooded animals. This drug containing

190 618 zapobiegawczo lub leczniczo skuteczną ilość przedmiotowego związku podaje się zwierzęciu ciepłokrwistemu.A prophylactically or therapeutically effective amount of the subject compound is administered to a warm-blooded animal.

Po angioplastyce balonikowej może nastąpić procedura mechaniczna/chirurgiczna znana jako wprowadzenie endoprotezy naczyniowej (w postaci stenta) do naczynia, procedura, w której rozszerzalną tulejkę metaliczną, lub pomost, tj. stent, umieszcza się w tętnicy po plastyce naczynia. Jednak, po wstawieniu stenta może wystąpić zaburzenie znane jako „nawrót zwężenia związany z obecnością stenta w tętnicy wieńcowej”, przez co nawraca blokada tętnicy wskutek tworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia z warstwy komórek mięśnia gładkiego w błonie wewnętrznej naczynia. Zatem korzystne może być pokrycie lub powleczenie stenta materiałem powlekającym, który zawiera (+)-6-[amino-(4-chlorofenylo))(-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w celu hamowania rozrostu komórek mięśnia gładkiego. Steniami dostępnymi w handlu są np. stenty rozszerzalne z balonikiem takie jak, np. stent PalmazSchatz™, stent Strecker™ i stent Gianturco-Roubin™ oraz stenty samodzielnie rozszerzalne takie jak, np. rozszerzalny stent z drutu Gianturco™ i Wallstent™, zaś inne stenty to Palmaz-Schatz Crown™, Cross-Flex™, ACS Multi-Link™, Nir™ Micro Stent Π™ i Wiktor™.Balloon angioplasty may be followed by a mechanical / surgical procedure known as the insertion of a vascular endoprosthesis (in the form of a stent) into a vessel, a procedure in which an expandable metallic sleeve, or a bypass, i.e. a stent, is placed into the artery after vessel plasticization. However, after stent insertion, a disorder known as "stent restenosis in the coronary artery" can occur, whereby arterial blockage recurs due to the formation of new vessel intimal from the smooth muscle cell layer in the vessel intimal. Thus, it may be advantageous to cover or coat the stent with a coating material that comprises (+) - 6- [amino- (4-chlorophenyl)) (- methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof to inhibit the proliferation of smooth muscle cells. Commercially available stents are, for example, balloon expandable stents such as, e.g., the PalmazSchatz ™ stent, Strecker ™ stent, and the Gianturco-Roubin ™ stent, and self-expandable stents such as, e.g., the Gianturco ™ and Wallstent ™ expandable wire stent, and others stents are Palmaz-Schatz Crown ™, Cross-Flex ™, ACS Multi-Link ™, Nir ™ Micro Stent Π ™ and Wiktor ™.

Powierzchnię metalową stenta można powlec na szereg sposobów. Powierzchnie można wytworzyć w dwuetapowej procedurze obejmującej związanie kowalencyjne silanu organicznego mającego miejsca reaktywne aminowo z powierzchnią członu metalicznego, typowo przez tlenek jego metalu. Można stosować także, silan organiczny mający funkcję winylową zwisającą z powierzchni. Po czym biokompatybilny materiał powłoki można połączyć kowalencyjnie z powłoką silanu organicznego.The metal surface of the stent can be coated in a number of ways. The surfaces can be prepared in a two step procedure involving covalently bonding an organic silane having amine reactive sites to the surface of a metallic member, typically through an oxide of its metal. An organic silane having a vinyl function hanging from the surface may also be used. The biocompatible coating material can then be covalently bonded to the organic silane coating.

Można także stosować warstwę powłoki zawierającą ilość związku o wzorze (I) jako mieszaninę prekursora polimerycznego i związku o wzorze (I), która jest rozdrobniona lub rozpuszczona w rozpuszczalniku lub nośniku polimeru, który następnie utwardza się na miejscu.A coating layer containing an amount of a compound of formula (I) may also be used as a mixture of a polymeric precursor and a compound of formula (I) which is ground or dissolved in a solvent or polymer carrier which is then cured in place.

Powłokę można nanosić metodą zanurzania lub natryskiwania stosując odparowujące materiały rozpuszczalników o względnie wysokiej prężności par dla uzyskania pożądanej lepkości i grubości powłoki. Następnie powłoka przylega do powierzchni rusztowania otwartej struktury rurki tak, że w powleczonym urządzeniu otwarta siatka struktury warkocza lub innego wzoru zostaje zachowana..The coating can be applied by dipping or spraying using evaporative solvent materials with a relatively high vapor pressure to achieve the desired coating viscosity and thickness. The shell then adheres to the scaffold surface of the open tube structure so that in the coated device, the open mesh of the braid structure or other pattern is retained.

Główny składnik powłoki stenta powinien mieć właściwości elastomeru. Powłokę stenta stanowi korzystnie przydatny hydrofobowy biostabilny materiał elastomerowy, który nie rozkłada się i który minimalizuje odrzucenie przez tkankę i zapalenie tkanki, i który zostanie pokryty tkanką przylegającą do miejsca wszczepienia stenta. Polimery przydatne do takich powłok obejmują silikony (np. polisiloksany i podstawione polisiloksany), poliuretany, w ogólności elastomery termoplastyczne, kopolimery etylenu-octanu winylu, elastomery poliolefinowe, i gumy EPDM.The main component of the stent coating should have the properties of an elastomer. The stent coating is preferably a suitable hydrophobic biostable elastomeric material that does not decompose and that minimizes tissue rejection and tissue inflammation and that will be covered with tissue adjacent to the stent implantation site. Polymers useful for such coatings include silicones (e.g., polysiloxanes and substituted polysiloxanes), polyurethanes, generally thermoplastic elastomers, ethylene vinyl acetate copolymers, polyolefin elastomers, and EPDM rubbers.

Zawartość (+)-6-[amino-(4-chlorofenylo)(l-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w powłoce stenta może się zmieniać. Pożądany profil uwalniania zostanie dobrany przez zmienianie grubości powłoki, rozkładu promieniowego, sposobu mieszania, ilości przedmiotowego związku i gęstości usieciowania materiału polimerycznego.Content of (+) - 6- [amino- (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone or its pharmaceutically acceptable acid addition salt in the coating of the stent can vary. The desired release profile will be selected by varying the thickness of the coating, the radial distribution, the mixing method, the amount of the subject compound and the cross-link density of the polymeric material.

Sposoby powlekania stentów są opisane np. w WO-96/32907, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5607475, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5356433, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5213898, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5049403, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4807784 i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4565740.Stent coating methods are described e.g. in WO-96/32907, U.S. Patent No. 5,607,475, U.S. Patent No. 5,356,433, U.S. Patent No. 5,213,898, U.S. Patent No. 5,049,403, U.S. Patent No. No. 4,807,784 and U.S. Patent No. 4,565,740.

Stenty robi się z materiału biokompatybilnego takiego jak np. stal nierdzewna, tantal, tytan, nitinol, złoto, platyna, inconel, iryd, srebro, wolfram, lub inny metal bio-kompatybilny, lub stopy dowolnych z nich. Szczególnie przydatne są stal nierdzewna i tantal. Stent można pokryć jedną lub wieloma warstwami biokompatybilnego materiału powłoki takiego jak np. węgiel, włókno węglowe, octan celulozy, azotan celulozy, silikon, parylen, pochodne parylenu,Stents are made of a biocompatible material such as, for example, stainless steel, tantalum, titanium, nitinol, gold, platinum, inconel, iridium, silver, tungsten, or other bio-compatible metal, or alloys of any of these. Stainless steel and tantalum are especially useful. The stent may be coated with one or more layers of a biocompatible coating material such as e.g. carbon, carbon fiber, cellulose acetate, cellulose nitrate, silicone, Parylene, paraylene derivatives,

190 618 politereftalan etylenu, poliuretan, poliamid, poliester, poliortoester, polibezwodnik, polieterosulfon, poliwęglan, polipropylen, polietylen o wysokiej masie cząsteczkowej, politetrafluoroetylen, lub inny materiał biokompatybilny, lub ich mieszanina lub kopolimery. Parylen oznacza zarówno nazwę ogólną dla znanej grupy polimerów na podstawie p-ksylenu i zrobionych przez polimeryzację w fazie gazowej, jak i nazwę nie podstawionego z tych polimerów. Jedna lub więcej warstw materiału biokompatybilnego zawiera przedmiotowy związek i korzystnie zapewnia regulowane uwalnianie tego związku skutecznego przy zapobieganiu, leczeniu lub zmniejszaniu rozrostu komórek mięśnia gładkiego. Jedna lub wiele warstw materiału biokompatybilnego może następnie zawierać materiały bioaktywne takie jak, np. heparyna lub inny inhibitor trombiny, hirudyna, hirulog, argatroban, keton D-fenyloalanylo-L-poli-L-arginylowo-chlorometylowy, lub inny środek przeciwskrzepowy, lub ich mieszaniny; urokinaza, streptokinaza, aktywator plazminogenu tkankowego, lub inny środek rozpuszczający skrzep, lub ich mieszaniny; środek rozpuszczający włókninę; inhibitor zwężania naczyń; bloker kanału wapnia, azotan, tlenek azotu, promotor tlenku azotu lub inny środek rozszerzający naczynia; środek przeciw drobnoustrojom lub antybiotyk; aspiryna, ticlopdine, inhibitor glikoproteiny Hb/nia lub inny inhibitor powierzchniowych receptorów glikoprotein, lub inny środek przeciw tworzeniu płytek; kolchicyna lub inny środek antymitotyczny, lub inny inhibitor mikrokanalików; środek retynoidowy lub inny środek przeciwwydzielniczy; cytochalazyna lub inny inhibitor aktyny; kwas deoksyrybonukleinowy, nukleotyd antysensowny lub inny środek do działania na poziomie genetyki molekularnej; methotrexate lub inny środek antymetabolityczny lub przeciwrozrostowy; chemoterapeutyczny środek przeciwnowotworowy; deksametazon, sól sodowa fosforanu deksametazonu, octan deksametazonu lub inna pochodna deksametazonu, lub steroidowy lub niesteroidowy środek przeciwzapalny; cyklosporyna lub inny środek immunosupresyjny; trapidal (antagonista PDGF), angiopeptyna (antagonista hormonu wzrostu), przeciwciało przeciw czynnikowi wzrostu, lub inny antagonista czynnika wzrostu; dopamina, mezylan bromokryptyny, mezylan pergolidu lub inny agonista dopaminy; captopril, enalapril lub inny inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE); kwas askorbinowy, alfatokoferol, dyzmutaza nadtlenkowa, deferoksamina, 21 -aminosteroid (lasaroid) lub zmiatacz wolnych rodników; lub mieszanina dowolnych z nich.190 618 polyethylene terephthalate, polyurethane, polyamide, polyester, polyorthoester, polyanhydride, polyethersulfone, polycarbonate, polypropylene, high molecular weight polyethylene, polytetrafluoroethylene, or other biocompatible material, or a mixture or copolymers thereof. Parylene means both the generic name for a known group of polymers based on p-xylene and made by gas phase polymerization, and the name of the unsubstituted polymers. One or more layers of biocompatible material contain the subject compound and preferably provide a controlled release of the compound effective in preventing, treating, or reducing smooth muscle cell proliferation. The one or more layers of the biocompatible material may then contain bioactive materials such as, e.g., heparin or another thrombin inhibitor, hirudin, hirulog, argatroban, D-phenylalanyl-L-poly-L-arginyl-chloromethyl ketone, or other anticoagulant, or mixtures; urokinase, streptokinase, tissue plasminogen activator, or other clot dissolving agent, or mixtures thereof; nonwoven dissolving agent; a vasoconstrictor inhibitor; calcium channel blocker, nitrate, nitric oxide, nitric oxide promoter or other vasodilator; an antimicrobial or antibiotic; aspirin, ticlopdine, a Hb / nia glycoprotein inhibitor or other inhibitor of surface glycoprotein receptors, or other anti-platelet agent; colchicine or other antimitotic agent or other microchannel inhibitor; a retinoid or other antisecretory agent; cytochalazine or other actin inhibitor; deoxyribonucleic acid, antisense nucleotide, or other agent to act at the level of molecular genetics; methotrexate or another antimetabolite or anti-proliferative agent; a chemotherapeutic antineoplastic agent; dexamethasone, sodium dexamethasone phosphate, dexamethasone acetate, or other dexamethasone derivative, or a steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agent; cyclosporin or other immunosuppressant; trapidal (PDGF antagonist), angiopeptin (growth hormone antagonist), anti-growth factor antibody, or other growth factor antagonist; dopamine, bromocriptine mesylate, pergolide mesylate, or other dopamine agonist; captopril, enalapril, or other angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor; ascorbic acid, alphatocopherol, superoxide dismutase, deferoxamine, 21-aminosteroid (lasaroid) or free radical scavenger; or a mixture of any of them.

Jak wiadomo specjalistom, zapobiegawczo lub leczniczo skuteczna ilość zmienia się zależnie od typu środka leczniczego. Specjalistom wiadomo, jak ustalać zapobiegawczo lub leczniczo skuteczną ilość przydatnego środka leczniczego.As is known to those skilled in the art, the preventively or therapeutically effective amount will vary with the type of medicament. Those skilled in the art know how to determine a preventively or therapeutically effective amount of a useful therapeutic agent.

Wobec ich przydatnych właściwości farmakologicznych, przedmiotowy związek można w celu podawania przygotowywać w rozmaitych postaciach farmaceutycznych. Dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznych, jako składnik aktywny, ilość skuteczną poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej z kwasem, łączy się w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym, który może przybierać szeroką rozmaitość postaci zależnie od postaci preparatu pożądanej do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są korzystnie w przydatnej jednostkowej postaci dawkowania, korzystnie do podawania doustnie, doodbytniczo, przezskómie, lub metodą wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład, przy wytwarzaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania można stosować dowolne ze zwykłych mediów farmaceutycznych, takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki powodujące rozpad i tym podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z uwagi na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejszą postać jednostkową dawkowania doustnego, w którym to przypadku oczywiście wykorzystuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pozajelitowych nośnik będzie zazwyczaj zawierać wodę jałową co najmniej w dużej części, chociaż można zawrzeć inne składniki, na przykład dla ułatwiania rozpuszczalności. Można wytworzyć na przykład roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów soli i glukozy. Można także wytworzyć zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można wykorzystywać właściwe nośniki ciekłe, środki zawieszające i tym podobne. W kompozycjach przydatnych do podawania przezskómego nośnik ewentualnie zawiera środek wzmagający wnikanieIn view of their useful pharmacological properties, the subject compound can be formulated into various pharmaceutical forms for administration. For the preparation of pharmaceutical compositions, as the active ingredient, an effective amount of a particular compound in acid addition salt form is combined in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier which can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in a suitable unit dosage form, preferably for administration orally, rectally, transdermally, or by parenteral injection. For example, in preparing the compositions in oral dosage form, any of the usual pharmaceutical media may be used, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, and the like for oral liquid preparations such as suspensions, syrups, elixirs, and solutions; or solid carriers such as starches, sugars, kaolin, lubricants, binders, disintegrants and the like in the case of powders, pills, capsules and tablets. Because of their ease in administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit form, in which case solid pharmaceutical carriers are obviously employed. For parenteral compositions, the carrier will usually contain sterile water, at least in large part, though other ingredients, for example to aid solubility, may be included. For example, injection solutions can be prepared in which the carrier comprises saline, glucose solution, or a mixture of saline and glucose solutions. Injectable suspensions can also be prepared, in which case appropriate liquid carriers, suspending agents and the like can be employed. In compositions suitable for transdermal administration, the carrier optionally comprises a penetration enhancer

190 618 i/lub przydatny środek zwilżający ewentualnie połączony z przydatnymi dodatkami dowolnej natury w drugorzędnych ilościach, które nie wywierają znacznego działania szkodliwego na skórę. Dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne do wytwarzania pożądanych kompozycji. Te kompozycje można podawać na rozmaite sposoby, np., jako plaster przezskórny, punktowo, jako maść. Szczególnie korzystne jest przygotowanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania dla łatwości podawania i jednorodności dawkowania. Stosowane w niniejszym ujawnieniu i zastrzeżeniach patentowych określenie „jednostkowa postać dawkowania” odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek przydatnych jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika aktywnego obliczoną na uzyskanie pożądanego działania leczniczego w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich jednostkowych postaci dawkowania stanowią tabletki (w tym tabletki podzielone lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakiety proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, łyżeczki, łyżki i tym podobne, i ich oddzielone wielokrotności.190 618 and / or a suitable wetting agent optionally combined with suitable additives of any nature in minor amounts which do not have a significant deleterious effect on the skin. The additives may facilitate application to the skin and / or may be helpful in preparing the desired compositions. These compositions may be administered in various ways, e.g., as a transdermal patch, as a spot-on, as an ointment. It is especially advantageous to formulate the above-mentioned pharmaceutical compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. Dosage unit as used in the disclosure and the claims herein refers to physically discrete units suitable as unitary dosages, each unit containing a predetermined quantity of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. Examples of such unit dosage forms are tablets (including divided or coated tablets), capsules, pills, powder packets, wafers, injectable solutions or suspensions, teaspoons, spoons and the like, and segregated multiples thereof.

Specjaliści mogą łatwo określić ilość skuteczną z przedstawionych dalej wyników testów. W ogólności rozważa się, że ilość skuteczna może wynosić od 0,0001 mg/kg do 100 mg/kg wagi ciała, i w szczególności od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała. Właściwe może być podawanie wymaganej dawki jako dwie, trzy, cztery lub więcej dawki podrzędne we właściwych odstępach w ciągu dnia. Dawki podrzędne można przygotować jako jednostkowe postacie dawkowania, na przykład zawierające 0,01 do 500 mg, i w szczególności 0,1 mg do 200 mg składnika aktywnego na jednostkową postać dawkowania.Those skilled in the art can easily determine the effective amount from the test results set forth below. In general, it is contemplated that an effective amount may be from 0.0001 mg / kg to 100 mg / kg body weight, and more particularly from 0.001 mg / kg to 10 mg / kg body weight. It may be appropriate to administer the required dose as two, three, four or more sub-doses at appropriate intervals throughout the day. Sub-doses may be prepared as unit dosage forms, for example, containing 0.01 to 500 mg, and in particular 0.1 mg to 200 mg of active ingredient per unit dosage form.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.The following examples illustrate the invention.

W niniejszym opisie „THF” oznacza tetrahydrofuran, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „DCM” oznacza dichlorometan, „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid i „ACN” oznacza acetonitryl.As used herein, "THF" means tetrahydrofuran, "DIPE" means diisopropyl ether, "DCM" means dichloromethane, "DMF" means N, N-dimethylformamide, and "ACN" means acetonitrile.

Przykład 1Example 1

Wytwarzanie (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinonuPreparation of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6 - [(4-chlorophenyl) -hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone

1-Metyloimidazol (4,69 ml) w tetrahydrofuranie (100 ml) mieszano w temperaturze -78°C. Dodano kroplami roztwór butylolitu w heksanie (2,5 M) (36,7 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut. Dodano chlorotrietylosilan (9,87 ml) i mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do -78°C, dodano kroplami roztwór butylolitu w heksanie (2,5 M) (36,7 ml), mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i doprowadzono do -15°C. Mieszaninę ochłodzono do -78°C, dodano roztwór związku pośredniego (1-d) (20 g) w THF (40 ml) i mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę zhydrolizowano w temperaturze 0°C i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono, przesączono i odparowano do sucha, otrzymując 36 g produktu. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano, odparowano, i krystalizowano z 2-propanonu, CH3OH i (C2H₅)2O. Osad odsączono, przemyto stosując (C2H₅)2O i wysuszono, otrzymując 12,4 g (52%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(l-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinonu; (t.t. 233,6°C).1-Methylimidazole (4.69 ml) in tetrahydrofuran (100 ml) was stirred at -78 ° C. A solution of butyllithium in hexane (2.5 M) (36.7 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes. Chlorotriethylsilane (9.87 ml) was added and the mixture was brought to room temperature. The mixture was cooled to -78 ° C, a solution of butyllithium in hexane (2.5 M) (36.7 ml) was added dropwise, the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour and brought to -15 ° C. The mixture was cooled to -78 ° C, a solution of intermediate (1-d) (20 g) in THF (40 ml) was added and the mixture was brought to room temperature. The mixture was hydrolyzed at 0 ° C and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, filtered and evaporated to dryness to give 36 g of product. The product was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2O2 / CH3OH / NH4OH 97/3 / 0.1). The pure fractions were collected, evaporated and crystallized from 2-propanone, CH3OH and (C 2 H ₅₎ 2 O. The precipitate was filtered, washed using (C 2 H ₅₎ 2 O and dried, yielding 12.4 g (52%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6 - [(4-chlorophenyl) hydroxy (l-methyl-1H- imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone; (mp 233.6 ° C).

Przykład 2Example 2

Wytwarzanie chlorowodorku (±)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-6-[1-(4-metylofenylo)-1-(4-metylo-4H-pirol-3-ylo)etylo]-2(1H)-chmolinonuPreparation of (±) -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-6- [1- (4-methylphenyl) -1- (4-methyl-4H-pyrrol-3-yl) ethyl] -2 (1H) hydrochloride ) -chmolinone

Tytułowy związek z przykładu 1, tj. (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon (3 g) dodano w temperaturze pokojowej do chlorku tionylu (25 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia 40°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania, otrzymując 3,49 g chlorowodorku (±)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-6-[1-(4-metylofenylo)-1-(4-metylo-4H-pirol-3-ylo)etylo]-2(1H)-chinolinonu.The title compound of Example 1 i.e. (±) -4- (3-chlorophenyl) -6 - [(4-chlorophenyl) hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (3 g) was added to thionyl chloride (25 ml) at room temperature. The mixture was stirred and refluxed at 40 ° C overnight. The solvent was evaporated to dryness. The product was used without further purification to give 3.49 g of (±) -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-6- [1- (4-methylphenyl) -1- (4-methyl-4H-pyrrole] hydrochloride. 3-yl) ethyl] -2 (1H) -quinolinone.

Przykład 3Example 3

Wywarzanie (±)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1 -metylo-2(1H--chinoiinonu.Preparation of (±) -6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H-quinoiinone.

190 618190 618

NH3 (aq.) (40 ml) dodano w temperaturze pokojowej do mieszaniny tytułowego związku z przykładu 2, tj. chlorowodorku (±)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-6 -[1-(4-metylofenylo)-1-(4-metylo-4H-pirol-3-ylo)etylo]-2(1H)-chinolinonu (7 g) w THF (40 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę, następnie zhydrolizowano i ekstrahowano stosując DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: toluen/2-propanol/NH40H 80/20/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4,4 g (±)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu.NH3 (aq.) (40 ml) was added at room temperature to the mixture of the title compound from Example 2 i.e. (±) -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-6 - [1- (4-methylphenyl) hydrochloride -1- (4-methyl-4H-pyrrol-3-yl) ethyl] -2 (1H) -quinolinone (7 g) in THF (40 ml). The mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour, then hydrolyzed and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: toluene / 2-propanol / NH40H 80/20/1). The clean fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 4.4 g of (±) -6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1 -methyl-2 (1H) -quinolinone.

Przykład 4Example 4

Wytwarzanie (+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonuPreparation of (+) - 6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone

Tytułowy związek z przykładu 3, tj. (±)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon (4 g) rozdzielono (na jego enancjomery) i oczyszczono metodą chiralnej chromatografii kolumnowej nad Chiralcel OD (25 cm; eluent: 100% etanol; przepływ: 0,5 ml/min; długość fali: 220 nm). Zebrano czyste frakcje (A) i odparowano rozpuszczalnik. Tę pozostałość rozpuszczono w DCM (100 ml), przesączono, i odparowano przesącz. Pozostałość mieszano w DIPE (100 ml), odsączono i osuszono, otrzymując 1,3 g (-)-6-[amino(4-chlorofenylo_)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu ([α^⁰ = -6,16° (c = 0,67% (wag./obj.) w metanolu).The title compound of Example 3 i.e. (±) -6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 The (1H) -quinolinone (4 g) was separated (into its enantiomers) and purified by chiral column chromatography over Chiralcel OD (25 cm; eluent: 100% ethanol; flow: 0.5 ml / min; wavelength: 220 nm). Pure fractions (A) were collected and the solvent was evaporated. This residue was dissolved in DCM (100 ml), filtered, and the filtrate was evaporated. The residue was stirred in DIPE (100 ml), filtered and dried, yielding 1.3 g of (-) - 6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- ( 3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone ([α R ² = -6.16 ° (c = 0.67% (w / v) in methanol).

Zebrano czyste frakcje (B) i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono, otrzymując 1,3 g (+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(l-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu ([a]D = +22,86° (c = 0,98%Pure fractions (B) were collected and evaporated. The residue was crystallized from 2-propanol. The precipitate was filtered off to give 1.3 g of (+) - 6- [amino (4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl- 2 (1H) -quinolinone ([a] D = + 22.86 ° (c = 0.98%

(wag./obj.) w metanolu). (w / v) in methanol). Związek ten można przedstawić wzorem Cl^ This relationship can be represented by a formula Cl ^ Y 'Ol 1 Y 'Ol 1 ,^N=\ ,, ^N = \, i and .N-R Lx^rS .NR Lx ^rS 1 1 1 1 1 1 1 1 O N About N. Cl Cl R¹ R ¹ w którym: R¹ oznacza -CH 3, R^4a oznaczawherein: R ¹ is -CH 3, R ^4a is -CH3, a R⁸ oznacza -NH2. Związek w postaci-CH 3, and R ⁸ is -NH 2. Relationship in the character

izomeru (+) charakteryzuje się temperaturą topnienia 232,4°C.of the (+) isomer has a melting point of 232.4 ° C.

Analiza elementarna powyższego związku jest następująca:Elementary analysis of the above relationship is as follows:

Obliczono teoretycznie: C, 66,26; H, 4,53; N, 11,45;Theoretically calculated: C, 66.26; H, 4.53; N, 11.45;

Stwierdzono doświadczalnie: C, 66,26; H, 4,39; N, 11,30.It was found experimentally: C, 66.26; H, 4.39; N, 11.30.

Przykład farmakologiczny: Hamowanie rozrostu komórek mięśnia gładkiego Działanie (+)-6-[amino(4-chlorofenylo))l-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu (związek nr 75) badano na komórkach mięśnia gładkiego ludzkiej tętnicy płucnej (PASMC), komórkach mięśnia gładkiego ludzkiej tętnicy wieńcowej (CASMC) i komórkach A10 mięśnia gładkiego tętnicy szczura rosnących w normalnych warunkach hodowli tkanek. Hodowle komórek CASMC i PASMC nabyto od Clonetics (San Diego, CA). Komórki A10 mięśnia gładkiego nabyto od American Type Culture Collection (Bethesda, MD). Komórki posiano z gęstością początkową równą 50000 komórek na zagłębienie w szalkach plastikowych do hodowli tkankowych o sześciu zagłębieniach w 3,0 ml zupełnej pożywki do wzrostu. Testowany związek rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (DMSO) i dodano w objętości 3 μΐ do każdego zagłębienia otrzymując pożądane stężenia związku testowego (stężenia końcowe 5, 10, 50, 100 i 500 nM). Komórki inkubowano przezPharmacological example: Inhibition of smooth muscle cell proliferation Action of (+) - 6- [amino (4-chlorophenyl)) 1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl- 2 (1H) -quinolinone (Compound # 75) was tested on human pulmonary artery smooth muscle (PASMC) cells, human coronary artery smooth muscle (CASMC) cells and rat artery smooth muscle A10 cells grown under normal tissue culture conditions. CASMC and PASMC cell cultures were purchased from Clonetics (San Diego, CA). Smooth muscle A10 cells were purchased from the American Type Culture Collection (Bethesda, MD). Cells were seeded at a starting density of 50,000 cells per well in six-well plastic tissue culture dishes in 3.0 ml of complete growth medium. A test compound was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and added at a volume of 3 µL to each well to give the desired test compound concentrations (5, 10, 50, 100, and 500 nM final concentrations). Cells were incubated for

190 618 sześć dni. Czwartego dnia do hodowli komórkowych dodano świeżą pożywkę plus świeży roztwór zawierający związek testowy. Szóstego dnia pożywkę do wzrostu usunięto przez odessanie. Komórki oddzielono działaniem trypsyny w 1,0 ml roztworu trypsyny-EDTA. Zawiesiny komórek przeniesiono do 20 ml rozcieńczalnika izotonicznego i 0,5 ml rozcieńczonej zawiesiny komórek zliczano licznikiem cząstek Coulter. Wyniki zliczania dla hodowli traktowanych związkiem testowym znormalizowano względem wyników zliczania komórek otrzymanych dla prób kontrolnych potraktowanych DMSO i wyrażono jak procent hamowania. Z danych o hamowaniu wyprowadzono wartości IC50 (stężenie testowanego związku dające 50% hamowania rozrostu komórek). Te wyniki zestawiono w poniższej tabeli.190 618 six days. On the fourth day, fresh medium plus a fresh solution containing the test compound were added to the cell cultures. On the sixth day, the growth medium was removed by suction. Cells were separated by trypsinization in 1.0 ml trypsin-EDTA solution. The cell suspensions were transferred to 20 ml of isotonic diluent and 0.5 ml of the diluted cell suspension was counted with a Coulter particle counter. The counting results of the test compound treated cultures were normalized to the cell counting results obtained with the DMSO-treated controls and expressed as percent inhibition. IC50 values (concentration of test compound yielding 50% inhibition of cell proliferation) were derived from the inhibition data. These results are summarized in the table below.

Tabela: Hamowanie rozrostu komórek mięśnia gładkiegoTable: Inhibition of smooth muscle cell proliferation

Lima komórkowa Cellular lima IC50 (nM) IC50 (nM) Nr zw. 75 No. 75 A10 A10 14 14 PASMC PASMC 24 24 CASMC CASMC 16 16

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 50 copies. Price PLN 2.00.

Claims

Patent claims

1. Use of (+) - 6 ([aminf- (4 (Chlfrffenyl) (1-methylf-1H-1-imidazol-5-yl) mnnic> - 4- (3-chlorphenyl) -1-methyl-2 (1H) (Chinfllnfnu or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of vascular proliferative disorders.

2. Use according to claim 1 The method of claim 1, wherein the vascular proliferation disorder is atherosclerosis.

3. Use according to claim 1 The method of claim 1, wherein the vascular proliferation disorder is restenosis.

4. Use according to claim 1 The method of claim 1, wherein the vascular hyperplasia disorder is restenosis after coronary lumen repair or restenosis due to the presence of a coronary stent.

5. Use according to claim 1 For the manufacture of a medicament for inhibiting smooth muscle cell proliferation.