PL189753B1 - Nowe pochodne peptydowe o aktywności przeciwbólowej oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne peptydowe o aktywności przeciwbólowej oraz sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL189753B1 PL189753B1 PL98329663A PL32966398A PL189753B1 PL 189753 B1 PL189753 B1 PL 189753B1 PL 98329663 A PL98329663 A PL 98329663A PL 32966398 A PL32966398 A PL 32966398A PL 189753 B1 PL189753 B1 PL 189753B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- peptide derivatives
- novel peptide
- peptide
- obtaining
- phe
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1 . Nowe pochodne peptydowe o ogól- nych wzorach przedstawionych na rysunkach 4 i 5, zawierajace guanidyne jako N-konco- wa grupe do zastosowania jako srodki prze- ciwbólowe. 2. Sposób otrzymywania nowych pochod- nych peptydowych okreslonych w zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymuje sieje wedlug ogólnej reakcji dzialania S-metylo- tiomocznika lub 1H-pirazol-1-karboksami- dyny na odpowiedni analog z grupa aminowa. Rysunek 4 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne peptydowe do stosowania jako związki przeciwbólowe i sposób ich otrzymywania.
Pomimo ogromnego postępu w medycynie, w wielu przypadkach, skuteczne zwalczanie bólu stanowi ciągle problem trudny do rozwiązania przy pomocy obecnie dostępnych leków. Dlatego też poszukiwaniu nowych substancji przeciwbólowych poświęcony jest duży potencjał współczesnej chemii medycznej i farmakologii. Obecnie wiadomo, że substancjami endogennie regulującymi poziom przewodzonego sygnału bólowego są związki peptydowe określane jako peptydy opioidowe. Związki te działają na receptory opioidowe zlokalizowane na komórkach nerwowych. Pierwszymi opisanymi endogennymi peptydami opioidowymi były metioninowa i leucynowa enkefalina, których wzór przedstawiono na rycinie 1. Związki te opisał zespół w składzie J. Hughes, T. Smith, H. W. Kosterlitz, L. Fothergill, B.A. Morgan, H.R. Morris, w roku 1975 w piśmie naukowym Nature, tom 258, strony 577-579. Od tego czasu wyizolowano i opisano szereg peptydów endogennych działających również na receptory opioidowe. Większość endogennych peptydów opioidowych zawiera jako N-terminalny fragment metioninowa lub leucynowa enkefalinę. W roku 1997 zespół w składzie J.E. Zadina, L. Hackler, L. J. Ge i A. J. Kastin opisali w piśmie naukowym Naturę, tom 386, strony 499-501, nowy rodzaj endogennych peptydów opioidowych, nazwanych przez autorów endomorfinami, o sekwencjach aminokwasowych przedstawionych na rysunku 2. Wszystkie endogenne peptydy cechuje bardzo mała odporność na enzymy proteolityczne. Dlatego też resyntetyzowane endogenne peptydy opioidowe działają bardzo krótko. Ponieważ peptydy te nie przechodzą przez barierę krewmózg, widoczny efekt działania przeciwbólowego można zaobserwować jedynie po wprowadzeniu substancji bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego. Po określeniu struktury endogennych peptydów opioidowych rozpoczęto badania nad poszukiwaniem analogów peptydów opioidowych o właściwościach farmakologicznych umożliwiających ich stosowanie jako leków. Jedną z grup analogów peptydów opioidowych, które wykazują istotne właściwości przeciwbólowe nawet po podaniu obwodowym, stanowią dimeryczne peptydy opatentowane w polskim patencie nr. 131730, o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku 3. Stwierdzono, że jednym z głównych mechanizmów dezaktywacji peptydów opioidowych jest metabolizm peptydów polegający na enzymatycznej hydrolizie wiązania pomiędzy N-końcową tyrozyną i następnym aminokwasem. Hydroliza taka katalizowana może być przez różne enzymy określane jako aminopeptydazy.
Do działania aminopeptydaz dezaktywujących peptydy opioidowe, niezbędne jest istnienie grupy aminowej na N-końcu łańcucha peptydu opioidowego. Dlatego też w ramach poszukiwań
189 753 analogów peptydowych o zwiększonej odporności na działanie aminopeptydaz, przeprowadzono szereg modyfikacji grupy aminowej analogów peptydowych. Nieoczekiwanie okazało się, że najskuteczniejszą metodą zwiększenia odporności na aminopeptydazy przy jednoczesnym zachowaniu wysokiej aktywności przeciwbólowej analogów peptydów przedstawionych na rysunkach 2 i 3, jest przekształcenie grupy aminowej w grupę guanidynową, w wyniku czego otrzymuje się związki przedstawione na rysunkach 4 i 5. Również niespodziewanie okazało się, że analogi peptydów opioidowych zN-końcową grupą guanidynową, w porównaniu z odpowiadającymi im związkami z grupą aminową, wykazują znacznie większy efekt przeciwbólowy po podaniu obwodowym, prawdopodobnie na skutek zwiększonej zdolności przechodzenia przez bariery biologiczne, w tym bariery krew-mózg.
Sposób otrzymywania analogów peptydów opioidowych, według wynalazku polega na tym, że na analog peptydowy z wolną grupą aminową działa się według ogólnej metody, S-metylo-tiomocznikiem lub 1H-pirazol-1-karboksamidyny.
Otrzymane analogi peptydowe przebadano na aktywność przeciwbólową u zwierząt doświadczalnych, szczurów rasy Wistar, w teście cofania ogona (tail flick), po podaniu peptydu do ośrodkowego układu nerwowego, podpajęczynówkowo, oraz obwodowo dożylnie według metod opisanych przez B.S. Silbert, A.W. Lipkowski, M.S. Cepeda, S.K. Szyfelbein, P.F. Osgood, D.B. Carr, w piśmie naukowym Agent and Action tom 33, strony 382 do 387, w roku 1991. Porównawcze wyniki efektów przeciwbólowych nowych analogów peptydowych będących przedmiotem ochrony patentowej, zawierających grupy guanidynowe oraz odpowiadających im analogów zawierających grupy aminowe, wskazują, że przekształcenie grupy aminowej w guanidynową w sekwencjach peptydowych przedstawionych na rysunkach 2 i 3 powodują znaczne zwiększenie aktywności przeciwbólowej oraz/lub przedłużenie efektu działania.
Przykład 1.
mmol amidu peptydu o sekwencji Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2, w formie chlorowodorku, rozpuszczono w 10 cm3 dimetyloformamidu i w temperaturze pokojowej kolejno dodano 2 mmole tetrametyloguanidyny oraz S-metylo-tiomocznika. Reakcję prowadzono w temperaturze 50°C. Po 24 godzinach produkt wytrącono z mieszaniny reakcyjnej przez dodanie 40 cm3 wody. Surowy produkt odsączono, a następnie zakwaszono i rozpuszczono w 5 cm3 metanolu zawierającego 1,5 cm3, 1N kwasu solnego. Roztwór naniesiono na kolumnę chromatograficzną zawierającą Sephadex LH-20 w metanolu. Wyizolowaną główną frakcję pochłaniającą światło o 280 nm i nie dającą reakcji zninhydryną. Po odparowaniu otrzymano 0.91 mmola chlorowodorku związku o masie cząsteczkowej, oznaczonej przy pomocy spektroskopii masowej, odpowiadającej związkowi o wzorze 4a przedstawionym na rysunku 4. Aktywność przeciwbólowa otrzymanego nowego związku była 3-krotnie dłuższa od odpowiadającej dawki związku wyjściowego po podaniu podpajęczynówkowym oraz związek wykazywał aktywność przeciwbólową po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg szczura, natomiast związek wyjściowy nie wykazywał takiej aktywności nawet w dawce 10 mg/kg.
Przykład 2 mmol dichlorowodorku dimerycznego peptydu o sekwencji [HCl.Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-]2 rozpuszczono w 10 cm3 dimetyloformamidu i w temperaturze 21°C kolejno dodano 6 mmole diisopropyloetyloaminy oraz 2,5 mmola lH-pyrazol-l-kirboksyamidyny. Reakcję pozostawiono na 48 godzin w temperaturze 21°C, a następnie wytrącono produkt przez dodanie 30 cm3 wody. Surowy produkt odsączono, a następnie zakwaszono i rozpuszczono w 5 cm3 metanolu zawierającego 3 cm3 IN kwasu solnego. Otrzymany roztwór oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z Sephadex LH-20 w metanolu. Wyizolowano główną frakcję pochłaniającą światło o 280 nm i nie dającą reakcji z ninhydryną. Po odparowaniu otrzymano 0,85 mmola chlorowodorku związku o masie cząsteczkowej odpowiadającej związkowi o wzorze 5a przedstawionym na rysunku 4. W teście aktywności przeciwbólowej otrzymany związek dawał odpowiadający efekt przeciwbólowy w dawce 3-krotnie mniejszej od związku wyjściowego, po podaniu podpajęczynówkowym i 8-krotnie mniejszej po podaniu dożylnym.
189 753
OH
Leucynowa enkefalina (sekwencja aminokwascma tyr-GlyGly-Phe-Leu)
OH
H O \ HO
Metioninowa enkefalina (sekwencja aminokwasowa Tyr-Glydy-Phe-Met)
Rysunek 7
189 753
(sekwencja aminokwasowa: Tyr-Pro-Phe-Trp-NHj
Endomorfinall (sekwencja aminokwasowa: Tyr-Pro-Phe-Phe-NHj
Rysunek 2
189 753
Bifalina i jej analogi sekwencja aminokwasowa: [Tyr-X-Gly-Phe-NH-]2, gdzie X stanowi reszta D-Ala, lub D-Thr, lub D-Ser, lub D-Arg, lub D-Lys
Rysunek 3
189 753
Tyr-Pro-Phe-X-NH2, gdzie X stanowi reszta Phe lub Trp
Rysunek 4
189 753
Gu-Bifalina [Tyr-X-Gly-Phe-NH-]2 gdzie X stanowi reszta D-Ala, lub D-Thr, lub D-Ser, lub D-Arg, lub D-Lys
Rysunek 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne peptydowe o ogólnych wzorach przedstawionych na rysunkach 4 i 5, zawierające guanidynę jako N-końcową grupę do zastosowania jako środki przeciwbólowe.
- 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych peptydowych określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymuje sieje według ogólnej reakcji działania S-metylotiomocznika lub 1H-pirazol-1-karboksamidyny na odpowiedni analog z grupą aminową.
- 3. Nowe pochodne peptydowe według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się jako związki przeciwbólowe dożylnie lub podpajęczynówkowo.
- 4. Nowe pochodne peptydowe według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się je w postaci jednoskładnikowego roztworu do injekcji lub stanowią składnik wieloskładnikowych preparatów.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL98329663A PL189753B1 (pl) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Nowe pochodne peptydowe o aktywności przeciwbólowej oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL98329663A PL189753B1 (pl) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Nowe pochodne peptydowe o aktywności przeciwbólowej oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL329663A1 PL329663A1 (en) | 2000-05-22 |
PL189753B1 true PL189753B1 (pl) | 2005-09-30 |
Family
ID=20073158
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98329663A PL189753B1 (pl) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Nowe pochodne peptydowe o aktywności przeciwbólowej oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL189753B1 (pl) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1782819A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-09 | Cognis IP Management GmbH | Oligopeptides and their use |
-
1998
- 1998-11-12 PL PL98329663A patent/PL189753B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1782819A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-09 | Cognis IP Management GmbH | Oligopeptides and their use |
WO2007051550A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Cognis Ip Management Gmbh | Oligopeptides and their use |
US8101574B2 (en) | 2005-11-03 | 2012-01-24 | Cognis Ip Management Gmbh | Oligopeptides and compositions containing the oligopeptides |
US8399415B2 (en) | 2005-11-03 | 2013-03-19 | Cognis Ip Management Gmbh | Oligopeptides and cosmetic compositions containing the oligopeptides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL329663A1 (en) | 2000-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5364851A (en) | Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof | |
JP3509029B2 (ja) | 生物活性環化ポリペプチド | |
EP0181001B1 (en) | Polypeptide, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition containing said polypeptide as well as the use thereof | |
Bradbury et al. | Comparison of the analgesic properties of lipotropin C-fragment and stabilized enkephalins in the rat | |
Gacel et al. | Development of conformationally constrained linear peptides exhibiting a high affinity and pronounced selectivity for. delta. opioid receptors | |
Toth et al. | Ring substituted and other conformationally constrained tyrosine analogs of [cyclic][D-Pen2, D-Pen5] enkephalin with. delta.-opioid receptor selectivity | |
Schmidt et al. | Cyclic. beta.-Casomorphin Analogs with Mixed. mu. Agonist/. delta. Antagonist Properties: Synthesis, Pharmacological Characterization, and Conformational Aspects | |
US20040122013A1 (en) | Analogs of nocicettin | |
US5624902A (en) | Peptide inhibitors of calmodulin | |
US20160108090A1 (en) | Dynorphin a analogs with bradykinin receptors specificity for modulation of neuropathic pain | |
Rajashekhar et al. | Design of biologically active peptides with non-peptidic structural elements. Biological and physical properties of a synthetic analogue of beta-endorphin with unnatural amino acids in the region 6-12. | |
Hsiung et al. | A novel and selective β-melanocyte-stimulating hormone-derived peptide agonist for melanocortin 4 receptor potently decreased food intake and body weight gain in diet-induced obese rats | |
Escher et al. | Synthesis and biological activities of photoaffinity labeling analogs of substance P | |
US4559324A (en) | Polypeptide-diesters, their production and use | |
US6184209B1 (en) | Diabetes treatment | |
Salvadori et al. | Synthesis and pharmacological activity of partially modified retro-inverso dermorphin tetrapeptides | |
PL189753B1 (pl) | Nowe pochodne peptydowe o aktywności przeciwbólowej oraz sposób ich otrzymywania | |
EP0115850B1 (en) | Novel peptide, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing said peptide | |
Mathur et al. | Morphine like activity of some new Met-enkephalin analogues | |
EP0423236A1 (en) | Peptides with extraordinary opioid receptor selectivity | |
Weltrowska et al. | Cyclic enkephalin analogs containing various para‐substituted phenylalanine derivatives in place of Tyr1 are potent opioid agonists | |
JP7437578B2 (ja) | 新規オピオイドペプチド、その糖鎖付加体及びそれらを含む医薬組成物 | |
IE49056B1 (en) | Pentapeptides | |
US5276137A (en) | Analgesic peptides with a trifluoronorvaline modification | |
RU2146681C1 (ru) | Опиоидные пептиды и фармацевтическая композиция |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051112 |