PL188127B1 - Method of manufacturing of thioglycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-daunosamine - Google Patents
Method of manufacturing of thioglycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-daunosamineInfo
- Publication number
- PL188127B1 PL188127B1 PL98326263A PL32626398A PL188127B1 PL 188127 B1 PL188127 B1 PL 188127B1 PL 98326263 A PL98326263 A PL 98326263A PL 32626398 A PL32626398 A PL 32626398A PL 188127 B1 PL188127 B1 PL 188127B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- optionally substituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania tioglikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych daunozaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową lub aryloalkilową, R3 oznacza grupę alkilo- lub arylokarbonylową, R oznacza grupę alkilową C1-C6 lub arylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi, a grupa OR3 przyjmuje położenie aksjalne, znamienny tym, że N-alkiloksykarbonylową pochodną akozaminalu o wzorze 6 poddaje się w znany sposób reakcji glikozylowania otrzymując tioglikozyd akozaminy o wzorze 7, w którym R1 ma znaczenie jak dla wzoru 1, R2 oznacza grupę alkilo- lub arylosulfonylową a grupa OR2 przyjmuje położenie ekwatorialne, po czym poddaje się go reakcji podstawienia nukleofilowego z inwersją konfiguracji na węglu C-4.1. The method of obtaining thioglycosides N-alkyloxycarbonyl daunosamine derivatives of general formula I, wherein R 1 represents an alkyl or alkoxy group optionally halogen-substituted, group allyl or aralkyl, R3 is a group alkyl- or arylcarbonyl, R is a group C1-C6 alkyl or optionally substituted aryl halogen atoms, nitro groups, alkyl or alkoxy, and the group OR3 takes an axial, characteristic position in that an N-alkyloxycarbonyl derivative acosamine of formula 6 is processed as is known in the art a method of a glycosylation reaction to obtain a thioglycoside acosamine of formula 7, wherein R 1 is as for formula 1, R2 is a group an alkyl- or arylsulfonyl group and the group OR2 takes the equatorial position, then it undergoes a nucleophilic substitution reaction with inversion of the configuration on carbon C-4.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania tioglikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych daunozaminy, stanowiących prekursory aktywnych czynników glikozylujących w syntezie antybiotyków antracyklinowych.The subject of the invention is a method for the preparation of N-alkyloxycarbonyl thioglycosides, daunosamine derivatives, which are precursors of active glycosylating factors in the synthesis of anthracycline antibiotics.
Antybiotyki antracyklinowe, których przykłady stanowią epirubicyna, daunomycyna, doksorubicyna i idarubicyna, ze względu na silne działanie przeciwnowotworowe są przedmiotem intensywnych badań zmierzających do opracowania nowych pochodnych o jeszcze korzystniejszych własnościach terapeutycznych i nowych sposobów ich otrzymywania.Anthracycline antibiotics, examples of which are epirubicin, daunomycin, doxorubicin and idarubicin, due to their strong antitumor activity, are the subject of intensive research aimed at developing new derivatives with even more favorable therapeutic properties and new methods of their preparation.
Antybiotyki antracyklinowe otrzymuje się dwoma sposobami: na drodze fermentacji i następującej po niej ewentualnej modyfikacji chemicznej otrzymanej substancji, bądź w wyniku chemicznej syntezy produktu.Anthracycline antibiotics are obtained in two ways: by fermentation and subsequent possible chemical modification of the obtained substance, or by chemical synthesis of the product.
Kluczowym etapem w chemicznej syntezie antybiotyków antracyklinowych jest utworzenie wiązania glikozydowego pomiędzy antracyklinowym aglikonem a odpowiednią pochodną aminocukru (donorem glikozylowym) w obecności odpowiednich reagentów aktywujących. W znanych sposobach otrzymywania antybiotyków antracyklinowych jako donory glikozylowe stosuje się różne 1-pochodne glikozylowe, na przykład halogenki glikozylowe, aktywne estry, etery sililowe cukrów oraz glikale. Ważną grupę donorów glikozylowych stanowią tioglikozydy. Typowe donory glikozylowe i warunki reakcji opisane są na przykład w pracy K.Toshima, K.Tatsuta: Recent Progress in O-Glycosylation Methods and its Application to Natural Product Synthesis, Chem.Rev., 1993, 93, 1503-1531.A key step in the chemical synthesis of anthracycline antibiotics is the formation of a glycosidic bond between the anthracycline aglycone and the appropriate amino sugar derivative (glycosyl donor) in the presence of appropriate activating reagents. Known processes for the preparation of anthracycline antibiotics use various glycosyl 1-derivatives as glycosyl donors, for example glycosyl halides, active esters, sugar silyl ethers and glycals. An important group of glycosyl donors are thioglycosides. Typical glycosyl donors and reaction conditions are described, for example, in K. Toshima, K. Tatsuta: Recent Progress in O-Glycosylation Methods and its Application to Natural Product Synthesis, Chem. Rev., 1993, 93, 1503-1531.
Do glikozylowania stosuje się odpowiednio zabezpieczone pochodne cukrów podstawionych grupą aminową, takie jak pochodne L-akozaminy i L-daunozaminy, różniące się konfiguracją grupy hydroksylowej na atomie węgla C-4; konfiguracja tej grupy jest, odpowiednio, aksjalna w L-daunozaminie i ekwatorialna w L-akozaminie.For glycosylation, suitably protected amino-substituted sugar derivatives such as L-acosamine and L-daunosamine derivatives, differing in the configuration of the hydroxyl group on the C-4 carbon atom, are used; the configuration of this group is axial in L-daunosamine and equatorial in L-acosamine, respectively.
Znany sposób otrzymywania glikozydów i tioglikozydów cukrowych z glikali został opisany na przykład przez Mioskowskiego w pracy V.Bolitt, C.Mioskowski: J.Org.Chem. 55(1990), str.5812. Sposób ten polega na przyłączaniu związku zawierającego grupę funkcyjną hydroksylową lub tiolową do odpowiedniego glikalu, stanowiącego donor glikozylowy, w obecności organicznego związku fosforu.A known method of obtaining sugar glycosides and thioglycosides from glycals has been described, for example, by Mioskowski in the work of V. Bolitt, C. Mioskowski: J.Org.Chem. 55 (1990), p. 5812. The method involves attaching a compound containing a hydroxyl or a thiol functional group to a suitable glycal, which is a glycosyl donor, in the presence of an organic phosphorus compound.
Zastosowanie innych znanych sposobów otrzymywania tioglikozydów z użyciem aktywnych donorów glikozylowych, takich jak halogenki anomeryczne i aktywne estry, nie przynosi oczekiwanych rezultatów w przypadku daunozaminy. Brak grupy hydroksylowej na węglu C-2, sąsiadującym z centrum anomerycznym w jej strukturze powoduje, że odpowiednie aktywne donory glikozylowe są trudne do otrzymania i nietrwałe, a stereoselektywność syntezy niska. Szczególnie kłopotliwe jest prowadzenie tych syntez w większej skali.The use of other known methods for the preparation of thioglycosides using active glycosyl donors, such as anomeric halides and active esters, does not bring the expected results in the case of daunosamine. The lack of a hydroxyl group on the C-2 carbon adjacent to the anomeric center in its structure makes the appropriate active glycosyl donors difficult to obtain and unstable, and the stereoselectivity of the synthesis is low. It is particularly troublesome to carry out these syntheses on a larger scale.
Okazało się, że można uniknąć niedogodności związanych z uzyskaniem stabilnych tioglikozydów daunozaminy otrzymując je z bardziej stabilnych tioglikozydów akozaminy poprzez zmianę konfiguracji na węglu C-4.It turned out that the inconvenience of obtaining stable daunosamine thioglycosides could be avoided by obtaining them from more stable acosamine thioglycosides by changing the configuration at C-4 carbon.
Sposób według wynalazku otrzymywania tioglikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych daunozaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupę alkilową lub alkoksylową, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową lub aryloal kilo wq, R3 oznacza grupę alkilo- lub arylokarbonylową, a R4 oznacza grupę alkilową Cj-Cć lub arylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi, a grupa OR3 zajmuje położenie aksjalne, polega na tym, że N-alkiloksykarbonylową pochodną akozaminy o wzorze 6, w którym Ri ma podane wyżej znaczenie, R2 oznacza grupę alkilo- lub arylosulfonylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, korzystnie grupę metanosulfonylową, p-toluenosulfonylową lub trifluorometylosulfonylową, zaś grupa OR2 zajmuje położenie ekwatorialne, przekształca się w znany sposób w tioglikozyd akozaminy o wzorze 7, w którym R(, R2 i R4 mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, a następnie tioglikozyd akozaminy poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego zachodzącej z inwersją konfiguracji na atomie węgla C-4.The process of the invention for the preparation of N-alkyloxycarbonyl thioglycosides of daunosamine derivatives of the general formula I, in which R1 is an alkyl or alkoxy group, optionally substituted with halogen atoms, allyl or arylalkyl group, R3 is an alkyl or arylcarbonyl group, and R4 is an alkyl group C1 -C6 or aryl optionally substituted with halogen atoms, nitro, alkyl or alkoxy groups, and the group OR3 occupies the axial position, such that the N-alkyloxycarbonyl derivative of acosamine of formula 6, in which R1 is as defined above, R2 is an alkyl group or an arylsulfonyl optionally substituted with halogen atoms, preferably a methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl or trifluoromethylsulfonyl group, and the group OR2 is in the equatorial position, is converted in a known manner into acosamine thioglycoside of formula 7, wherein R ( , R2 and R4 are as defined for formula 1) then the acosamine thioglycoside is subjected to a sub-reaction Nucleophilic displacement with inversion of the C-4 configuration.
Glikale akozaminy o wzorze 6 posiadające grupy aminowe zabezpieczone w postaci pochodnych N-alkiloksykarbonylowych, stanowiące związki wyjściowe w przedmiotowym sposobie, można otrzymać różnymi sposobami. W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku otrzymuje się je z pochodnych L-ramnalu z grupami hydroksylowymi zabezpieczonymiThe N-alkyloxycarbonyl-protected acosamine glycals of Formula VI which are the starting materials of the present process can be prepared in a variety of ways. In a preferred variant of the process according to the invention, they are obtained from hydroxyl protected L-rhamnal derivatives
188 127 w postaci eteru, estru lub eteru sililowego przez przekształcenie w wyniku reakcji Ferrier'a z alkoholem o wzorze RiOH w ramnozyd, który następnie poddaje się reakcji z reaktywnym izocyjanianem i z tak otrzymanego akozaminalu usuwa się grupy zabezpieczające R, po czym akozaminal sulfonyluje się. Sposób ten jest przedmiotem odrębnego zgłoszenia patentowego nie opublikowanego w dacie zgłoszenia niniejszego wynalazku.188 127 in the form of ether, ester or silyl ether by conversion by Ferrier reaction with an alcohol of formula RiOH to rhamnoside, which is then reacted with a reactive isocyanate, and the R protecting groups are removed from the acosamine thus obtained, and the acosaminal sulfonylated. This method is the subject of a separate patent application, not published at the date of the application of the present invention.
Na schemacie zilustrowano sposób otrzymywania tioglikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-daunozaminy o wzorze 1 z pochodnych L-ramnalu.The scheme illustrates the preparation of L-daunosamine N-alkyloxycarbonyl thioglycosides of Formula 1 from L-rhamnal derivatives.
Pochodną L-ramnalu o wzorze 2, w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, takąjak alkilowa, alkoksylową, alkilosililowa lub alkiloarylosililowa ewentualnie podstawiona atomami chlorowca, korzystnie grupę metylokarbonylową, poddaje się reakcji przegrupowania Ferrier'a z alkoholem o wzorze RjOH, w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1. Przegrupowanie, opisane w J.Chem.Soc.,1969, s.570, prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, w obecności katalitycznej ilości kwasu Lewisa, na przykład czterochlorku cyny lub eteratu trifluorku boru.An L-rhamnal derivative of formula II in which R is a hydroxyl protecting group such as alkyl, alkoxy, alkylsilyl or alkylarylsilyl optionally substituted with halogen atoms, preferably a methylcarbonyl group, is subjected to a Ferrier rearrangement with an alcohol of formula RjOH, where R11 is as defined for formula 1. The rearrangement described in J.Chem.Soc., 1969, p. 570 is carried out in an aprotic solvent in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid, for example tin tetrachloride or boron trifluoride etherate.
Otrzymaną surową mieszaninę ramnozydów o wzorze 3 poddaje się reakcji z reaktywnym izocyjanianem, opisanej w literaturze (J.Chem.Soc.Perkin I, 1973, s.38-44 i 1975, s.626-629) dla D-glukozydu metylowego. Stosuje się izocyjanian podstawiony grupami elektronoakceptorowymi, korzystnie izocyjanian chlorosulfonylowy. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, na przykład w dichlorometanie, toluenie, acetonitrylu, eterze etylowym, eterze metylowo-tert-butylowym, dioksanie, tetrahydrofuranie lub w ich mieszaninie, korzystnie w dioksanie lub tetrahydrofuranie.The resulting crude mixture of rhamnosides of formula III is reacted with a reactive isocyanate described in the literature (J.Chem. Soc. Perkin I, 1973, pp. 38-44 and 1975, pp. 626-629) for methyl D-glucoside. An electron-withdrawing isocyanate is used, preferably chlorosulfonyl isocyanate. The reaction is carried out in an aprotic solvent, for example dichloromethane, toluene, acetonitrile, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof, preferably dioxane or tetrahydrofuran.
Surowy akozaminal o wzorze 4, w którym R i Ri mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, wyodrębnia się z mieszaniny poreakcyjnej poprzez hydrolizę w roztworze wodnym soli o charakterze zasadowym i redukującym, korzystnie w roztworze kwaśnego węglanu sodowego i jodku potasowego. Produkt po hydrolizie poddaje się ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy chlorowcowanych węglowodorów, eterów, estrów, węglowodorów aromatycznych lub ich mieszaniny, korzystnie octanem etylowym.The crude acosamine of formula IV, in which R and R 1 are as defined in formula 1, is isolated from the reaction mixture by hydrolysis in an aqueous salt solution of basic and reducing nature, preferably in a solution of sodium bicarbonate and potassium iodide. The hydrolyzed product is extracted with an organic solvent selected from the group of halogenated hydrocarbons, ethers, esters, aromatic hydrocarbons or mixtures thereof, preferably with ethyl acetate.
Następnie z akozaminalu usuwa się grupę zabezpieczającą R przez działanie odczynnika o charakterze zasadowym. Odczynnik o charakterze zasadowym wybiera się z grupy amin, soli, wodorotlenków lub alkoholanów alkilowych. Korzystnie stosuje się trietyloaminę, węglan potasowy lub metanolan sodowy. Reakcję odbezpieczania prowadzi się w alkoholu, wodzie lub układzie woda/rozpuszczalnik mieszający się z wodą.The R protecting group is then removed from acosamin by treatment with a basic reagent. The basic reagent is selected from the group of amines, salts, hydroxides or alkyl alkoxides. Preference is given to using triethylamine, potassium carbonate or sodium methoxide. The deprotection reaction is carried out in alcohol, water, or a water / water-miscible solvent system.
Tak otrzymany akozaminal o wzorze 4 sulfonyluje się związkiem stanowiącym donor grup sulfonylowych, na przykład chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu alkilo- lub arylosulfonowego, ewentualnie podstawionego atomami chlorowca, korzystnie chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu metanosulfonowego. Sulfonylowanie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym w obecności związku o charakterze zasadowym, wybranym z grupy amin, soli zasadowych lub wodorotlenków. Korzystnie reakcję prowadzi się wobec trietyloaminy, pirydyny lub węglanu potasowego.The thus obtained acosamin of formula IV is sulfonylated with a sulfonyl donor compound, for example with an alkyl or arylsulfonic acid chloride or anhydride, optionally substituted with halogen atoms, preferably with methanesulfonic acid chloride or anhydride. The sulfonylation is carried out in an aprotic solvent in the presence of a basic compound selected from the group of amines, basic salts or hydroxides. Preferably the reaction is carried out in the presence of triethylamine, pyridine or potassium carbonate.
Akozaminal o wzorze 6, w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze 1, a R2 oznacza grupę alkilo- lub arylosulfonylową- poddaje się reakcji glikozylowania ze związkiem o wzorze R)XH, w którym R4 oznacza grupę alkilową Ci-Cć lub arylową ewentualnie podstawione atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi wybranego z grupy merkaptanów alifatycznych lub aromatycznych w obecności organicznego związku fosforu jako promotora. Glikozylowanie prowadzi się w obecności organicznego związku fosforu, korzystnie wobec bromowodorku trifenylofosfiny. Reakcja zachodzi w rozpuszczalniku aprotonowym, na przykład dichlorometanie, toluenie, acetonitrylu, eterze etylowym, eterze metylowo-tert-butylowym lub mieszaninie rozpuszczalników, w umiarkowanych temperaturach.Acosamine of formula 6 in which R 1 is as defined in formula 1 and R 2 is an alkyl- or arylsulfonyl group - is glycosylated with a compound of formula R) XH, in which R 4 is a C 1 -C 6 alkyl or aryl group optionally substituted with atoms halogen, nitro, alkyl or alkoxy groups selected from the group of aliphatic or aromatic mercaptans in the presence of an organic phosphorus compound as promoter. The glycosylation is carried out in the presence of an organic phosphorus compound, preferably in the presence of triphenylphosphine hydrobromide. The reaction takes place in an aprotic solvent, for example dichloromethane, toluene, acetonitrile, diethyl ether, methyl tert-butyl ether or a mixture of solvents at moderate temperatures.
Otrzymany tioglikozyd akozaminy posiadający grupy OR2 w pozycji ekwatorialnej poddaje się następnie reakcji podstawienia nukleofilowego, stosując jako odczynnik nukleofilowy sól metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, amonową lub amoniową kwasu karboksylowego, którego reszta kwasowa R3 jest ewentualnie podstawiona atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi. Korzystnie stosuje się sól cezową kwasuThe resulting acosamine thioglycoside having OR2 groups in the equatorial position is then subjected to a nucleophilic substitution reaction using an alkali metal, alkaline earth metal, ammonium or ammonium salt of a carboxylic acid as a nucleophilic reagent, the acid residue R3 of which is optionally substituted with halogen, nitro, alkyl or alkoxy groups. . Preferably the cesium salt of the acid is used
188 127 octowego lub sól cezową kwasu 4-nitrobenzoesowego. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym wybranym z grupy zawierającej dichlorometan, toluen, acetonitryl, eter etylowy, eter metylowo-tert-butylowy, dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek, korzystnie w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku.188 127 acetic acid or the cesium salt of 4-nitrobenzoic acid. The reaction is carried out in an aprotic solvent selected from the group consisting of dichloromethane, toluene, acetonitrile, ethyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethylformamide and dimethylsulfoxide, preferably dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
Stosując sposób według wynalazku otrzymuje się anomerycznie czysty tioglikozyd daunozaminy, unikając trudności technologicznych związanych z rozdziałem anomerów. Sposób pozwala na prowadzenie syntezy w łagodnych warunkach, dzięki czemu unika się niedogodności związanych z niską stabilnością pochodnych cukrowych stanowiących donor glikozylowy.By using the method according to the invention, an anomerically pure daunosamine thioglycoside is obtained, avoiding the technological difficulties associated with anomeric separation. The method allows the synthesis to be carried out under mild conditions, thus avoiding the disadvantages associated with the low stability of sugar derivatives constituting the glycosyl donor.
Zabezpieczenie grupy aminowej tioglikozydu w postaci karbaminianu umożliwia łatwe usunięcie grup zabezpieczających po ostatnim etapie syntezy.Protection of the amino group of the thioglycoside in the form of the carbamate allows easy removal of the protecting groups after the last step of the synthesis.
Tioglikozydy daunozaminy stanowią cenny donor glikozylowy w syntezie antybiotyków antracyklinowych.Daunosamine thioglycosides are a valuable glycosyl donor in the synthesis of anthracycline antibiotics.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, nie ograniczając jego zakresu.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Przykład IExample I
Otrzymywanie 3-N-alliloksykarbonylo-3-amino-1,2,3,6-tetradeoksy-L-arabino-heks-1enopiranozy (3-N-alliloksyarbonylo-L-akozaminal);Preparation of 3-N-allyloxycarbonyl-3-amino-1,2,3,6-tetradeoxy-L-arabino-hex-lenopyranose (3-N-allyloxyarbonyl-L-acosamin);
wzór 4 (Rr=allil)formula 4 (Rr = allyl)
Do roztworu zawierającego 3-N-alliloksykarbonylo-4-O-acetylo-L-akozaminal (1 g) w metanolu (20 mL) dodano w temperaturze pokojowej 25 mg węglanu potasowego, całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę zobojętniono przy pomocy kwasu octowego i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 mL) i przemyto wodą. Warstwę organiczną po wysuszeniu zatężono otrzymując oleistą pozostałość 3-N-alliloksykarbonylo-L-akozaminalu. Ή NMR, (200 MHz), CDCl3, δ: 6.40 (dd, Jn6.0, J132.0, 1H, H-1), 5.91 (m., 1H, -CH=), 5.29 (m. 2H, =CH2), 4.60 (m., 2H, CH2an„), 4.48 (dd, J232.0, 1H, H-2), 4.30 (bs, 1H, OH), 4.23 (m., 2H, NH, H-3), 3.84 (dq, J566.2, J49.7, 1H, H-5), 3.42 (dd, J3,48.1, J4 59.7, 1H, H-4), 1.40 (d, J5,66.2, 3H, H-6). ’To a solution containing 3-N-allyloxycarbonyl-4-O-acetyl-L-acosaminal (1 g) in methanol (20 mL) was added 25 mg of potassium carbonate at room temperature, stirred for 2 hours at room temperature, and then the mixture was neutralized. with acetic acid and the solvent was evaporated to dryness. The residue was dissolved in methylene chloride (50 mL) and washed with water. After drying, the organic layer was concentrated to give an oily residue of 3-N-allyloxycarbonyl-L-acosaminal. Ή NMR, (200 MHz), CDCl 3 , δ: 6.40 (dd, J n 6.0, J 13 2.0, 1H, H-1), 5.91 (m, 1H, -CH =), 5.29 (m, 2H, = CH 2), 4.60 (m., 2H, CH 2 Cl n "), 4.48 (dd, J232.0, 1H, H-2), 4.30 (bs, 1H, OH), 4.23 (m., 2H, NH , H-3), 3.84 (dq, J566.2, J49.7, 1H, H-5), 3.42 (dd, J 3 , 48.1, J4 59.7, 1H, H-4), 1.40 (d, J5, 66.2, 3H, H-6). '
Przykład IIExample II
Otrzymywanie 3-N-alliloksykarbonylo-3-amino-4-O-metanosulfonylo-1,2,3,6-tetrade-oksy-L-<arabino-heks-1 -enopiranozy (3-N-alliloksykarbonylo-4-O-metanosulfonylo-L-ako-zaminal);Preparation of 3-N-allyloxycarbonyl-3-amino-4-O-methanesulfonyl-1,2,3,6-tetrade-oxy-L- <arabino-hex-1-enopyranose (3-N-allyloxycarbonyl-4-O- methanesulfonyl-L-akominal);
wzór 6 (R‘=allil, R2=metanosulfonyl)formula 6 (R '= allyl, R 2 = methanesulfonyl)
Do roztworu zawierającego 3-N-alliloksykarbonylo-L-akozaminal (5 g) w dichlorometanie (50 mL) dodano chlorek kwasu metanosulfonowego (1.2 równoważnika) i pirydynę (1.2 równoważnika). Całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne po wysuszeniu zatężono, a oleistą pozostałość krystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu, otrzymując 3-N-alliloksykarbonylo-4-O-metanosulfonylo-L-akozaminal. tt. 142-143.5°C ‘H NMR, (200 MHz), CDCb, δ: 6.38, (dd, Jl25.8, J, ,1.5, 1H, H-1), 5.90 (m, 1H, -CH=), 5.48 (bd, J3nh,7.7, 1H, NH), 5.26 (m, 2H, =CH2), 4.67 (dd, J232.4, 1H, H-2), 4.55 (m, 4H, H-3, H-4, ĆH2allil), 4.10 (dq, J5,66.2, J4,52.5, 1H, H-5), 3.12 (s, 3H, CH3SO2), 1.40 (d, J5,6 6.2, 3H, H-6).Methanesulfonic acid chloride (1.2 eq.) And pyridine (1.2 eq.) Were added to a solution containing 3-N-allyloxycarbonyl-L-acosamine (5 g) in dichloromethane (50 mL). After stirring for 12 hours at room temperature, the mixture was poured into ice water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were concentrated after drying, and the oily residue was crystallized from hexane / ethyl acetate to give 3-N-allyloxycarbonyl-4-O-methanesulfonyl-L-acosamin. mp. 142-143.5 ° C 1 H NMR, (200 MHz), CDCl2, δ: 6.38, (dd, J12 5.8, J,, 1.5, 1H, H-1), 5.90 (m, 1H, -CH =), 5.48 (bd, J 3 nh, 7.7, 1H, NH), 5.26 (m, 2H, = CH2), 4.67 (dd, J 23 2.4, 1H, H-2), 4.55 (m, 4H, H-3, H-4, C H 2 allyl), 4.10 (dq, J 5 , 6 6.2, J4.52.5, 1H, H-5), 3.12 (s, 3H, CH 3 SO2), 1.40 (d, J 5 , 6 6.2, 3H , H-6).
Przykład IIIExample III
Otrzymywanie fenylo 3-N-alliloksykarbonylo-4-O-metanosulfonylo-2,3,6-trideoksy-1S-α-L-larabinc-hekscpiranozydu (fenylo 3-N-alliloksykarbonylo-4-O-metanosulfonylo-1-S-aL-akozaminid);Preparation of phenyl 3-N-allyloxycarbonyl-4-O-methanesulfonyl-2,3,6-trideoxy-1S-α-L- 1 arabinc-hexcpyranoside (phenyl 3-N-allyloxycarbonyl-4-O-methanesulfonyl-1-S- aL-acosaminide);
wzór 7 (R‘ = allil, R2 = metanosulfonyl, R4 = fenyl).formula 7 (R '= allyl, R2 = methanesulfonyl, R4 = phenyl).
Do roztworu zawierającego 3-N-allilcksykarbonylc-4-O-metancsulfcnylo-L-akozaminal (95 g) w chlorku metylenu (800 mL) dodano tiofenol (2 równoważniki) i bromowodorek trifenylofosfiny (5% mol.). Całość mieszano w temperaturze -5°C przez 24 godziny, po czym mieszaninę wylano do intensywnie mieszanego wodnego roztworu NaHCO3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x300 mL). Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej,Thiophenol (2 eq.) And triphenylphosphine hydrobromide (5 mol%) were added to a solution containing 3-N-allylxycarbonylc-4-O-methanesulfcinyl-L-acosamin (95 g) in methylene chloride (800 mL). After stirring at -5 ° C for 24 hours, the mixture was poured into vigorously stirred aqueous NaHCO3 solution. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with methylene chloride (2x300 mL). The combined organic phases were dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography,
188 127 otrzymując fenylo 3-N-alliloksykarbonylo-4-O-metanosulfonylo-1-S-a-L-akozaminid w postaci oleju.To give phenyl 3-N-allyloxycarbonyl-4-O-methanesulfonyl-1-S-α-L-acosaminide as an oil.
*H NMR, (200 MHz), CDCI3 δ: 7.38 (m, 5H, Ar), 5.89 (m, 1H, -CH=), 5.55 (bd, Ji 2a5.0, Jb2e<0.5, 1H, H-1), 5.30 (m, 3H, NH, =CH2), 4.58 (m, 2H, Czarni), 4.43 (dq, J5,66.0, 1/58.8, 1H, H-5), 4.23 (m, 2H, H-4, H-3), 3.06 (s, 3H, CH3SO2), 2.44 (ddd, J2e,2a14.0, J/2e<0.5,-J2e,34.4, 1H, H-2e), 2.16 (ddd, J2a,311.9,Jb2a5.5, J2e,2a14.0, 1H, H-2a), 1.32 (d, J5,6ó.1,3H, H-6).* H NMR, (200 MHz), CDCl3 δ: 7.38 (m, 5H, Ar), 5.89 (m, 1H, -CH =), 5.55 (bd, Ji 2a5.0, J b 2 e <0.5, 1H, H-1), 5.30 (m, 3H, NH, = CH2), 4.58 (m, 2H, Black), 4.43 (dq, J 5, 6 6.0 1 / 58.8, 1H, H-5), 4.23 (m , 2H, H-4, H-3), 3.06 (s, 3H, CH3SO2), 2.44 (ddd, J2e, 2a14.0, J / 2e <0.5, -J2e, 34.4, 1H, H-2e), 2.16 (ddd, J2a, 311.9, J b 2a5.5, J2e, 2a14.0, 1H, H-2a), 1.32 (d, J5, 6, 1.3H, H-6).
Przykład IVExample IV
Otrzymywanie fenylo 3-N-alliloksykarbony!o-4-O-4'-nitrobenzoilo-2,3.6-tndeoksy-1-Sa-L-likso-hekso-piranozydu (fenylo 3-N-alliloksykarbonyło-4-O-4'-nitrobenzoilo-1-S-a-Ldaunozaminid);Preparation of phenyl 3-N-allyloxycarbony! O-4-O-4'-nitrobenzoyl-2,3.6-tndeoxy-1-Sa-L-lixo-hexo-pyranoside (phenyl 3-N-allyloxycarbonyl-4-O-4 ' -nitrobenzoyl-1-Sa-Ldaunosaminide);
wzór 1 (Ri = allil, R3 = 4-nitrobenzoil, R4 = fenyl).formula 1 (Ri = allyl, R3 = 4-nitrobenzoyl, R4 = phenyl).
Do roztworu zawierającego fenylo 4-O-metanosulfonylo-3-N-alliloksykarbonylo-1-S-aL-akozaminid w dimetyloformamidzie (10 ml) dodano 4-nitrobenzoesan cezowy (3 równoważniki). Mieszaninę ogrzewano przez 10 godzin do temperatury 90-100°C. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono i wylano do wody, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne po wysuszeniu zatężono, a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (układ eluujący: heksan/eter etylowy 4:1) otrzymując fenylo 3-Nalliioksykarbonylo-4-O-4'-nitrobenzoilo-1-S-a-L-daunozaminid w postaci oleju.Cesium 4-nitrobenzoate (3 eq.) Was added to a solution containing phenyl 4-O-methanesulfonyl-3-N-allyloxycarbonyl-1-S-aL-acosaminide in dimethylformamide (10 ml). The mixture was heated to 90-100 ° C for 10 hours. At this time, the mixture was cooled and poured into water, followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic extracts were concentrated after drying, and the residue was purified by column chromatography (eluting system: hexane / ethyl ether 4: 1) to give phenyl 3-Nallyloxycarbonyl-4-O-4'-nitrobenzoyl-1-S-α-L-daunosaminide as an oil.
1H NMR, (200 MHz), CDCh δ: 8.23 (m, 5H, Ar), 7.15 (m, 4H, Ar), 5.88 (m, 1H, -CH=), 5.78 (dd, J12a4.9, J12e<0.5, 1H, H-1), 5.26 (m, 2H, =CHa), 5.01 (bd, J3nh6.0,1H, NH), 4.84 (dd, J12a3.5, J12<0.5, 1h, H-1), 5.50 (bd, 1H, H-4), 4.63 (m, H, H-5, NH, CH2ahii), 4.41 (m, 1H, H-3), 2.33 (ddd, J2S2.13.2, J12a5.5, J^.313.0, 1H, H-2a), 2.16 (ddd, J2e,2a13.8 ^34.9, J12e<0.5, 1H, H-2e), 1.18 (d, J566. 2, 3H, H-6).1 H NMR, (200 MHz), CDCh δ: 8.23 (m, 5H, Ar), 7.15 (m, 4H, Ar), 5.88 (m, 1H, -CH =), 5.78 (dd, J12a4.9, J12e < 0.5, 1H, H-1), 5.26 (m, 2H, = CHa), 5.01 (bd, J3nh6.0.1H, NH), 4.84 (dd, J12a3.5, J12 <0.5, 1h, H-1) , 5.50 (bd, 1H, H-4), 4.63 (m, H, H-5, NH, CH2ahii), 4.41 (m, 1H, H-3), 2.33 (ddd, J2 S 2.13.2, J12a5. 5, J ^. 313.0, 1H, H-2a), 2.16 (ddd, J2e, 2a13.8 ^ 34.9, J12e <0.5, 1H, H-2e), 1.18 (d, J566.2, 3H, H-6 ).
NHCOOR-, wzór 6NHCOOR-, formula 6
NHCOORNHCOOR
I -f wzór 7I -f formula 7
NHCOOR!NHCOOR!
wzór 1pattern 1
188 127188 127
*· wzór 2 wzór 3 wzór 4* Pattern 2 pattern 3 pattern 4
NHCOORt NHCOOR wzór 5 wzór 6NHCOORt NHCOOR design 5 design 6
NHCOOR!NHCOOR!
wzór 7 wzór 1pattern 7 pattern 1
SCHEMATSCHEME
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 50 copies. Price PLN 2.00.
Claims (10)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98326263A PL188127B1 (en) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Method of manufacturing of thioglycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-daunosamine |
| PCT/PL1999/000015 WO1999058543A1 (en) | 1998-05-13 | 1999-05-12 | New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98326263A PL188127B1 (en) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Method of manufacturing of thioglycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-daunosamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326263A1 PL326263A1 (en) | 1999-11-22 |
| PL188127B1 true PL188127B1 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=20072138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98326263A PL188127B1 (en) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Method of manufacturing of thioglycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-daunosamine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL188127B1 (en) |
-
1998
- 1998-05-13 PL PL98326263A patent/PL188127B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL326263A1 (en) | 1999-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2098886C (en) | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonates | |
| US10442830B2 (en) | Synthesis of monoethers of sugar comprising a long alkyl chain and uses thereof as a surfactant | |
| EP0997472A2 (en) | Spirocyclic C-glycosides | |
| CN113527388B (en) | Method for stereoselective synthesis of beta-2-deoxy sugar, 2-deoxy-2-azido sugar and glucosidic bond | |
| CZ20031209A3 (en) | Glycosidation process of indolocarbazole | |
| JPH08259569A (en) | Pyripropene derivative | |
| US5998595A (en) | Azidohalogenobenzyl derivatives, sugar compounds and protection of hydroxy groups | |
| WO2000042057A1 (en) | Protecting groups for carbohydrate synthesis | |
| US7772381B2 (en) | Efficient method to synthesize benzyl group-protected alpha-pentagalloylglucose (α-PGG) and its analogues | |
| PL188127B1 (en) | Method of manufacturing of thioglycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-daunosamine | |
| Mukhopadhyay et al. | Convergent synthesis of a trisaccharide as its 2-(trimethylsilyl) ethyl glycoside related to the flavonoid triglycoside from Gymnema sylvestre | |
| Simon et al. | Synthesis and characterization of photoaffinity labelling reagents towards the Hsp90 C-terminal domain | |
| JP5252468B2 (en) | Method for synthesizing mycoplasma pneumoniae specific antigen glycolipid | |
| Käsbeck et al. | Convenient Syntheses of 2, 3, 4, 6‐Tetra‐O‐Alkylated d‐Glucose and d‐Galactose | |
| JPH04300879A (en) | L-talopyranoside derivative and method of manufacturing same | |
| US20010053846A1 (en) | Preparation method of arbutin intermediates | |
| US7605255B2 (en) | Non-animal based lactose | |
| PL187092B1 (en) | Method of manufacturing of glycales and/or glycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of daunosamine | |
| JP3553989B2 (en) | Novel glycosyl donor and method for producing glycoside compound using the same | |
| Wessel et al. | Selectively Deoxygenated Derivatives of β-Maltosyl-(1→ 4)-Trehalose as Biological Probes | |
| JP2018534313A (en) | Method for preparing 6-azido-2,4-diacetamide-2,4,6-trideoxy-D-mannose | |
| WO1999058543A1 (en) | New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine | |
| JP3101710B2 (en) | Sulfated oligosaccharide compounds | |
| RU2563453C2 (en) | Method of aralkylation of 4'-hydroxyl group of anthracyclines | |
| JP3163358B2 (en) | Sulfated oligosaccharide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120513 |