PL182390B1

PL182390B1 - Method of obtaining erythromycin 2'-ethylsuccinate

Info

Publication number: PL182390B1
Application number: PL31508896A
Authority: PL
Inventors: Marek Biedrzycki; Krystyna Nowakowska; Ewa Stepniewska; Mariola Topczewska; Teresa Kubinska; Zbigniew Wilgos; Agnieszka Kabata; Marek Ostaszewski; Waldemar Sepkowski; Jerzy Borzecki; Wieslawa Walerzak; Wojciech Mochocki; Jan Marszalek; Barbara Witkowska; Anna Kulinska; Beata Kuna
Original assignee: Tarchominskie Zaklad Farma
Priority date: 1996-07-04
Filing date: 1996-07-04
Publication date: 2001-12-31
Also published as: PL315088A1

Abstract

1. Sposób otrzymywania 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych, znamienny tym, że reakcję acylacji erytromycyny chlorkiem kwasu etylobursztynowego prowadzi się utrzymując wysokie pH od 8 do 13 za pomocą węglanu potasu lub mieszaniny węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, regulując jednocześnie tempo dozowania chlorku kwasowego, w trójskładnikowym roztworze składającym się z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika niemiesząjącego się z wodą oraz wody, przy czym udział rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą w tym roztworze wynosi od 2 do 20% objętościowych, a udział wody wynosi od 0,5 do 5,0% objętościowych, a po reakcji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się stałe sole nieorganiczne drogą filtracji, po czym uzyskany roztwór zawierający 2'-etylobursztynian erytromycyny dodaje się porcjami do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego niemiesząjącego się z wodą w pH 6,0 do 7,5 do wykrystalizowania osadu, który następnie odsącza się i suszy1. The method of obtaining erythromycin 2'-ethyl succinate by acylation with chloride acidic with solid alkaline inorganic salts, characterized by that the acylation of erythromycin with ethylsuccinic acid chloride is carried out while maintaining high pH from 8 to 13 with potassium carbonate or a mixture of potassium carbonate with potassium bicarbonate, while regulating the rate of acid chloride dosing, w a ternary solution consisting of a solvent that is miscible with water, water-immiscible solvent; and water, with a proportion of solvent water immiscible in this solution is from 2 to 20% by volume, a proportion of % of water is 0.5 to 5.0% by volume, and is removed from the reaction mixture after the reaction solid inorganic salts by filtration, then the resulting solution containing 2'-ethyl succinate erythromycin is added in portions to a mixture of water and organic solvent water immiscible at pH 6.0 to 7.5 to crystallize out a precipitate which then it is filtered off and dried

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy i krystalizacji 2'-etylobursztynianu erytromycyny, stosowanego szeroko w postaci zawiesin farmaceutycznych.The present invention relates to a process for the synthesis and crystallization of erythromycin 2'-ethylsuccinate, widely used in the form of pharmaceutical suspensions.

Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 967 129,2 993 833 i 3 040 025 znane są metody wytwarzania 2'-estrów erytromycyny, polegające na reakcji chlorków kwasowych w środowisku rozpuszczalników organicznych takich jak benzen, tetrahydrofuran lub aceton wobec stałych soli nieorganicznych np. tlenku magnezu lub węglanu sodu. Według tych metod otrzymuje się produkt z niską wydajnością (poniżej 75%), ponieważ alkaliczne sole nieorganiczne źle rozpuszczają się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych i niedostatecznie szybko reagują z chlorowodorem powstającym w wyniku reakcji estryfikacji, wywołującym przekwaszenie mieszaniny reakcyjnej oraz degradację kwaśną erytromycyny powodującą obniżenie wydajności reakcji oraz zanieczyszczenie końcowego produktu takimi związkami jak enoloeter erytromycyny oraz anhydroerytromycyny. Najczęściej w wyniku krystalizacji powstaje produkt słabo krystaliczny np. w układzie woda-aceton, co znacznie utrudnia filtrację powstałego etylobursztynianu erytromycyny.From U.S. Patents No. 2,967,129,2,993,833 and 3,040,025 methods for the preparation of erythromycin 2'-esters are known, involving the reaction of acid chlorides in an organic solvent medium such as benzene, tetrahydrofuran or acetone in the presence of solid inorganic salts, e.g. .magnesium oxide or sodium carbonate. According to these methods, the product is obtained with a low yield (less than 75%), because alkaline inorganic salts dissolve poorly in anhydrous organic solvents and react insufficiently quickly with hydrogen chloride formed as a result of the esterification reaction, causing acidification of the reaction mixture and acidic degradation of erythromycin, resulting in lower reaction efficiency. and contamination of the final product with compounds such as erythromycin enolether and anhydroerythromycin. Most often, as a result of crystallization, a weakly crystalline product is formed, e.g. in the water-acetone system, which significantly hinders the filtration of the resulting erythromycin ethyl succinate.

Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 219 641 znana jest metoda otrzymywania etylobursztynianu erytromycyny polegająca na reakcji chlorku kwasowego z erytromycyną w układzie dwóch faz ciekłych takich jak tetrahydrofuran - woda nasycona solami nieorganicznymi. Również z opisu patentowego RP nr 136 969 znana jest metoda otrzymywania etylobursztynianu w układzie trójfazowym takim jak aceton - faza wodna nasycona solami nieorganicznymi - faza stała zawierająca sole nieorganiczne. Aceton jest wysycony wodą w ilości około 15%>.The method of obtaining erythromycin ethyl succinate is known from the United States patent specification No. 4,219,641 consisting in the reaction of acid chloride with erythromycin in a system of two liquid phases such as tetrahydrofuran - water saturated with inorganic salts. The method of obtaining ethyl succinate in a three-phase system such as acetone - an aqueous phase saturated with inorganic salts - a solid phase containing inorganic salts is also known from the Polish patent specification No. 136 969. Acetone is saturated with approximately 15% water.

Wadą tych metod jest wysokie zużycie chlorku kwasowego związane zjego rozkładem w kontakcie z wodą oraz zanieczyszczenie końcowego produktu solami nieorganicznymi, powodujące problemy z rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych końcowego produktu.The disadvantage of these methods is the high consumption of acid chloride related to its decomposition in contact with water and the contamination of the final product with inorganic salts, causing problems with solubility in organic solvents of the final product.

182 390182 390

W dotychczas znanych metodach 2'-etylobursztynian erytromycyny wytrąca się wodą z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, co prowadzi do produktu o źle wykształconych kryształach, trudnego do filtracji.In the methods known so far, erythromycin 2'-ethylsuccinate is precipitated with water from a water-miscible solvent, resulting in a product with poorly formed crystals that is difficult to filter.

Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest przeprowadzenie syntezy i krystalizacji 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych z jednoczesnym uniknięciem wszystkich wymienionych wyżej niedogodności.It has surprisingly been found that it is possible to carry out the synthesis and crystallization of erythromycin 2'-ethylsuccinate by acylation with acid chloride using solid alkali inorganic salts while avoiding all the above-mentioned disadvantages.

Sposób otrzymywania 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych, polega według wynalazku na tym, że reakcję acylacji erytromycyny chlorkiem kwasu etylobursztynowego prowadzi się utrzymując wysokie pH od 8 do 13 za pomocą węglanu potasu lub mieszaniny węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, regulując jednocześnie tempo dozowania chlorku kwasowego, w trójskładnikowym roztworze składający się z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą oraz wody, przy czym udział rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą w tym roztworze wynosi od 2 do 20% objętościowych, a udział wody wynosi od 0,5 do 5,0% objętościowych, a po reakcji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się stałe sole nieorganiczne drogą filtracji, po czym uzyskany roztwór zawierający 2'-etylobursztynian erytromycyny dodaje się porcjami do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą w pH 6,0 do 7,5 do wykrystalizowania osadu, który następnie odsącza się i suszy.The method of obtaining erythromycin 2'-ethyl succinate by acylation with acid chloride using solid alkaline inorganic salts, according to the invention, consists in that the acylation reaction of erythromycin with ethyl succinic acid chloride is carried out while maintaining a high pH of 8 to 13 with potassium carbonate or a mixture of potassium carbonate with bicarbonate potassium, while regulating the dosing rate of the acid chloride, in a three-component solution consisting of a water-miscible solvent, a water-immiscible solvent and water, the proportion of the water-immiscible solvent in this solution is from 2 to 20% by volume, and the proportion of % of water is 0.5 to 5.0% by volume, and after the reaction, solid inorganic salts are removed from the reaction mixture by filtration, and the resulting solution containing erythromycin 2'-ethylsuccinate is added in portions to a mixture of water and a water-immiscible organic solvent at pH 6, 0 to 7.5 to crystallize out a precipitate which is then filtered off and dried.

W sposobie według wynalazku jako rozpuszczalniki niemieszające się z wodą stosuje się rozpuszczalniki organiczne wybrane z grupy obejmującej węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, węglowodory aromatyczne, korzystnie toluen lub estry, korzystnie octan etylu, a jako rozpuszczalniki mieszające się z wodą stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej ketony, korzystnie aceton lub etery, korzystnie tetrahydrofuran.In the process according to the invention, organic solvents selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons, preferably hexane, aromatic hydrocarbons, preferably toluene or esters, preferably ethyl acetate, are used as water-immiscible solvents, and solvents selected from the group consisting of ketones, preferably acetone or ethers, preferably tetrahydrofuran.

Utrzymywanie odpowiedniego pH reakcji acylacji zabezpiecza przed degradacją kwaśną erytromycyny powodującą podwyższenie wydajności reakcji, a także przed zanieczyszczeniem końcowego produktu takimi związkami jak enoloeter erytromycyny oraz anhydroerytromycyna.Maintaining the appropriate pH of the acylation reaction protects against acidic degradation of erythromycin, which increases the efficiency of the reaction, as well as against contamination of the final product with compounds such as erythromycin enol ether and anhydroerythromycin.

Obecność wody w mieszaninie reakcyjnej umożliwia utrzymywanie właściwego pH reakcji acylacji oraz umożliwia pomiar tego pH. Ilość wody jest tak dobrana aby umożliwiała zobojętnianie powstającego w wyniku acylacji chlorowodoru węglanem potasu lub mieszaniną węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, a jednocześnie ograniczała rozpad chlorku kwasu etylobursztynowego.The presence of water in the reaction mixture makes it possible to maintain the correct pH of the acylation reaction and enables the pH to be measured. The amount of water is selected so that it enables the neutralization of the resulting acylation of the hydrogen chloride with potassium carbonate or a mixture of potassium carbonate with potassium bicarbonate, and at the same time limits the decomposition of ethyl succinic acid chloride.

Dodatek do środowiska reakcji rozpuszczalnika niemieszającego się z wodąpoprawia rozpuszczalność substratów i produktów reakcji, ponieważ, szczególnie w acetonie, przy wysokich stężeniach, możliwa jest krystalizacja solwatu erytromycyny, a także możliwa jest krystalizacja chlorowodorku etylobursztynianu erytromycyny. Po zakończeniu reakcji acylacji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się stałe sole nieorganiczne, a uzyskany roztwór dodaje się porcjami do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą przy pH 6,0 do 7,0 do wykrystalizowania osadu, który następnie odsącza się i suszy.The addition of a water-immiscible solvent to the reaction medium improves the solubility of the reactants and reaction products, because, especially in acetone, at high concentrations, crystallization of the erythromycin solvate is possible, and also erythromycin ethyl succinate hydrochloride can crystallize. After completion of the acylation reaction, solid inorganic salts are removed from the reaction mixture and the resulting solution is added portionwise to a mixture of water and a water-immiscible organic solvent at pH 6.0 to 7.0 until a precipitate crystallizes out, which is then filtered off and dried.

W sposobie według wynalazku prowadzi się krystalizację przez dodawanie roztworu produktu do wody zawierającej osobną fazę ciekłą rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą identycznego jak stosowany w trójskładnikowej mieszaninie użytej w procesie acylacji. Obecność rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą w środowisku krystalizacji powoduje powstawanie zlepków kryształów oraz nietrwałych solwatów poprawiających krystaliczność produktu oraz ułatwiających, a w przypadku zastosowania acetonu umożliwiających filtrację.In the process of the invention, crystallization is carried out by adding the product solution to water containing a separate liquid phase of a water-immiscible organic solvent identical to that used in the ternary mixture used in the acylation process. The presence of a water-immiscible solvent in the crystallization medium causes the formation of clusters of crystals and unstable solvates which improve the crystallinity of the product and facilitate, and in the case of using acetone, enable filtration.

W sposobie według wynalazku właściwe pH procesu krystalizacji zapewnia się również dozując do środowiska reakcji roztwór węglanu potasu.In the method according to the invention, the proper pH of the crystallization process is also ensured by dosing a potassium carbonate solution into the reaction medium.

Prowadząc proces syntezy i krystalizacji 2'-etylobursztynianu erytromycyny według wynalazku otrzymuje się produkt z wysoką wydajnością, około 90%, o wysokiej czystości chromatograficznej.By carrying out the process of synthesis and crystallization of erythromycin 2'-ethylsuccinate according to the invention, the product is obtained with high yield, about 90%, with high chromatographic purity.

182 390182 390

Jakość i wydajność końcowego produktu w niewielkim stopniu zależą od jakości użytego chlorku kwasu etylobursztynowego. Dlatego też w sposobie według wynalazku możliwe jest zastosowanie surowego, niedestylowanego, a więc taniego chlorku kwasu etylobursztynowego.The quality and yield of the final product are slightly dependent on the quality of the ethyl succinic acid used. Therefore, it is possible to use crude, non-distilled and therefore cheap ethyl succinic acid chloride in the process according to the invention.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku, nie ograniczające jego zakresu.The following are non-limiting examples of the invention.

Przykład I. Doi 80)0 cm³ acetonu dodano 337,5 g cry/tiomay^(^y^ry/. Po uzyskaniu klarownego roztworu w temperaturze 25-28°C dodano 75 cm³ toluenu, 15 cm³ wody oraz 30 g wodorowęglanu potasu i 1,0 g węglanu potasu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 25°C wkroplono acetonowy roztwór chlorku kwasu etylobursztynowego otrzymany przez zmieszanie 140 cm3 chlorku i 140 cm3 acetonu, w takim tempie aby pH mieszaniny nie było niższe niż 8,0. Koniec reakcji oceniono metodą chromatografii cienkowarstwowej. Jeżeli ilość nieprzereagowanej erytromycyny przekraczała 5%, do mieszaniny reakcyjnej dodawano następną porcję roztworu acetonowego chlorku kwasu etylobursztynowego (7 cm3 chlorku i 7 cm3 acetonu) i ponownie oceniono stopień przereagowania za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Zwartość erytromycyny poniżej 5% świadczyła o zakończeniu reakcji.Example I. Doi 80) 0 cm ^{3 of} acetone, 337.5 g of cry (thiomay3) were added. After obtaining a clear solution at 25-28 ° C, 75 cm ^{3 of} toluene, 15 cm ^{3 of} water and 30 g were added. Potassium hydrogen carbonate and 1.0 g of potassium carbonate Then an acetone solution of ethyl succinic acid chloride obtained by mixing 140 cm 3 of chloride and 140 cm 3 of acetone was added dropwise to the reaction mixture at 25 ° C at a rate such that the pH of the mixture was not lower than 8.0. The end of the reaction was judged by thin layer chromatography When the amount of unreacted erythromycin exceeded 5%, a further portion of acetone ethyl succinic chloride solution (7 cm3 of chloride and 7 cm3 of acetone) was added to the reaction mixture and the conversion was re-evaluated by thin layer chromatography. Erythromycin content below 5%. testified to the completion of the reaction.

Mieszaninę reakcyjną odsączono w celu usunięcia soli nieorganicznych. Do koncentratu acetonowego dodano 18 g węgla aktywnego, całość mieszano i ponownie sączono, a odsączony węgiel na filtrze przemyto 60 cm3 acetonu. Odbarwiony koncentrat wkroplono do mieszaniny 6000 cm3 wody demineralizowanej i 75 cm3 toluenu, utrzymując pH zawiesiny około 6,5 za łomocą 20% roztworu węglanu potasu. Po wkropleniu całego koncentratu zawiesinę mieszano jeszcze przez 30 minut, a następnie odsączono. Osad przemyto 3000 cm3 wody i wysuszono. Otrzymano 355,5 g (90% wydajności) osadu 2'-etylobursztynianu erytromycyny.The reaction mixture was filtered to remove inorganic salts. 18 g of active carbon was added to the acetone concentrate, the mixture was stirred and filtered again, and the filtered carbon on the filter was washed with 60 cm 3 of acetone. The discolored concentrate was added dropwise to a mixture of 6000 cm3 of demineralized water and 75 cm3 of toluene, keeping the pH of the suspension at about 6.5 with 20% potassium carbonate solution. After all the concentrate had been added dropwise, the suspension was stirred for an additional 30 minutes and then filtered. The precipitate was washed with 3000 cm 3 of water and dried. 355.5 g (90% yield) of the precipitate of erythromycin 2'-ethylsuccinate was obtained.

Przykład II. Do 1500 cm³ tetrahydrofuranu dodano 250 cm³ heksanu oraz 30 cm³ wody. W tak przygotowanym roztworze rozpuszcza się 337,5 erytromycyny. Po uzyskaniu klarownego roztworu w temperaturze 25-28°C dodano 50 g węglanu potasu. Zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C, a następnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór chlorku kwasu etylobursztynowego otrzymany przez zmieszanie 140 cm³ chlorku i 140 cm³ tetrahydrofuranu, oraz dozując stały węglan potasu w takim tempie aby pH mieszaniny znajdowało się w zakresie 8,0 do 10,0. Koniec reakcji oceniono metodą chromatografii cienkowarstwowej. Jeżeli ilość nieprzereagowanej erytromycyny przekraczała 5%, do mieszaniny reakcyjnej dodawano następnąporcję roztworu chlorku kwasu etylobursztynowego w tetrahydrofuranie (7 cm³ chlorku i 7 cm3 tetrahydrofuranu) i ponownie oceniono stopień przereagowania za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Zawartość erytromycyny poniżej 5% świadczyła o zakończeniu reakcji.Example II. 250 cm ^{3 of} hexane and 30 cm ^{3 of} water were added to 1500 cm ^{3 of} tetrahydrofuran. In the solution prepared in this way, 337.5 of erythromycin are dissolved. After a clear solution was obtained, 50 g of potassium carbonate were added at 25-28 ° C. The suspension was stirred at 20 ° C, and then a solution of ethyl succinic acid chloride obtained by mixing 140 cm ^{3 of} chloride and 140 cm ^{3 of} tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction mixture, and dosing solid potassium carbonate at such a rate that the pH of the mixture was in the range of 8.0 to 10.0. The end of the reaction was assessed by thin layer chromatography. If the amount of unreacted erythromycin exceeded 5%, a further tetrahydrofuran solution of ethyl succinic acid chloride (7 cm ^{3 of} chloride and 7 cm 3 of tetrahydrofuran) was added to the reaction mixture and the conversion was re-assessed by thin layer chromatography. The erythromycin content below 5% indicated the completion of the reaction.

Mieszaninę reakcyjną odsączono w celu usunięcia soli nieorganicznych i przemyto 60 cm3 tetrahydrofuranu. Koncentrat wkroplono do mieszaniny 6000 cm³ wody demineralizowanej i 50 cm3 heksanu, utrzymując pH zawiesiny około 6,5 za pomocą 20% roztworu węglanu potasu. Po wkropleniu całego koncentratu zawiesinę mieszano jeszcze przez 30 minut, a następnie odsączono. Osad przemyto 3000 cm³ wody i wysuszono. Otrzymano 350,1 g (88,4% wydajności) osadu 2 '-etylobursztynianu erytromycyny.The reaction mixture was filtered to remove the inorganic salts and washed with 60 cm <3> of tetrahydrofuran. The concentrate was added dropwise to a mixture of 6000 cm ³ of demineralized water and 50 cm 3 of hexane, keeping the pH of the suspension at about 6.5 with a 20% solution of potassium carbonate. After all the concentrate had been added dropwise, the suspension was stirred for an additional 30 minutes and then filtered. The precipitate was washed with 3000 cm ^{3 of} water and dried. 350.1 g (88.4% yield) of the precipitate of erythromycin 2'-ethylsuccinate were obtained.

Przykład III. Do 1500 cm3 acetonu dodano 300 cm³ octanu etylu. W tak przygotowanym roztworze rozpuszczono 337,5 g erytromycyny. Po uzyskaniu klarownego roztworu dodano 70 cm3 wody oraz 50 g wodorowęglanu potasu i 120 g węglanu potasu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze około 37°C wkroplono acetonowy roztwór chlorku kwasu etylobursztynowego otrzymany przez zmieszanie 120 cm³ chlorku i 120 cm3 acetonu, w takim tempie aby pH mieszaniny nie było niższe niż 8,0. Koniec reakcji oceniono metodą chromatografii cienkowarstwowej. Zawartość erytromycyny poniżej 5% świadczyła o zakończeniu reakcji.Example III. To 1500 cm <3> of acetone were added 300 cm <^3> of ethyl acetate. 337.5 g of erythromycin were dissolved in the prepared solution. After a clear solution was obtained, 70 cm 3 of water and 50 g of potassium bicarbonate and 120 g of potassium carbonate were added. Then, an acetone solution of ethyl succinic acid chloride obtained by mixing 120 cm ^{3 of} chloride and 120 cm ³ of acetone was added dropwise to the reaction mixture at a temperature of about 37 ° C at such a rate that the pH of the mixture was not lower than 8.0. The end of the reaction was assessed by thin layer chromatography. The erythromycin content below 5% indicated the completion of the reaction.

Mieszaninę reakcyjną odsączono w celu usunięcia soli nieorganicznych. Do koncentratu dodano 20 g węgla aktywnego, całość mieszano i ponownie sączono, a odsączony węgiel na filtrze przemyto 60 cm3 acetonu. Odbarwiony koncentrat wkroplono do mieszaniny 6000 cm3 wody demineralizowanej i 150 cm³ octan etylu utrzymując pH zawiesiny około 6,5 za pomocą 20% roztworu węglanu potasu. Po wkropleniu całego koncentratu zawiesinę mieszano jeszcze przez 30 minut, a następnie odsączono. Osad przemyto 3000 cm³ wody i wysuszono. Otrzymano 360,2 g (91% wydajności) osadu 2'-etylobursztynianu erytromycyny.The reaction mixture was filtered to remove inorganic salts. 20 g of active carbon was added to the concentrate, the mixture was stirred and filtered again, and the filtered carbon on the filter was washed with 60 cm 3 of acetone. The decolorized concentrate was added dropwise to a mixture of 6000 cm 3 of demineralized water and 150 cm ^{3 of} ethyl acetate while maintaining the pH of the suspension at about 6.5 with a 20% solution of potassium carbonate. After all the concentrate had been added dropwise, the suspension was stirred for an additional 30 minutes and then filtered. The precipitate was washed with 3000 cm ^{3 of} water and dried. 360.2 g (91% yield) of erythromycin 2'-ethylsuccinate was obtained.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 60 copies

Cena 2,00 zł.Price PLN 2.00.

Claims

Patent claims

Method for the preparation of erythromycin 2'-ethyl succinate by acylation with acid chloride using solid alkaline inorganic salts, characterized in that the acylation reaction of erythromycin with ethyl succinic acid chloride is carried out maintaining a high pH from 8 to 13 with potassium carbonate or a mixture of potassium carbonate with potassium bicarbonate while controlling the dosing rate of the acid chloride, in a ternary solution consisting of a water-miscible solvent, a water-immiscible solvent and water, the proportion of the water-immiscible solvent in this solution is from 2 to 20% by volume, and the proportion of water amounts to 0.5 to 5.0% by volume, and after the reaction, the solid inorganic salts are removed from the reaction mixture by filtration, and the resulting solution containing erythromycin 2'-ethylsuccinate is added in portions to a mixture of water and a water-immiscible organic solvent in pH 6.0 to 7.5 to r crystallization of the precipitate, which is then filtered off and dried.

2. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that organic solvents selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons, preferably hexane, aromatic hydrocarbons, preferably toluene or esters, preferably ethyl acetate, are used as water-immiscible solvents, and solvents selected from the group of comprising ketones, preferably acetone, and / or ethers, preferably tetrahydrofuran.