PL185090B1 - Nowe N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle oraz sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL185090B1 PL185090B1 PL97321817A PL32181797A PL185090B1 PL 185090 B1 PL185090 B1 PL 185090B1 PL 97321817 A PL97321817 A PL 97321817A PL 32181797 A PL32181797 A PL 32181797A PL 185090 B1 PL185090 B1 PL 185090B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydroxyboryl
- methyl
- ethyl
- alkyl
- uracils
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WYAACCBSNYMABD-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound CCOC1=NC=C(B(O)O)C(OCC)=N1 WYAACCBSNYMABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEQIWKHCJWRNTH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-2,4-dithione Chemical compound S=C1C=CNC(=S)N1 ZEQIWKHCJWRNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAESDNQTNIRUIU-UHFFFAOYSA-N CCCCOC1=NC(OCCCC)=NC=C1B(O)O Chemical compound CCCCOC1=NC(OCCCC)=NC=C1B(O)O YAESDNQTNIRUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KKPISSDHGTYZTH-UHFFFAOYSA-N OB(C1=NC(O)=NC=C1)O Chemical compound OB(C1=NC(O)=NC=C1)O KKPISSDHGTYZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVGEQHZGHNHJD-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(phenylmethoxy)pyrimidin-5-yl]boronic acid Chemical compound N1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(B(O)O)=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 HVVGEQHZGHNHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe N(l)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, etylową lub benzylową. 2. Sposób otrzymywania nowych N(1 )-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową etylową lub benzylową znamienny tym, że 5-(dihydroksyborylo)- 2,4-bis-(alkoksy)pirymidynę o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza podstawnik metylowy, etylowy, benzylowy lub i-propylowy, poddaje się reakcji z halogenkiem metylu, etylu lub benzylu, a następnie w znany sposób przeprowadza się reakcję odblokowania atomu tlenu w pozycji 4 pierścienia pirymidynowego
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe N(l)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle oraz sposób ich otrzymywania.
Znane są pochodne pirymidyn i nukleozydy zawierające grupę dihydroksyborylową. Znajdują one zastosowanie zwłaszcza w terapii antyrakowej. Z literatury znane są 5-podstawione biologicznie aktywne uracyle, dla których otrzymania jako substrat zastosowano 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(/-butoksy)pirymidynę (D. Peters, A. B. Homfeldt and S. J. Gronowitz, Heterocycl. Chem, 27, 2165-2173 (1990). Ze względu na wagę problemu zastosowań tego typu związków istnieje konieczność poszukiwania i tworzenia nowych pochodnych nukleozydów zawierających w swej cząsteczce ugrupowanie dihydroksyborylowe.
Istotą wynalazku są nowe związki N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik podstawnik metylowy, etylowy lub benzylowy.
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyli o ogólnym wzorze 1, w którym R wyżej podane znaczenie, przez poddanie 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis-(alkoksy)pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza podstawnik metylowy, etylowy, benzylowy lub i-propylowy, reakcji z halogenkiem metylu, etylu lub benzylu, a następnie przeprowadzenie w znany sposób reakcji odblokowania atomu tlenu w pozycji 4 pierścienia pirymidynowego.
Reakcji odblokowania atomu tlenu dokonuje się korzystnie w obecności chlorku glinu jako katalizatora lub hydrogenację w obecności 10 % palladu na węglu.
Nowe związki, według wynalazku, otrzymuje się z dobrymi wydajnościami, zwłaszcza te, które zawierają podstawnik metylowy lub benzylowy. Związek z podstawnikiem etylowym otrzymuje się z dobrą wydajnością w postaci hydratu, jednak w przypadku konieczności jego wydzielenia w czystej postaci wydajność procesu gwałtownie spada.
N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, dzięki temu, że zawierają w swojej cząsteczce ugrupowanie dihydroksyborylowe, stanowią nową modelową grupę związków dla zastosowań do terapii antyrakowej BNCT (Boroń Neutron Capture Therapy) opartej na wprowadzeniu i kumulacji związku niosącego bor w chorej komórce, następnie działaniu na komórkę neutronami termicznymi, rozpadzie atomu Bw z wydzieleniem energii, co w rezultacie prowadzi do zniszczenia chorej komórki. Szczególnie dihydroksyborylowe pochodne 2-tiouracylu i 2,4-ditiouracylu mają zdolność do kumulowania się w komórkach B16 czerniaka u myszy w stężeniu do 30 pg boru na gram komórki.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których otrzymane związki scharakteryzowano metodami spektroskopowymi (UV/Vis, MS, '.H NMR), analizą elementarną oraz temperaturą topnienia.
185 090
Przykład I
1,01 g (3 milimole) 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(benzoksy)pirymidyny rozpuszczono w 3 cm3 chlorku metylenu i dodano 3 cm 3 świeżo przedestylowanego jodku metylu. Całość mieszano przez okres 2 dni w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu dodano 100 ctm heksanu, strącony osad N(1)-metylo-4-benzoksy-5(dihydroksyborylo)pirymidyn-2-onu odsączono, wysuszono i rozpuszczono w 60 cm3 absolutnego alkoholu etylowego. Do roztworu dodano 100 mg 10 % palladu na węglu aktywnym, umieszczono w szklanym reaktorze o pojemności 250 cm3, i całość poddano reakcji uwadamiania w temperaturze pokojowej przy ciśnieniu wodoru 0,4 MPa przez okres 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez warstwę celitu w celu usunięcia węgla i palladu, przesącz odparowano, a otrzymany surowy produkt przekrystalizowano z alkoholu etylowego.
Z wydajnością 63% otrzymano N(1)-metylo-5-(dihydroksyborylo)uracyl o następującej charakterystyce:
‘H-NMR (DMSO-dć): δ 3,30 (s, 3, CH3), 7,97 (s, 1, 6-H), 8,13 (s, 2, B(OH)2), 11,62 (s, 1,N-H) +
MS: m/e 170 (M+)
UV (C2H3OH) λ,™ 273 nm, ε™ 9000
Temperatura topnienia: 447-450 K
Analiza elementarna dla C5H7BN 2 O4: obliczono - C, 35,34; H, 4,15; N, 16,48. wyznaczono - C, 34,53; H, 4,19; N, 16,01.
Przykład II
Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, stosując w miejsce jodku metylu 1,71 g (10 milimoli) bromku benzylu.
Z wydajnością 66% otrzymano N(1)-benzylo-5-(dihydroksyborylo)uracyl o następującej charakterystyce:
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 4,97 (s, 2, CH2), 7,33 (m, 5, C6H5), 8,08 (s, 1, 6-H), 8,14 (s, 2, B(OH)2), 11,72 (s, 1, N-H)
MS: m/e 202(M+- HBO2)
UV (C2H 5OH): /.max 274 nm, ε„κ,χ 11100
Temperatura topnienia: 469-472 K
Analiza elementarna dla CnHnBN 2O4 obliczono - C, 53,70; H, 4,47; N, 11,39. wyznaczono - C, 53,49; H, 4,03; N, 11,69.
Przykład III
0,64 g (3 milimole) 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(etoksy)pirymidyny rozpuszczono w 3 cm3 chlorku metylenu i dodano 3 cm3 świeżo przedestylowanego jodku metylu. Całość mieszano przez okres 2 dni w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu dodano 100 cm3 heksanu, strącony osad N(1)-metylo-4-etoksy-5-(dihydroksyborylo)pirymidyn-2-onu odsączono, wysuszono i zawieszono w 10 cm 3 bezwodnego toluenu zawierającego 0,40 g (4 milimole) chlorku glinu. Reakcję intensywnie mieszano przez okres 2 godzin w zakresie temperaturowym 323-333 K. Następnie mieszaninę ochłodzono i dodano około 5 g drobno pokruszonego lodu. Wytrącony osad odsączono, wysuszono i przekrystalizowano z alkoholu etylowego. Z wydajnością 43% otrzymano N(1)-metylo-5-(dihydroksyborylo)uracyl o charakterystyce analogicznej jak w przykładzie I.
Przykład IV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie III, stosując w miejsce jodku metylu 3 cm3 jodku etylu, przy czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 dni w temperaturze pokojowej.
Z wydajnością 39 % otrzymano N(1)-etylo-5-(dihydroksyborylo)uracyl o następującej charakterystyce:
1 H-NMR (DMSO-MS δ 1,1δ (3 3, CH33, 3,78 (q, 2, C2f(), 8,01 (s, 1, HH), 8,14 (s, 2, B(OH)2), 11,62 (s, 1, N-H)
MS :m/e 184(M+)
UV (C2H5OH): ληΐιΧ 273 nm, ε,™ 9200
Temperatura topnienia: 442-445 K.
185 090
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, etylową lub benzylową..
- 2. Sposób otrzymywania nowych N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, etylową lub benzylową, znamienny tym, że 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis-(alkoksy)pirymidynę o ogólnym wzorze 2, w którym R r oznacza podstawnik metylowy, etylowy, benzylowy lub i-propylowy, poddaje się reakcji z halogenkiem metylu, etylu lub benzylu, a następnie w znany sposób przeprowadza się reakcję odblokowania atomu tlenu w pozycji 4 pierścienia pirymidynowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL97321817A PL185090B1 (pl) | 1997-08-25 | 1997-08-25 | Nowe N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL97321817A PL185090B1 (pl) | 1997-08-25 | 1997-08-25 | Nowe N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321817A1 PL321817A1 (en) | 1999-03-01 |
| PL185090B1 true PL185090B1 (pl) | 2003-02-28 |
Family
ID=20070530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97321817A PL185090B1 (pl) | 1997-08-25 | 1997-08-25 | Nowe N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL185090B1 (pl) |
-
1997
- 1997-08-25 PL PL97321817A patent/PL185090B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL321817A1 (en) | 1999-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2752269C (en) | Novel triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU753716B2 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| Temple Jr et al. | Studies on the Azidoazomethine-Tetrazole Equilibrium. II. 4-Azidopyrimidines1 | |
| CA2876268A1 (en) | Method for producing 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile | |
| Holla et al. | Studies on arylfuran derivatives: part VII. Synthesis and characterization of some Mannich bases carrying halophenylfuryl moieties as promising antibacterial agents | |
| Abu‐Zaied et al. | Thiazoles in glycosylation reactions: Novel synthesis of thiazole thioglycosides | |
| Neilands | Dioxo-and aminooxopyrimido-fused tetrathiafulvalenes–base compounds for novel organic semiconductors and for design of sensors for recognition of nucleic acid components | |
| Khalaf et al. | Synthesis of some new bicyclic pyrazoline derivatives | |
| Molina et al. | Iminophosphorane-mediated synthesis of fused uracils. A faclle one-pot preparation of pyrimido [4, 5-d] pyrimidine derivatives | |
| PL185090B1 (pl) | Nowe N(1)-alkilo-5-(dihydroksyborylo)uracyle oraz sposób ich otrzymywania | |
| Gelbin et al. | Ketene‐S, N‐acetals as synthons for heterocycles New Synthesis of Pyrimidinones | |
| Hammud et al. | New 1, 6-heptadienes with pyrimidine bases attached: Syntheses and spectroscopic analyses | |
| Suwiski et al. | Salts of 5-Substituted Uracils with 1, 8-Diazabicyclo [5.4. 0]-undec-7-ene: Convenient Reagents for Nucleophilic Addition and Substitution Reactions | |
| RU2185378C1 (ru) | Гетероциклические о-дикарбонитрилы | |
| Monge et al. | Synthesis of 4‐hydrazino‐5H‐pyrimido [5, 4‐b] indole and related compounds | |
| Hammouda et al. | Synthesis of 1, 2-dihydropyridine, Arylidene, Hydrazide, and Terthienylnicotinamidine Hydrochloride Analogs: Theoretical Studies, and Antioxidant Activity Assessment | |
| Giumanini et al. | Reaction of Nitrosobenzene with 4‐Methoxy‐N‐methyleneaniline | |
| Shaker | Synthesis and characterization of some new 4, 4′‐(1, 4‐phenylene) dipyrimidine and 6, 6′‐(1, 4‐phenylene)‐di (pyridin‐2 (1H)‐one) derivatives | |
| Cocco et al. | Transformation of 6‐methylthiopyrimidines. Preparation of new pyrimidine derivatives and fused azolopyrimidines | |
| Beijer | Cooperative multiple hydrogen bonding in supramolecular chemistry | |
| Khalafallah et al. | A novel and efficient method for the synthesis of 6-amino-pyrimidine-2 (1H)-thiones derivatives, pyrido [2, 3-d] pyrimidine-2 (1H)-thiones derivatives and their glycosides | |
| Assy et al. | Synthesis and biological activity of some new bis azole and azine derivatives | |
| KR800000864B1 (ko) | 뉴크레 오사이드 화합물의 제조방법 | |
| Ishida et al. | Synthesis of 4‐aminocycloheptimidazoles | |
| Papadopoulou et al. | Synthesis of artificial receptors as potential candidates for recognition and binding of pterin analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050825 |